1. Abuso de Fármacos yAbuso de Fármacos y
FarmacodependenciaFarmacodependencia
2. IntroducciónIntroducción
El abuso de drogas tiene una importante repercusión
sociosanitaria, ya que con mucha frecuencia originan
trastornos físicos y conductuales en los
consumidores, que trascienden en su entorno
Estos trastornos varían según la droga específica, las
características particulares que rodean al consumo y
el perfil del individuo
En ocasiones, los consumidores utilizan varias
sustancias psicotrópicas a la vez
3. IntroducciónIntroducción
El consumo prolongado de muchas drogas puede
dar lugar al desarrollo de adaptaciones biológicas del
organismo, que se manifiestan mediante la aparición
de fenómenos como la tolerancia y la dependencia
física y psíquica
Cuando esto ocurre, el consumidor tiende a
incrementar sus dosis para reproducir los efectos
deseados (debido a la tolerancia) y a mantener un
consumo continuo para evitar la aparición del
síndrome de abstinencia
4. IntroducciónIntroducción
Se habla también de dependencia psíquica para
explicar por qué los individuos que no tienen
dependencia física o que la han superado exhiben, a
pesar de ello, una acusada inclinación al consumo
De forma global se entiende por síndrome de
dependencia el conjunto de factores que contribuyen
a que un individuo centre su conducta en la
búsqueda y el consumo de drogas
5. IntroducciónIntroducción
Desde el punto de vista conductual, el hecho de que
una droga potencie estos comportamientos de
búsqueda y consumo permite considerarla como un
reforzador positivo, al igual que lo son la comida o el
sexo
De hecho, las drogas que producen dependencia se
comportan como estimuladores artificiales de los
sustratos neuronales de refuerzo y “sustituyen” en
alguna medida a los reforzadores naturales
6. IntroducciónIntroducción
Los estados de abstinencia actúan como
reforzadores del consumo, en este caso con el fin de
evitar su aparición (refuerzo negativo)
El consumo crónico de una droga puede generar
también fenómenos de sensibilización, de forma que
algunos de sus efectos se presentan con una
intensidad cada vez mayor; esto ocurre en los
consumidores de psicoestimulantes, que exhiben un
riesgo creciente de presentar reacciones psicóticas
7. Drogas de abuso más comunesDrogas de abuso más comunes
Depresores del SNC: opiáceos (heroína, fentanilo),
cannabinoides, alcohol etílico, inhalables, ácido
gama-hidroxibutírico
Estimulantes del SNC: cafeína, cocaína, anfetaminas
metanfetaminas, tabaco (nicotina)
Alucinógenos: LSD, mescalina
Anestésicos disociativos: ketamina, fenciclidina
Esteroides anabolizantes: nandrolona, estanozolol
8. OpiáceosOpiáceos
El abuso de opiáceos comprende el consumo de
opio, de sus alcaloides activos (fundamentalmente
morfina) y distintos derivados semisintéticos y
sintéticos
Actúan sobre el sistema opioide imitando las
acciones reguladoras que ejercen los péptidos
opióides sobre diversos procesos biológicos
Los agonistas del receptor μ tienen propiedades
adictivas, en particular los que se concentran
rápidamente en el SNC como heroína y fentanilo
9. OpiáceosOpiáceos
La acción agonista κ producen efectos disforizantes y
aversivos que limitan el potencial adictivo de los
opiáceos que la poseen
Los opioides por vía intravenosa o inhalatoria
producen casi de forma inmediata una sensación
placentera muy intensa y breve (flash),
vasodilatación cutánea, sequedad de boca, pesadez
en las extremidades, y en ocasiones náusea, vómito
y picor. Se instaura después una pronunciada
sedación, que puede mantenerse por horas y una
profunda depresión respiratoria
10. OpiáceosOpiáceos
La estimulación repetitiva de receptores opioides
genera fenómenos adaptativos que conllevan la
aparición de tolerancia y dependencia física
Las drogas de semivida corta, como la heroína,
producen síntomas intensos y de corta duración,
mientras los de semivida larga, como metadona
producen síntomas más leves y prolongados
La estimulación de receptores conlleva fenómenos
rápidos de desensibilización e internalización de
