Ce diaporama a bien été signalé.
Nous utilisons votre profil LinkedIn et vos données d’activité pour vous proposer des publicités personnalisées et pertinentes. Vous pouvez changer vos préférences de publicités à tout moment.

Dc duoc dong hoc

  • Identifiez-vous pour voir les commentaires

Dc duoc dong hoc

  1. 1. 1 DƯỢC ĐỘNG HỌC Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý
  2. 2. 2 MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được: Các quá trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc trong cơ thể. Các thông số đặc trưng về Dược Động Học và ý nghĩa của chúng.
  3. 3. 3 VAÄN MEÄNH CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TRONG CÔ THEÅ SÖÏ HAÁP THU SÖÏ ÑAØO THAÛI V d RECEPTOR Sinh khaû duïng TAÙC DUÏNG PHUÏ TAÙC DUÏNG TRÒ LIEÄU HIEÄU ÖÙNG DÖÔÏC LYÙ ÑOÄC TÍNH T1/2 CL SÖÏ PHAÂN PHOÁI THUOÁC Thuoác ôû daïng gaén keát vôùi moâ CHUYEÅ N HOAÙ THUOÁC (Gan) Chaát chuye ån hoaù Noàng ñoä thuoác trong huyeát töông: PHÖÙC HÔÏP THUOÁC-PROTEIN HUYEÁT TÖÔNG THUOÁC ÔÛ DAÏNG TÖÏ DO
  4. 4. 4  Söï haáp thu döôïc phaåm laø quaù trình thuoác thaâm nhaäp vaøo moâi tröôøng cô theå, ñeán nôi taùc ñoäng.  Ñeå vaøo ñöôïc heä tuaàn hoaøn chung cuûa cô theå, thuoác phaûi traõi qua 3 giai ñoaïn haáp thu nhö sau:  Söï haáp thu ngang qua maøng teá baøo.  Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu (First-Pass Effect).  Trong heä tuaàn hoaøn chung. A. SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM
  5. 5. 5 I.1.Maøng teá baøo: Vôùi baát cöù ñöôøng cho thuoác naøo, döôïc phaåm muoán ñeán caùc receptor ñeå phaùt sinh hoaït tính sinh hoïc ñeàu phaûi vöôït qua maøng teá baøo. Söï haáp thu cuûa thuoác phuï thuoäc raát nhieàu vaøo baûn chaát SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM I. Giai ñoaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu döôïc phaåm ngang qua maøng teá baøo
  6. 6. 6 I.2. Cô cheá vöôït qua maøng teá baøo cuûa thuoác: AÁP THU DÖÔÏC PHAÅM oaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu thuoác ngang qua maøng teá b
  7. 7. 7 I.2. Cô cheá vöôït qua maøng teá baøo cuûa thuoác: i. Söï vaän chuyeån thuï ñoäng.  Khuyeách taùn qua lôùp lipid.  Khuyeách taùn qua loå loïc.  Qua maøng baèng caùc khe giöõa teá baøo. ii. Söï vaän chuyeån thuaän lôïi iii. Söï vaän chuyeån chuû ñoäng. ÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM Giai ñoaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu thuoác ngang qua maøng teá baøo i. ii. iii . AT P AD P
  8. 8. 8 AÁP THU DÖÔÏC PHAÅM oaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu thuoác ngang qua maøng teá b I.3. Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán söï haáp thu döôïc phaåm: 1.3.1. Tính chaát lyù hoaù cuûa döôïc phaåm:  Tính hoaø tan cuûa döôïc phaåm.  Noàng ñoä döôïc phaåm taïi nôi haáp thu. 1.3.2. Ñaëc ñieåm nôi haáp thu döôïc phaåm:  Tuaàn hoaøn nôi haáp thu.  Beà maët nôi haáp thu.  Tình traïng nôi haáp thu.  Cô cheá laøm troáng daï daøy. 
  9. 9. 9 AÁP THU DÖÔÏC PHAÅM oaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu thuoác ngang qua maøng teá b  pH nôi haáp thu:  Ña soá caùc thuoác laø acid yeáu hoaëc base yeáu, deã phaân ly thaønh daïng ion hoaù vaø khoâng ion hoaù.  Tyû leä khoâng ion hoaù/ ion hoaù cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo haèng soá phaân ly cuûa thuoác vaø pH cuûa moâi tröôøng, baèng phöông trình Henderson-Hasselbalch:[Noàng ñoä khoâng ion hoaù] pH = pKa + log [Noàng ñoä ion hoaù] [A- ]  Ñoái vôùi caùc acid: pH = pKa + log [HA] [B]  Ñoái vôùi caùc base: pH = pKa + log [BH+ ]
  10. 10. 10 AÁP THU DÖÔÏC PHAÅM oaïn ñaàu tieân: Söï haáp thu thuoác ngang qua maøng teá b I.3. Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán söï haáp thu döôïc phaåm: 1.3.3. Caùc yeáu toá khaùc:  Thöùc aên.  Tuoåi taùc.  Beänh lyù.  Töông taùc thuoác.  Daïng thuoác.  Thaønh phaàn, coâng thöùc cuûa cheá phaåm.
