Acidos Grasos Omega-3 en la perspectiva de la salud cardiovascular. Primera iniciativa en Venezuela y Latinoamérica que abarca más de 250 casos relativos al Omega-3.

2. Capítulo 1
Los ácidos grasos Omega-3 en la alimentación humana
y su importancia
• Introducción ..................................................................................
. 1
• Alimentación y aterosclerosis ......................................................... 2
• Generalidades sobre los ácidos grasos ............................................ 3
• Metabolismo de los ácidos grasos de Omega-3 y omega-6 ............. 6
• Determinación tisular de los ácidos grasos Omega-3 .....................
. 7
• Conclusiones .................................................................................
. 8
• Referencias bibliográficas ............................................................... 8
Capítulo 2
El aceite de pescado y protección cardiovascular
• Introducción .................................................................................. 9
.
• Meta-análisis de los estudios de observación .................................. 10
• Estudios en prevención secundaria con Omega-3 .......................... 12
.
• Diet And Reinfarction Trial (DART) ................................................. 12
• Estudio del Gruppo Italiano per lo Studio Della
Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione
(GISSI-Prevenzione) ........................................................................ 12
• Estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) .......................... 16
.
• Comentarios ................................................................................... 19
• Ácidos grasos Omega-3 en la insuficiencia cardíaca ...................... 19
• Conclusiones ................................................................................. 21
.
• Referencias bibliográficas ............................................................... 21
Capítulo 3
Mecanismos de acción de los ácidos grasos Omega-3
• Introducción .................................................................................. 25
.
• Mecanismos de acción de sus beneficios:
a) Efectos antiarrítmicos ................................................................. 25
b) Efecto sobre la muerte súbita cardíaca ....................................... 28
c) Efectos sobre la coagulación y trombosis ................................... 29
d) Acciones sobre la disfunción endotelial,
inflamación y placa aterosclerótica ................................................ 29
• Conclusiones ................................................................................. 33
.
• Referencias bibliográficas ............................................................... 34

3. Capítulo 4
Omega-3 en el contexto del tratamiento hipolipemiante
• Introducción .................................................................................. 37
.
• Triglicéridos y riesgo cardiovascular ............................................... 37
• HDL-C y aceite de pescado ............................................................ 43
• Ácidos grasos Omega-3 e hígado graso no alcohólico (HGNA) ...... 43
• Ácidos grasos Omega-3 en el tratamiento hipolipemiante
combinado ..................................................................................... 43
• Uso combinado con estatinas ........................................................ 44
.
• Beneficios del combo estatina + aceite de pescado ........................ 46
• ¿Todas las formulaciones de ácidos grasos esenciales
son iguales? .................................................................................... 46
• Conclusiones ................................................................................. 47
.
• Referencias bibliográficas ............................................................... 48
Capítulo 5
Otros beneficios potenciales del aceite de pescado
• Introducción .................................................................................. 51
.
• Omega-3 en la diabetes mellitus tipo 2 .......................................... 51
• Beneficios del aceite de pescado en el síndrome
metabólico (SMet) ............................................................................... 52
• Los Omega-3 en el desarrollo fetal ................................................. 54
• Omega-3 y desarrollo cognitivo en recién nacidos y lactantes ....... 55 .
• En cáncer ....................................................................................... 56
• Deterioro intelectual ...................................................................... 57
.
• Trastornos mentales ........................................................................ 58
• Envejecimiento ............................................................................... 58
• Conclusiones ................................................................................. 59
.
• Referencias bibliográficas ............................................................... 59
Capítulo 6
Aspectos de seguridad ecológica y tolerabilidad de las formulaciones
farmacéuticas de aceite de pescado
• Introducción .................................................................................. 63
.
• Riesgos de la contaminación por mercurio, dioxinas y PCB ........... 63 .
• Tolerabilidad y eventos adversos del aceite de pescado .................. 64
• Conclusiones ................................................................................. 65
.
• Referencias bibliográficas ............................................................... 65

4. CAPÍTULO 1 Los ácidos grasos omega-3
en La aLimentación humana
y su importancia
Introducción
En los pasados 30 años, uno de los productos farmacéuticos relacionados con la nutrición (“nu-
tricéuticos”) que más ha atraído la atención de numerosos científicos y médicos ha sido el aceite
de pescado por su riqueza en dos compuestos esenciales de la familia de los ácidos grasos Ome-
ga-3: el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El interés sobre estos
compuestos emergió de los estudios por investigadores daneses, principalmente Bang, Dyerberg
y colaboradores1 en los años 70, efectuados en esquimales, los cuales constataron una baja pre-
valencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) a pesar del alto contenido de grasa en la alimen-
tación (39% del total de calorías provenían de las grasas), derivada de animales como las focas,
caribú y pescado. Los análisis adicionales revelaron que el consumo de grasas saturadas era re-
lativamente bajo (9% del total de calorías) en comparación a la ingesta elevada de ácidos grasos
poliinsaturados (4,2% del total de calorías). Estos resultados contrastaban con los de una población
étnicamente similar radicada en Dinamarca, donde la prevalencia de la EAC era más alta y el
patrón de alimentación completamente diferente (mayor proporción de grasa total [42% del total
de calorías] y saturada [22%] y menor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados)2.
Ya para esa fecha se conocían los resultados del famoso estudio de los Siete Países liderado
por el Dr. Ancel Keys, padre de la epidemiología cardiovascular, que resultó en hallazgos muy
importantes relacionados con las características nutricionales de los países involucrados y la
mortalidad por EAC, siendo esta más frecuente en los países con mayor ingesta de grasa saturada
(Estados Unidos, Finlandia) y menor en aquellos donde ocurría un patrón alimenticio diferente:
menor proporción de grasa saturada, mayor consumo de vegetales y pescado (Italia, Grecia, Ja-
pón)3. Curiosamente, este investigador acuñó el término de dieta mediterránea durante su estan-
cia en Nápoles en 1950 al observar la baja prevalencia de enfermedad coronaria y las costumbres
nutricionales de esa región de Italia4.
Un aspecto fundamental en la historia natural de la aterosclerosis es su estrecha relación con
los hábitos nutricionales de la población. La dieta de los seres humanos ha evolucionado enor-
memente desde sus primeros antepasados. Sin embargo, la información genética se ha mantenido
sin grandes variaciones y el patrón genético actual está adaptado a la dieta del hombre cazador/
recolector de hace más de 40.000 años. Nuestros requerimientos nutricionales son prácticamen-
te los mismos que los del hombre del paleolítico que obtenía del 35 al 65% de su energía de
frutas y verduras, es decir, la dieta le aportaba antioxidantes, vitaminas y minerales en proporcio-
nes muy superiores a la actual.
Se conoce que la alimentación del humano del paleolítico le aportaba la cantidad diaria de
Omega-6 y Omega-3 con una relación 1:1, la cual permaneció invariable por miles de años y,

5. 2
por supuesto, los procesos metabólicos del ser humano estaban En consecuencia, la influencia
adaptados a este patrón alimenticio. El desarrollo de la actividad de la dieta sobre la incidencia
agrícola y luego la revolución industrial modificaron los hábitos de las enfermedades
alimenticios del ser humano pasando de una dieta baja en ácidos cardiovasculares es indiscutible
y esta relación está muy bien
grasos saturados y equilibrada en ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 documentada en numerosos
a una más rica en los primeros y con predominio de los Omega-6 estudios experimentales,
sobre los Omega-3. Este desequilibrio se ha ampliado durante las epidemiológicos, de
últimas décadas por un incremento considerable en la ingesta de observación y clínicos.
Omega-6 y reducción en el consumo de Omega-3 en proporción
hasta de 20:1 en los tiempos modernos en ciertos países como Estados Unidos (Figura 1.1)5.
Figura 1.1
La evolución de las características nutricionales del ser humano y su impacto sobre la dieta
Cazador
recolector Agricultor Era industrial
40
-60
Vitamina C
% Calorías de la dieta
30 0
Grasa total
mg/día
20 Vitamina E
-10
10 Grasa saturada Trans
0
n-6
n-3 -30
0
-4x106 -10000 1800 1900 2000
Años
Modificado de Simopoulos AP, J Nutr 2001;131:3065S-3073S.
En consecuencia, la influencia de la dieta sobre la incidencia de las enfermedades cardiovas-
culares es indiscutible y esta relación está muy bien documentada en numerosos estudios expe-
rimentales, epidemiológicos, de observación y clínicos. Desde hace muchos años, se conoce que
las dietas ricas en colesterol causan lesiones arteriales en animales de experimentación similares
a las de la aterosclerosis humana y estas han podido ser comprobadas fehacientemente en la in-
vestigación clínica.
Alimentación y aterosclerosis
Los grandes estudios de observación (Framingham6, Multiple Risk Factor Intervention Trial7 y otros)
demostraron consistentemente que existe una asociación significativa con gran valor de predicción,
entre la elevación persistente del colesterol y/o la menor concentración de lipoproteínas de alta
densidad (HDL-C) con la aparición de eventos cardiovasculares.

