Bases biomolec. del cancer 2parte FacMedUchile Oriente

Segunda parte.
BASES BIOMOLECULARES
DEL CANCER.

Dr. Juan Gana H.
Dr. Leonardo Zúñiga I.
Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J.
Post Grado Depto de Ginecología y Obstetricia.
Facultad de Medicina. Campus Oriente.
Universidad de Chile.

Carcinogénesis
• Proceso de múltiples etapas, de larga duración y que
requiere de la intervención de diversos factores.
• Consta de tres etapas sucesivas: iniciación, promoción y
progresión.

1. Iniciación: alteración genética inicial producida por un
carcinógeno, que es heredada por células hijas. La mayoría
de las neoplasias malignas son de origen monoclonal
(derivan de una célula iniciada). Se requieren múltiples
alteraciones genéticas sucesivas para la transformación de
una célula normal en maligna.

Carcinogénesis
2. Promoción: la célula iniciada es inducida a proliferar
hasta formar una colonia pequeña de células
transformadas, que pueden permanecer como tales por
años hasta que comienzan a secretar un factor
angiogénicoque estimula la neoformación de vasos en la
vecindad, con lo que el grupo de células se vasculariza.
3. Progresión: se produce un aumento exponencial del
número de células. La masa cancerosa crece rápidamente
hasta hacerse clínicamente detectable. A lo largo de este
proceso las células se hacen cada vez más anaplásicas y
genéticamente inestables, adquiriendo el comportamiento
agresivo que las caracteriza.

1. Iniciación
• Para que un carcinógeno inicie el proceso de
transformación de una célula normal en maligna deben
coincidir una serie de hechos.
• En el caso de carcinogénesis química, el precarcinógeno
debe ser activado y permanecer en ese estado a pesar de los
mecanismos detoxificadores de la célula.
• Carcinógenos químicos y virus deben ingresar al núcleo,
unirse a un sitio determinado del DNA alterando proto-
oncogenes y/o genes supresores y finalmente sobrepasar
los mecanismos de reparación del material genético.
• En la carcinogénesis física, las radiaciones deben afectar
directamente al DNA o inducir la formación de radicales
libres que lo dañan.

Iniciación
• La célula afectada debe replicarse por lo menos una vez
antes de 72 a 96 horas para fijar el daño al DNA. Además
la célula debe permanecer durante largo tiempo en el
tejido.
• Las células iniciadas no presentan cambios fenotípicos que
permitan identificarlas ni poseen autonomía de
crecimiento, por lo que no pueden considerarse como
células neoplásicas malignas.
• Sin embargo, son susceptibles a la acción de promotores,
los cuales al estimular su proliferación conducen a la
formación de una neoplasia maligna. Los promotores
permiten que el o los genes alterados por el iniciador se
expresen en un grupo de células.

2. Promoción
• Promotores: sustancias mitógenas que actúan
estimulando la proliferación. Son de acción gradual,
requieren de múltiples exposiciones para transformar la
célula.
• Son de diversa naturaleza: esteres de forbol, fenoles,
hormonas y drogas (fenobarbital).
• Inducen cambios en la expresión génica de las células
alteradas por el iniciador.

Promoción
• Efectos inducidos por promotores en células in vitro o in
vivo:
a) Fenotipo transformado en células de cultivo
b) Inhibición de la diferenciación
c) Estimulación de secreción de plaquetas, linfocitos y
neutrófilos
d) Modulación de cambios de membrana
e) Estimulación de proliferación celular

• Estos efectos parecen estar mediados por proteína cinasa C
(PkC), enzima que fosforila residuos serina y treonina en
diversas proteínas.

Promoción
• La PkC fosforila una gran cantidad de sustratos (receptores
para factores de crecimiento, IL-2 e insulina, proteínas de
membrana que regulan intercambio de Na+/H+),
elementos que participan en la regulación de la
proliferación celular.
• Se ha postulado que en una segunda fase de la promoción
se produce estimulación de la enzima ornitindecarboxilasa
(ODC), que estimula la síntesis de poliaminas que inducen
la síntesis de DNA.
• En resumen, el iniciador produce un cambio heredable en
el DNA, el cual es transferido a células hijas a raíz del
estímulo proliferativo provocado por el promotor.

3. Progresión
• Esta etapa se inicia cuando las células promovidas
comienzan a secretar factores angiogénicos que estimulan
la proliferación de vasos que las irrigan.
• Se inicia una activa proliferación de las células
transformadas, la que es inicialmente exponencial para
hacerse luego más lenta.
• El tumor se hace clínicamente detectable.

