El documento discute el potencial de las células madre para la regeneración del miocardio después de un infarto de miocardio o cirugía de revascularización miocárdica. Explica los diferentes tipos de células madre, los mecanismos por los cuales podrían promover la regeneración, y los desafíos para su uso terapéutico efectivo. También resume varios estudios clínicos que han evaluado la inyección de células madre mesenquimales durante la cirugía de bypass coronario. Los resultados preliminares sugieren que esto puede mejor

1. Cirugía de Revascularización Miocárdica y Células Madre Paulo Andrés Flores Kruuse

2. Introducción

3. Introducción

4. Introducción La enfermedad coronaria es una de las principales causas muerte en el mundo Una obstrucción critica del flujo coronario conduce a un infarto agudo al miocardio, con la consecuente pérdida de miocardiocitos Esto sobrecarga al miocardio sobreviviente y eventualmente puede conducir a la insuficiencia cardiaca Plasticidad Cardiaca

5. Introducción La única terapia “convencional” para la insuficiencia cardiaca isquémica, que trata el problema fundamental de la perdida de miocardiocitos es el Trasplante Cardiaco. Los nuevos descubrimientos del potencial regenerativo de las stem cells para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardiaca, han transformado la investigación experimental en una explosiva investigación clínica. Stem Cell

6. Stem Cells

7. ¿Qué es una Stem Cell? Clonalidad Auto-Renovación Multipotencialidad

8. Tipos de Stem Cells SC Embrionarias SC Mesenquimaticas SC Cardiacas Stem Cell Totipotente Cel. Progenitoras Endoteliales Mioblastos Esqueléticos Stem Cell Pluripotente Stem Cell Multipotente Stem Cell Unipotente

9. Stem Cells Embrionarias Son el prototipo de Stem Cell Pueden diferenciarse en cualquier célula adulta Tienen el potencial de regenerar completamente el miocardio Tres obstáculos en su uso terapéutico Sufren rechazo inmunológico Propenden a formar teratomas cuando son inyectadas in vivo Problemas Éticos Blástula SC Embrionaria Fibroblasto

10. Stem Cells Medula Ósea Fueron las primeras SC que regeneraron miocardio Dos tipos de SC Mesenquimáticas CPE Se diferencian encardiomiocitos Promueven angiogénesis Proporcionan una ECM fértil para la proliferacion de cardiomiocitos SC Mesenquima Medula Ósea Cel. Progenitoras Endoteliales

11. SC Cardiacas Endógenas 4 Subpoblaciones de stem cells cardiacas Pueden regenerar: Endotelio Endocardio Sistema de Conducción Cardiomiocitos Pueden ser extraídas por biopsia, para posteriormente cultivarlas y aislarlas Mínimo riesgo de teratomas y rechazo inmunológico Aun no se cuenta con datos de Experimentación Clínica SC Cardiacas

12. Mioblastos Esqueléticos Primeros estudios para regeneración Miocárdica Mejoran la función ventricular in vitro Se diferencian en miocitos, pero no en cardiomiocitos No se acoplan a cardiomiocitos No laten sincrónicamente con el miocardio circundante Estudios clínicos se han detenido por resultados fútiles y efectos adversos Puede ser arritmogénico Mioblastos Esqueléticos

13. Regeneración Miocárdica

14. Regeneración Miocárdica SC Cardiacas endógenas renuevan cardiomiocitos, pero a una tasa muy lenta Esta capacidad de regeneración se encuentra ampliamente sobrepasada en casos de IAM, donde ocurre pérdida masiva de músculo cardíaco. En el IAM se produce un ambiente de isquemia, inflamación y fibrosis

15. Este microambiente hostil disminuye la capacidad de regeneración de las SC Inflamación excesiva dificulta la angiogénesis y el reclutamiento de células progenitoras se requiere de algún grado de fibrosis para prevenir la ruptura miocárdica postinfarto, pero una reacción fibrosa muy densa se transforma en una barrera física para la regeneración celular

16. Mecanismo de Regeneración

17. Regeneración Miocárdica Remuscularización diferenciación a cardiomiocitos Atenuación de la Remodelación Efectos beneficiosos en la formación de cicatriz fibrosa Angiogénesis / Arteriogénesis Neovascularización y formación de colaterales