6. 3
En los países de la cuenca mediterránea, la relación existente entre los niveles medios de
colesterol sérico y la génesis de EAC, como la expresión más frecuente y conocida de la ateros-
clerosis, es menor a la esperada, gracias a las costumbres alimenticias con mayor consumo de
aceite de oliva, vegetales, granos, frutas, pescado y vino o sus productos derivados con menor
consumo de carnes rojas que aseguran que la relación ácidos grasos monoinsaturados/saturados
sea una de las más elevadas del mundo8.
Por tanto, la modificación de los hábitos dietéticos hacia una nutrición más saludable se ha
convertido en la piedra angular de la prevención cardiovascular, bien primaria o secundaria, y la
estrategia de diversas entidades y sociedades científicas para mejorar la salud cardiovascular de
la población9-12.
La intervención sobre los factores de riesgo cardiovascular ha demostrado reducir la morbi-
mortalidad cardiovascular, y la atención primaria dirigida a la población en general está conside-
rada como el marco ideal más eficiente para llevar a cabo cualquier programa de identificación
y prevención de estos factores. Además, los estudios de intervención en prevención primaria y
secundaria han demostrado reducir la mortalidad cardiovascular (coronaria y cerebrovascular) al
disminuir los valores de colesterol con dieta únicamente y/o fármacos hipolipemiantes.
Generalidades sobre los ácidos grasos
Los ácidos grasos son moléculas que contienen hidrocarbonos como su principal constituyente
con un grupo metilo hidrófobo en un extremo y un grupo carboxílico hidrofílico en el otro. El
extremo metilo de la molécula también es referido con el término Omega y el carboxílico como
extremo delta13 y se clasifican de acuerdo a dos características:
• Longitud de la cadena: corta, media, larga o muy larga.
• Número de dobles enlaces, comprenden tres grupos (Figura 1.2): saturados (AGS), monoinsa-
turados (AGMI) y los poliinsaturados (AGPI). La industria de alimentos creó un cuarto grupo,
representado por los ácidos grasos trans, al añadir iones de hidrógeno a los poliinsaturados
por medio de un proceso denominado hidrogenación5.
Figura 1.2
Clasificación de las grasas y ácidos grasos
Grasas
Saturadas Monoinsaturadas Poliinsaturadas Grasas trans
Ácido oleico Aceites hidrogenados
(18:1 n-9) (alimentos procesados)
Omega 3 Omega 6
Ácido eicosapentaenoico Ácido linoleico
(20:5 n-3) (18:2 n-6)
Ácido docosahexaenoico Ácido araquidónico
(22:6 n-3) (20:4 n-6)
Ácido alfa linolénico
(18:3 n-3)

7. 4
En líneas generales, los ácidos grasos saturados abundan en los animales terrestres, especial-
mente en los mamíferos, así como en dos aceites de procedencia vegetal: el de coco y el de
palma. Como su nombre lo indica, están saturados y no poseen dobles enlaces13. Otro caso es el
del ácido esteárico, saturado y predominante en el cacao, pero que se convierte en oleico (mo-
noinsaturado) en el organismo. Por tal razón, por el contenido de otros compuestos bioactivos en
el chocolate que tienen propiedades antioxidantes, no hay una indicación clara para restringir su
consumo siempre que su riqueza en cacao sea superior al 50%14.
En la nomenclatura de los ácidos grasos no saturados se indica el número de carbonos, el
número de dobles enlaces y la posición del primero de ellos contando a partir del radical metilo
(CH3) terminal y añadiendo el símbolo correspondiente a Omega (Ω) o la letra n. Así, el ácido
oleico es 18:1 n-9, es decir, tiene 18 carbonos y un doble enlace en el carbono 9 (Figura 1.3) y
los Omega-3 tienen el primer doble enlace en el tercer carbono13,15.
Figura 1.3
Procedencia y composición de los ácidos grasos omega-3
Acetil Co-A Plantas
Acido oleico
CH3
COOH
Acido linoleico (n-6)
CH3 COOH
Acido α-linolénico (n-3)
CH3 COOH Plancton,
algas,
Acido eicosapentaenoico (n-3) peces
CH3
COOH
Acido docosahexaenoico (n-3)
Los monoinsaturados, concretamente el oleico, caracterizan de modo especial el aceite de
oliva y el de canola. El primero es un componente indispensable de la dieta mediterránea y al
cual se le atribuyen una serie de propiedades protectoras debido a la riqueza de compuestos
bioactivos en su composición.
Los Omega 3 junto con los Omega 6 conforman los ácidos grasos poliinsaturados. Ambas
categorías son consideradas como “esenciales” ya que el ser humano no los puede sintetizar,
razón por la cual deben ser incluidos en la alimentación diaria o a través de suplementos farma-
céuticos13,16. Mientras que el ácido alfa linolénico (ALA) es el precursor del EPA y DHA, el ácido
linoleico es el correspondiente para los Omega-616.

8. 5
De acuerdo a la longitud de la cadena o números de átomos de Los omega 3 junto con los
carbono, entre los Omega-3 se distinguen (Figura 1.3): omega 6 conforman los ácidos
a. De cadena corta: ALA cuya fórmula 18:3 n-3 significa que su grasos poliinsaturados. Ambas
categorías son consideradas
cadena posee 18 carbonos con tres dobles enlaces. como “esenciales” ya que el ser
b. De cadena larga: el EPA, cuya fórmula 20:5 n-3 significa que su humano no los puede sintetizar,
cadena posee 20 carbonos con cinco dobles enlaces. razón por la cual deben ser
c. De cadena muy larga: el DHA (22:6 n-3) tiene 22 carbonos y incluidos en la alimentación
seis dobles enlaces. diaria o a través de suplementos
farmacéuticos
13,16
.
En cuanto a los Omega-6, cuyo primer doble enlace está ubicado en el carbono 6, se cuentan:
a. De cadena corta como el ácido linoleico (18:2 n-6) con 18 carbonos y dos dobles enlaces,
b. De cadena larga como el ácido araquidónico (20:4 n-6) con 20 carbonos y cuatro dobles
enlaces.
Fuentes de los ácidos grasos (Figura 1.3 y Tabla 1.1):
a. ALA: La fuente vegetal más rica en ALA se encuentra en la linaza que puede contener hasta
un 55% de su peso. De los aceites vegetales, el de canola y el de soya contienen una buena
proporción de ALA. Dentro de los frutos secos (almendra, avellana, nuez, macadamia), la nuez
es la que posee mayor concentración13,17.
Tabla 1.1.
Ácidos grasos de la dieta
Familia Ejemplo Fuentes
A. Esteárico Carnes
Saturados
A. Palmítico Aceite de coco
Mono-insaturados
A. Oleico Aceite de oliva y de soya; aguacate, maní, almendras
(omega-9)
Poli-insaturados A. Linoleico Aceite de girasol, soya, ajonjolí, colza
(omega-6) A. Araquidónico Carnes magras
Vegetales verdes, aceite de linaza, colza, soya y
A. Alfa-linolénico
algunos cereales
Poli-insaturados A. Eicosapentaenoico Atún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado
(omega-3)
Atún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado
A. Docosahexaenoico + productos fortificados derivados de algas ricas en
DHA. Huevos de gallina con dieta rica en Omega 3
b. EPA y DHA: Las fuentes principales son de origen marino. Los peces no producen estos ácidos
grasos, más bien los sintetizan a partir del ALA aportado por los microorganismos unicelulares
que conforman el plancton13,15-17. La concentración de EPA y DHA es variable entre las dis-
tintas especies y, en general, se considera que mientras más grasoso el pez, mayor la concen-
tración de estos ácidos grasos como es el caso del atún, sardinas, salmón, mequerel y arenque.
Aparentemente no existe diferencia en la concentración de EPA y DHA entre los peces mari-
nos y los “cultivados”. No se conoce si hay diferencia entre los marinos y los de río. También
se ha descubierto que ciertos hongos y algas son fuentes de DHA, lo cual ha hecho posible