Carcinogénesis química
• Los carcinógenos químicos incluyen elementos naturales o
productos sintetizados por el hombre. Pueden actuar
directamente o requerir de una activación enzimática
previa.
• La mayoría de los carcinógenos se encuentran en el medio
ambiente como precarcinógenos y al ingresar a la célula
son activados por enzimas detoxificadoras del retículo
endoplásmico.
• Los carcinógenos activos son compuestos inestables
altamente electrofílicos, con tendencia a unirse a sitios
nucleofílicos del DNA, RNA y proteínas. La unión a un
determinado sitio del DNA es al azar.
• Si lesión no es reparada, la célula iniciada puede ser
promovida por otras sustancias hacia fenotipo maligno.

Carcinogénesis química
• Hidrocarburos policíclicos: presentes en productos de
combustión del tabaco, alimentos asados y ahumados.
Requieren de activación metabólica y producen cáncer de
piel al ser aplicados directamente.
• Colorantes azoaminados: se relacionan en el hombre con
cáncer de vejiga urinaria y en animales con cáncer
hepatocelular.
• Nitrosaminas: relacionadas con cáncer gástrico.

Carcinogénesis viral
Virus DNA:
• De importancia en el ser humano se encuentra el virus
papiloma humano (HPV), virus hepatitis B (HBV) y virus
Epstein Bar (EBV).
• Presentan genoma circular compuesto por genes tempranos
y genes tardíos; los tempranos son responsables de la
transformaciónmaligna; los genes tardíos codifican las
proteínas necesarias para la replicación viral y para su
cápside.
• Estos virus pueden integrrse en forma estable al DNA de la
célula huésped o pueden formar un episoma en el núcleo
celular. El lugar de inserción viral en una neoplasia en
particular es constante.

• Los mecanismos de transformación dependen de la forma
en que el virus se inserta al DNA o de las características de
la célula infectada.
• Si se inserta en el DNA de la célula huésped de manera tal
que el virus queda incapacitado para replicarse, la célula
puede sufrir transformación. Esto sucede cuando se
interrumpe la secuencia de los genes virales tardíos
durante la inserción, los que son necesarios para la
replicación viral. En este caso sólo expresa los genes
tempranos, iniciando la transformación.
• Si la célula afectada aporta al virus los elementos
necesarios para su replicación completa, sufre una
infección y no transformación. El virus se replica en la
célula y produce lisis.

Transformación por HPV:
• Existen más de 60 tipos de HPV genéticamente distintos,
de bajo riesgo (lesiones benignas) y de alto riesgo
(asociados a cáncer cérvicouterino: tipos 16,18, 33).
• Al insertarse en el DNA celular, el genoma circular del
virus de alto riesgo se rompe en regiones de los genes
tardíos E1 Y E2, lo que impide replicación del virus.
Además, la alteración del gen E2, que reprime
normalmente la transcripción de genes tempranos E6 y E7,
se traduce en sobreexpresión de éstos.
• El producto de E6 se une a proteína p53, induciendo su
degradación. Esta proteína participa en control del ciclo
celular, reparación del DNA, diferenciación y muerte
celular programada.

Carcinogénesis viral: virus HPV
• El producto del gen E7 se une al producto del gen supresor
Rb, secuestrándolo e impidiendo que mantenga a las
células en reposo proliferativo.
• La diferencia entre los distintos tipos de HPV en cuanto a
su poder transformante radica parcialmente en la afinidad
con que sus productos se unen a proteínas p53 y Rb y en el
hecho que los de bajo riesgo se incorporan al núcleo en
calidad de episomas , mientras que los de alto riesgo se
insertan en el DNA celular.

Virus RNA:
• Los virus RNA son retrovirus, es decir, codifican para la enzima
transcriptasa reversa que copia la hebra de RNA del virus a una hebra
de DNA complementaria que se inserta en el núcleo celular.
• El genoma del retrovirus está compuesto por los siguientes genes:
a) gag, codifica para proteínas del core
b) pol, codifica para transcriptasa reversa
c) env, glicoproteínas de la envoltura
• En cada extremo el virus tiene un LTR (long terminal repeat) con
función de promotor de la transcripción génica.
• Los retrovirus pueden cumplir su ciclo vital infectando células y
utilizando su maquinaria enzimática para la síntesis de nuevos virus.

