2. Các thành viên
1 Trịnh Huy Cần 1101046
2 Mai Văn Duẩn 1101080
3 Trần Thị Hiền 1101180
4 Vũ Thị Hồng 1101217
5 Bùi Thị Huyền 1101227
6 Nguyễn Thị Huyền 1101229
3. Các nội dung trình bày
A. Đặt vấn đề
B. Nội dung chính
C. Kết luận
4.
5. A.Đặt vấn đề
• Các chất quinolon -hiện nay là nhóm thuốc kháng sinh
quan trọng-đang được sử dụng rộng rãi trong y học để
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm.
• Năm 1962,hợp chất quinolone đầu tiên được tổng hợp
là acid nalidixic.
• Năm 1964,hợp chất này được phê duyệt tại Anh cho
điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng.
6. A.Đặt vấn đề
Trong đến năm 2005 đã tổng hợp đến 10.000 chất trên cơ sở nhân
quinolin và nhân naphtyridin,tuy nhiên chỉ có dưới 20 thuốc là có thể
áp dụng lâm sàng.
7. A.Đặt vấn đề
• Trong khoảng 20 năm (1985-2005) đã công bố hơn 2000 công trinh
khoa học và 600 bài báo tổng quan về quinolone
• Hiện nay,ước tính có tới trên 800 triệu người đang sử dụng các kháng
sinh quinolon
8. A.Đặt vấn đề
Ban đầu các quinolone được coi là các thuốc kháng khuẩn vạn năng tuy
nhiên việc sử dụng sai hoặc đã dẫn đến tính kháng thuốc kháng khuẩn
quan trọng
9. A.Đặt vấn đề
Việc hiểu rõ đặc điểm Dược động học, tác dụng
dược lý của các thuốc nhóm Quinolon có ý nghĩa quan
trọng trong sử dụng đúng và hiệu quả kháng sinh này
13. 2.Phổ kháng khuẩn
Thuốc Phổ kháng khuẩn So sánh phổ kháng
khuẩn
Thế
hệ I
Acid nalidixic
Cinoxacin
Đặc biệt nhạy cảm với vk đường tiết niệu (Enterobacter)
Không có tác dụng trên Pseudomonas
Gram (-),nhưng không
có tác dụng với
Pseudomonas
Thế
hệ II
Norfloxacin
Ofloxacin
Ciprofloxacin
Phổ rộng Gram(-),kể cả Pseudomonas aeruginosa
Tác dụng một số vk Gram(+),bao gồm Staphyllococcus
aureus,trừ Streptococcus pneumoniae
Vk không điển hình: Mycoplasma,Chlamydia
Gram (-),kể cả
Pseudomonas
Một số Gram (+) như
S.aureus
Một số vi khuẩn không
điển hình
Thế
hệ III
Levofloxacin
Sparfloxacin
Moxifloxacin
Phổ rộng Gram(-),kể cả Pseudomonas aeruginosa
Phổ mở rộng trên vk Gram(+),kể cả Steptococcus pneumonia và
các vk kháng penicillin
Phổ mở rộng trên vk không điển hình
Tương tự thế hệ 2
nhưng mở rộng thêm
phổ đối với Gram (+)
và vi khuẩn không điển
hình
Thế
hệ IV
Trovafloxacin
Alatrovafloxacin
Phổ rộng Gram (-),kể cả P.aeruginosa
Mạnh cả với Gram(+),đặc biệt là S.pneumonia
Phổ mở rộng với các vk kị khí và các vk không điển hình
Tương tự thế hệ 3
nhưng mở rộng them về
vi khuẩn kị khí
15. 3.Cơ chế đề kháng
Thay đổi tính
thấm màng tế
bào vi khuẩn
CƠ CHẾ
ĐỀ
KHÁNG
Hoạt hóa bơm
kháng thuốc
(influx decrease)
Đột biến 2
enzyme đích của
quynolon là
AND gyrase và
topoisomerase
4
Thông qua
plasmid
16. 4.Mối liên quan đặc tính dược động học/dược
lực học
• Các kháng sinh nhóm quinolon: Có đặc tính
diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, có PAE kéo
dài. Thông số PK/PD tiên đoán hiệu quả điều
trị ở đây là Cpeak/MIC và AUC24/MIC
• Mục tiêu điều trị cần đạt là Cpeak/MIC>10
hoặc AUC24/MIC≈25-125.
• S. pneumoniae và hầu hết các vi khuẩn Gram
dương khác thường nhanh chóng bị giết bởi
quinolone tại một tỷ lệ AUC / MIC24hr> 30.