9. 6
el enriquecimiento de fórmulas infantiles17. La cocción a alta temperatura (freír) mina la con-
centración de EPA y DHA.
c. Ácido linoleico (18:2 n-6) es el más abundante de todos los ácidos grasos por encontrarse en
una amplia variedad de aceites de semillas: girasol, maíz, germen de trigo, maní y uva.
Los ácidos grasos Omega-3 como los Omega-6 representan las dos familias más importantes de
ácidos grasos no saturados que pueden encontrarse como parte de la alimentación humana. Una vez
ingeridos, se distribuyen a cada célula del organismo donde participan en una miríada de procesos
fisiológicos que incluyen la regulación de la función cardiovascular, inmune, hormonal, metabólico,
neuronal y visual. A nivel celular, estos cambios están mediados por modificaciones en la estructura
de los fosfolípidos de la membrana, interferencia con las vías de señalización intracelular de los ei-
cosanoides y regulación de los genes de expresión18. y además pueden regular la actividad de algu-
nos factores de trascripción nuclear como los receptores activadores de proliferación del peroxisoma
(PPAR por sus siglas en inglés), receptor retinoide X (RXR) y el receptor hepático X13, 15.
El desarrollo tecnológico en los cultivos de plantas y crianza de animales ha impactado
negativamente en la concentración de los ácidos grasos Omega-3 en los alimentos. Aparente-
mente, los vacunos de libre pastoreo tienen una concentración de ALA mayor que los que reci-
ben alimentos provenientes de la industria. Por ejemplo, la carne de vacunos alimentadas con
pastos tiene una razón Omega-6/Omega-3 de, aproximadamente, 3-2:1, sin embargo, si son
alimentados con alimentos procesados puede llegar a 20:1.
En general, los animales de pastoreo (ganado vacuno, caprino, etc) obtienen los ácidos grasos
Omega-3 de pastos, musgos, hierbas silvestres y, en general, de hojas y tallos de plantas de hojas
verdes. Es decir, obtienen una mezcla de ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 de acuerdo a lo que
comen y esta misma proporción se encuentra en su carne y leche.
Esto también puede aplicarse a los derivados lácteos. De hecho en una experiencia se pudo
demostrar que los quesos artesanales (fabricados con leche de vacas de pastoreo o pasto picado)
tenían una concentración de ALA superior a otros tipos de queso19. Otra experiencia interesante fue
un estudio doble ciego y cruzado comparando la ingesta de huevos provenientes de gallinas con
alimentación común o enriquecida con aceite de pescado y el impacto sobre el nivel de triglicéridos.
El consumo de huevos enriquecidos estuvo asociado con una reducción significativa de 16 – 18%
(p<0,01) en la cifra de triglicéridos sin modificaciones en los niveles de LDL-C y HDL-C20.
Metabolismo de los ácidos grasos de Omega-3 y Omega-6
Como ya se mencionó, el ALA es el precursor del EPA y DHA, mientras que el ácido linoleico lo
es del ácido araquidónico. En ambos procesos intervienen grupos de enzimas que producen
elongación de la cadena ya que ambos precursores son de 18 carbonos y van generar moléculas
de 20 y 22 carbonos, luego de la desaturación5,13,17 por acción de la 5-desaturasa. Mientras que
la conversión de ácido linoleico a ácido araquidónico es muy eficiente, la de ALA a EPA y DHA
es muy baja (alrededor del 10%). Además, como comparten los mismos grupos enzimáticos ocu-
rre un fenómeno de competencia, la baja conversión de ALA a EPA y DHA puede ser debido al
predominio del ácido linoleico en la dieta5.
De estos ácidos grasos esenciales se van a derivar varios compuestos denominados eicosanoides
(prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina), los leucotrienos y las lipoxinas que son efectores pode-
rosos, con actividad biológica muy variada e incluso contrapuestas. Los primeros se relacionan con las
funciones secretoras, digestivas, reproductivas, circulatorias, etc; mientras que los leucotrienos y lipoxi-
nas intervienen en respuestas alérgicas, inflamatorias, inmunidad y en la quimiotaxis (Figura 1.4) 5,13,16,17.

10. 7
Figura 1.4
Vías metabólicas de los ácidos grasos
Omega 6 Omega 3
A. linoleico A. α-linolénico
A. Eicosapentaenoico
A. araquidónico A. Docosahexaenoico
Ciclo-oxigenasas
Lipo-oxigenasas
Derivados eicosanoides de omega-6 Derivados eicosanoides de omega-3
• Prostaglandinas de la serie 2 • Prostaglandinas de la serie 3
• Tromboxano A2 • Tromboxano A3
• Prostaciclina I2 • Prostaciclina A3
• Leucotrienos de la serie 4 • Leucotrienos de la serie 5
Proinflamatorios Anti-inflamatorios
La regulación de estos compuestos eicosanoides depende de los precursores y competidores
que se incorporan al metabolismo mediante la dieta5,13. Entre los competidores se encuentran el
ALA (por inhibición competitiva con una desaturasa), mientras que el DHA y el EPA desplazan al
ácido araquidónico (20:4 n-6) de los compartimientos intracelulares, reduciendo su metabolismo
y disponibilidad para las ciclooxigenasas y lipoxigenasas.
Determinación tisular de los ácidos grasos Omega 3
Los avances tecnológicos han permitido la determinación de la con-
centración de estos ácidos grasos en diversos tejidos del organismo. La regulación de estos
El índice Omega-3, representado por la concentración de EPA y DHA compuestos eicosanoides
depende de los precursores y
en eritrocitos, ha sido evaluado en varios estudios y correlacionado competidores que se
con el riesgo de EAC resultando en una relación inversa con el ries- incorporan al metabolismo
go de mortalidad por esta causa, razón por la cual se ha propuesto mediante la dieta5,13.
que las cifras de referencias de riesgo (en porcentaje de ácidos grasos
en eritrocitos)21 son:
a) Menos de 4% = riesgo alto.
b) Entre 4 a 8% = riesgo intermedio.
c) Más del 8% = riesgo bajo.
En un estudio destinado a analizar el tiempo de incorporación de EPA y DHA a la membrana
del eritrocito, los autores demostraron que al cabo de ocho semanas la concentración de EPA se
había elevado en 300% mientras que la de DHA en 42% (p<0,001 en ambos casos) con la admi-
nistración de 1296 mg de EPA + 864 mg de DHA/día, alcanzado el índice Omega-3 el valor
máximo de 7,8 que se mantuvo hasta el final de las 12 semanas del estudio22.

11. 8
Conclusiones
Diversas investigaciones señalan que el ser humano ha evolucionado de una dieta con una
proporción similar entre ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 hacia una dieta con predominio
de los primeros hasta alcanzar proporciones de 15 a 1 en varios países del hemisferio occiden-
tal. Nuestro organismo convierte ácido linoleico en ácido araquidónico y deriva el EPA del ALA,
sin embargo, este último proceso es deficiente debido a la rapidez de oxidación del ALA y a la
competencia de los sistemas enzimáticos por los Omega-65,23. Idealmente, los efectos de estos
ácidos grasos y de sus productos metabólicos (eicosanoides) están ajustados a las necesidades
biológicas específicas del organismo. La disponibilidad de ácidos grasos Omega-3 de cadena
larga como el EPA y DHA juega un papel preponderante en las funciones celulares y en modi-
ficar la generación de compuestos derivados del ácido araquidónico, los cuales poseen accio-
nes que favorecen diversos procesos relacionados a distintas afecciones sistémicas.
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12. CAPÍTULO 2 El acEitE dE pEscado
y la protEcción
cardiovascular
Introducción
Las modificaciones en el estilo de vida (donde se incluyen la dieta, la actividad física y la abstención
de fumar) juegan un papel protagónico como elementos fundamentales en el manejo de las enfer-
medades cardiovasculares, así fue demostrado en el análisis de Goldman y Cook1. Estos investiga-
dores examinaron, entre los años 1968 a 1978, la contribución de los cambios en el estilo de vida
frente a las intervenciones médicas (unidad de cuidados coronarios y atención en emergencia, ciru-
gía de bypass coronario, uso de ciertos medicamentos) sobre la declinación de la mortalidad por
causas cardiovasculares en los Estados Unidos. Los autores concluyeron que el 39% de la disminución
fue debido a las diversas intervenciones médicas en comparación al 54% reflejado por la cesación
de fumar y los niveles de colesterol (principalmente como consecuencia en los cambios en la dieta),
luego de campañas de educación pública realizadas por diversas instituciones no gubernamentales.
Otra experiencia interesante proviene del estudio de las enfermeras en EE.UU., el cual mostró que
aquellas mujeres que mantenían un peso corporal deseable, cumplían con una dieta saludable, se
ejercitaban regularmente, no fumaban y consumían una moderada cantidad de alcohol semanal,
tenían 84% menos riesgo de sufrir un evento vascular que la contraparte que no cumplía ninguna de
estas condiciones2. Igualmente, en otra cohorte con seguimiento por 16 años, aquellos participantes
que modificaron su estilo de vida durante este lapso tuvieron un reducción del 27% en el riesgo de
enfermedad arterial coronaria (EAC) en comparación a los que no cambiaron el estilo de vida.
En la recopilación y análisis de 147 investigaciones clínicas y epidemiológicas de los factores
principales de la dieta (grasa, colesterol, ácidos grasos Omega-3, ácidos grasos trans, carbohidra-
tos, índice glucémico, fibras, folatos, alimentos específicos y patrones dietéticos) en la prevención
de la EAC, los autores concluyeron que al menos tres estrategias dietéticas son efectivas4:
a. Sustituir las grasas saturadas y ácidos grasos trans por grasas no hidrogenadas no saturadas.
b. Incrementar el consumo de ácidos grasos Omega-3 a partir de la ingesta de pescado o suple-
mentos de aceite de pescado.
c. Consumir dieta rica en frutas, vegetales, nueces y granos enteros y baja en cereales refinados.
El cúmulo de evidencias que respaldan los beneficios de un mayor consumo de pescado o de
su ingesta como formulación farmacéutica han sido las bases para recomendar estas estrategias
en documentos emitidos por la Asociación Americana del Corazón5,6 (AHA por American Heart
Association) y por el Grupo Europeo de Trabajo para la prevención de las enfermedades cardio-
vasculares en la práctica clínica7.
Numerosos estudios han sugerido el importante papel de los ácidos grasos Omega-3 en la re-
ducción del riesgo de eventos vasculares en prevención secundaria, como se resume a continuación.

