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Conferencia ASOMED santa marta junio 2017

Uso de dulaglutide en paciente adulto con dosis máximas de metformina y glibenclamida sin llegar a metas

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Conferencia ASOMED santa marta junio 2017

  1. 1. Dra. Lina P. Pradilla S. MD Internista- Endocrinóloga Profesora Departamento de Medicina Interna Universidad Industrial de Santander Santa Marta, 24 de junio de 2017 ¿Cómo Rafael controla su diabetes? Decisiones basadas en evidencia
  2. 2. Conflicto de interés • He recibido honorarios como conferencista, investigadora y/o participación en medical advisory board para • Eli-Lilly • Novartis • Novo Nordisk • Sanofi Aventis • Esta charla es patrocinada por Eli-Lilly PP-DG-CO-0103
  3. 3. Agenda • Recomendaciones actuales para manejo de la DM • Generalidades de los GLP-1AR • Estudios AWARD • Dulaglutide vs. Insulina • Dulaglutide vs. Liraglutide • Los resultados del programa AWARD son aplicables a población latina? • Conclusiones PP-DG-CO-0103
  4. 4. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años Manejo con metformina/glibenclamida 1000/5*2 desde el diagnóstico. Hace ejercicio 45 minutos diarios de caminata. Sigue recomendaciones de nutricionista para alimentación balanceada Losartan 50*2, amlodipino 5*2, atorvastatina 20*1 PP-DG-CO-0103
  5. 5. Examen físico PA 132/80 FC 70x’ Peso 92Kg Talla 168cm IMC 30.8 Kg/m2 Cintura 110cm PP-DG-CO-0103
  6. 6. Laboratorios Exámenes Resultados Glucemia en ayunas 182mg/dL Glucemia 2 horas postdesayuno 233 mg/dL HbA1c 8.8% Creatinina 0.98 mg/dL Microalbuminuria Negativa PP-DG-CO-0103
  7. 7. ¿Qué orientación nos dan las guías actuales? PP-DG-CO-0103
  8. 8. PP-DG-CO-0103
  9. 9. PP-DG-CO-0103
  10. 10. PP-DG-CO-0103
  11. 11. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. GlucemiaVenosa(mmol/L) Tiempo (min) PéptidoC(nmol/L) 11 5.5 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 02 02 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *
  12. 12. Células L (ileum+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP
  13. 13. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina(mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * * * ** * * 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * * * *P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral
  14. 14. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico -GLP-1 segregado ante la ingesta de alimentos
  15. 15. Dulaglutida: una molécula desarrollada pensando en el paciente Objetivos del diseño  Actividad biológica prolongada para una aplicación semanal y manteniendo el perfil de la clase terapéutica (AR – GLP-1)  Formulación soluble y lista para usarse a través de aplicación SC con aguja de pequeño calibre  Bajo potencial inmunogénico PP-DG-CO-0016
  16. 16. Vida media en plasma de los agonistas de receptor de GLP1 Meier, J. J Nat Rev Endocrinol 2012; 8, 728–742 ¥ Vida media: tiempo que transcurre para la depuración del 50% de la dosis AR-GLP1 Vida media en plasma Exenatida 2-5 horas Lixisenatida 3-4 horas Liraglutida 11-13 horas Dulaglutida  4.7 dias Exenatida-LAR Inyección semanal Exenatida es liberada lentamente alcanzando un concentración en estado de equilibrio en plasma después de 6 a 8 semanas de tratamiento PP-DG-CO-0016
  17. 17. Dulaglutida: estructura de la molécula Dulaglutida es un producto biotecnológico diseñado para otorgar una actividad prolongada de GLP-1 a través de la fusión con la fracción constante (Fc) de una inmunoglobulina modificada IgG41 Análogo GLP-1 (G4S)3 Péptido de unión Inmunoglobulina g (IgG4) Análogo GLP-1 Péptido de unión Dominio Fc modificado de IgG4 Dulaglutida Modelo estructural Dulaglutida (59.7kDa)2 1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 287-296, 2. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 426-433 PP-DG-CO-0016
  18. 18. ¿Qué evidencia tiene dulaglutide para considerarse como opción?