P.aeruginosa và vi khuẩn Gram âm khác, đòi
hỏi phải tiếp xúc lớn hơn nhiều thời gian
hơn(tỷ lệ AUC / MIC24hr> 100-125)
• Liều cả ngày chỉ đưa 1-2 lần
17. Thế hệ I FLUOROQUINOLON
Hấp thu Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường
tiêu hóa
=> Có thể uống tốt
Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa
=> Có thể uống tốt
Phân bố phân bố kém ở mô,đạt nồng cao trong nước tiểu
Không qua được nhau thai,sữa mẹ và dịch não
tủy
=> Nhiễm khuẩn đường tiết niệu
[Conc]>serum
• Mô tuyến tiền liệt,bạch cầu
trung tính,đại thực bào
• Phổi
• Thận
=> Nhiễm khuẩn tại chỗ/toàn
thân
[Conc]<serum
• Xương
• Dịch não tủy (xâm
nhập tốt hơn khi bị
viêm)
=> Viêm màng não
Chuyển
hóa
Sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính giống sản
phẩm mẹ (acid hydroxyl nalidixic)
=>tác dụng kéo dài hơn
chuyển hóa qua thận hầu hết chủ yếu dưới dạng
không đổi và một phần chuyển hóa qua gan mật
Thải trừ Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu,thải hết sau 24h
Thời gain bán thải ngắn
Thải trừ chủ yếu qua thận, thời gian bán thải đa số là dài
Tác dụng kéo dài
18. 5.Chỉ định lâm sàng
Chỉ định lâm sàng
Thế hệ I Nhiếm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng
Thế hệ II Nhiếm khuẩn tiết niệu có hoặc không có biến chứng (bể thận,sinh dục,tiền liệt tuyến,sa,mô mềm
Thế hệ III Viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế quản mạn. Gatifloxacin cũng được
cấp phép dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu và lậu.
Thế hệ IV Chủ yếu là nhiễm khuẩn đường hô hấp.ngòao ra có thể nhiếm khuẩn tiết niệu,ổ bụng,vùng chậu
19. Chỉ định Quinolons
Nhiễm khuẩn niệu không biến chứng Acid nalidixic,ofloxacin,ciprofloxacin,levofloxacin
Nhiễm khuẩn niệu có biến chứng Ofloxacin,levofloxacin
Nhiễm khuẩn niệu và tử cung do lậu cầu,Chlamydia ofloxacin
Nhiễm khuẩn da,mô mềm Ofloxacin,ciprofloxacin,levofloxacin
Nhiễm khuẩn xương khớp do vi khuẩn Gram (-) ciprofloxacin
Sốt thương hàn ciprofloxacin
Viêm xoang cấp Ciprofloxacin,levofloxacin
Đợt viêm phế quản mạn Levofloxacin,trovafloxacin
Viêm phổi cộng đồng Levofloxacin,trovafloxacin
Nhiễm khuẩn ổ bụng trovafloxacin
20. 6.Tác dụng không mong muốn
Đường tiêu
hóa
Buồn
nôn
Nôn
Tiêu
chảy
Hệ thần
kinh
Lo lắng
Đau đầu
Mất ngủ
Động
kinh
Hoảng
loạn
21. 6.Tác dụng không mong muốn
Hệ tiết niệu
• Sỏi niệu đạo
• Sỏi thận
• Sỏi bàng quang
22. 6.Tác dụng không mong muốn
Hệ
tim
mạch
• Xoắn đỉnh
• Kéo dài đoạn QT
23. 6.Tác dụng không mong muốn
Quinolon và UV hình thành gốc tự do
kích hoạt việc sản xuất
PG từ tế bào sợi da qua
PKC(protein kinase C) và
TK(tyrosin
kinase),histamine,..
viêm da,dị ứng da
fluoroquinolon Liều cao nhất không thấy
xuất hiện quang độc
tính(mg/kg)
Norfloxacin >300
Ciprofloxacin >300
Ofloxacin >300
Moxifloxacin >300
Gatifloxacin >100
Gemifloxaci >100
Trovafloxacin >100
Enoxacin >100
Spafloxacin 18
Lomefloxacin 10
Bay-31118 10
Clinafloxacin 10
24. 6.Tác dụng không mong muốn
Phá hủy sự phát triển của sụn Viêm gân và đứt gân achile
25. 6.Tác dụng không mong muốn
Cipro(ciprofloxacin),Levaquin(levofloxacin),avelox(moxifloxacin)
26. 7.Chống chỉ định
• Trẻ em < 16 tuổi (không tuyệt đối)
• Phụ nữ có thai và đang cho con bú
• Động kinh
• Đoạn QT kéo dài
27. 8.Tương tác thuốc
Tương tác thuốc với ion
kim loại
• Các thuốc hh multivitamin-muối
khoáng
• Các antacid (cách nhau ba
giờ)
28. 8.Tương tác thuốc
Tương tác thuốc do ức chế CP450
Tương tác thuốc do ức
chế CP450
Tăng nồng độ các thuốc
kháng H2(cimetidin,
ranitidine),theophylline,..
