2. GENERALIDADES Y ACTUALIDAD VIH
1.283 nuevos casos de VIH en España
en 2008
80 % menos casos diagnosticados
respecto a 1996
77% hombres, edad media 41 años
0,5% pediátricos
77.231 casos acumulados desde el inicio
Tuberculosis sigue siendo la
enfermedad indicativa más frecuente
8. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
(ENFUVIRTIDA)
INHIBIDORES DE FUSIÓN
CORRECEPOR CCR4
(MARAVIROC)
ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
(ZIDOVUDINA, DIDANOSINA,
EMTRICITABINA,ESTAVUDINA,
LAMIVUDINA, ABACAVIR);
ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS
(TENOFOVIR)
NO ANALOGOS DE
NUCLEOSIDOS (NEVIRAPINA,
EFAVIRENZ)
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
(RALTEGRAVIR)
FÁRMACOS
9. FÁRMACOS
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
(AMPRENAVIR, ATAZANAVIR,
DARUNAVIR, FOSAMPRENAVIR,
INDINAVIR, LOPINAVIR,
NELFINAVIR, RITONAVIR,
SAQUINAVIR, TIPRANAVIR)
10. CATEGORÍAS CLÍNICAS
Categorías
inmunológicas
A
B
C
1. > 500 CD4
A1
B1
C1
2. 200 – 500 CD4
A2
B2
C2
A3 *
B3 *
C3
3. < 200 CD4
A: Infección primaria, con o sin síntomas
B: Enfermedad actual o pasada relacionada con VIH
C: Enfermedad relacionada con SIDA, quedando excluidas otras causas.
* Considerado “SIDA” en EE.UU.
11.
12. EVALUACIÓN INICIAL
Detección anticuerpos VIH
Recuento CD4
Carga Viral
Perfil hematológico completo
Mantoux, Liberación de gamma-IFN (Placa de tórax), Toxoplasma, Hepatitis A, B y C.
Chlamydia trachomatis , Neisseria gonorrhoeae : si relación de riesgo
Papanicolaou en mujeres
Sistemático de bioquímica (glucosa, lípidos, …)
Test de Resistencias pre-tratamiento:
Copias RNA VIH > 1000 Hacer test
Copias RNA VIH 500-1000 Considerar test
(aunque la detección no sea buena)
Si la terapia se retrasa, volver a realizar test cuando inicie
14. TEST DE RESISTENCIAS:
Al inicio de tratamiento
Genotípico en naïve
Ante cambio de tto en fallo virológico
Si descenso de CV no es óptimo
Mujeres embarazadas al inicio del tratamiento
Análisis Genotípicos: en genes virales relevantes
Análisis Fenotípicos: habilidad mutágena virus ante ≠ niveles de AR
RECUENTO DE CD4:
Tratamientos consolidados, 2-3 años, buena adherencia
hasta cada 6 meses
Factores de distorsión:
Total leucocitos % CD4
variación interindividual e intraindividual
mejor parámetro de la función inmunológica
15. CARGAS VIRALES:
Al inicio del tratamiento, y tras 2-4 semanas
repetir cada 4-8 semanas hasta CV indetectables
Pacientes que logran supresión viral, si cambio tto (simplificar, toxicidad)
2-8 semanas tras cambiar tratamiento
Pacientes estables:
cada 3-4 meses, hasta 6 meses si estabilidad de 2-3 años
ENSAYO DE TROPISMO CXCR4:
Antes: peor sensibilidad, fallos virológicos al iniciar Inhibidor CCR5
Técnica mejorada, más sensible. 100 % sensibilidad in-vitro.
SCREENING HLA-B 5701:
Antes de tratamiento con ABACAVIR, evitar RAMs
+ No prescribir
test no disponible evitar
16. METAS DEL TRATAMIENTO:
↓ Morbilidad, mejorar la supervivencia
Mejorar la calidad de vida
Restaurar y mantener la función inmunológica
Suprimir la carga viral al máximo, el mayor tiempo posible
Evitar la transmisión vertical
ÉXITO VIROLÓGICO:
Tto antirretroviral alta potencia (TARGA)
Buena adherencia
↓viremia
↑CD4
Rápida reducción de la viremia tras inicio del tto.