13. 10
Meta-análisis de los estudios de observación
El meta-análisis de He y colaboradores sobre una base de datos de 222.364 participantes en es-
tudios controlados y de cohortes con seguimiento promedio de 11,8 años, mostró que los sujetos
con una mayor ingesta de pescado en comparación con aquellos sujetos que nunca lo consumían
o lo hacían esporádicamente (menos de una vez al mes) tenían una mortalidad por EAC más ba-
ja8. Un incremento en 20 gramos diarios en el consumo de pescado estuvo asociado con un
riesgo de 7% más bajo de mortalidad por EAC (Tabla 2.1)8.
Tabla 2.1.
Riesgo relativo de eventos del meta-análisis de He y colaboradores8
Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%)
Hasta una a tres veces por mes 0,89 (0,79 a 1,01)
Semanal 0,85 (0,76 a 0,96)
Cinco o más veces por semana 0,62 (0,46 a 0,82)
Por su parte, Whelton y colaboradores realizaron su meta-análisis sobre las investigaciones
publicadas de estudios de observación hasta el año 2003, resultando 14 reportes de ensayos de
cohorte y cinco de casos control donde se hacía la comparación entre el consumo regular de
pescado frente al no consumo o poca ingesta y que tuvieran a la EAC como punto final de eva-
luación (Tabla 2.2)9.
Tabla 2.2.
Riesgo relativo de eventos en 14 estudios de cohorte; y cinco
de casos-control9
Eventos Riesgo relativo (IC 95%) p
Eventos coronarios fatales 0,83 (0,76 a 0,90) <0,005
EAC total 0,86 (0,81 a 0,92) <0,005
El meta-análisis de Wang y colaboradores incluyó estudios con
El cúmulo de evidencias que
los siguientes criterios: más de un año de duración, información
respaldan los beneficios de un
estimada del consumo de Omega-3 y desenlaces cardiovasculares10. mayor consumo de pescado o
La prevención secundaria fue la razón de 14 experimentos clínicos de su ingesta como
controlados (ECC) y de un estudio prospectivo de cohorte; la ma- formulación farmacéutica han
yoría de los estudios reportaron que el aceite de pescado reducía sido las bases para recomendar
estas estrategias en
significativamente la mortalidad por todas las causas, el infarto del
documentos emitidos por la
miocardio, la mortalidad por causa cardíaca, la muerte súbita car- Asociación Americana del
díaca o el accidente cerebrovascular (ACV). Corazón5,6 (AHA por American
El efecto del aceite de pescado y del ácido alfalinoleico (ALA Heart Association) y por el
por sus siglas en inglés) en la prevención primaria fue analizado Grupo Europeo de Trabajo para
la prevención de las
en un ECC, en 25 estudios de cohortes y en siete estudios de casos-
enfermedades cardiovasculares
control y los resultados mostraron una reducción en la mortalidad en la práctica clínica7.
total en la mayoría de ellos con menos eventos vasculares. Sin

14. 11
embargo, el impacto fue mucho menor del observado para la prevención secundaria. En cuanto
al ALA, los hallazgos no fueron convincentes para prevención primaria ni secundaria10.
El meta-análisis de He y colaboradores11 analizó los efectos de los ácidos grasos Omega-3
sobre el accidente cerebrovascular (ACV) en los resultados de nueve cohortes independientes y
sus conclusiones se presentan en la Tabla 2.3.
Tabla 2.3.
Disminución en el riesgo relativo de accidente cerebrovascular
según el consumo de pescado11
Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%)
Hasta una a tres veces por mes 0,91 (0,79 a 1,06)
Semanal 0,87 (0,77 a 0,98)
Dos o tres veces por semana 0,82 (0,72 a 0,94)
Cinco o más veces por semana 0,69 (0,48 a 0,99)
El efecto protector del consumo de pescado no fue afectado significativamente por el uso de
aspirina o de vitamina E y fue mucho mayor contra el ACV isquémico (44% de reducción de
riesgo con el consumo de pescado una vez al mes).
Estos resultados fueron corroborados en un estudio de observación en 4.775 adultos mayores
de 65 años con seguimiento por 12 años. En los análisis de múltiple variables, el consumo de
pescado no procesado (horneado o al vapor) mostró una relación inversa y proporcional con la
incidencia de ACV: 30% de menor riesgo con ingesta de pescado cinco o más veces por semana
en comparación a la ingesta de menos de una vez al mes12. En cuanto al pescado frito o proce-
sado, la relación fue positiva con el riesgo de ACV: 44% de mayor riesgo de ACV isquémico con
ingesta de cinco o más veces por semana en comparación al consumo de una vez por semana.
La revisión sistemática de las publicaciones sobre el tema hasta el año 2006 mostró13:
a. En comparación con una ingesta menor o nula, el consumo moderado (»250-500 mg/día
de EPA y DHA) de pescado o aceite de pescado redujo el riesgo relativo de muerte por
EAC o muerte súbita cardíaca en 25% o más.
b. Con ingesta de hasta 250 mg diarios, el riesgo relativo de muerte por EAC fue de 14,6%
más bajo y esta reducción se incrementó entre 8% y 21% % por cada 100 mg diarios
adicionales hasta alcanzar una disminución total del riesgo del 26%.
c. Una ingesta mayor no proporcionó mayor protección.
d. En cuanto a la mortalidad total, la reducción calculada fue del 17% (p=0,046), efecto
comparable al 15% observado con las estatinas14.
Por último, recientemente se publicó un meta análisis de ocho estudios clínicos en los cuales
los participantes fueron asignados a azar a incrementar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados
(AGPI), al menos, por un año y sin otra intervención, donde se reportaron los eventos coronarios
(infarto del miocardio y/o muerte de causa cardíaca)15. Entre los 13.614 integrantes ocurrieron
1.042 de estos eventos y el promedio de consumo de AGPI fue responsable del 14,9% de la in-
gesta de energía total en el grupo experimental frente a sólo 5% en el grupo control, lo cual se
tradujo en una reducción del 19% en el riesgo de EAC. En otras palabras, por cada 5% de incre-
mento en la energía obtenida de AGPI, el riesgo de EAC disminuyó en 10%. Además, este bene-
ficio fue mayor en los estudios de mayor tiempo de observación.