18. Regeneración Miocárdica Paracrino Secreción factores proliferativos Fusión Celular Mejora la vida útil y la función de cardiomiocitos Influenciando SC cardiacas Promoviendo la regeneración celular endógena

19. Obstáculos y Desafíos

21. Numero Suficiente

23. Retención Celular

25. Medula Ósea

26. Biopsia Cardiaca

27. Biopsia Muscular

28. Embriones

29. Intravenosa

30. Intracoronaria

32. Inflamación

33. Fibrosis

35. Vasos Sanguíneos Útiles

40. No se mejoró la función ventricular global ni regional.

41. Mayor número de eventos arrítmicos.

42. Se realizó en 97 pacientes, de los 300 esperados.

44. Inyección intracoronaria de Stem cells de médula ósea en pacientes que sufrieron infarto y se realizó PTCA.

45. Disminuyó el tamaño de la zona de infarto.

47. Aumento de LVEF de 2,5% después de 4 meses.

48. Menor número de muertes, re-infartos, y necesidad de revascularización a 1 año.

49. Pacientes con mala FE experimentaron efectos benéficos más pronunciados, que aquellos con FE moderada o buena.

50. Inyecciones antes de 5 días post-PTCA no hubo mejoría significativa de la FE.

52. Stem Cells y CABG

53. Stem cells y CABG Año 2007 Objetivo: Demostrar que CABG+BMSC resulta en una mejor función ventricular que CAGB por si sola Métodos: 15 pacientes en el estudio de seguridad, 40 pacientes en estudio de eficacia (20/20), se obtuvieron Stem cells de médula ósea, mediante punción de cresta ilíaca un día antes de la operación y se inyectaron en el borde de la zona infartada durante CABG, función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT. Criterios de inclusión: - Historia de infarto al menos 14 días antes - Indicación de CABG - Área aquinética distinta a la zona infartada, o función ventricular globalmente disminuida Criterios de exclusión: - Enfermedad Crónica debilitante - Cirugía Valvular distinta a reparación de válvula Mitral - Cirugía de emergencia - Historia de arritmias malignas

54. Diseño

55. Resultados Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Los valores de LVEF fueron significativamente mayores al alta, a los 6 meses y a los 18 meses, en relación al preoperatorio. (* = P<0.5)

56. Resultados Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Tasa de actividad en la zona de riesgo (expresado como el aumento de actividad postoperatoria en relación a la preoperatoria)

57. Resultados SPECT de Paciente del estudio de seguridad. Al alta la tasa de actividad en la zona de riesgo está aun disminuida, pero a los 6 meses ya retorna virtualmente a la normalidad

58. Resultados (9,7% ± 8,8%) vs (3,4% ± 5,5%) P <0.001 LVEF (%) Pacientes del estudio de Eficacia (N=20/20).

59. Resultados <35% = 15,4% >35%=7,8% P = 0.02 Incremento de LVEF en todos los pacientes CABG + SC

60. Resultados P < 0.05 Pacientes del estudio de eficacia (N=20/20). Aumento de la Perfusión en pacientes CABG+ SC

61. Resultados

62. Stem Cells y CABG

64. LVEF bajo 30%

65. Índice de vol. De fin de sístole sobre 50ml

66. Presión Media de arteria pulmonar sobre 20mmHG

67. Disminución de la perfusión reversible medida por SPECT

68. Imposibilidad de revascularización de la arteria por vía abierta o endovascular

70. Resultados

71. Inyección Inyección transepicárdica de Stem Cells en territorio de arteria no candidata a bypass Inyección del septum ventricular a través de ventrículo derecho guiada bajo ecografía transesofagica

72. Preoperatorio A B Estenosis proximal de la arteria descendente anterior Arteria coronaria derecha no candidata a bypass

73. Postoperatorio A B Anastomosis entre A. torácica interna Izquierda y arteria descendente anterior Colaterales distales a la oclusión de Arteria Coronaria Derecha

74. Stem Cells y CABG

76. LVEF bajo 40%

77. Historia de IAM con aquinesia o disquinesia de ventrículo izquierdo

79. Resultados

80. Resultados

81. Resultados

82. Stem Cells y CABG

83. Experiencia Sudamericana

84. Stem Cells y CABG

85. Stem Cells y CABG

86. Stem Cells y CABG

87. Conclusiones

88. Stem Cells y CABG

89. Stem Cells y CABG

90. GRACIAS