  19. 19. AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of dulaglutide in Diabetes; IRC=insuficiencia renal crónica; ADO= anti diabético oral; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona. AWARD-3 vs metformina Sin tratamiento previo o después de periodo de lavado de 1 ADO AWARD-5 vs sitagliptina En adición a metformina AWARD-6 vs liraglutida En adición a metformina AWARD-8 vs placebo En adición a SU AWARD-1 vs exenatida BID En adición a metformina y TZD AWARD-2 vs glargina En adición a metformina y SU AWARD-4 vs glargina Ambos con insulina lispro prandial con o sin metformina AWARD-7 vs glargina en IRC Ambos con insulina lispro prandial AWARD-9 vs placebo Ambos con insulina glargina (TTT) con o sin metformina Monoterapia Terapia dual Estrategias más complejas con insulina Terapia triple Programa de investigación clínica de dulaglutida: AWARD Estudios finzalizados y publicados Estudio finzalizado aun no publicado Estudios en marcha AWARD-10 Dulaglutida añadida a iSGLT2 REWIND Desenlaces CV con dulaglutida PP-DG-CO-0016
  20. 20. Diseño de los estudios AWARD *Durante el periodo introductorio, las terapias previas fueron tituladas a dosis predeterminadas, luego dichas dosis fueron mantenidas por un periodo de tiempo determinado con fines de estabilización. Las terapias orales, en su mayoría, continuaron durante todo el tiempo del estudio 1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 3. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87. Semana - x Fin Periodo introductorio Placebo y/o comparador activo Dulaglutida Periodo de tratamiento Corte primario de tiempo Aleatorización Seguimiento deseguridad Seguimiento Corte finalTerapiaprevia* Todos los estudios AWARD fueron de no inferioridad vs comparador activo. En caso de demostrarse la no inferioridad, se procedió a evaluar la superioridad La utilidad de los resultados de cada estudio AWARD es maximizada al aplicarse a escenarios que reflejan el acontecer diario en el trabajo clínico PP-DG-CO-0016
  21. 21. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años Metformina/glibenclamida 1000/5*2 desde el diagnóstico. Peso 92Kg Talla 168cm IMC 30.8 Kg/m2 ¿INSULINA?
  22. 22. Trulicity vs. insulinoterapia basal
  23. 23. Dulaglutida comparado con insulina glargina (AWARD-2) *Durante el periodo introductorio, metformina (≥1500 mg) y glimepirida (≥4 mg) fueron ajustados hasta la dosis máxima tolerada y continuadas por el resto del estudio. †Meta de GPA <100 mg/dL; dosis de insulina glargina, promedio (U/día) = 29 a las 52 semanas. GPA = glucosa plasmática de ayuno. Insulina glargina (TTT)† Dulaglutida 0.75 mg Dulaglutida 1.5 mg Metformina + glimepirida* -12-10 0 26 78 82 Seguimientodeseguridad Periodo de tratamiento SeguimientoPeriodo introductorio Escrutinio Semanas Corte de tiempo finalCorte primario de tiempoAleatorización 52 Diseño: Estudio fase 3, de 78‐semanas, aleatorizado, abierto, con comparador activo (doble ciego con respecto a la asignación de dosis de dulaglutida) en pacientes adultos con diabetes tipo 2 Variable de desenlace primaria: HbA1c: cambio desde la basal a las 52 semanas. Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625 PP-DG-CO-0016
  24. 24. Características basales (AWARD 2) Dula 1.5 mg n = 273 Dula 0.75 mg n = 272 Glargina n = 262 Sexo femenino (%) 47 50 49 Edad (años) 56 ± 10 57 ± 9 57 ± 9 IMC (kg/m2) 31 ± 5 32 ± 5 32 ± 6 Duración de la diabetes (años) 9 ± 6 9 ± 6 9 ± 6 HbA1c, (%) 8.2 ± 1 8.1 ± 1 8.1 ± 1 GPA (mg/dl) 165 ± 49 161 ± 49 163 ± 48 Tratamiento previo en aleatorización, (%) 1 ADO 16.5 15.4 16.2 ≥2 ADOs 83.5 84.6 83.8 En aleatorización Dosis metformina (mg/día) 2379 ± 480 2412 ± 495 2419 ± 475 Dosis glimepirida (mg/día) 6.3 ± 1.7 6.3 ± 1.6 6.2 ± 1.6 Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016 IMC: índice de masa corporal, GPA: glucosa plasmática de ayuno, ADO: anti diabético oral
  25. 25. Cambio de HbA1c desde la basal a la semana 52 (AWARD 2) Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida 1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs - 0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT. MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar. . -0.4 -0.2 -0.6 -1.4 -1.2 -0.8 -1.0 -1.08* -0.76† -0.63 Insulina glargina (n=262; HbA1c basal =8.1%) Dulaglutida (0.75 mg) (n=272; HbA1c basal =8.1%) Dulaglutida (1.5 mg) (n=273; HbA1c basal =8.2%) 0.0 CambiodesdelabasalenHbA1c; mediaMC(%)±SE *P<.001 para superioridad vs insulina glargina †P<.001 para no inferioridad vs insulina glargina 52 semanas Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