ESTRATEGIAS:
Selección del régimen inicial
Test de resistencias pre-tratamiento
Mejorar adherencia (sencillez, factores del paciente)
17. ¿CUÁNDO EMPEZAR?
Enfermedad relacionada con SIDA o CD4< 350 mm3 (200-350)
Estudio NA-ACCORD: inicio <500 mejor supervivencia
tto secuencial si tuberculosis
Independientemente de CD4 en:
Mujeres embarazadas
Pacientes con nefropatía asociada a VIH
Considerar tratamiento en pacientes con CD4 > 350
¿hay infección oportunista?
Valorar adherencia previamente del paciente
18. REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Factores:
Comorbilidad
Efectos adversos potenciales
Interacciones potenciales
Embarazo o posibilidad
Resistencia genotípica
CD4 pre-tratamiento (¿Nevirapina?)
Test HLA- B 5701
Potencial de adherencia del paciente
19. REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
básicamente 2 opciones
NO ANALOGOS:
1 NO ANALOGO
+
Efavirenz
Nevirapina
2 ANALOGOS
Tenofovir + Emtricitabina
Abacavir + Lamivudina
Didanosina + Lamivudina
Zidovudina + Lamivudina
INH. PROTEASA:
IP (+ RITONAVIR)
Atazanavir + r (x1)
Darunavir + r (x1)
Fosamprenavir + r (x2)
Lopinavir+r (x1 ó x2)
Atazanavir sin r (x1)
Fosamprenavir (x2) + r (x1)
Saquinavir + r (x2)
+
2 ANALOGOS
Tenofovir + Emtricitabina
Abacavir + Lamivudina
Didanosina + Lamivudina
Zidovudina + Lamivudina
20. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI):
21. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI):
Fáciles de tomar, interacciones menos relevantes
Especialmente la formulación de EFAVIRENZ / TENOFOVIR / EMTRICITABINA
+
EFAVIRENZ de elección: ¿¿¿¿Embarazo?????
RAMs Sistema Nervioso
Interacciones
NEVIRAPINA CD4 pre-tratamiento: mujeres >250 y hombres >400 : más RAMs
Control enzimas hepáticos y rash primeros meses
Delavirdina: menos evidencia, menos actividad. No de inicio
22. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Mayor actividad
Menor posibilidad de resistencia
Peor tolerancia, nuevos?
23. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
¿Distintos “perfiles metabólicos”?
ATAZANAVIR + r :
absorción necesita ↓pH gástrico
RAMs: Hiperbilirrubinemia , Nefrolitiasis
¿mejor perfil lipídico que LPV/r?
LOPINAVIR + r: esquema IP preferente en mujeres embarazadas (nunca x1)
Regímenes IP sin RITONAVIR??
Altas dosis de IP: 900 mg ATAZANAVIR? DARUNAVIR?
25. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Regímenes basados en DOS ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (Dual-NRTI):
ABACAVIR / LAMIVUDINA: de NRTI preferentes a NRTI alternativos.
Estudio “D:A:D” : Análisis de Infarto de Miocardio (IAM)
Mayor riesgo en pacientes con factores de riesgo.
Estudio secundario al estudio SMART:
Abacavir se asocia con un incremento del riesgo de IAM comparados
con otros análogos
Otros estudios con datos contradictorios
CONCLUSION: Abacavir/Lamivudina : alternativo
Usar con precaución en pacientes con > 100.000 copias o/y
alto riesgo de enfermedades cardiovasculares.
26. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
Regímenes basados únicamente en ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA:
ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA:
Inferiores virológicamente a regímenes EFAVIRENZ
ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR:
No pueden ser recomendados, no hay datos comparativos
CUADRUPLE: ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA + ABACAVIR + TENOFOVIR
Otras opciones en INVESTIGACIÓN:
reg. RALTEGRAVIR: estudios lo comparan con EFV, + TDF y LAMIVUDINA
eficacia similar, menos RAMs, datos insuficientes
reg. MARAVIROC: est. “MERIT”, comparan con EFV, + ZDV y LAMIVUDINA
mejor eficacia virológica EFV, no significativa
más pacientes abandonan MARAVIROC por falta de eficacia (48 sem)
27. ANTIRRETROVIRALES
ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA
(TRIZIVIR® )(BI)
¿ POR QUÉ NO SE RECOMIENDA EN EL INICIO DE TRATAMIENTO ?
EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
ABACAVIR (ZIAGEN® )+ DIDANOSINA (VIDEX® ) (BIII)
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
ABACAVIR (ZIAGEN® ) + TENOFOVIR
(VIREAD® , TRUVADA® ) (BIII)
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
DARUNAVIR (PREZISTA® ) SIN R
DELAVIRDINA (RESCRIPTOR® ) (BII)
DIDANOSINA (VIDEX® ) + TENOFOVIR (VIREAD® ,
TRUVADA® ) (BII)
NO ESTUDIADO EL USO SIN RITONAVIR
EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
INCONVENIENCIA DE DOSIS 3 VECES AL DÍA
ALTA TASA DE FALLO VIROLÓGICO PREMATURO
RÁPIDA SELECCIÓN DE MUTANTES RESISTENTES
POTENCIAL DISMINUCIÓN O AUSENCIA DE RESPUESTA VIROLÓGICA
ENFUVIRTIDA (FUZEON® ) (BIII)
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
2 “PINCHAZOS” DIARIOS
ETRAVIRINA (INTELENCE® ) (BIII)
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
INDINAVIR (CRIXIVAN® ) SIN R (BIII)
MALA DOSIFICACIÓN, 3 VECES/DÍA; REQUERIMIENTO LÍQUIDOS
INDINAVIR (CRIXIVAN® ) CON R (BIII)
ALTA INCIDENCIA DE NEFROLITIASIS
MARAVIROC (CELSENTRI® )(BIII)
NELFINAVIR (VIRACEPT® ) (BI)
RALTEGRAVIR (ISENTRESS® )(BIII)
RITONAVIR (NORVIR®) COMO ÚNICO IP(BIII)
SAQUINAVIR (INVIRASE®) SIN R (BI)
ESTAVUDINA (ZERIT®)+ LAMIVUDINA (ZEFFIX®) (BI)
TIPRANAVIR (APTIVUS® ) CON R (BI)
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE
GRAN NÚMERO DE CÁPSULAS, MALA TOLERANCIA GASTROINTESTINAL
EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
TOXICIDAD SIGNIFICATIVA : LIPODISTROFIA, NEUROPATÍA PERIFÉRICA, ↑ÁC.LÁCTICO, GRAVE
ACIDOSIS LÁCTICA, ESTEATOSIS HEPÁTICA Y PANCREATITIS
EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
28. COMBINACIONES QUE NO SE DEBEN USAR o DEBEN USARSE CON PRECAUCIÓN:
REGIMENES NO RECOMENDADOS:
MONOTERAPIA CON ANALOGOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida
REGIMENES DE DOS ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida
REGIMENES DE TRES ANALOGOS:
Excepto ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA y
posiblemente ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR
ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS:
ATAZANAVIR + INDINAVIR: HIPERBILIRRUBINEMIA
DIDANOSINA + ESTAVUDINA: NEUROPATIA, PANCREATITIS, ACIDOSIS LÁCTICA
2 NO ANALOGOS
EFAVIRENZ EN PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO O EN POTENCIAL EMBARAZO
EMTRICITABINA + LAMIVUDINA: similar perfil de resistencia.
ETRAVIRINA + IP sin ritonavir: E induce metabolismo
ETRAVIRINA + ATAZANAVIR ó FOSAMPRENAVIR con ritonavir: E altera concentración de estos IP
ETRAVIRINA + TIPRANAVIR con ritonavir: se reduce concentración de E.
NEVIRAPINA: ojo! CD4
DARUNAVIR, SAQUINAVIR, TIPRANAVIR sin ritonavir.
ESTAVUDINA + ZIDOVUDINA: antagonismo
29. MANEJO DEL PACIENTE EXPERIMENTADO:
Simplificar tratamiento, mejorar adherencia
Si hay fallo, evaluar análisis de resistencias tratamiento orientado
Fallo:
CV > 400 tras 24 sem
CV > 50 tras 48 sem de tto establecido
Fallo inmunológico no bien establecido
ETRAVIRINA
ensayo clínico fase II, menor actividad virológica que IP en pacientes
pretratados resistentes a No Análogos.