  11. 11. 11  ÑÒNH NGHÓA: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu (First-pass effect) laø söï maát ñi moät löôïng thuoác do caùc enzym cuûa moät cô quan chuyeån hoaù thuoác ngay ñaàu tieân khi thuoác tieáp xuùc vôùi cô quan naøy. Thaønh phaàn thuoác bò bieán ñoåi ñöôïc goïi laø chaát chuyeån hoaù. II.1. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû ruoät. II.2. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû gan. II.3. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM II. Giai ñoaïn hai: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu
  12. 12. 12 PHOÅI MAØNG NHAØY TIM MOÂ THAÄN GAN LOØNG RUOÄT DAÏ DAØY Thaûi qua phaân Tónh maïch cöûa gan Maùu ñoäng maïch Ñöôøng IA Ñöôøng SC, IM Ñöôøng IV CHO THUOÁC BAÈNG ÑÖÔØNG UOÁNG Höôùng veà tuaàn hoaøn Maùu tónh maïch SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM Giai ñoaïn hai: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu
  13. 13. 13  ÑAÙNH GIAÙ:  Ñeå ñaùnh giaù hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu, ngöôøi ta söû duïng heä soá ly trích (ER: The etraction ratio). ER ñöôïc ñònh nghóa laø tyû leä löôïng thuoác haáp thu bò ly trích (bò baét giöû laïi ôû cô quan hay bò maát ñi) ôû cô quan chuyeån hoaù do hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu tröôùc khi thuoác vaøo ñeán heä tuaàn hoaøn.  ER thay ñoåi töø 0 (khoâng bò ly trích) ñeán 1 (coù söï ly trích hoaøn toaøn) tuyø theo loaïi thuoác söû duïng.  Heä soá ly trích ôû ruoät (ERI). A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM II. Giai ñoaïn hai: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu
  14. 14. 14 III. 1. Dieän tích döôùi ñöôøng bieåu dieãn noàng ñoä-thôøi gian:  Ñöôïc goïi laø dieän tích döôùi ñöôøng cong (AUC: Area Under the Curve).  Bieåu thò cho löôïng thuoác vaøo ñöôïc voøng tuaàn hoaøn ôû daïng coøn hoaït tính sau moät thôøi gian t.  Ñôn vò tính AUC laø mg hoaëc µg.h.l-1 . Töø giaù trò cuûa AUC, coù theå tính döôïc trò soá sinh khaû duïng cuûa thuoác. A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. Trong heä tuaàn hoaøn chung t (h) C(µg/l) Noàng ñoä toái thieåu gaây ñoäc (MTC) Noàng ñoä toái thieåu coù hieäu löïc (MEC) AUC cuûa thuoác ñöa ñöôøng uoáng AUC cuûa thuoác ñöa ñöôøng IV Cmax Tmax Ñoà thò noàng ñoä thuoác trong
  15. 15. 15 III. 2. Khaùi nieäm veà sinh khaû duïng (Bioavailability): Sinh khaû duïng cuûa thuoác laø thoâng soá bieåu thò tyû leä (%) löôïng thuoác vaøo ñöôïc voøng tuaàn hoaøn chung ôû daïng coøn hoaït tính (chöa bò chuyeån hoaù) so vôùi lieàu ñaõ duøng (Do) vaø toác ñoä (Tmax) vaø cöôøng ñoä (Cmax) thuoác thaâm nhaäp ñöôïc vaøo voøng tuaàn hoaøn.  Ñaây laø moät trong nhöõng thoâng soá chính cuûa döôïc ñoäng hoïc veà thuoác vaø ñaëc tröng cho pha haáp thu cuûa thuoác.  Ñöôïc ñaëc tröng bôûi : A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. Trong heä tuaàn hoaøn chung
  16. 16. 16 III. 2. Khaùi nieäm veà sinh khaû duïng (Bioavailability): III.2.1. Phaàn khaû duïng F:  Neáu thuoác ñöôïc duøng baèng ñöôøng IV thì F=1.  Neáu thuoác ñöôïc ñöa baèng ñöôøng ngoaøi tónh maïch thì F luoân < 1.  Trò soá F chæ ñöôïc ñaùnh giaù trong moái töông quan vôùi moät daïng baøo cheá quy chieáu.  Coù 2 loaïi sinh khaû duïng:  Sinh khaû duïng töông ñoái. A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. Trong heä tuaàn hoaøn chung
  17. 17. 17 A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. 2. Sinh khaû duïng – Khaû duïng F Noàng ñoä Thôøi gian Cmax Noàng ñoä IV PO  Sinh khaû duïng tuyeät ñoái: (AUCt)PO F% tuyeät ñoái = x 100% (AUCt)IV Thôøi gian PO PO Cmax Tmax Tmax  Sinh khaû duïng töông ñoái (PO): (AUCt)test F% töông ñoái = x 100% (AUCt)standard