receptores (tolerancia)
11. OpiáceosOpiáceos
La tolerancia y dependencia generan una
readaptación funcional de los circuitos neuronales en
los que participan
Cuando se interrumpe el consumo, estas
adaptaciones se desenmascaran y entre las
alteraciones emergentes destaca una acusada
hiperactividad noradrenérgica central, que al parecer
es responsable de muchos de los síntomas de la
abstinencia
12. OpiáceosOpiáceos
La estimulación directa de receptores μ en el sistema
límbico conlleva un incremento en la liberación de
dopamina y refuerzo positivo
El alcohol, los cannabinoides, nicotina,
psicoestimulantes, son capaces de activar de una u
otra forma mecanismos opioides, lo que parece estar
relacionado, con su potencial adictivo
La sobredosificación produce una rápida y profunda
depresión respiratoria que puede llegar a ser mortal
13. OpiáceosOpiáceos
En los programas de mantenimiento se sustituye el
consumo de la droga ilegal por otro opiáceo más
seguro, lo que evita la aparición del síndrome de
abstinencia y facilita otro tipo de intervenciones
terapéuticas
Los agonistas opiáceos con buena disponibilidad oral
y larga vida media son los más adecuados
La metadona bloquea los síntomas de la abstinencia,
aunque no sustituye suficientemente los efectos
euforizantes de la heroína
14. CannabinoidesCannabinoides
La variedad índica de la planta del cáñamo (cannabis
sativa) contiene diveresas moléculas tricíclicas
conocidas como cannabinoides, entre las que
destacan por sus efectos psicoactivos el Δ9
-tetra-
hidrocannabinol (THC)
El THC se absorbe por vía oral o inhalatoria
Su único uso terapéutico aprobado por FDA es para
el tratamiento de náusea y vómito refractarios a
antieméticos convencionales
15. CannabinoidesCannabinoides
Interaccionan con receptores acoplados a proteínas
G, cuyos ligando endógenos son derivados de ácidos
grasos poliinsaturados como la anandamida y el 2-
araquinodilglicerol.
Los receptores CB1 modulan la actividad de diversos
canales iónicos, inhiben la adenilciclasa y activan la
vía de las MAPcinasas
Están localizados en el SNC y son responsables de
los efectos psicoactivos de la droga
16. CannabinoidesCannabinoides
El THC se absorbe con facilidad en las vías
respiratorias y alcanza en seguida el SNC debido a
su elevada liposolubilidad, por lo que sus efectos
aparecen en pocos minutos.
La redistribución es rápida, y en consecuencia los
efectos desaparecen completamente en pocas
horas, aunque los efectos cognitivos y el incremento
del apetito son más persistentes
Se deposita en tejido adiposo, del que se libera
lentamente, por lo que genera niveles sanguíneos
detectables por largo tiempo
17. CannabinoidesCannabinoides
El consumo de marihuana produce euforia,
relajación, locuacidad y aumento de la sociabilidad.
Estos efectos se acompañan de alteraciones
sensoriales (especialmente en colores) y
psicomotoras, cambios en la percepción del tiempo,
incoordinación motora, pérdida de memoria,
disminución de la capacidad de concentración,
enlentecimiento de las reacciones. Hipotensión con
taquicardia refleja, vasodilatación conjuntival y ptosis
18. CannabinoidesCannabinoides
La exposición crónica parece generar cambios
adaptativos en los receptores, en los sistemas de
transducción de señal y en la función del sistema
opioide endógeno, cuya relación con el sistema
cannabinoide es muy estrecha
El consumo habitual está acompañado de una
tolerancia moderada a sus efectos centrales y
periféricos
En la intensidad física, la intensidad de los síntomas
de abstinencia es leve (irritabilidad, ansiedad,
trastornos del sueño, pérdida del apetito)
19. CannabinoidesCannabinoides
Los cannabinoides son reforzadores positivos débiles
El consumo crónico está principalmente asociado a
trastornos neuropsiquiátricos
En ocasiones se observa episodios disfóricos como
ansiedad o crisis de angustia, alteraciones del
humor, despersonalización, delirios y
excepcionalmente, alucinaciones
Los episodios suelen ser breves, y por lo general no