• Alternativamente, los virus RNA pueden ser oncogénicos,
clasificándose en tres tipos según estructura y capacidad
transformante:
a) Virus transformantes agudos: transforman células en
forma rápida. Han perdido información genética para su
propia replicación, presentando un oncogen viral ( v-onc ),
los que codifican productos que otorgan autonomía al ciclo
proliferativo de las células afectadas.
b) Virus de larga latencia: Requieren mayor tiempo para
transformar células ya que carecen de oncogen. Producen
transformación por daño directo a proto-oncogenes o por
aporte de LTR (long terminal repeat) en la cercanía de
proto-oncogenes aumentando su transcripción.

c) Virus HTLV: Presenta forma peculiar de transformación,
cuyos mecanismos están en estudio. No posee oncogen ni
se inserta cerca de proto-oncogenes. Tiene tropismo por
linfocitos T-CD4+ y presenta región tax. En esta región
radica poder transformante del virus, ya que la proteína
que codifica estimula la transcripción del gen para IL-2 y
de su receptor. De esta manera, el virus activa un
mecanismo de estimulación policlonal de la proliferación
de linfocitos T, lo que facilita la ocurrencia de mutaciones
que completan el proceso carcinogénico.

Poblaciones celulares
Introducción.
• Los proto-oncogenes, genes supresores y genes
responsables de la muerte celular programada, en su
versión normal, son responsables de los eventos celulares
que dan cuenta del desarrollo y de la mantención de los
seres multicelulares. Estos genes, en su versión alterada,
conducen a la malignidad.
• Por lo tanto, se puede deducir que la explicación de la
génesis y de el comportamiento de las poblaciones
celulares cancerosas se apoya en el conocimiento de la
función celular normal en el contexto de los tejidos

• El ser humano se origina a partir de un oocito fecundado
por un espermio y se desarrolla a través de los procesos de
proliferación, determinación, diferenciación, crecimiento y
formación de matriz extracelular.
• A partir de una célula totipotente (célula huevo) se generan
sucesivamente células multipotentes (ectodérmicas,
endodérmicas y mesodérmicas), pluripotentes y
unipotentes ( células troncales) en cuanto a su potencial de
diferenciación.
• La mantención de la constancia en los tejidos en cuanto a
composición y número de células se logra por una
compleja red de señales provenientes desde el
microambiente tisular o de otras partes del organismo.
Estas señales controlan proliferación, diferenciación y
muerte celular.

• De acuerdo a la capacidad y potencialidad proliferativa de
sus células, los tejidos se clasifican en lábiles (en
permanente renovación), estables (de renovación lenta) y
permanentes (sin renovación).
• Las células tienen diferentes opciones después de
finalizada la división celular:
a) Reingresar al ciclo celular y continuar proliferando
b) Diferenciarse y permanecer en ese estado por largo tiempo
hasta su reingreso al ciclo proliferativo en respuesta a
estímulo adecuado.
c) Diferenciarse y morir al cabo de poco tiempo
d) Diferenciarse y permanecer en ese estado sin posibilidad
de proliferar.

• En tejidos lábiles, las células troncales pluri y unipotentes
están a cargo de la permanente renovación tisular. Parte de
la progenie de las células troncales sigue el camino hacia la
diferenciación y la muerte, el resto permanece como tal.
• En los tejidos estables, las células diferenciadas pueden
reingresar al ciclo proliferativo , permitiendo renovación o
reposición de células perdidas.
• En los tejidos permanentes, las células pueden crecer en
tamaño o regenerar algunos de sus componentes, pero no
son capaces de duplicar su DNA.
• De esta forma se crean comparimentos celulares en los
tejidos.

Proliferación celular y su regulación
Ciclo celular
• Consta de cuatro etapas: G1, S, G2 y M.
• Existen en el ciclo puntos críticos (checkpoints) donde las
células pueden detenerse hasta que se complete un proceso
o se verifique su competencia para proseguir el ciclo
celular. Estos puntos se ubican en G1 antes del comienzo
de S y en G2 antes del comienzo de M.

• En la regulación del comportamiento proliferativo celular
participan tres categorías principales de genes:
a) Programador central o reloj control: encargado de
regulación interna, consta de serie de proteínas que
comandan el paso de una etapa del ciclo a la siguiente. Los
genes responsables de este sistema son los genes cdc (cell
division cycle) y de ciclinas.
b) Señales positivas: estimulan a las células a salir del reposo
proliferativo, a iniciar el ensamblaje y funcionamiento del
reloj control y a comenzar el ciclo celular. Los genes que
codifican a estas señales, a las proteínas encargadas de
llevarlas al núcleo y a aquellas encargadas de modificar la
expresión génica, son los los proto-oncogenes.

c) Señales negativas: Mantienen a las células detenidas en
algún período del ciclo celular. Los genes que codifican
estos productos han sido denominados genes supresores.
• Las versiones alteradas de los proto-oncogenes hacia la
hiperactividad se denominan oncogenes y el fenotipo
mutante es dominante, es decir, una mutación en un solo
alelo da cuenta de la transformación maligna.
• La versión alterada de los genes supresores hacia la
inactividad conduce a la transformación maligna. Al ser
recesivos, se requiere de la alteración de ambos alelos para
lograr el fenotipo canceroso.