  18. 18. 18 III. 2. Khaùi nieäm veà sinh khaû duïng (Bioavailability): III.2.2. Vaän toác haáp thu: Ñöôïc ñaùnh giaù bôûi 3 yeáu toá:  Noàng ñoä toái ña trong huyeát töông (Cmax).  Thôøi gian ñeå ñaït ñöôïc noàng ñoä toái ña (Tmax).  Haèng soá cuûa vaän toác haáp thu (Ka). A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. Trong heä tuaàn hoaøn chung
  19. 19. 19 Khoaûng ñieàu trò Noàng ñoä toái thieåu gaây ñoäc Noàng ñoä toái thieåu coù hieäu quaû Thuoác C Thuoác B Thuoác A C (µg/l) t (giôø) A.SÖÏ HAÁP THU DÖÔÏC PHAÅM III. 2. Sinh khaû duïng – Vaän toác haáp thu Ñoà thò bieåu dieãn noàng ñoä thuoác trong huyeát töông theo thôøi gian laáy maãu maùu cuûa 3 daïng baøo cheá A, B, C cuûa cuøng moät hoaït chaát.  AUC thuoác A = AUC thuoác B = AUC thuoác C löôïng thuoác vaøo maùu nhö nhau.  Do toác ñoä hoaø tan hoaït chaát khaùc nhau hieäu quaû ñieàu
  20. 20. 20  Xaûy ra sau khi thuoác ñöôïc haáp thu vaøo tuaàn hoaøn chung cuûa cô theå.  Döôïc phaåm thöôøng hieän dieän ôû 2 daïng :  Daïng töï do coù khaû naêng phaùt sinh ra hieäu öùng döôïc lyù.  Daïng gaén keát ñöôïc vaän chuyeån vaø phaân phoái trong cô theå. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM
  21. 21. 21  Trong heä tuaàn hoaøn, thuoác coù theå ôû döôùi 2 daïng:  Daïng töï do tan trong huyeát töông.  Daïng gaén keát vôùi caùc thaønh phaàn cuûa maùu nhö protein vaø hoàng caàu.  Trong maùu, döôïc phaåm seõ gaén keát vôùi caùc protein trong huyeát töông hình thaønh moät phöùc hôïp döôïc phaåm – protein trong huyeát töông. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM PHAÂN BOÁ TRONG MAÙU – SÖÏ GAÉN KEÁT VÔÙI PROTEIN HUYEÁT T DÖÔÏC PHAÅM + PROTEIN/ HUYEÁT TÖÔNG [THUOÁC-PROTEIN HUYEÁT TÖÔNG] (Daïng töï do) (Daïng phöùc hôïp)
  22. 22. 22 Tính chaát cuûa phöùc hôïp thuoác – protein huyeát töông:  Khi coøn ôû daïng phöùc hôïp thì döôïc phaåm khoâng sinh taùc ñoäng döôïc löïc, khoâng bò chuyeån hoaù vaø ñaøo thaûi.  Ñöôïc xem laø moät toång kho döï tröõ thuoác trong cô theå.  Giöõ moät chöùc naêng ñeäm hieäu quaû, ñaûm baûo cho söï caân baèng giöõa löôïng thuoác bò gaén keát vôùi löôïng döôïc phaåm ôû daïng töï do ñuû gaây taùc duïng döôïc B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM PHAÂN BOÁ TRONG MAÙU – SÖÏ GAÉN KEÁT VÔÙI PROTEIN HUYEÁT T
  23. 23. 23 Söï gaén keát vaøo protein huyeát töông cuûa thuoác ñöôïc bieåu thò baèng tyû leä gaén keát f hay fu.  f laø tyû leä noàng ñoä thuoác gaén vaøo protein huyeát töông so vôùi noàng ñoä thuoác toaøn phaàn. [Thuoác gaén vaøo protein huyeát töông] f = [Thuoác toaøn phaàn]  fu laø tyû leä noàng ñoä thuoác töï do trong huyeát töông so vôùi noàng ñoä thuoác toaøn phaàn. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM PHAÂN BOÁ TRONG MAÙU – SÖÏ GAÉN KEÁT VÔÙI PROTEIN HUYEÁT T
  24. 24. 24  Caùc loaïi protein huyeát töông tham gia gaén keát :  Albumin: chieám 50-60% protein huyeát töông.  Globulin.  α-1-glycoprotein acid.  Lipoprotein.  Tyû leä gaén keát thay ñoåi tuøy theo döôïc phaåm. Ngöôøi ta phaân loaïi:  Caùc thuoác gaén keát maïnh (>75%).  Caùc thuoác gaén keát trung bình (35% - <75%).  Caùc thuoác gaén keát yeáu (<35%). B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM PHAÂN BOÁ TRONG MAÙU – SÖÏ GAÉN KEÁT VÔÙI PROTEIN HUYEÁT T
  25. 25. 25 II. 1. ÑÒNH NGHÓA :  Laø quaù trình phaân phoái thuoác vaøo trong toaøn boä caùc moâ vaø cô quan. Töø huyeát töông, thuoác vaøo trong caùc moâ:  Gaén vaøo caùc thuï theå chuyeân bieät (Receptor) cho taùc ñoäng döôïc löïc.  Gaén vaøo caùc ñieåm nhaän (Aceptor) ñeå döï tröõ ôû moâ.  Gaén vaøo caùc enzym ñeå bò chuyeån hoaù.  Taùc ñoäng döôïc löïc cuûa thuoác chæ theå hieän ôû B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  26. 26. 26  Moät soá thuoác coù aùi löïc vôùi caùc moâ cao neân sau khi phaân phoái vaøo caùc moâ, seõ tích luõy haún trong moâ, ít ñöôïc ñaøo thaûi ra khoûi cô theå. Phaàn lôùn söï tích tuï naøy gaây taùc duïng khoâng mong muoán:  Aminoglycoside taäp trung ôû moâ thaän vaø tai trong.  