requieren tratamiento farmacológico
El uso prolongado produce disminución de la libido,
anomalías en los espermatozoides y ovulatorias
20. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
En las sociedades occidentales, el alcohol y el
tabaco son las sustancias de abuso más consumidas
y afecta a todos los segmentos de la población
La dependencia surge normalmente como
consecuencia de un consumo regular excesivo de
varios años de duración, y el riesgo aumenta cuando
existen antecedentes familiares de alcoholismo,
cuando el consumo se inicia a una edad temprana
(estudiantes de medicina?) o cuando existe un
trastorno psiquiátrico comórbido
21. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
El alcohol afecta de forma inespecífica la fluidez de
la membrana celular y el movimiento de los
fosfolípidos
El alcohol favorece la apertura del canal de Cl-
asociado al receptor GABAA, lo que conlleva a una
hiperpolarización de las neuronas
Inhibe la apertura del canal asociado al receptor N-
metil-D-aspartato de glutamato, lo que se traduce en
una disminución de la permeabilidad al Ca2+
, y por lo
tanto la despolarización neuronal
22. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
Se absorbe muy bien y se distribuye ampliamente
por todo el organismo, el 2-10% se elimina por vía
urinaria y pulmonar y el resto sufre metabolización
hepática generando acetaldehído. Esta conversión
se produce por la acción de la alcohol-
deshidrogenasa y el 20% es metabolizado por el
sistema oxidativo microsomal y catalasas
El acetaldehído se convierte en ácido acético por
acción de la acetaldehído-deshidrogenasa
23. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
En el SNC el alcohol se comporta como un depresor
En forma paradójica produce desinhibición,
locuacidad y aumento de la sociabilidad, lo que
explica uno de los sitios más sensibles es la
formación reticular, cuya inibición conlleva un
incremento secundario de la excitabilidad cortical
La inhibición sobre otros circuitos neuronales se
manifiesta en forma de alteraciones de la
concentración, juicio y comprensión
24. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
Con el incremento de la dosis, se acentúan las
reacciones anteriores y aparecen cambios variables
del estado de ánimo, alteraciones de la atención y la
memoria, trastornos de la percepción, incoordinación
motora y tendencia al sueño
Cuando se alcanzan niveles de 2-3 g/l se presenta
ataxia, temblor, irritabilidad, estupor, hipotermia, los
que puede seguir el coma etílico
25. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
El consumo crónico genera tolerancia y dependencia
El síndrome de abstinencia puede ser mortal si no se
trata convenientemente, ya que se acompaña de
graves desequilibrios electrolíticos y térmicos
En primera fase: inquietud, ansiedad, temblores,
sudoración, congestión facial, insomnio y en algunos
casos convulsiones y alucinaciones
El delirium tremens aparece entre el 2do y 3er día
con exacerbación de las manifestaciones anteriores
además de fiebre, deshidratación, etc
26. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
El alcohol potencia la actividad dopaminérgica
mesolímbica y tiene, por lo tanto, propiedades
reforzantes
Este efecto es, en parte, consecuencia de una acción
pro-GABAérgica en las vías de refuerzo
Las alteraciones tóxicas afectan principalmente a las
funciones hepáticas y gastrointestinal
Trastornos metabólicos y deficiente absorción de
lípidos, minerales, ácido fólico, vitamina B6 y B12
Por toxicidad directa o indirecta provoca deterioro
orgánico generalizado
27. Alcohol etílico o etanolAlcohol etílico o etanol
El tratamiento requiere hospitalización, control
estrecho de glucemia y de los iones
Sedantes, vitaminoterapia, hidratación
Metadoxina para la fase de prevención 500 mg c/12
hrs
Para la fase aguda es de 300 mg c/hr
Para la fase de mantenimiento 500 mg a 1 gr c/12
hrs durante 6 a 12 meses
28. AcidoAcido γγ-hidroxibutírico-hidroxibutírico
El GHB (éxtasis líquido) es un depresor del SNC