• Los genes que participan directa o indirectamente en la
regulación del ciclo celular comprenden genes que
codifican para los siguientes elementos y procesos:
a) Factores estimuladores o inhibidores del ciclo proliferativo
b) Receptores y vías de transducción de señales
c) Síntesis de diversas enzimas y proteínas
d) Proteínas que participan en la regulación interna o reloj
control
e) Productos que detienen la proliferación enviando a las
células hacia hacia la diferenciación

En el cáncer, las alteraciones de estos genes incluyen:
a) Aumento en la secreción de factores estimuladores de la
proliferación
b) Aumento en los receptores que reciben estas señales
c) Mayor actividad de las vías de transducción de señales
d) Aumento en la actividad de factores de transcripción
e) Bloqueo en la salida de células hacia la diferenciación

Regulación del ciclo proliferativo
Regulación interna:
• El reloj control está basado en reacciones de fosforilación
y desfosforilación y cuenta con la participación de dos
tipos de proteínas:
a) Proteínas cinasas dependientes de ciclinas o “cdk”,
codificadas por genes cdc. En mamíferos se han descrito
cdk2 y cdc y están presentes en todo el ciclo celular.
b) Ciclinas o proteínas activantes de cdk que se sintetizan y
degradan cíclicamente. Está formada por 6 proteínas:
A,B,C,D,E yF. Algunas permiten el inicio de etapa S y
otras a etapa M.

• Es así como el tránsito de las células a lo largo del ciclo
celular está gobernado por genes cdk que codifican
productos, los que a través de fosforilación de diversos
sustratos determinan el paso por el punto de restricción
G1/S y G2/M y el tránsito por G1 y G2.
• Las ciclinas participan en estos eventos regulando la
acción de las cinasas cdc o cdk a través de su unión a ellas.
Los complejos cdc-ciclina, al ser fosforilados, gatillan el
paso por el punto de restricción G1/S iniciando la
duplicación del DNA y G2/M comenzando la mitosis.
• Las ciclinas son rápidamente degradadas una vez cumplida
su función. Su síntesis cíclica así como la transcripción y
actividad de proteínas cdc están influenciadas por factores
extracelulares.

• La presencia de señales que retrasan el inicio de S si el
DNA está dañado y necesita ser reparado es de gran
importancia.
• En este mecanismo está involucrada la proteína p53,
deteniendo el ciclo en G1 o activando la muerte celular.
• Algunas mutaciones en el gen que codifica la proteína p53
juegan un papel fundamental en la génesis del cáncer al
permitir que células entren al ciclo proliferativo.

Regulación externa
• Se ha descrito la presencia de alrededor de 50 proteínas
que actúan como factores de crecimiento (GF) a través de
receptores específicos en la membrana plasmática. Otras
moléculas no proteicas como hormonas esteroidales
pueden actuar de forma similar a través de receptores
intracelulares.
• Existen factores específicos para un solo tipo celular
(eritropoyetina) o moléculas que estimulan a varios tipos
celulares: factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y factor de crecimiento epidérmico (EGF).
• También existen factores inhibidores de la proliferación
celular (factor transformante beta, interferón beta).

• Los reguladores externos (estimuladores e inhibidores)
actúan sobre receptores específicos, los que envían la señal
hacia el citoplasma y núcleo a través de transducción de
señales (fosforilaciones sucesivas o segundos mensajeros).
• En el núcleo, factores de transcripción permiten la
expresión de los genes correspondientes a las proteínas
necesarias para efectuar el proceso comandado por la señal
respectiva.
• En este proceso intervienen productos codificados por
proto-oncogenes.

• Las vías que intervienen en la regulación del
comportamiento celular en los tejidos incluyen:
a) Receptores con tirosinacinasas en dominio intracelular.
b) Receptores ligados a través de una proteína G con
adenilatociclasa, la que genera AMPc a partir de ATP.
c) Receptores que activan a través de proteína G a la
fosfolipasa C, la que genera fosfatidil-inositol-trifosfato
(IP3) y diacilglicerol a partir de fosfatidil-inositol-
difosfato.
d) El transportador de Na y protones aumenta pH intracelular,
mecanismo que estimula proliferación celular.
e) Algunas hormonas esteroidales interactúan con receptores
intracelulares, que liberan proteínas que los mantienen
inactivos.