Cần theo dõi chặt chẽ và
có thể giảm liều
31. 10.So sánh sự khác biệt về đặc tính dược lí
Quinolon thế hệ I
và thế hệ II
Ciprofloxacin và
quinolone hô hấp
32. => Acid nalidixic (thê hệ I) Fluoroquinolon (thế hệ II)
Dược động
học
-Thức ăn ít ảnh hưởng tới hấp thu
-Ít qua nhau thai, sữa mẹ
-Thức ăn và thuốc kháng acid làm chậm hấp thu
-Qua được nhau thai và sữa mẹ
Phổ tác dụng -Chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn G(-) ưa khí
E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter.
-Không tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa
-Không tác dụng trên vi khuẩn G(+), kỵ khí
-Tác dụng trên G(-) mạnh hơn thế hệ I : E.coli,
Enterobacter, Shighella, Salmonella, V.cholera,
H.influenzae
-Tác dụng trên cả Pseudomonas aeruginosa
-Trên 1 số G(+) (Staphylococcus, Streptoccus), vi
khuẩn nội bào
Chỉ định Chủ yếu nhiêm khuẩn G(-) :
-Nhiễm khuẩn niệu, sinh dục : viêm bàng quan,
bể thận, niệu quản
-Nhiễm khuẩn tiêu hóa : viêm dạ dày, ruột
=>Dùng trong nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình
Nhiễm khuẩn do G(-) và các G(+) nhạy cảm :
-Tiêu hóa, sinh dục, tiết niệu, hô hấp
-Nhiễm khuẩn xương và mô mềm
-Viêm màng não, màng trong tim, màng bụng,
nhiễm khuẩn huyết, …
=> Dùng trong nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn
đã kháng thuốc
33. Ciprofloxacin Quinolon hô hấp
Phổ tác
dụng
Tác dụng không mạnh trên S. pneumoniae Tác dụng mạnh trên S.pneumoniae kể cả
chủng kháng penicillin
Chỉ định -Bệnh than: Ciproxacin là thuốc lựa chọn
-NK tiết niệu: NK không biến chứng và biến chứng
-NK tiêu hóa: hiệu quả cao trong tiêu chảy cấp do
vi khuẩn
-thay thế các kháng sinh không dùng đường uống
để điều trị viêm xương tủy do vi khuẩn nhạy cảm
gây ra
-Viêm phổi cộng đồng
-Viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế
quản mạn
-NK đường tiểu có biến chứng, kể cả
viêm thận-bể thận
-NK ở da và phần mềm
34. C.Kết luận
Nhìn chung nhóm quinolone
PHỔ: Hoạt tính diệt khuẩn nhanh, phổ rộng kể cả với Pseudomonas,
cầu trùng Gram(+) ,VK nội bào,có thể cả vi khuẩn kị khí
DƯỢC ĐỘNG HỌC: hấp thu tốt,thâm nhập tốt các mô,khuyếch tán
vào nội bào tốt
ĐIỀU TRỊ: Hiệu quả trong ĐT nhiễm trùng ở người lớn, bao gồm
nhiễm trùng hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, da – mô mềm, xương và
khớp, mắt và tai
TDKMM: Tác dụng phụ nguy hiểm,đáng chú ý nhất là viêm cơ,gân
KHÁNG: Tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn so với các nhóm kháng sinh
khác, nhưng có nguy cơ ngày một tăng
Notes de l'éditeur
Fluoroquinolon ức chế ADN gyrase của vi khuẩn ngăn cản sự đóng xoắn không tổng hợp được AND.Ức chế Topoisomerase IV ngăn cản sự phân li nhiễm sắc thể chị em vào trong tế bào con trong quá trình phân bào.Tạo phức với các ion kim loại làm bất hoạt các enzyme,các protein sinh học của vi khuẩn
Thế hệ 1,hiện nay ít dùng,tác động lên vk Gram(-),đạt nồng độ nhỏ trong huyết tương và chỉ định cho nhiễm khuẩn niệu không biến chứng.Thế hệ 2 đã mở rộng phổ ở vk Gram(-) và còn một số vk Gram dương,vk khuông điển hình.Thế hệ 3 tiếp tục tác dụng trên vk Gram (-),và tác dụng áp dụng được trên một số vk Gram dương đặc biệt và vk không điển hình.Thế hệ 4 thể hiện tác dụng áp dụng được trên lâm sang đối với vk Gram dương,chủ yếu trên vk Gram (-) và vi khuân kị khí
(1): vk thay đổi cấu trúc màng làm thay đổi tính thấm của quinolone qua màng vk. (2): đột biến gen cả 2 enzyme topoisomerase II,IV
(3): hoạt hóa bơm kháng thuốc bằng cách đột biến gen kiểm soát sự tích lũy và tống thuốc,vì đột biến khá là dễ mắc nên những khasngt huốc thì đều có một vài gen kháng thuốc kiểu này
