Hemocromatose Hereditária

1. Hemocromatose
Hereditária
Ciclo Básico do Mestrado Integrado
em Medicina da Universidade da
Madeira
Mód. I.II – Genética
Prof.ª Alexandra Rosa
Discentes: Margarida Fernandes
Francisca Correia

2. Características da Doença
Principais órgãos afectados:
- Coração
- Fígado
- Pâncreas
- Hipófise

3. Características da Doença
 Pode ser de dois tipos:
Primária Secundária
 Corresponde a sobrecarga de
ferro;
 Derivada de diversas patologias
como:
 Hemoglobinopatias;
 Anemias;
 Patologias crónicas do
fígado;
 Outras patologias.
Anomalia genética.

4. Metabolismo do Ferro

5. Metabolismo do Ferro
Mutações nos genes que
codificam as proteínas
HFE, TfR2, hemojuvelina e
a hepcidina
Diminuição da libertação
de hepcidina
Aumento na absorção do
Ferro

6. • Absorção intestinal inapropriada de ferro
• Rápida libertação de ferro dos macrófagos
• Concentração elevada de ferro no plasma –
saturação elevada da transferrina e ferritina
• Depósito de ferro em diversos orgãos com lesões
teciduais.
Consequências
principais da
hemocromatose:

7. Hemocromatose Hereditária
Tipo 1
Mutação no
gene HFE
Codifica a
proteína HFE
Localização:
6p21.3
Doença
Autossómica
Recessiva

8. Mutações mais frequentes
Mutação C282Y
3º exão do gene HFE, mutação GA (nucleótido 845)
Substituição do aminoácido cisteína pelo aminoácido tirosina na posição 282 da cadeia de aminoácidos
da proteína HFE.
Mutação H63D
2º Exão do gene HFE, mutação CG (nucleótido 187)
Substituição do aminoácido histidina pelo aminoácido aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos
da proteína HFE.
Compostos heterozigoticos C282Y/H63D

9. Hemocromatose Hereditária Tipo 2
Mutação no
gene HJV
Codifica a
proteína
Hemojuvelina
Localização:
1q21.1
Tipo A Tipo B
Mutação no
gene HAMP
Localização:
19q13.1
Codifica a
proteína
Hepcidina
Doença
Autossómica
Recessiva

10. Hemocromatose Hereditária
Tipo 3
Mutação no gene TfR2
Codifica o
Receptor 2 da
Transferrina
Localização: 7q22.1
Doença
Autossómica
Recessiva

11. Hemocromatose Hereditária
Tipo 4
Mutação no
gene SLC40A1
Codifica a
proteína
Ferroportina
Localização:
2q32.2
Há dois tipos de
mutação:
• Tipo A
• Tipo B
Doença
Autossómica
Dominante

12. Hemocromatose Neonatal
Doença
Autossómica
Recessiva

13. Manifestações Clinicas:
Hepatomegália (95%) – HH tipo 1
Esplenomegália (50%) – HH tipo 1
Pigmentação excessiva da pele (90%) – HH tipo 3
Diabetes mellitus (65%) – HH tipo 2 e 3
Artropatia (15% c/+ de 50 anos) – HH tipo 3
Falência cardiaca congestiva – HH tipo 2
Hipogonadismo – HH tipo 2 e 3
Hipotiroidismo e hipoparatiroidismo
Sintomatologia
NOTA: Factores predisponentes: sexo
masculino, alcoolismo, administração
oral de ferro, etc.
Factores protectores: sexo feminino,
perdas sanguíneas: menstruação,
hemorragias anormais, etc.

14. Caso Clínico
Um homem de 54 anos de idade apresenta queixas de
fraqueza, cansaço fácil e moderada perda de peso (20 kg nos
últimos 7 meses). O doente notou que a sua pele se tornou mais
escura nos últimos anos, o que atribuiu ao facto de passar muito
tempo fora de casa. Nega ingestão de toxinas, químicos e/ou
metais pesados. Nega hábitos alcoólicos. No exame objectivo
apresenta pressão arterial de 145/75 mmHg, com frequência
cardíaca de 75 bpm e frequência respiratória de 19 cpm. Palpa-se
fígado moderadamente aumentado e com consistência firme.
Baço palpável. Sem outras alterações significativas no restante
exame objectivo. Os exames complementares de diagnóstico
revelaram electrocardiograma e radiografia do tórax sem
alterações significativas e os seguintes resultados analíticos:

15. Diagnóstico
• Medição dos níveis de ferro e testes genéticos

16. Diagnóstico
Com base nestas observações, foi realizada uma
biopsia hepática. O exame microscópico do
fragmento mostrou vacuolização gorda do
hepatócito e depósitos moderados de
hemossiderina no citoplasma. Foi feito o
diagnóstico de Hemocromatose, confirmada a
sobrecarga de ferro no teste de desferroxiamina.
 História Familiar
 Medição dos níveis de ferro (ex:
teste de desferroxiamina; teste de
Saturação da Transferrina – TS
normal até 45%; H > 60%; M > 50%)
 Testes Genéticos ( Homozigotia
C282Y; Heterozigotia composta
C282Y/H63D (wild type)

17. Tratamento
o Retirada do excesso de ferro, por flebotomia (sangria, retirada de
sangue).
o Uso de agentes sequestrantes de ferro, como a deferoxamina.

18. Conceitos
Heterogeneidade Alélica
Vários alelos mutados diferentes
num só locus
Na HH tipo 1, vários alelos mutantes
(C282Y e H63D) localizados no gene
HFE são responsáveis pela doença
Heterogeneidade Não Alélica
Vários alelos mutados diferentes em
dois ou mais loci diferentes
A HH tem diversos subtipos com fenótipos
idênticos derivado de mutações em
diferentes genes, como o gene HFE, TfR2 e
SLC40A1
A HH tipo 2 é causada por mutaçoes em
dois genes diferentes

19. Conceitos
Pleiotropismo
A mutação de um único gene
tem reflexos na expressão
de vários fenótipos
Mutações num gene, como na HH
tipo 1, 3 e 4, resultam num
conjunto de sintomas muito
diferentes entre si
Gene Modificador
Gene que altera o fenótipo
associado a mutações num
gene não-alélico
Na HH a gravidade da doença varia
de pessoa para pessoa
Há genes modificadores que podem
afectar a gravidade da doença, agravando-
a ou tornando-a menos severa

20. Conceitos
Expressividade Variável
Em indivíduos com o mesmo
genótipo, o fenótipo
manifesta-se de maneira
diferente
Penetrância
Probabilidade de um
gene ter qualquer
expressão fenotípica
Penetrância Incompleta
ou Reduzida
A HH apresenta uma
expressividade variável

21. Conceitos
Compostos Genéticos
Dois alelos mutados
diferentes no mesmo locus
Na HH tipo 1, há indivíduos
que têm a mutação C282Y e
a mutação H63D que
ocorrem em diferentes
alelos do gene HFE
Dupla Heterozigotia
Indivíduo heterozigótico
em cada um dos loci
diferentes
Na HH tipo 1 não se trata
de dupla heterozigotia
mas na HH tipo 2 já se
trata.

22. Bibliografia
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200
 http://www.emedicine.com/Med/topic975.htm
 HARRISON’S, Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Mc
Graw Hill, 2008
 http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=PT

23. FIM