Tetracyclin gaén vaøo toå chöùc ñang calci hoaù nhö suïn tieáp hôïp, raêng treû em gaây ñoåi maøu raêng. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  27. 27. 27 II.2. CAÙC YEÁU TOÁ AÛNH HÖÔÛNG ÑEÁN NOÀNG ÑOÄ THUOÁC ÔÛ MOÂ  Söï töôùi maùu ôû caùc cô quan hay löu löôïng maùu ñeán moâ.  Ñaëc tính lyù hoaù cuûa thuoác.  Khuynh ñoä noàng ñoä.  AÙi löïc cuûa thuoác ñoái vôùi protein cuûa moâ vaø protein cuûa huyeát töông.  Moät soá tröôøng hôïp beänh lyù. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  28. 28. 28 II.3. THEÅ TÍCH PHAÂN BOÁ (Vd: Volume of Distribution)  Laø thoâng soá ñaùnh giaù cho söï phaân phoái thuoác.  Ñònh nghóa: Laø heä soá giöõa toång löôïng thuoác ñöa vaøo cô theå (lieàu duøng) vaø noàng ñoä thuoác trong huyeát töông (Cp). Toång löôïng thuoác ñöavaøo cô theå Vd = Noàng ñoä cuûa thuoác trong huyeát töông B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  29. 29. 29 II.3. THEÅ TÍCH PHAÂN BOÁ (Vd: Volume of Distribution)  Vd laø moät giaù trò bieåu kieán, bieåu thò moät theå tích caàn phaûi coù ñeå toaøn boä löôïng thuoác ñöa vaøo cô theå ñöôïc phaân boá ôû noàng ñoä baèng noàng ñoä trong huyeát töông.  Vd < 1L/Kg: Thuoác ít phaân boá ôû moâ, taäp trung ôû huyeát töông hay dòch ngoaïi teá baøo.  Vd > 5L/Kg: Thuoác phaân boá nhieàu ôû moâ. B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  30. 30. 30 II.3. THEÅ TÍCH PHAÂN BOÁ (Vd: Volume of Distribution)  YÙ nghóa cuûa theå tích phaân boá:  Vd bieåu thò cho ñoä gaén keát cuûa thuoác vôùi protein huyeát töôug cao hay trong caùc moâ cao. Coù yù nghóa quan troïng vì söï gaén keát cuûa thuoác vôùi protein huyeát töông thì nhaïy caûm vôùi caùc thay ñoåi veà beänh lyù hôn.  Töø Vd cho tröôùc, coù theå tính ñöôïc lieàu thuoác (D) caàn duøng ñeå ñaït ñeán moät noàng ñoä thuoác trong huyeát töông (Cp) naøo B. SÖÏ PHAÂN PHOÁI DÖÔÏC PHAÅM II. SÖÏ PHAÂN BOÁ VAØ TÍCH LUÛY TAÏI MOÂ
  31. 31. 31  Sau khi haáp thu, ña soá thuoác ñöôïc chuyeån hoaù thaønh nhöõng chaát voâ hieäu löïc ñeå thaûi ra ngoaøi cô theå.  Haäu quaû:  Caùc chaát chuyeån hoaù thöôøng coù tính phaân cöïc cao, ít tan trong lipid hôn, deã thaûi tröø khoûi cô theå hôn.  Moät soá chaát phaûi qua quaù trình chuyeån hoaù môùi trôû thaønh chaát coù hoaït löïc; hoaëc thaønh nhöõng daãn xuaát ñoäc tính cao.  Chuyeån hoaù thuoác xaûy ra trong taát caû caùc loaïi moâ trong cô theå. Gan ñöôïc xem laø cô quan coù C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ
  32. 32. 32  Thoâng thöôøng söï chuyeån hoaù traûi qua 2 giai ñoaïn: C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ HAÁP THU CHUYEÅN HOAÙ ÑAØO THAÛI Pha I Pha II Thuoác 1 Lieân hôïp Chaát chuyeån hoaù coù hoaït tính thay ñoåi Lieân hôïp Thuoác 2 Chaát chuyeån hoaù maát hoaït tính Lieân hôïp Thuoác 3
  33. 33. 33  Moät döôïc phaåm coù theå traûi qua nhieàu böôùc bieán ñoåi sinh hoïc. C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ Pha I THUOÁ C DAÃN XUAÁT PHAÂN CÖÏC DAÃN XUAÁT PHAÂN CÖÏC PHÖÙC CHAÁT TAN /NÖÔÙC PHÖÙC CHAÁT TAN /NÖÔÙC PHAÛN ÖÙNG KHOÂNG LIEÂN HÔÏP: p.ö. oxyhoùa, khöû, thuûy phaân Cytochrome P450 (mono- oxydase) Pha IITransferase PHAÛN ÖÙNG LIEÂN HÔÏP: acid glucuronic, gluthathion, glycin, sulfat
  34. 34. 34  Caùc phaûn öùng giai ñoaïn I hay phaûn öùng khoâng lieân hôïp.  Caùc phaûn öùng chính cuûa pha I goàm:  Phaûn öùng oxy hoaù: laø phaûn öùng raát thöôøng gaëp, ñöôïc xuùc taùc bôûi caùc phöùc chaát taïo bôûi nhieàu enzym cuûa microsome gan goïi laø mono-oxygenase. Enzym cuoái cuøng cuûa heä thoáng laø Cytochrom P450 seõ hydroxyl hoaù thuoác.  Phaûn öùng khöû: khöû nhoùm nitro (chloramphenicol), azo (prontosil), carbonyl (methadon) bôûi caùc enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase.  C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ
  35. 35. 35Chu kyø cytochrom P450 trong söï oxy 1 P450(Fe3+ )RH - P450(Fe3+ ) P450(Fe3 + ) RH - RH - e- 4 3 2 H2O RH - THUOÁC R-OH THUOÁC OXY HOAÙ P450(Fe2+ ) e- O2 NADP + NADP H Flavoprotein (daïng khöû) Flavoprotein (daïng oxy hoaù)
  36. 36. 36  Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp.  Caùc phaûn öùng naøy taïo ra chaát keát hôïp laø saûn phaåm lieân hôïp giöõa thuoác nguyeân traïng ban ñaàu hay caùc chaát chuyeån hoaù cuûa thuoác sau giai ñoaïn 1 vôùi caùc chaát noäi sinh trong cô theå taïo thaønh phöùc deã hoaø tan trong nöôùc.  Thöôøng caùc saûn phaåm lieân hôïp naøy coù tính chaát lyù hoaù thay ñoåi, hoaït tính döôïc lyù khoâng coøn hoaëc yeáu ñi nhieàu, ñöôïc ñaøo thaûi nhanh choùng qua ñöôøng tieåu hay ñöôøng maät.  Caùc chaát noäi sinh trong cô theå thöôøng tham gia lieân hôïp laø: acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, goác acetyl, goác methyl,….  Caùc phaûn öùng lieân hôïp naøy caàn ñöôïc xuùc taùc C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ
  37. 37. 37  Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp.PHAÛN ÖÙNG CHAÁT NOÄI SINH TRANSFERAS E CÔ CHAÁT DÖÔÏC PHAÅM Glucuroni d hoùa UDP-acid Glucuronid UDP- Glucuronyl transferase Phenol, alcol, acid carboxylic Morphim Digoxin... Acetyl hoùa Acetyl coenzym A N-acetyl transferase Caùc amin INH, dapson sulfonamid Sulfat hoùa Phosphoadenos yl phosphosulfa t Sulfotransferas e Phenol, alcol, amin voøng thôm Adrenalin NSAID Glutathio n Glutathion Glutathione-S- transferase Epoxid, nhoùm nitô hydroxylamin Paracetamo l Glycin hoùa Glycin Acyl-CoA Acyl-CoA cuûa acid carboxylic Acid salicylic a.nicotinic Methyl S-adenosyl methyl Catecholamin Levodopa
  38. 38. 38 THUOÁC KHOÂNG HOAÏT TÍNH THUOÁC COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT CHUYEÅN HOAÙ COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT ÑOÄC Imipramin Desmethylimipramin Amitriptylin Nortriptylin Diazepam nordiazepam oxazepam Morphin Morphin-6- Glucuronid Procaiamid N-acetyl procaiamid Iproniazid Isoniazid Cortison Hydrocortison Prednison Prednisolon Chloral hydrat Trichloroethanol KEÁT QUAÛ CUÛA SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC
  39. 39. 39 KEÁT QUAÛ CUÛA SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC Chuyeån hoaù cuûa vitamin D3 (cholecalciferol)
  40. 40. 40  Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán söï chuyeån hoaù thuoác:  Caùc yeáu toá di truyeàn.  Tuoåi taùc.  Giôùi tính.  Nhòp sinh hoïc.  Ñöôøng söû duïng.  Lieàu duøng.  Tình traïng beänh lyù.  Yeáu toá sinh hoïc:  Söï caûm öùng men.  C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ
  41. 41. 41  Kyù hieäu: e = Heä thoáng enzyme bình thöôøng E = Heä thoáng enzyme bò caûm öùng = Chaát coù hoaït tính = Chaát khoâng coù hoaït tính  Coù 2 tröôøng hôïp xaûy ra: e Thuoác B E Thuoác A Hoaït tính A e Thuoác B E Thuoác A Hoaït tính A C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC: CAÛM ÖÙNG ENZYM
  42. 42. 42 C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC: ÖÙC CHEÁ ENZYM  Kyù hieäu: e = Heä thoáng enzyme bình thöôøng E = Heä thoáng enzyme bò öùc cheá = Chaát coù hoaït tính = Chaát khoâng coù hoaït tính  Coù 2 tröôøng hôïp xaûy ra: e Thuoác B E Thuoác A Hoaït tính A e Thuoác B E Thuoác A Hoaït tính A
  43. 43. 43 C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ Chaát gaây caûm öùng Thuoác chòu taùc duïng caûm öùng (gia taêng chuyeån hoaù, giaûm taùc duïng) Phenobarbital vaø caùc barbiturat khaùc Barbiturat, chloramphenicol, clopromazin, cortisol, thuoác choáng ñoâng loaïi coumarin, digitoxin, estradiol, phenylbutazon, phenytoin, quinin, Testosteron. Phenylbutazon Aminopyrin, cortison, digitoxin Phenytoin Cortisol, dexamethason, digitoin, theophyllin Rifampin Thuoác choáng ñoâng loaïi coumarin, digitoxin, glucocorticoid, methadon, metoprolol, thuoác vieân uoáng ngöøa thai, prednisol, propranolol, quinin.