15. 12
Los resultados de este meta análisis proveen evidencia que el consumir AGPI en lugar de
ácidos grasos saturados redujo los eventos coronarios en los estudios aleatorios, lo cual puede ser
una estrategia favorable de amplia aplicación en la población general.
Estudios en prevención secundaria con Omega-3
Las evidencias obtenidas en numerosos estudios de observación y epidemiológicos impulsaron
el desarrollo de diversas investigaciones clínicas en la prevención secundaria del infarto del mio-
cardio, bien alterando el consumo de pescado por la dieta o por suplemento de ácidos grasos
Omega-3 en una forma farmacéutica, como se resume a continuación.
Diet And Reinfarction Trial (DART)16
En esta investigación, 2.033 pacientes con infarto reciente del miocardio (en promedio 41 días
luego del evento), reclutados en 21 hospitales de Gales e Inglaterra, fueron distribuidos al azar a
tres regímenes dietéticos:
a. Disminución del consumo de grasas saturadas hasta el 30% de Al cabo de dos años, tan sólo
se observó una reducción del
la energía total e incremento en la relación de ingesta de grasas 29% en la mortalidad global y
poliinsaturadas/saturada. del 33% en la mortalidad por
b. Ingesta, al menos, de dos porciones de pescado a la semana EAC, en el grupo asignado a
(200 a 400 gramos) o de suplemento farmacéutico en caso de una mayor ingesta de pescado,
intolerancia al pescado. pero sin disminución en la
recurrencia de infarto del
c. Aumento del consumo de fibra a 18 gramos diarios. miocardio no fatal16.
Al cabo de dos años, tan sólo se observó una reducción del 29% en la mortalidad global y
del 33% en la mortalidad por EAC, en el grupo asignado a una mayor ingesta de pescado, pero
sin disminución en la recurrencia de infarto del miocardio no fatal16. Este beneficio no se modi-
ficó luego del ajuste por diez variables de confusión.
Este ha sido el primer estudio controlado en su tipo sobre la recomendación alimentaria de
la ingesta de pescado en sobrevivientes de infarto del miocardio con una buena adherencia.
Estudio del Gruppo Italiano per lo Studio Della
Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione
(GISSI-Prevenzione)
Estudio multicéntrico, de diseño abierto donde participaron 11.323 pacientes con infarto recien-
te del miocardio (≤3 meses), los cuales fueron asignados al azar a cuatro grupos de tratamiento:
ácidos grasos Omega-3 (1 gramo diario); vitamina E (300 mg); la combinación de Omega-3 y
vitamina E, y el cuarto, como grupo control no recibía ninguno de estos fármacos17.
Características de la población del estudio:
• En los 4 grupos, > 85% consumía pescado y frutas al menos una ración/semana durante el
estudio, y más del 50% ingería una ración de vegetales al día.
• >80% usaba aceite de oliva regularmente
• No hubo diferencias entre grupos en el uso de medicamentos CV: antiplaquetarios (92%),
inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (46%) y betabloqueantes (44%). Al
final del estudio, 45,5% de los participantes estaba recibiendo algún fármaco hipolipemiante
frente a 4,7% al inicio.
Los pacientes fueron seguidos por 3,5 años. Además de este régimen, los pacientes seguían
la asesoría dietética correspondiente (alimentación saludable).

16. 13
Resultados
Al final del período de observación ocurrieron 1.031 muertes. El grupo bajo tratamiento con
Omega-3 mostró una reducción del 15% en el riesgo relativo de un desenlace primario compues-
to por los puntos finales de mortalidad total, infarto del miocardio no fatal y accidente cerebro-
vascular (ACV) no fatal (p<0,05). En cuanto al impacto sobre la incidencia acumulada de morta-
lidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal (también comprendidos como
desenlaces primarios), la reducción del riesgo relativo fue del orden del 20% (p=0,01)17,18. Los
pacientes asignados al tratamiento con Omega-3 tuvieron una reducción significativa de la mor-
talidad apenas al tercer mes de tratamiento (1,1% versus 1,6%; RR:0,59; IC 95% 0,36 a 0,97;
p=0,037) que se mantuvo hasta el final del período de observación (8,4% versus 9,8%; RR: 0,79;
IC 95% 0,66 a 0,93; p=0,006) (Figura 2.1).
Figura 2.1
GISSI – Prevenzione. Eventos clínicos y su aparición en el curso del tiempo
> 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usual
con o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años
1,00 OMEGA – 3
Control
0,99
Probabilidad
Reducción de 0,98
la mortalidad 0,59 (0,36 – 0,97)
total en 20% 0,97
P= 0,037
(p=0,027) 0,72 (0,54 – 0,96)
0,96 P= 0,027
0,95
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Días
Modificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903.
El análisis por causa específica de mortalidad (Tabla 2.4) reveló que la reducción del 45% (p=0,001)
en el riesgo de muerte súbita fue el principal beneficio, seguido por disminución del 32% en la
muerte por causa coronaria (p<0,01) y del 30% en el riesgo de muerte cardiovascular (p=0,001) 17,18.
Es necesario destacar que la reducción significativa de la mortalidad total con Omega-3 se
hizo evidente a partir del tercer mes de iniciado el estudio (p < 0,05), mientras que para la muer-
te súbita cardíaca (MSC) ocurrió a partir del cuarto mes (Figura 2.2)18.
Las disminuciones de otras causas de muertes ocurrieron más tardíamente que la observada
con la MSC: a los seis meses en la muerte por causa cardíaca (p=0,036), a los ocho meses en el
caso de muerte por causa coronaria (p=0,040) y las de origen cardiovascular (p=0,024). Las cur-
vas de estas dos últimas se comenzaron a separar entre el segundo y tercer mes18.
Igualmente, la reducción del riesgo de un evento del punto final primario combinado (mor-
talidad por todas las causas + IM no fatal y ACV no fatal o mortalidad cardiovascular + IM no
fatal y ACV no fatal) fue estadísticamente significativa al noveno mes del estudio (Figura 2.3).
La reducción en el riesgo del IM no fatal nunca alcanzó el valor nominal de la significación
estadística durante el tiempo del estudio.

17. 14
Tabla 2.4.
Efectos del tratamiento con ácidos grasos Omega-3 sobre la mortalidad especificada por causa,
en el estudio GISSI-Prevenzione17,18
Desenlaces Omega-3 Placebo RRR y valor p
Puntos finales principales
• Muerte, IM no fatal, ACV no fatal 718 (12,7%) 795 (14,15) 15% , p<0,05
• Muerte CV, IM no fatal y ACV no fatal 556 (9,8%) 621 (11%) 20%, p<0,01
Análisis secundarios
Todos los eventos fatales 477 (8,4%) 554 (9,8%) 21%, p<0,01
• Muerte CV total 310 (5,5%) 370 (6,5%) 30%, p<0,001
• Muerte cardíaca 247 (4,4%) 306 (5,4%) 35%, p<0,001
• Muerte coronaria 209 (3,7%) 258 (4,6%) 32%, p<0,01
• Muerte súbita cardíaca 111 (2,0%) 154 (2,7%) 45%, p<0,001
ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; IM: infarto del miocardio; RRR: reducción de riesgo relativo.
Figura 2.2
GISSI – Prevenzione. Efecto temprano y a largo plazo de los ácidos grasos omega-3 sobre la muerte
súbita cardíaca (MSC)
> 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usual
con o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años
1,00
0,99
Probabilidad
45% de 0,98
reducción de 0,47 (0,22 – 0,99)
OMEGA – 3
la MSC P= 0,048 Control
0,97
(p=0,0136) 0,55 (0,39 – 0,77)
0,96 P= 0,0006
0,95
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Días
Modificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903.
En cuanto al impacto sobre los lípidos sanguíneos, la glucemia y el nivel de fibrinógeno no
se obtuvieron cambios de significación estadística.
Características fundamentales de los resultados del estudio GISSI-Prevenzione:
a. Los beneficios, especialmente los relacionados a la muerte súbita, comenzaron a apreciar-
se significativamente al cuarto mes de haber iniciado el estudio17,18.
b. El hallazgo más relevante (no previsto en los desenlaces finales cuando fue planificado el
estudio) fue la sustancial reducción del 45% en el riesgo relativo de muerte súbita. Este
efecto fue mayor en los pacientes con una mayor declinación en la fracción de eyección.

18. 15
Figura 2.3
Efectos del tratamiento con omega-3 sobre los eventos clínicos en el estudio GISSI-Prevenzione
Muerte CV
IM no fatal Muertes Eventos
Muerte ACV no fatal CV No fatales
IM no fatal Mortalidad Muerte
ACV no fatal total súbita
0
Reducción de riesgo (%)
10 -4%
n.s.
20 -15%
p<0,02 -20% -21%
30 p<0,008 p<0,02
-30%
40 p<0,02
50 -44%
p<0,01
Modificado de GISSI-Prevenzione Investigators, Lancet 1999; 354:447.
c. Los resultados del tratamiento combinado (Omega-3 + vitamina E) comparado con el gru-
po control no difirieron de los obtenidos con el uso sólo de Omega-3. El tratamiento con
vitamina E no confirió ningún beneficio significativo17.
d. El efecto beneficioso de los Omega-3 fue obtenido con una dosis baja (1 gramo diario)
reconocida por carecer de efecto sobre los lípidos sanguíneos y a pesar del tratamiento
estándar (antiplaquetarios, estatinas, betabloqueadores e inhibidores de la enzima de con-
versión de la angiotensina) en la mayoría de los pacientes.
e. El beneficio también fue aparente en todos los estándares de adherencia a una dieta salu-
dable y puedo haber sido mayor en aquellos que observaron un mejor perfil dietético y
hábitos de vida más saludables.
f. En los pacientes con diabetes (aproximadamente 15% de la cohorte) también se observó
el mismo beneficio que el obtenido en la población general del estudio.
g. En los sujetos que desarrollaron disfunción ventricular izquierda (DVI), la reducción de la
mortalidad total fue del 24% (p=0,02) frente al 19% (p=0,17) en el grupo sin DVI. Por el
contrario, la reducción de la MSC fue asimétrica con un mayor efecto en los pacientes con
DVI (58%, p=0,0003) frente al 11% (p=0,71) en los pacientes con función sistólica preser-
vada19. Estos resultados motivaron al diseño y puesta en marcha de un estudio controlado
con aceite de pescado ± placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca, cuyos resultados
se discuten más adelante20.
Las evaluaciones finales de tales hallazgos mostraron que pueden salvarse 5,7 vidas por cada
1.000 pacientes con infarto del miocardio y tratados por un año con Omega-3 (1 gramo diario).
Este resultado es comparable al obtenido en el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in
Ischaemic Disease (LIPID) donde se estimó que pueden salvarse 5,2 vidas por cada 1.000 pacien-
tes con EAC e hipercolesterolemia tratados con pravastatina por un año, lo cual corresponde a
192 pacientes tratados por un año para salvar una vida21.
Dos análisis farmacoeconómicos, bajo diversas perspectivas, examinaron la efectividad por
costo de vidas salvadas del estudio GISSI-Prevenzione:

19. 16
a. En el de Franzosi y colaboradores, el análisis se basó en los datos de morbilidad y mortalidad
junto con el uso de los recursos obtenidos prospectivamente a lo largo de los 3,5 años de du-
ración del estudio21. En el mejor escenario el costo del tratamiento se calculó en € 24.603 por
año de vida ganado, lo cual pudiera significar que se requieren 172 pacientes bajo tratamien-
to durante un año con Omega-3 a un costo de € 68.000 para salvar una vida. Esta cifra es
comparable con el costo de la simvastatina, pero algo menor al originado por la pravastatina22.
b. En el de Lamotte y colaboradores, el análisis se realizó bajo la perspectiva de añadir o no
Omega-3 al tratamiento actual en la prevención secundaria post infarto del miocardio en
cinco países: Australia, Bélgica, Canadá, Alemania y Polonia. El resultado obtenido osciló
entre 0,261 (Polonia) y 0,284 (Australia) de años de vida salvado a un costo adicional de €
787 en Canadá a € 1.439 en Bélgica23.
Estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)
Justificación
Los resultados del tratamiento combinado de Omega-3 con una estatina han mostrado efectos be-
neficiosos sobre el perfil lipídico de los pacientes con dislipidemia mixta24,25. Sin embargo, hasta el
momento no existía un estudio grande de intervención a largo plazo que examinara la adición del
ácido eicosapentaenoico (EPA por sus siglas en inglés) al tratamiento convencional con una estatina.
Bajo un diseño prospectivo, aleatorio y con evaluación a ciega de los puntos finales, este
estudio clínico controlado con placebo examinó la hipótesis si la adición de 1,8 gramos diarios
de EPA altamente purificado junto con el tratamiento con estatinas reducía la incidencia de even-
tos coronarios mayores en pacientes japoneses con hipercolesterolemia26.
Un total de 18.645 pacientes (5.859 hombres y 12.786 mujeres postmenopáusicas) con un
colesterol total igual o mayor a 6,5 mmol/L (250 mg/dL) fueron reclutados por médicos de atención
primaria en todo Japón y asignados al azar a recibir 1.800 mg diarios de EPA con una estatina
(n=9.326, grupo EPA) o la estatina solamente (grupo control, n=9.319) por cinco años. El punto
final primario fue cualquier evento coronario mayor, incluyendo muerte súbita cardíaca, infarto
del miocardio fatal y no fatal, otros eventos no fatales como angina inestable, angioplastia, im-
plantación de stent o cirugía de bypass coronario.
Los pacientes fueron divididos en dos subgrupos: uno con enfermedad arterial coronaria (pre-
vención secundaria, n=3.664) y otro sin esta condición (prevención primaria, n=14.981).
Todos los pacientes recibieron 10 mg de pravastatina o 5 mg de simvastatina, una vez al día, como
primera fase del tratamiento. Esta dosis se incrementó a 20 mg de pravastatina o 10 mg de simvasta-
tina en caso de hipercolesterolemia severa. No se permitió el uso de cualquier otro fármaco hipolipe-
miante durante el estudio. El análisis de los datos se realizó bajo la forma de intención de tratar (ITT).
Resultados
Luego de un seguimiento, promedio, de 4,6 años se detectaron 262 (2,8%) eventos del punto final
primario en el grupo EPA y 324 (3,5%) en el grupo control, lo que representa una diferencia en
la reducción relativa de eventos coronarios mayores del 19% (p=0,011) (Figura 2.4).
El tratamiento con EPA estuvo asociado con una reducción significativa del 24% en la fre-
cuencia de angina inestable. En el caso de la muerte por causa coronaria y la muerte súbita car-
díaca no fue significativamente más baja (22%) en el grupo EPA que en los controles. Tampoco
se redujo significativamente la frecuencia de infarto del miocardio fatal o no fatal; sin embargo,
los eventos coronarios no fatales (incluyendo infarto del miocardio no fatal, angina inestable y
procedimientos de angioplastia, stent o cirugía de bypass coronario) fue significativamente más
bajo (19%, 249 vs. 297, p=0,015) en el grupo EPA que en los controles (Figura 2.5).

20. 17
Figura 2.4
Estudio Japan EPA Lipid Intervention (JELIS). Estimación de eventos coronarios mayores
(Kaplan-Meier) en la población total del estudio
4
Incidencia acumulada de eventos
coronarios mayores (%)
3
Control
2
EPA
1
Hazard ratio = 0.81 (0,69 - 0,95)
p= 0.011
0
0 1 2 3 4 5 6
18.645 Japoneses (70% mujeres, edad media 61 años) asignados al azar a estatina
o a la combinación estatina + EPA (1,8 g/d) con seguimiento por 5 años
Modificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
Figura 2.5
Estudio JELIS. Razón de riesgo (HR) de los puntos finales clínicos
Control EPA
Valor P Razón de riesgo
Evento No. (%) de Pacientes 0,011 (IC 95%)
Coronarios mayores 324 (3,5) 262 (2,8) 0,011 0,81 (0,69 - 0,95)
Condiciones analizadas
Muerte súbita cardíaca 17 (0,2) 18 (0,2) 0,854 1,06 (0,55 - 2,07)
IM fatal 14 (0,2) 11 (0,1) 0,557 0,79 ( 0,36 - 1,74)
IM no fatal 83 (0,9) 62 (0,7) 0,086 0,75 (0,54 - 1,04)
Angina inestable 193 (2,1) 147 (1,6) 0,014 0,76 (0,62 - 0,95)
CABG o ACTP 22 (2,4) 191 (2,1) 0,135 0,86 (0,71 - 1,05)
Puntos finales combinados
Muerte coronaria o IM 119 (1,2) 88 (0,9) 0,083 0,78 (0,59 - 1,03)
IM fatal o no fatal 93 (1,0) 71 (0,8) 0,091 0,77 (0,56 - 1,05)
Muerte coronaria 31 (0,3) 29 (0,3) 0,812 0,94 (0,57 - 1,56)
Eventos coronarios no fatales 297 (3,2) 240 (2,6) 0,015 0,81 (0,68 - 0,96)
Infarto del miocardio 265 (2,8) 286 (3,1) 0,333 1,09 (0,92 - 1,28)
0 1 2
ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; CABG: cirugía de “by pass” coronario; IM: infarto al miocardio;
IC: intervalo de confianza. Modificado de Yokohama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.