Probablemente son múltiples los mecanismos que
contribuyen a los efectos del GHB
El GHB presenta baja afinidad por receptores GABA
y alta afinidad por receptores GHB localizados en
hipotálamo, corteza y estructuras dopaminérgicas
En dosis bajas inhibe la liberación de dopamina,
mientras que en dosis altas aumenta la actividad de
la tirosina-hidroxilasa y, por lo tanto, la síntesis de
dopamina
29. Metilxantinas (cafeína)Metilxantinas (cafeína)
El grupo de las metilxantinas está formado por
teofilina, teobromina y cafeína
La cafeína es el estimulante más consumido en el
mundo
Se utiliza terapéuticamente en combinación con
ergotamina en el tratamiento de la migraña
Es un antagonista competitivo de los receptores de
adenosina A1 y A2A, que muestra menor afinidad por
los receptores A2B y A3
30. CafeínaCafeína
Se absorbe rápida y completamente a través del tubo
digestivo sin sufrir efecto de primer paso hepático
significativo, la concentración plasmática máxima se
alcanza entre 30 y 120 min dependiendo de la dosis,
características de la bebida o la comida y estado del
tubo digestivo
La vida media de eliminación plasmática es de 2.5 y
4.5 hrs
31. CafeínaCafeína
Es capaz de incrementar el estado de alerta y el
estado de ánimo, potencia el sentido de bienestar,
facilitar las tareas psicomotoras, aumentar la
motivación por el trabajo, la energía y la
concentración y retrasar el inicio del sueño
Es un relajante de músculo liso bronquial, ejerce una
acción débil diurética, incremento en orina de Na+
, Cl-
y K+
. Estimulan la secreción de ácido clorhídrico,
puede incrementar la FC y puede provocar arritmias
en individuos susceptibles.
32. CafeínaCafeína
El consumo prolongado conduce a la aparición de
tolerancia frente a los efectos subjetivos y
comportamentales
La supresión de la dosis tras su administración
crónica diaria, produce un síndrome de abstinencia
cuyos principales componentes son la aparición de
fatiga, somnolencia, irritabilidad y cefalea
33. CocaínaCocaína
La cocaína es un alcaloide que se obtiene a partir de
las hojas de diversas especies de Erythroxylon,
principalmente de E. coca, arbusto que crece
espontáneamente en América del Sur
Se comercializa en forma de sal, el clorhidrato de
cocaína que es soluble en agua y se presenta como
polvo blanco cristalino o en forma de base libre
(crack)
El crack se funde a alta temperatura y se vaporiza,
incluso a temperaturas más altas sin perder potencia
34. CocaínaCocaína
Se une a las proteínas transportadoras de dopamina,
serotonina y noradrenalina, bloquendo su recaptura
en la terminal presináptica
La inhibición eleva las concentraciones sinápticas y
por lo tanto, potencia y prolonga sus acciones
centrales y periféricas
Los efectos psicoestimulantes de la cocaína están
mediados, por su capacidad para potenciar la
actividad dopaminérgica dentro de los circuitos
mesolímbico y mesocortical
35. CocaínaCocaína
La prolongación del efecto dopaminérgico en el
sistema límbico causa la intensa euforia inicial
Se administra por vía inhalatoria, atraviesa el
endotelio de los alveólos y se incorpora al torrente
circulatorio. El comienzo de la acción varia entre 3
seg y 5 min y el efecto máximo se alcanza en los
primeros 20 min y la duración de la acción oscila
entre 5 y 90 min. Es metabolizada por colinesterasas
hepáticas y plasmáticas a benzoilecognina y
metiléster de ecognina
36. CocaínaCocaína
Los efectos farmacológicos de la cocaína se
asemejan a los de la anfetamina, de manera que
provoca euforia, locuacidad, profundos sentimientos
subjetivos de bienestar, incremento de la actividad
motora y disminución de la ansiedad. Taquicardia,
vasoconstricción periférica, incremento de la presión
arterial y dilatación pupilar. Incremento de la
temperatura corporal
37. CocaínaCocaína
La tolerancia aguda se refiere a una disminución de
la efectividad de la droga en el transcurso de una
sola sesión, a diferencia de la tolerancia crónica
Alteraciones: cardiovasculares (IAM, arrítmias
ventriculares), neurológicas (psicosis, impulsos