  26. 26. Proporción de pacientes que llegan a la meta de HbA1c <7% (AWARD 2) Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
  27. 27. Dulaglutida (1.5 mg) (n=273; peso inicial 85 kg) Dulaglutida (0.75 mg) (n=272; peso inicial 86 kg) Insulina glargina (n=262; peso inicial 88 kg) 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 Mediadecambiodepesodesdelabasal(kg) Dulaglutida una vez por semana mostró reducción de peso comparado con insulina glargina a las 52 semanas +1.44 -1.33* -1.87* *P<.001 vs insulina glargina *Dulaglutida no está indicada para perder peso. Los cambios en el peso fueron variables de desenlace secundarias de los estudios. Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT. MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar. Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
  28. 28. Dulaglutida en pacientes en terapia previa con metformina ± SU, como primer inyectable en lugar o antes de insulina basal • Mayor eficacia en reducción de HbA1c • Mayor proporción de pacientes que llegan a meta de control • Pérdida de peso AWARD 2 (dulaglutida vs insulina glargina) PP-DG-CO-0016
  29. 29. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años Metformina/glibenclamida 1000/5*2 desde el diagnóstico. Peso 92Kg Talla 168cm IMC 30.8 Kg/m2 ¿Por qué sobre otro AR-GLP1? PP-DG-CO-0103
  30. 30. Dulaglutida 1.5 mg comparado con liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6) Diseño: estudio fase 3, a 26 semanas, aleatorizado, abierto, con comparador, en pacientes adultos con DM2. Variable de desenlace primaria: No inferioridad de dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana vs liraglutida 1.8 mg una vez al día, en cambio desde la basal en HbA1c hasta las 26 semanas. Liraglutida 1.8 mg una vez al día + metformina Dulaglutida 1.5 mg una vez por semana + metformina -2 0 2 26 30 Metformina Periodo de titulación de liraglutida Periodo de tratamiento Periodo introductorio Aleatorización Seguimientodeseguridad Seguimiento Semana Corte de tiempo final Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 PP-DG-CO-0016
  31. 31. La reducción de HbA1c con dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6) El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina. Todos los valores de n corresponden a población ITT MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar. *Valor de p para no inferioridad. Dulaglutida 1.5 mg (n=299; HbA1c basal: 8.1%) Liraglutida 1.8 mg 0.6 mg  1.2 mg  1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%) CambioenHbA1capartirdelabasal±SE (%,PromediodeMC) -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 -1.2 0 -1.6 -1.4 -1.0 -1.36% (-15 mmol/mol)-1.42% (-16 mmol/mol) CambioenHbA1capartirdelabasal±SE (mmol/mol,PromediodeMC) -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 *P<.0001 -18 Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 26 semanas PP-DG-CO-0016
  32. 32. Dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg en el porcentaje de pacientes que lograron las metas de HbA1c - (AWARD- 6) El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina. Todos los valores de n se refieren a la población ITT. Dulaglutida 1.5 mg/semana (n=299; HbA1c basal: 8.1%) Liraglutida 1.8 mg/día 0.6 mg  1.2 mg  1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%) HbA1c < 7% PacientesquealcanzaronlametadeHbA1c (%) 80 60 70 40 0 10 20 30 50 68 HbA1c ≤ 6.5% 51 68 55 Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 p=NS p=NS PP-DG-CO-0016
  33. 33. Dulaglutida 1.5 mg/semana (n=299; peso inicial = 93.8 kg) Liraglutida 1.8 mg/día (n=300; peso inicial = 94.4 kg) -4.0 0 -3.0 -2.0 -1.0 Cambioenelpesocorporal(kg) -2.90* -3.61 Dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana mostró reducción de peso a las 26 semanas (AWARD-6) *p<.011 vs liraglutida Dulaglutida no está indicada para perder peso. El cambio en el peso corporal fue una variable secundaria del estudio Todos los valores de n corresponden a la población ITT. Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 26 semanas PP-DG-CO-0016