(4): sự kháng quinolone có thể thông qua plasmid thông qua protein Qnr,nó bảo vệ đích tác dụng của quinolone khỏi sự ức chế.Plasmid Qnr đã được tìm thấy ở MĨ,Châu Âu,Đông Á.mặc dù pr Qnr bản thân nó có mức kháng thuốc nhẹ tuy nhiên sự có mặt của nó tạo điều kiện cho việc đột biến kháng thuốc mức độ cao hơn
Tạo bơm tống thuốc
Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh bằng cách: vi khuẩn làm thay đổi receptor gắn thuốc thuốc không gắn vào được enzym ADN gyrase
+ đột biến tại các enzym ADN và topoisomerrase IV
Một số VK Gr(-) đột biến hoặc giảm số lượng kênh porin làm giảm khả năng thâm nhập của thuốc vào tế bào VK
Trong vi khuẩn Gram âm, các gen kháng plasmid trung gian sản xuất protein có thể liên kết với ADN gyrase ngăn cản quinolon gắn với enzym
Nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng là đợt viêm bàng quang niệu đạo sau khi vi trùng nhân lên ở niêm mạc niệu đạo và bàng quang mà không lan lên đường tiết niệu cao
Nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng có thể xuất hiện ở phụ nữ có thai, những người bị đái tháo đường, điều trị thuốc ức chế miễn dịch hoặc có bất thường về cấu trúc đường tiết niệu, với các triệu chứng kéo dài trên 2 tuần, và đã có viêm thận bể thận trước đó. Các đợt bệnh thường khó điều trị và dễ bị tái phát, đôi khi còn có thể dẫn đến những hậu quả trầm trọng như nhiễm khuẩn huyết, tạo các ổ áp xe lan xa và hiếm gặp hơn là suy thận cấp.
@ đoạn này cứ chém nhiệt tình nhé @
Đặc điểm cấu trúc 4-oxo-3 –carboxylic cũng chính là vị trí tạo phức chelat với các ion kim loại như Ca2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+,… việc tạo phức với các ion kim loại gây bất hoạt các enzym, protein sinh học của vi khuẩn dẫn đến diệt khuẩn chính là một cơ chế tác dụng của quinolon nhưng đông thời cũng là nguyên nhân gây ra độc tính trên tế bào chủ, làm rối loạn một số quá trình sinh học của cơ thể. Hơn nữa các phức hợp kim loại này ít tan trong nước nên có thể kết tủa trong nước tiểu gây sỏi đường tiết niệu=> khi uống quinolon cần uống thật nhiều nước để giảm nguy cơ này
Sự tạo phức với các ion kim loại cũng gây một số tương tác thuốc với các thuốc có chứa kim loại như các hỗn hợp multivitamin- muối khoáng. Nếu bệnh nhân đang dùng các thuốc có chứa ion kim loại như antacid thì quinolon phải dùng cách ít nhất 3 giờ để tránh hiện tượng tạo phức chelat kết tủa làm giảm sinh khả dụng của hai loại thuốc .
Quinolon là một nhóm thuốc gây ảnh hưởng đến chuyển hóa của nhiều thuốc khác tại gan do ức chế khá mạnh hệ enzym oxy hóa- khử CYP450. Các thuốc H2 ( như cimetidin, ranitidin, famotidin) hay theophylin là những thuốc bị ảnh hưởng mạnh bởi tác dụng phụ này của quinolon => khi dùng đồng thời cả hai loại thuốc thì phải theo dõi chặt chẽ nồng độ cũng như dấu hiệu của tác dụng phụ, có thể giảm liều để tránh tai biến đáng tiếc
Nguyên nhân dẫn tới độc trên thần kinh của quinolon là do cấu tạo phân tử của quinolon có điểm tương đồng với acid ϒ-aminobutyric (GABA), một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng, dẫn đến sự cạnh tranh giữa quinolon với GABA trên thụ thể GABA tại noron thần kinh. Cá c biểu hiện độc tính trên thần kinh có thể từ nhẹ như dùng mình, rối loạn giấc ngủ đến nặng như co giật,động kinh.nhóm 3-carboxylic của quinolone tương tác với vùng liên kết của nhóm carboxylic của GABA,nhóm 7-amino trên khung quinolone tướng tác với vùng lien kết của nhóm gamma-amino.