21. 18
En el subgrupo de prevención secundaria, los pacientes con historia de EAC que recibieron
EPA, los eventos coronarios mayores se redujeron en 19% (158 [8,7%] en el grupo EPA frente a
197 [10,7%] en el grupo control, p=0,048). Igualmente, la frecuencia de angina inestable también
fue significativamente menor (28%, p=0,019). Aunque hubo disminución en los demás ítems,
esta no fue de significación estadística (Figura 2.6).
Figura 2.6
Estudio JELIS. Estimación de eventos coronarios mayores (Kaplan – Meier)
Prevención primaria Prevención secundaria
2 12
Incidencia acumulada de eventos
Control Control
coronarios mayores (%)
1 EPA 6 EPA
Hazard ratio 0,82 (0,63 – 1,06) Hazard ratio 0,81 (0,66 – 1,00)
P=0,132 P=0,048
0 0
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Años Años
No. en riesgo
Control 7478 7204 7013 6841 6678 6508 1841 1727 1658 1592 1514 1450
EPA 7503 7210 7020 6823 6649 6482 1823 1719 1638 1566 1504 1442
Modificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
En el subgrupo de pacientes sin historia de EAC, el tratamiento con EPA resultó en una dismi-
nución de los eventos coronarios mayores (104 [1,4%] en el grupo EPA frente a 127 [1,7%] en el
grupo control; p=0,132) (Figura 2.6).
En cuanto al comportamiento del perfil lipídico, la concentración de LDL descendió en 25% en
ambos grupos y no constituyó un factor de peso en la reducción de los eventos coronarios mayores.
Igualmente, aunque hubo una pequeña diferencia en la concentración de triglicéridos entre los dos
grupos al final del período de tratamiento, los resultados parecen ser independientes de estas modifi-
caciones. La dosis promedio de estatinas fue de 10 mg para pravastatina y de 5,6 mg para simvastatina.
La concentración plasmática de EPA y la relación EPA/ácido araquidónico no se modificó en
el grupo control (final versus basal), mientras que en el grupo EPA se observó un incremento del
70% en su concentración (97 mg/dL frente a 169 mg/dL al final del estudio) y se duplicó el valor
de su relación con el ácido araquidónico (de 0,63 a 1,23).
Las reacciones adversas fueron más frecuentes en el grupo EPA que en el grupo control (25,3%
versus 21%, p<0,0001). La suspensión del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en 1.087
(11,7%) en el grupo EPA y en 673 (7,2%) en el grupo control. La mayoría de los eventos adversos
fueron de naturaleza leve. Las siguientes variables fueron más comunes en el grupo EPA que en
los controles: alteración en los resultados de laboratorio (incremento en la transaminasa glutámi-
co oxalacética), trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea o epigastralgia, en piel (erup-
ción, prurito, exantema o eczema) y hemorragias (sangrado en cerebro y fondo de ojo, epistaxis
y en el tejido subcutáneo).

22. 19
Comentarios
Los resultados del estudio sugieren que los beneficios de los ácidos grasos Omega-3 también
pueden ser obtenidos en poblaciones con alto consumo de pescado como es el caso de Japón,
donde el promedio diario de ingesta de pescado es de una porción de 85 gramos (900 mg de
EPA y DHA) y cerca del 90% de la población ingiere esta porción, al menos, una vez por
semana27.
Los niveles plasmáticos basales de EPA de 2,9 mol% (93 mg/dL) en la muestra estudiada son
superiores a los registrados en otros países como Estados Unidos.
La tendencia en la reducción de la angina inestable y de los eventos coronarios no fatales
indican que por diversos mecanismos, los Omega-3 juegan un papel importante en la estabilidad
de la placa aterosclerótica por otros mecanismos no relacionados a los lípidos sanguíneos28,29,
visto que la reducción relativa de riesgo de eventos coronarios mayores en el grupo EPA fue de
similar magnitud en los pacientes con rangos diferentes del valor de LDL-C.
Dos limitantes impidieron que los resultados del tratamiento con EPA no fueran de mayor
impacto:
a. la baja frecuencia de muerte por causa coronaria en la población japonesa (22 a 26 por
100.000 personas años) y
b. la mayor proporción (cerca de dos tercios) de participantes femeninas en el estudio.
Un aspecto necesario de resaltar es que el estudio JELIS es el primero en demostrar los bene-
ficios de una combinación en la terapia hipolipemiante sobre puntos finales clínicos. Hasta el
momento no se conoce otro ensayo clínico donde concurra como control una estatina frente a su
combinación con otro hipolipemiante.
Ácidos grasos Omega-3 en la insuficiencia cardíaca
Recientes investigaciones han revelado el beneficio potencial de los ácidos grasos Omega-3 en
la prevención y evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) como se resume a continuación:
• En el Cardiovascular Health Study con la participación de 4.738 adultos mayores de 65 años
libres de IC en el período inicial de evaluación entre 1989 y 199030. Durante el seguimiento
de 12 años, 955 sujetos desarrollaron IC. En el análisis ajustado por múltiples variables se
encontró una relación inversa entre el consumo de pescado (al vapor u horneado) y la inci-
dencia de IC con un riesgo 20% más bajo cuando el consumo era de una o dos veces por
semana (HR = 0,80, IC 95% = 0,64 a 0,99); 31% menor cuando la ingesta era de 3 a 4 veces
a la semana (HR = 0,69, IC 95% = 0,52 a 0,91)y hasta 32% más bajo con un consumo supe-
rior a 5 veces semanales (HR = 0,68, IC 95% = 0,45 a 1.03), en comparación con aquellos
que ingerían menos de una vez al mes (p=0,009). Es importante destacar que el consumo de
pescado frito se asoció a un incremento en la incidencia de IC (p=0,01).
• En el Atherosclerosis Risk in Community se incluyeron 3.592 sujetos caucásicos con edad
entre 45 a 64 años al momento del ingreso (1987-1989) que poseían determinación de ester
de colesterol y fosfolípidos plasmáticos y libres de enfermedad cardiovascular31. Durante el
seguimiento de 14,3 años se diagnosticaron 197 casos de IC y después del ajuste de las va-
riables de confusión se determinó una asociación positiva entre los niveles de ácidos grasos
saturados e incidencia de IC. En cambio, una mayor concentración de ácido araquidónico y
Omega-3 (especialmente DHA) mostró una relación inversa.
• En el estudio prospectivo de Yamagishi y colaboradores se incluyeron 57.972 hombres y mu-
jeres japoneses cuya ingesta de pescado y de Omega-3 fue determinada por cuestionarios

23. 20
específicos de alimentación32. Durante el seguimiento de 12,7 años se demostró una relación
inversa entre el consumo de Omega-3 y el riesgo de muerte por IC para aquellos ubicados en
el quintil mayor versus el quintil menor. En cambio, la asociación con EAC o infarto del mio-
cardio fue menos poderosa luego de los ajustes de los posibles factores de confusión. estos
resultados son particularmente sorprendentes si se toma en cuenta la elevada ingesta de pes-
cado, habitual en la alimentación de los japoneses.
• La confirmación de tales efectos favorables ocurrió en el estudio La confirmación de tales
GISSI-HF, factorial y controlado con placebo con casi 7000 efectos favorables ocurrió en el
pacientes con IC clase II a IV asignados al azar a recibir 1 gramo estudio GISSI-HF, factorial y
de aceite de pescado diario o placebo por 3,9 años . Los resul-
20 controlado con placebo con
casi 7000 pacientes con IC
tados mostraron una reducción en la mortalidad total del 9%
clase II a IV asignados al azar a
(955 pacientes [27%] en el grupo Omega-3 y 1014 [29%] en el recibir 1 gramo de aceite de
grupo placebo, p<0,041) y del 8% la mortalidad total u hospi- pescado diario o placebo por
talización por causa cardiovascular (1981 [57%] en el grupo 3,9 años20.
con Omega-3 y 2053 [59%] en el grupo placebo, p<0,009)
(Tabla 2.5, Figuras 2.7 y 2.8). Aunque estos beneficios parecen ser modestos se pueden tras-
ladar a 56 pacientes necesarios de tratar por cuatro años para evitar una muerte y 44 pacien-
tes para evitar una muerte u hospitalización por causa cardiovascular. Es necesario destacar
la buena tolerabilidad del aceite de pescado si se toma en cuenta el régimen de polimedica-
ción de estos pacientes que incluía betabloqueadores, inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina o bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina y anti-aldosterónicos. A
diferencia del estudio GISSI-Prevenzione, donde se utilizó la misma dosis de aceite de pesca-
do, no ocurrió ningún efecto sobre la muerte súbita cardíaca.
Aunque el mecanismo exacto de la acción de los ácidos grasos Omega-3 se desconoce,
posiblemente su efecto favorable sea debido a mejoría en la función endotelial y reducción del
tono vascular y en la producción de citoquinas con aumento de adiponectina, disminución de
la agregación plaquetaria, la célula miocárdica al prolongar el período refractario e incrementan
el apetito y la ganancia de peso. También poseen efectos immune-moduladores reduciendo la
producción de citoquinas, la liberación y alteración del metabolismo de las prostaglandinas33,34.
Aunque también se ha implicado al potente efecto agonista de los PPAR-alfa con lo cual regulan
la expresión de genes que codifican proteínas claves que controlan el metabolismo y captación
miocárdica de los ácidos grasos35. La publicación de Itoh y colaboradores sugiere que la activa-
ción de ligandos de PPAR-gamma por EPA y/o DHA regula hacia la alta la adiponectina con
supresión de las citoquinas inflamatorias36. Mehra y colaboradores en una serie con un número
reducido de pacientes con IC grado III a IV aleatorizados a recibir 8 g/día de Omega-3 o place-
bo demostraron una marcada reducción en las citoquinas inflamatorias como el factor alfa de
necrosis tumoral (TNF-alpha por sus siglas en inglés) e interleuquina 1. Igualmente se observó
una correlación inversa entre la producción de TNF-alfa y el cambio en la grasa corporal, lo cual
sugiere que el aceite de pescado puede ser beneficioso en reducir la inflamación y caquexia en
estos casos con IC avanzada37.
En resumen, las investigaciones conocidas sugieren la necesidad de dosis mayores en los
pacientes con IC. Los estudios en animales sobre el remodelado cardíaco también son conclu-
yentes con la necesidad de dosis elevada. Por tanto, se requieren de estudios adicionales para
determinar no sólo la dosis óptima del aceite de pescado en las diferentes etapas de la IC sino
también los mecanismos subyacentes responsables de tal beneficio. No obstante, habríamos de
añadir a los ácidos grasos Omega-3 a la corta lista de tratamientos respaldados por la evidencia
para la prolongación de la vida38.