  34. 34. Eventos adversos acumulados afectando ≥5% de la población de estudio a las 26 semanas (AWARD 6) Eventos adversos, n (%) Dula 1.5 mg n = 299 Lira 1.8 mg n = 300 Valor p Eventos adversos GI 107 (36) 107 (36) 0.98 Náusea 61 (20) 54 (18) 0.46 Diarrea 36 (12) 36 (12) 0.99 Vómito 21 (7) 25 (8) 0.55 Dispepsia 24 (8) 18 (6) 0.33 Estreñimiento 11 (4) 17 (6) 0.25 Nasofaringitis 23 (8) 21 (7) 0.75 Cefalea 22 (7) 25 (8) 0.66 Dorsalgia 11 (4) 15 (5) 0.43 Hiporexia 16 (5) 20 (7) 0.50 Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 PP-DG-CO-0016
  35. 35. Pacientes candidatos a ar- GLP1 cuando metformina ya no es suficiente o que ya están bajo tratamiento con ar-GLP1 de uso diario (una o dos veces al día) Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 • Aplicaciones en un año: liraglutida: 365 //// exenatida BID: 730 //// dulaglutida: 52 AWARD 6 (dulaglutida 1.5 vs liraglutida 1.8) • Eficacia comparable en reducción de HbA1c • Mayor comodidad, simplicidad y posibilidad de adherencia ¿Qué ventaja podría tener usar dulaglutida de uso semanal contra otro ar-GLP1 de uso diario (una o dos veces al día)? PP-DG-CO-0016
  36. 36. Definición: Adherencia al tratamiento “Seguir las instrucciones de dieta y ejercicio o tomar los medicamentos como fueron indicados y/o de común acuerdo entre el paciente y el personal de salud” Cramer JA: Diabetes Care 2004; 27: 1218-1224. ADHERENCIA PERSISTENCIA≠ Adecuado seguimiento de las instrucciones Tiempo que el paciente mantiene un tratamiento 4/13 PP-DG-CO-0008
  37. 37. Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia PP-DG-CO-0016
  38. 38. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059. Cambio pre a post (n=210), promedio (DE): PuntuacióndesubescalamD-FISQ,Media(DE) Antes de inyección inicial (n=211) Después de inyección final (n=210) Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida (escala de temor por la aplicación) Los pacientes (n=210) fueron entrenados en el uso de la pluma y completaron un cuestionario con una subescala de “temor por la aplicación”. La inyección inicial se llevó a cabo inmediatamente después del entrenamiento. Posteriormente los pacientes se administraron el medicamento por 2 semanas subsecuentes en su domicilio y regresaron al sitio para la inyección final. Los pacientes registraron su grado de temor en la escala después de cada aplicación -2.7 (4.1), p<0.001 12/13PP-DG-CO-0008
  39. 39. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059. Puntuacióndeescaladedolor,media(DE) Inyección inicial Inyección final Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida (escala de dolor) Se tomaron registros de 840 inyecciones En la inyección inicial, 39.5% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0 En la inyección final, 53.3% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0 Promedio de la puntuación de escala de dolor al final del estudio para todos los pacientes y todas las inyecciones 13/13 PP-DG-CO-0008
  40. 40. Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida Un estudio en pacientes que nunca se habían inyectado previamente, la mayoría de ellos fue capaz de usar la pluma con éxito y estuvo muy de acuerdo en que la pluma lista para usar de dulaglutida era en general fácil de usar 99% 99% 97% Tasa de éxito de inyección final Tasa de facilidad de uso Deseo de continuar el uso Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059. PP-DG-CO-0016
  41. 41. Pluma lista para usar que fue diseñada con el paciente en mente La pluma de dulaglutida está lista para usarse1 • No requiere reconstitución o mezclas • Contiene una aguja integrada y oculta • Cada pluma contiene 1 dosis de dulaglutida Administración automática de la dosis1 • Los pacientes sólo presionan un botón en lugar de hacer un pliegue en su piel manualmente y penetrarlo con una aguja La administración fue considerada fácil por el 99% de los pacientes 2 • 1. Destape 2. Coloque y desbloquee 3. Presione y mantenga1 Inserto aprobado por INVIMA Colombia : PA009DAXL00 10/13 PP-DG-CO-0008
  42. 42. ¿Es aplicable a latinos?
  43. 43. Endocrine Pract 2016;22:1406
  44. 44. >7% >6.5% Proporción de pacientes que llegan a metas de A1c. Endocrine Pract 2016;22:1406
  45. 45. Reducción de peso Endocrine Pract 2016;22:1406
  46. 46. AWARD-10 Dulaglutida añadida a iSGLT2 REWIND Desenlaces CV con dulaglutida PP-DG-CO-0103
  47. 47. Lo que el programa AWARD demostró es que Dulaglutida puede utilizarse en cualquier escenario clínico de un paciente con diabetes tipo 2 Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistenciaPP-DG-CO-0103
  48. 48. Gracias!

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