  44. 44. 44 C. SÖÏ CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC TRONG CÔ THEÅ Chaát öùc cheá Thuoác chòu taùc duïng öùc cheá (giaûm chuyeån hoaù, taêng taùc duïng vaø ñoäc tính) Allopurinol, INH Chloramphenicol Cimetidin Dicoumarol Disulfiram Ketoconazol Antipyrin, dicoumarol, tolbutamid Clodiazepoxid, diazepam, warfarin Phenytoin Antipyrin, ethanol, phenytoin, warfarin Cycloporin, astemizol, terfenadin
  45. 45. 45  Ña soá thuoác ñöôïc thaûi tröø döôùi daïng bieán ñoåi. Moät soá chaát coù theå baøi tieát ôû daïng khoâng ñoåi qua thaän hay ruoät.  Cuøng moät döôïc phaåm coù theå ñöôïc chuyeån hoaù vaø baøi tieát ôû nhieàu daïng khaùc nhau.  Thuoác ñöôïc ñaøo thaûi chuû yeáu qua thaän, ruoät, da, phoåi vaø caùc tuyeán (moà hoâi, söûa, nöôùc boït, ....).  Tuøy ñaëc tính lyù hoaù, thuoác ñöôïc thaûi tröø theo nhöõng caùch khaùc nhau:  Nhöõng chaát tan trong nöôùc thöôøng ñöôïc ñaøo thaûi theo ñöôøng tieåu.  Nhöõng chaát khoù tan seõ ñöôïc ñaøo thaûi theo phaân. D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  46. 46. 46  Vaän toác cuûa söï baøi tieát thuoác phuï thuoäc vaøo 2 yeáu toá: Ñoä gaén keát cuûa thuoác trong huyeát töông. Ñoä haáp thu thuoác vaøo caùc moâ. Vaän toác naøy ñöôïc xaùc ñònh baèng thôøi gian baùn huûy (t1/2) vaø heä soá thanh thaûi (clearance)cuûa thuoác D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  47. 47. 47 D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM SÔ ÑOÀ PHAÂN PHOÁI VAØ ÑAØO THAÛI THUOÁC
  48. 48. 48  S BAØI TIEÁT QUA THAÄN:Ự Söï thaûi tröø thuoác qua thaän phuï thuoäc vaøo 3 cô cheá:  Söï loïc qua quaûn caàu thaän.  Söï taùi haáp thu ôû tieåu quaûn thaän.  Söï baøi tieát chuû ñoäng qua bieåu moâ oáng thaän. D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  49. 49. 49  SÖÏ THAÛI TRÖØ QUA ÑÖÔØNG TIEÂU HOAÙ: Nhöõng chaát khoâng ñöôïc haáp thu qua ruoät seõ ñöôïc ñaøo thaûi qua ñöôøng naøy. Maät ñoùng vai troø quan troïng trong söï thaûi tröø naøy:  Sau khi chuyeån hoaù ôû gan, thuoác seõ vaøo maät nhôø cô cheá vaän chuyeån chuû ñoäng hay nhôø gaén vaøo caùc thaønh phaàn cuûa maät, sau ñoù ñoå vaøo ruoät, chuyeån hoaù maát taùc duïng vaø ñaøo thaûi ra ngoaøi.  Moät soá chaát ñöôïc taùi haáp thu laïi qua nieâm maïc ruoät (thöôøng ôû daïng lieân hôïp glucuronic, khi ñeán ruoät bò β-glucuronidase thuûy D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  50. 50. 50 SÖÏ THAÛI TRÖØ QUA MAÄT: Gan Maä t Tónh maïch cöûa RuoätRuoät giaø Heä tuaàn hoaøn Chu trình gan ruoät cuûa thuoác D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  51. 51. 51  SÖÏ THAÛI TRÖØ QUA PHOÅI.  CAÙC ÑÖÔØNG ÑAØO THAÛI KHAÙC:  Qua söõa meï:  Thuoác qua bieåu moâ cuûa tuyeán vuù cuõng theo nguyeân taéc chung cuûa söï khuyeách taùn thuoác qua maøng sinh chaát.  Nhöõng thuoác tan maïnh trong lipid coøn coù theå gaén vaøo protein cuûa söõa.  Caùc chaát thaûi tröø qua söõa nhö: röôïu, kim loaïi naëng, ureâ, quinin, primaquin, morphin, nicotin, atropin, heroin, strychnin, D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  52. 52. 52  CAÙC ÑÖÔØNG ÑAØO THAÛI KHAÙC:  Nöôùc boït: caùc iodur, bromur, salicylat, acetaminophen, alkaloid (nhö morphin, digoxin), kim loaïi naëng (chì, thuûy ngaân, bismut).  Qua moà hoâi:Iodur, bromur, kim loaïi naëng, asen, quinin, long naõo, tinh daàu thaûo moäc.  Caùc ñöôøng khaùc:  Nieâm maïc maét, muõi: sulfamid, rifampin,...  Da söøng, loâng toùc: asen.  Nhau thai: caùc thuoác choáng ung thö, D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM
  53. 53. 53  ÑÒNH NGHÓA:  Thôøi gian baùn thaûi laø thôøi gian caàn thieát ñeå noàng ñoä thuoác trong huyeát töông giaûm ñi moät nöûa trong giai ñoaïn thaûi tröø hoaëc laø thôøi gian caàn ñeå moät nöûa löôïng thuoác ñöôïc ñaøo thaûi ra khoûi cô theå.  Khaùi nieäm t1/2 coù theå ñöôïc bieåu thò theo 2 nghóa:  t1/2 α hay t1/2 haáp thu: Neáu thuoác ñöôïc ñöa baèng ñöôøng IV hay IM thì pha naøy khoâng coù hoaëc khoâng ñaùng keå.  t1/2 β hay t1/2 baøi xuaát: coøn goïi laø thôøi gian baùn thaûi, thöôøng ñöôïc duøng trong thöïc haønh ñieàu trò. D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 1. Thôøi gian baùn thaûi (Half-life, t1/2)