No usar E + 2 ANALOGOS, sin otros agentes activos
30. SIMPLIFICACIÓN DE TRATAMIENTO: Nueva sección
Reducir “pastillas” y número de tomas
Mejorar tolerancia
Disminuir condicionantes de alimentos y líquidos
Candidatos:
Reciben tratamientos NO recomendados, no preferentes cambio
Régimen iniciado con incertidumbre información nueva cambio
Nuevas opciones más fáciles o de mejor tolerancia
Pacientes sin sospecha de resistencia simplificación ↓fallo tto
Pacientes con resistencias análisis, historial,… mejor?
31. Tipos de simplificación:
SIN CAMBIO DE CLASE:
No agotamos otras clases, asociaciones, intentando mejorar adherencia, tolerancia…
SUSTITUCIONES DE ANALOGOS: Tenofovir o Abacavir, mejor posología, menos RAMs
SUSTITUCIONES DE NO ANALOGOS
SUSTITUCIONES DE IP:
Mejor dosificación, menos “necesidad” de ritonavir
CON CAMBIO DE CLASE:
estudio “NEFA”: fallo virológico tto IP EFAVIRENZ, NEVIRAPINA (abacavir menos eficaz)
Nuevos agentes
MARAVIROC ¿diagnosticar tropismo en pacientes con supresión virológica?
ETRAVIRINA Sustitución de ENFUVIRTIDA
REDUCIR NÚMERO DE FÁRMACOS ACTIVOS: ↑riesgo de fallo virológico
CONTROL TRAS CAMBIO DE TRATAMIENTO:
2-6 semanas tras cambio: CV , CD4, función renal, perfil hepático
<3 meses: perfil lipídico
32. MONITORIZACIÓN DE ANTIRRETROVIRALES:
No recomendado como rutina:
limitación: variabilidad intra-paciente, márgenes establecidos? disponibilidad
Elegir mejor tratamiento, para cada paciente
33. ANTIRRETROVIRALES EN COINFECTADOS:
HEPATITIS B
Si se trata VIH, pero no HBV (parte del régimen, pero nunca solos)
TENOFOVIR/EMTRICITABINA
TENOFOVIR + LAMIVUDINA
Si VIH y HBV, usar tratamiento que contenga ANALOGO ACTIVO frente a ambos
TENOFOVIR/EMTRICITABINA
TENOFOVIR + LAMIVUDINA
SI solo se trata HBV:
peg-IFN no provoca resistencias VIH
ADEFOVIR 10 mg, no activo frente VIH, resistencia
34. NOVEDADES:
TEST RÁPIDO VIH:
Detección anticuerpos, en saliva y fluido gingivocrevicular
4 test rápidos aprobados por FDA, sensibilidad entre 99,3-99,8%
Ámbito ambulatorio, economías menos desarrolladas
Clásico diagnostico precoz, posible en seroconversión
Ideal: rápido + clásico
35. NUEVOS FÁRMACOS:
KP-1461: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa.
Administración oral. Profármaco de KP-1212.
Incrementa sensibilidad del virus a ZIDOVUDINA. Fase II.
Racivir (RCV): Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa.
Mezcla 50:50 EMTRICITABINA y su enantiómero +. Menos potente pero más
selectivo con ciertas mutaciones de linfocitos CD4.
Administración oral. Fase I/III.
Fosalvudina: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa.
Pro fármaco de ALOVUDINA. Fase II.
36. AMD-070: Inhibidor de entrada y fusión. Fase I/II
Inhibidor específico y reversible de CCXR4. Administración vía oral.
Conservación en frío.
PRO-140: Anticuerpo humanizado frente a CCR5. Fase I
Administración IV y subcutánea.
Actividad no depende de la resistencia del virus.
Ibalizumab ó TNX-355: Inhibidor de la entrada y fusión. Fase II.
Anticuerpo frente a receptor especifico de Linfocitos CD4,
selectivamente, sin presentar efectos inmunosupresores. Infusión IV.
Nuevos Inhibidores del Citocromo P450: Sequoia Pharm; Gilead, etc.…
Mejor tolerancia? Nula actividad farmacológica?
“Quad”: Birtegravir + Tenofovir + Emtricitabina + Inh. Citocromo (G59350)