• Algunos oncogenes virales codifican moléculas similares a
factores de crecimiento y a sus receptores, a moléculas
transductoras de señales y a factores de transcripción en el
núcleo.
• La mayoría de estos oncogenes tienen su contrapartida en
células humanas y son responsables de la transformación
maligna en algunos cánceres humanos.
• Los productos de estos proto-oncogenes se relacionan con
la regulación interna o externa de la proliferación, y
además con la muerte celular programada.

• Al interactuar un factor de crecimiento con su receptor en
la célula se induce la expresión de proto-oncogenes
tempranos (myc, fos, jun), los que codifican proteínas
regulatorias de la expresión génica que son requeridas para
la transcripción de genes tardíos cuyos productos incluyen
proteínas involucradas en el sistema de control del ciclo
(cdk y ciclinas), permitiendo el paso por el punto de
restricción G1/S.
• Los productos de genes supresores inhiben la proliferación
al mantener a las células detenidas en G1 o al permitir su
ingreso a G0 a través de la represión de la expresión de los
genes necesarios para el ciclo celular.

• La transcripción de los genes supresores estaría regulada
de manera similar que para los proto-oncogenes.
• Están ligados a una serie de factores extracelulares que
envían señales inhibitorias de la proliferación celular.
Entre ellos se encuentra el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-B), factor de necrosis tumoral
(TNF) e interferón beta (IFN-B)

Regulación de la diferenciación celular
• Diferenciación: adquisición de un fenotipo particular por
parte de una célula para cumplir una determinada función.
• En la condición maligna hay un trastorno en este proceso.
• Para que se produzca diferenciación deben silenciarse los
genes que llevan a la célula a proliferar y encenderse los
genes que codifican proteínas particulares de cada estirpe
celular.

• Para mantener un tejido normal (ej: epitelio) deben
cumplirse las condiciones siguientes:
1) Renovación constante de las distintas líneas celulares a
partir de una célula troncal multipotente, por lo que se
requiere multiplicación de la célula troncal y
diferenciación de su progenie.
2) Estos programas de diferenciación deben estar asociados a
migración que asegure una ubicación espacial para las
células.
3) Debe mantenerse equilibrio entre proliferación y
diferenciación.
4) Debe haber concordancia entre el número de células que se
originan por división celular y las que mueren.

• Al igual que en el control de la proliferación, el
funcionamiento de los sistemas de señales responsables de
estos fenómenos ocurren en el contexto de relaciones entre
células, con matriz extracelular, factores de crecimiento y
hormonas.
• Estas señales son internalizadas y los productos finales que
surgen ordenan la transcripción de los genes necesarios
para el estado diferenciado.

Muerte celular programada
• La renovación constante de poblaciones celulares
involucra la muerte celular fisiológica y programada.
• En condiciones patológicas, esta muerte celular es
responsable de la eliminación de células dañadas por
hipoxia, toxinas y radiación, que en algunos casos pueden
implicar mutaciones en el material genético.
• Apoptosis: consiste en la fragmentación del DNA y
condensación de la cromatina por acción de endonucleasas
y alteración del citoesqueleto y de proteínas
citoplasmáticas por proteasas. Estas enzimas son activadas
por factores externos (hormonas, TNF), por ausencia de
factores de crecimiento o por la puesta en marcha de un
programa endógeno de muerte celular.

• Durante el proceso se expresan moléculas de superficie
que permiten el reconocimiento por parte de fagocitos
encargados de su eliminación definitiva.
• Los genes que participan en la regulación de la muerte
celular programada están siendo intensamente estudiados.
Se ha descrito que algunos genes involucrados en la
proliferación y diferenciación actúan estimulando o
inhibiendo la muerte celular.
• La proteína p53, producto de un gen supresor, estimula la
apoptosis cuando la célula está dañadao prolonga el
período G1 cuando el DNA puede ser reparado.

• El producto del gen bcl-2 inhibe la apoptosis inducida por
glucocorticoides, radiación gamma en bajas dosis y
ausencia de factores de crecimiento.
• El gen bcl-2 pertenece a una nueva categoría de genes
denominados reguladores de la muerte celular. Otro
miembro de esta familia es el gen bax , el que promueve la
muerte celular contrarrestando el efecto de bcl-2,
produciendo muerte celular acelerada.
• Por lo tanto, en la célula, la razón bcl-2/bax determina la
respuesta a un estímulo apoptótico.

Bibliografía
• Pepper, Inés. Cancer: etiología y patogenia.
Centro de Extensión Biomédica, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile. 1997

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