  54. 54. 54 Cô quan ñöôïc töôùi maùu nhieàu: Tim, thaän, gan, naõo, phoåi Cô quan ñöôïc töôùi maùu ít: Moâ môû, da, cô Huyeá t töông Mô hình một gian C (mg/L) t Cmax tmax α β K THUOÁ C Söï bieán ñoåi Cp khoâng theo ñöôøng tónh maïch α: pha haáp thu. β : pha thaûi tröø K: h ng s t c th i trằ ố ố độ ả ừ D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 1. Thôøi gian baùn thaûi (Half-life, t1/2) Gian II Gian I Gian III
  55. 55. 55 D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 1. Thôøi gian baùn thaûi (Half-life, t1/2) 50 10 1 5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 50% 25% 12,5% 3,13% 0,78% 1,56% 6,25% 100 lnC t(h) B t (h) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 100 50% 25% 12,5% 6,25% C (mg/L) 80 60 40 20 0 A Ñöôøng bieãu dieãn Cp cuûa thuoác theo ñöôøng IV (A: Theo tyû leä thöôøng; B: Theo thang baùn logarithm). Töø 2 möùc 100 vaø 50, coù t töông öùng laø 0 vaø 2, nhö vaäy t1/2 = 2.  Töø 2 möùc 50 vaø 25, coù t töông öùng laø 2 vaø 4, nhö vaäy t1/2 = 2.
  56. 56. 56  YÙ NGHÓA:  Thôøi gian baùn thaûi ñöôïc duøng ñeå xaùc ñònh nhòp (soá laàn) söû duïng thuoác hay khoaûng caùch giöõa caùc laàn duøng thuoác. Ñaây laø thoâng soá döôïc ñoäng hoïc ñöôïc bieát ñeán vaø söû duïng nhieàu nhaát.  Thuoác ñöôïc coi laø ñaøo thaûi hoaøn toaøn ra khoûi cô theå sau 7 x t1/2. D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 1. Thôøi gian baùn thaûi (Half-life, t1/2) Soá laàn t1/2 Löôïng thuoác ñöôïc thaûi tröø (%) 1 50 2 75 3 88 4 94 5 97 6 98 7 99
  57. 57. 57  YÙ NGHÓA: Nhö vaäy  Caàn 4 laàn t1/2 ñeå khoaûng 95% thuoác bò loaïi tröø ra khoûi cô theå.  Neáu thôøi gian baùn thaûi ngaén, t1/2 < 6h: Neáu thuoác ít ñoäc, coù theå cho lieàu cao ñeå keùo daøi noàng ñoä höõu hieäu trong huyeát töông. Tröôøng hôïp khoâng cho ñöôïc lieàu cao thì truyeàn tónh maïch lieân tuïc hoaëc söû duïng daïng baøo cheá giaûi phoùng hoaït chaát chaäm.  Neáu t1/2 = 6-24h: thöôøng duøng lieàu thuoác vôùi khoaûng caùch ñuùng baèng t1/2.  Neáu t1/2>24h: duøng lieàu duy nhaát 1 laàn moãi ngaøy. D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 1. Thôøi gian baùn thaûi (Half-life, t1/2)
  58. 58. 58  ÑÒNH NGHÓA:  CL bieåu thò khaû naêng cuûa moät cô quan naøo ñoù cuûa cô theå (thöôøng laø gan vaø thaän) loïc saïch thuoác ra khoûi huyeát töông khi maùu tuaàn hoaøn qua cô quan ñoù.  CL ñöôïc tính baèng ml/phuùt, laø soá ml huyeát töông ñöôïc moät cô quan loïc saïch thuoác trong thôøi gian 1 phuùt. ν CL = (ml/min) Cp Vôùi: ν laø toác ñoä baøi xuaát cuûa thuoác qua cô quan (gan, thaän,..)(mg/min). D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 2. Heä soá thanh loïc (Clearance, CL)
  59. 59. 59  ÑÒNH NGHÓA:  CL coøn ñöôïc tính theo coâng thöùc: F.D CL = AUCo ∞ Thoâng thöôøng: CLTOAØN BOÄ = CLTHAÄN + CLGAN + CLCÔ QUAN KHAÙC ≈ CLTHAÄN + CLGAN  CL cuûa moät thuoác khi qua moät cô quan coøn tuøy thuoäc vaøo löu löôïng maùu [Q] vaø heä soá ly trích [ER] ôû cô quan ñoù. Ci - Co CL = Q x ER hay CL = Ci D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 2. Heä soá thanh loïc (Clearance, CL) Vôùi: Ci: noàng ñoä thuoác khi vaøo cô quan. Co: noàng ñoä thuoác khi ra
  60. 60. 60  YÙ NGHÓA CUÛA CLEARANCE:  CL raát coù ích cho döôïc ñoäng hoïc laâm saøng. Töø CL, coù theå tính ñöôïc toác ñoä ñöa thuoác vaøo cô theå, lieàu duøng, toác ñoä ñaøo thaûi thuoác, ....  Tính ñöôïc toác ñoä ñaøo thaûi thuoác ra khoûi cô theå (ν): ν = CL x Cp (mg/phuùt)  Töø Css ([C] steady-state), tính ñöôïc toác ñoä truyeàn (Vt): Vt = CL x Css (mg/ml)  Lieàu duy trì (D) ñöôïc tính theo coâng thöùc: CL x Css x t D = Vôùi t: Khoaûng caùch giöõa caùc lieàu. F 0.693 x Vd D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM 2. Heä soá thanh loïc (Clearance, CL)
  61. 61. 61 D. SÖÏ ÑAØO THAÛI DÖÔÏC PHAÅM oái lieân quan giöõa soá laàn cho thuoác vaø Cmax, Cmin, va Ñöôøng tieâm Ñöôøng uoáng
  62. 62. 62 Thaønh phaàn: 1 vieân chöùa 30mg Trans-4-{(2-amino-3,5- dibromobenzyl)amino}cyclohexan ol hydrochloride (=ambroxol hydrochloride). Ñaëc tính: Ambroxol, hoaït chaát cuûa MUCOSOLVAN, laøm taêng tieát dòch ñöôøng hoâ haáp, gia taêng saûn xuaát chaát dieän hoaït ôû phoåi vaø kích thích hoaït ñoäng nhung mao.