suicidas, crisis de angustia, inestabilidad del
comportamiento, convulsiones), renales (necrosis
tubular aguda), nasales (vasoconstricción, isquemia,
necrosis, perforación del tabique nasal)
38. CocaínaCocaína
El tratamiento debe bloquear el efecto reforzador y
euforizante de la cocaína y suprimr el deseo
profundo de droga asociado con el síndrome de
abstinencia
Los antidepresivos son la base para el tratamiento de
la dependencia a la cocaína
Agonistas dopaminérgicos (amantadina), puesto que
existe una relación entre la capacidad adictiva y el
circuito recompensa/esfuerzo
39. 3,4-metilenodioximetanfetamina3,4-metilenodioximetanfetamina
MDMA (éxtasis) es un derivado anfetamínico
relacionado con el alucinógeno mescalina
En los 60’s se utilizó en psicoterapia ya que
disminuye la ansiedad, aumenta la autoestima y
facilita la comunicación terapéutica
Posee un alto potencial de abuso
El 3,4-metilenodioxianfetamina, principal metaboito
de la MDMA induce degeneración de las terminales
nerviosas serotonérgicas en cerebro de ratas
40. 3,4-metilenodioximetanfetamina3,4-metilenodioximetanfetamina
La administración se realiza por vía oral en forma de
tabletas, cápsulas
Incrementa la liberación de monoaminas, serotonina
y dopamina de sus respectivas terminales axónicas
En los consumidores se observa una disminución en
la concentración de 5-HT y de su metabolito el 5-HIA
en LCR
Reducción importante en la densidad del sistema de
transporte de serotonina
41. 3,4-metilenodioximetanfetamina3,4-metilenodioximetanfetamina
Se absorbe muy bien por aparato digestivo, atraviesa
la barrera hematoencefálica, Cmax en 2 hrs, se
metaboliza en el hígado y se excreta principalmente
por orina
Acciones inmediatas: hipertensión arterial,
taquicardia, náusea, escalofríos, sequedad de boca,
temblor, hiperreflexia, aumento de la micción, dolor
muscular, nistagmus, insomnio, hipertermia,
coagulación intravascular diseminada, insuficiencia
renal aguda, hemorragia subaracnoidea o
intracerebral, infarto cerebral, trombosis
42. 3,4-metilenodioximetanfetamina3,4-metilenodioximetanfetamina
Efectos psicológicos: aumento de la empatía,
apertura emocional, reduce pensamientos negativos,
disminuye inhibiciones, incrementa actividad
psicomotora, facilita la comunicación, produce
insomnio, aumenta el estdo de alerta, sonidos y
colores más intensos; depresión, irritabilidad, crisis
de angustia, alucinaciones, ideas paranoides
Los efectos se manifiestan en 20-60 min, el efecto
máximo se alcanza a los 60-90 min y se mantiene
durante 3-5 hrs
43. 3,4-metilenodioximetanfetamina3,4-metilenodioximetanfetamina
Efectos a largo plazo: síndrome de articulación
temporo-manibular, erosión dental, dolor miofacial,
hepatotoxicidad; alucinaciones visuales, ideas
paranoides, cuadros de ansiedad y angustia, psicosis
crónica, alteraciones en la memoria verbal inmediata
y en la memoria visual, disminución en la capacidad
de aprendizaje, de la concentración y para realizar
tareas de complejidad excesiva
44. NicotinaNicotina
La nicotina es el pricipal alcaloide psicoativo del
tabaco y su presencia en el humo es fundamental
para el inicio y persistencia del comportamiento del
fumador
La nicotina es el segundo estimulante del SNC más
usado (después de la cafeína) y la seguda droga de
abuso más consumida (después del alcohol)
La nicotina activa receptores colinérgicos cerebrales
y periféricos
45. NicotinaNicotina
Los receptores se expresan en vías mesolímbicas y
en las neuronas del área tegmental ventral
La activación de los receptores estimula la liberación
de dopamina de las terminaciones mesolímbicas,
especialmente del núcleo accumbens
El 90% de la nicotina inhalda se absorbe y se
transporta junto con el alquitrán, alcanzando el
cerebro en 20 seg, los niveles plasmáticos varían
enormemente entre los fumadores, se metaboliza a
cotinina, t½ es de 2-4 hrs
46. NicotinaNicotina
Produce sentimientos subjetivos agradables,
incremento del estado de alerta, relajación o
reducción de la ansiedad, estado de ánimo positivo