24. 21
Conclusiones
El poder terapéutico del aceite de pescado en el área de las enfermedades cardiovasculares no
está reconocido ampliamente, aunque las evidencias de su beneficio, bien bajo la forma comes-
tible en los estudios de observación o bajo la forma de suplementos farmacéuticos en los experi-
mentos clínicos controlados son consistentes.
En el año 2005, Studer y colaboradores en su meta-análisis sobre los efectos de los dife-
rentes agentes hipolipemiantes y dieta sobre la mortalidad total y mortalidad por causa car-
díaca mostraron que solamente las estatinas y los ácidos grasos Omega-3 eran las intervencio-
nes más favorables para mejorar el perfil lipídico, efectividad que se reveló en la reducción
del riesgo de mortalidad total y mortalidad cardíaca en los 97 estudios controlados y analiza-
dos en 137.140 participantes en los grupos de intervención y 138.976 en los grupos controles39.
Vista la emergencia del síndrome metabólico dentro de las condiciones clínicas de mayor
prevalencia y que uno de sus criterios para el diagnóstico exige cifras de triglicéridos superiores a
150 mg/dL, existe una clara demanda de tratamientos efectivos para esta condición. Por su alto
riesgo, muchos de estos pacientes deben ser tratados con estatinas para lograr su cifra meta de
colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), pero es bien conocido que su efecto
sobre los triglicéridos es modesto, por lo que con frecuencia se requiere asociar un fármaco hipo-
trigliceridemiante. La elección de fibratos es razonable pero incrementa el riesgo de interacciones
medicamentosas con las estatinas. Por el contrario, el suplemento de aceite de pescado práctica-
mente está desprovisto de interacciones, de efectos adversos importantes y no requiere de pruebas
de funcionalismo hepático para iniciar o durante el seguimiento del tratamiento23,24. La combina-
ción aceite de pescado – estatina y sus ventajas serán analizadas en detalle en el Capítulo 4.
En líneas generales, las recomendaciones para el consumo de pescado o de aceite de pesca-
do son variables, como se resume a continuación:
• La Asociación Americana del Corazón (AHA por sus siglas en inglés) recomienda el consumo
de pescado graso al menos dos veces por semana o suplemento de aceite de pescado si es
necesario6,40.
• Las pautas del National Cholesterol Education Program (NCEP) recomienda que el pescado
sea consumido con mayor frecuencia41.
• La Sociedad Europea de Cardiología establece que el pescado graso y los ácidos grasos Ome-
ga-3 tienen propiedades particularmente protectoras para la prevención de las enfermedades
cardiovasculares7.
• La Asociación Americana de Diabetes (ADA por sus siglas en inglés) considera que 2 a 3 por-
ciones semanales de pescado pueden aportar las necesidades dietéticas de Omega-342.
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27. CAPÍTULO 3 MecanisMos potenciales
del beneficio de los ácidos
grasos oMega-3
Introducción
Los ácidos grasos Omega-3 han demostrado que ejercen un efecto favorable en la reducción de
eventos en prevención secundaria de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Sin embargo no
está claro su principal mecanismo de acción y, al parecer, estos beneficios provienen de la com-
binación de diversas acciones, las cuales son objeto de extensas investigaciones experimentales
y clínicas1.
En el capítulo anterior se resumieron los resultados de numerosos estudios epidemiológicos,
de observación, de experimentos controlados y meta análisis que claramente son consistentes en
señalar el impacto favorable de los ácidos grasos Omega-3 en el contexto de la prevención se-
cundaria. En este capítulo se abordan los posibles mecanismos de acción, sus efectos sobre el
perfil lipídico y el uso combinado con estatinas como una estrategia novedosa para mejorar el
perfil lipídico, especialmente en aquellos casos donde concurre la elevación de los triglicéridos.
Mecanismos de acción
Las evidencias experimentales y clínicas señalan diversas vías a través de las cuales los ácidos
grasos Omega-3 pueden ejercer sus acciones beneficiosas sobre el árbol cardiovascular y la en-
fermedad aterosclerótica (Tabla 3.1 y Figura 3.1).
Tabla 3.1.
Mecanismos potenciales no lipídicos de los ácidos grasos Omega-3
a. Efectos antiarrítmicos
b. Efecto sobre la muerte súbita cardíaca
c. Efectos sobre la coagulación y trombosis
d. Acciones sobre la disfunción endotelial, inflamación y placa aterosclerótica
e. Efectos sobre la reología sanguínea
Siendo la acción reductora de los triglicéridos uno de los beneficios mejor comprobado de
estos ácidos grasos, será tratado con mayor amplitud en el próximo capítulo.
a) Efectos antiarrítmicos
Una alteración frecuente en los pacientes portadores de EAC es la depresión de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca, un indicador de deterioro del equilibrio del sistema nervioso autónomo y

28. 26
Figura 3.1
Mecanismos del beneficio potencial de los ácidos grasos omega-3
Reducción de los niveles
de triglicéridos Efecto antiarrítmico
Omega-3
(EPA + DHA)
Reversión de la disfunción endotelial, Efecto sobre la coagulación
efecto antiinflamatorio y de estabilidad y trombosis
sobre la placa aterosclerótica
que ha mostrado una poderosa capacidad de predicción de mortalidad subsecuente en los sobre-
vivientes de infarto agudo del miocardio2. En pacientes post-infarto del miocardio el suplemento
de aceite de pescado ha incrementado la variabilidad de la frecuencia cardíaca, lo cual es con-
sistente con un menor riesgo de muerte y de arritmias ventriculares malignas3.
En diversos estudios en pacientes con o sin EAC, con determinación de la concentración de
ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) en eritrocitos, se ha podido compro-
bar que la frecuencia cardíaca es más baja entre los que consumían pescado más frecuentemen-
te que en aquellos que lo hacían ocasionalmente4-6. Además, se observó una correlación inversa
entre la concentración de DHA en el eritrocito y la frecuencia cardíaca4,5.
En un estudio prospectivo de cohorte en adultos de EE.UU. se evaluó las asociaciones entre
las ingesta de pescado y ácidos grasos Omega-3 durante el año anterior y la variabilidad de la
frecuencia cardíaca derivada del ECG (n=4.263) por el Holter de 24 horas (n=1.152). Después de
los ajustes por múltiples variables, el mayor consumo de atún o de pescado al vapor u horneado
estuvo asociado con componentes específicos de la variabilidad incluyendo aquellos que sugerían
mayor predominancia vagal y una moderada respuesta barorreceptora7.
A continuación se resumen los efectos electrofisiológicos derivados de los ácidos grasos Ome-
ga-34-6,8,9:
a. El suplemento con aceite de pescado muestra su beneficio a las pocas semanas.
b. Es poco probable que los efectos biológicos del aceite de pescado puedan variar dependien-
do de la fuente (pescado como tal o suplemento).
c. Los experimentos en animales han mostrado que el aceite de pescado actúa sobre los mioci-
tos individuales para inhibir las corrientes excitatorias de Na+, estabilizar el estado inactivado
del canal de sodio, y prolongar el período refractario efectivo del ciclo cardíaco. El aceite de
pescado también inhibe la corriente de los canales de calcio tipo L y reduce la salida de K+.
Todos estos efectos podrían reducir la tendencia a las arritmias, bien por disminución del
automatismo o por interferir con los circuitos de re-entrada.
d. La reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca es señal de que también disminuye
el tono simpático e incrementa la actividad vagal del sistema nervioso autónomo.
e. La menor producción de compuestos proarrítmicos como las prostaglandinas y tromboxano
A2, a partir del ácido araquidónico, también puede ser un factor contribuyente en disminuir
la incidencia de los trastornos del ritmo.