  63. 63. 63 Döôïc ñoäng hoïc: Söï haáp thu ambroxol daïng uoáng taùc duïng nhanh vaø gaàn nhö hoaøn toaøn ôû lieàu ñieàu trò. Noàng ñoä toái ña trong huyeát töông ñaït ñeán trong voøng 0,5 – 3 giôø. ÔÛ lieàu ñieàu trò, söï keát hôïp protein huyeát töông xaáp xæ 90%. Söï phaân phoái ambroxol theo ñöôøng uoáng, tieâm tónh maïch vaø tieâm baép töø maùu ñeán moâ nhanh vaø roõ, vôùi noàng ñoä hoaït chaát cao nhaát tìm thaáy trong phoåi. Thôøi gian baùn huûy trong huyeát töông töø 7 – 12 giôø; khoâng thaáy coù tích luyõ. Döôïc ñoäng hoïc: Ambroxol ñöôïc chuyeån hoaù chuû yeáu ôû gan baèng söï lieân keát. Toång löôïng baøi tieát qua thaän xaáp xæ 90%. Chæ ñònh: Lieäu phaùp phaân huûy chaát tieát trong caùc beänh pheá quaûn phoåi caáp tính vaø maõn tính lieân quan ñeán söï tieát chaát nhaày baát thöôøng vaø söï vaän chuyeån chaát nhaày bò suy giaûm. Taùc duïng phuï: MUCOSOLVAN ñöôïc dung naïp toát. Taùc duïng phuï nheï ôû ñöôøng tieâu hoaù ùtreân, chuû yeáu sau khi duøng thuoác
  64. 64. 64 Thaønh phaàn: Telmisartan 40mg hoaëc 80mg. Ñaëc tính: Telmisartan laø moät döôïc chaát coù tính ñoái khaùng ñaëc hieäu vôùi thuï theå angiotensin II (thuï theå AT1). Telmisartan khoâng öùc cheá caùc men chuyeån angiotensin (kininase II) coù aûnh höôûng ñeán söï phaân huûy bradykinin, do ñoù khoâng laøm boäi taêng caùc phaûn öùng phuï do tích tuï bradykinin.
  65. 65. 65 MICARDIS haáp thu nhanh choùng vôùi ñoä khaû duïng sinh hoïc ñaït 50%. Khi uoáng thuoác sau böõa aên, AUC giaûm töø 3%(lieàu 40mg) ñeán 19% (lieàu 80mg). 3giôø sau khi duøng thuoác, noàng ñoä huyeát töông töông ñöông nhau cho duø uoáng tröôùc hoaëc sau böûa aên. Söï giaûm nheï AUC cuõng khoâng laøm giaûm hieäu quaû ñieàu trò. Coù söï khaùc bieät veà noàng ñoä huyeát töông do giôùi tính. Cmax cao hôn 2 laàn vaø AUC cao hôn 3 laàn ôû phaùi nöõ so vôùi nam nhöng khoâng gaây baát cöù moät aûnh höôûng naøo veà hieäu quaû ñieàu trò. Telmisartan keát hôïp vôùi protein huyeát töông treân 99,5% chuû yeáu coù hoaït tính döôïc löïc. Beänh nhaân lôùn tuoåi: Döôïc ñoäng hoïc khoâng khaùc bieät so vôùi ngöôøi treû tuoåi. Beänh nhaân suy thaän: noàng ñoä huyeát töông thaáp hôn ôû beänh nhaân suy thaän ñang loïc maùu. Telmisartan keát hôïp vôùi protein huyeát töông vôùi tyû leä cao vaø khoâng loïc ñöôïc ôû beänh nhaân thaåm phaân maùu. Thôøi gian baùn huûy cuûa MICARIS khoâng thay ñoåi ôû beänh nhaân suy thaän. Beänh nhaân suy gan: Ñoä khaû duïng sinh hoïc taêng tuyeät ñoái gaàn ñeán100% ôû beänh nhaân suy gan trong khi thôøi gian baùn huûy khoâng thay ñoåi.

×