Mejora la atención, el aprendizaje y el tiempo de
reacción
Es una sustancia tóxica y adictiva y en combinación
con alquitranes y el monóxido es un factor de riesgo
grave para enfermedades pulmonares, neoplasias,
enfermedades cardiacas y otras alteraciones
47. NicotinaNicotina
La exposición repetida induce tolerancia a los efectos
subjetivos y cardiovasculares
El consumo crónico produce dependencia física que
da lugar al síndrome de abstinencia cuando se
suprime su consumo. Además por un deseo
irrefrenable por el tabaco, aparece irritabilidad,
ansiedad, agitación, dificultad para la concentración,
dolor de cabeza e insomnio
Se altera el apetito y se produce aumento de peso
48. NicotinaNicotina
Sustitución de nicotina (en forma de chicle, aerosol
nasal, parche, comprimidos)
Bupropión que bloquea la recaptura de dopamina en
el sistema mesolímbico
Disminuye algunos de los síntomas del síndrome de
abstinencia como irritabilidad, ansiedad, dificultad de
concentración y depresión
Atenúa la ganacia de peso
49. LSDLSD
El LSD es la dietilamina del ácido lisérgico, el cual es
el más potente de los alcaloides del hongo
cornezuelo de centeno
Es el alucinógeno prototipo y sus efectos son
extrapolables a otras drogas, como la mescalina,
psilocibina
En los primeros 20-30 min produce mareo, ansiedad,
distorciones visuales, síntomas de parálisis e
hilaridad. Signos de hiperactividad simpática,
alucinaciones visuales, sensoriales, sinestesia
50. LSDLSD
Los efectos se mantienen durante 6-12 hrs
Los efectos producidos por el LSD se refieren como
viajes o malos viajes, si aparecen experiencias
desagradables
Los efectos del LSD son impredecibles y varían en
función de la cantidad ingerida, personalidad del
individuo, estado de ánimo, ambiente que lo rodea
Algunos experimentan efectos persistentes,
produciendo un estado psicótico duradero
51. LSDLSD
En las acciones del LSD se sugiere la participación
de la corteza cerebral
Es un agonista parcial de los receptores 5-HT2,
particularmente los 5-HT2A, localizados
fundamentalmente en la corteza cerebral y en el
locus coeruleus
Se ingiere mascando o comiendo papel impregnado
de la droga o en pastillas, se absorbe rápida y
completamente, se metaboliza enseguida y
extensamente por el hígado
52. LSDLSD
Los consumidores desarrollan rápidamente un alto
grado de tolerancia a los efectos de la droga,
tolerancia que aparece también frente a mescalina y
psilocibina
Es de corta duración y desaparece si el consumidor
interrumpe el consumo de la droga durante varios
días
No produce síndrome de abstinencia tras la
supresión del consumo crónico
53. FenciclidinaFenciclidina
Es un anestésico que distorsiona las percepciones
visuales y auditivas y produce sentimientos de
disociación entre el ambiente y el sujeto
Los consumidores experimentan un sentimiento de
estar fuera de su cuerpo y separados de su ambiente
Se denomina anestésico disociativo por que provoca
insensibilidad al dolor, sin pérdida de la conciencia
Altera la neurotransmisión excitadora mediada por
glutamato
54. FenciclidinaFenciclidina
Altera la liberación de dopamina, neurotransmisor
responsable de la euforia asociada al consumo de
muchas drogas
El PCP (polvo de ángel) habitualmente se fuma o se
“esnifa” y atraviesa rápidamente la barrera
hematoencefálica
Los efectos psicológicos son impredecibles, en
general aparecen en minutos y duran varias horas
Sentimientos de disociación de la realidad, distorción
del espacio, tiempo o imagen corporal
55. FenciclidinaFenciclidina
Alucinaciones, pánico, miedo, sentimientos de
invulnerabilidad, fuerza exagerada, desorientación,
violentos, comportamiento suicida
Causa adicción y la supresión del consumo produce
síndrome de abstinencia
La pérdida de memoria y la depresión, pueden
persistir durante un año tras el cese del consumo
Respiración rápida y superficial, hipertesión arterial,
taquicardia, hipertermia, náusea, visión borrosa,
mareo, disminución de la percepción dolorosa,
movimientos incoordinados, convulsiones, coma,
muerte