Acidos Grasos, Cuerpos Cetónicos, Colesterol

1. BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
1

2. • Cuando la ingesta supera las necesidades
energéticas, el exceso se almacena como reserva en
forma de grasas.
• Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-
oxidación y de la degradación de glucosa o de las
cadenas carbonadas de algunos aa, pueden
utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos.
• Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados
como grasa de depósito.
• La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el
citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.
• La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza
en las mitocondrias.
2

3. SINTESIS DE NOVO
(SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS)
• Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-
CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es
necesario que estos últimos sean transportados afuera de
las mitocondrias.
• La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-
CoA.
• La manera en que salen es como citrato mediante un
transportador de tricarboxilatos.
• Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.
3

4. SALIDA DE ACETILOS DE
LA MITOCONDRIA AL CITOSOL
4

5. CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS PARA LA BIOSÍNTESIS
Los intermediarios en la síntesis están unidos a grupos sulfihidrilos de
una proteína portadora de grupos de acilos .
Las enzimas de la síntesis de los ácidos grasos están integrados en una
única cadena polipeptídica llamada ACIDO GRASO SINTASA.
La cadena de ácido graso en crecimiento se alarga por adición
secuencial de dos carbonos derivados de la molécula de Acetil-Coa.
La elongación catalizada por el complejo ÁCIDO GRASO SINTASA se
detiene con la formación del palmitato. La elongación posterior y la
inserción de dobles enlaces se lleva a cabo por otros sistemas
enzimáticos

6. Etapas de la Síntesis de Ac.
Grasos
Comprende:
 Formación de malonil-CoA.
 Reacciones catalizadas por
el complejo multienzimático
de la Ácido graso sintasa.
6

7. 1)Formación de malonil-CoA
• Es una carboxilación que requiere HCO3- como fuente de
CO2.
• Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7)
como coenzima.
• Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac.
Grasos.
O COO- O
acetil-CoA
carboxilasa
H3C C S CoA + CO2 H2C C S CoA
acetil-CoA ATP ADP + Pi malonil-CoA
7

8. 2)Reacciones de la acido graso
sintetasa
• Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C.
• Posee 7 proteínas con actividad catalítica.
• Formada por 2 subunidades, cada una con 3
dominios:
• Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de
condensación. Contiene 3 enzimas:
• Acetil transferasa (AT)
• Malonil transferasa (MT)
• Enzima condensante (KS) con resto de Cys.
• Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas:
• Cetoacil reductasa (KR)
• Hidroxiacil deshidratasa (HD)
• Enoil reductasa (ER)
– Posee la porción transportadora de acilos
ACP( contiene un residuo de ácido pantoténico en su
estructura a través del cual se forma un enlace
tioester con la molécula de ácido graso en
crecimiento.)
• Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima:
• Deacilasa.
Una subunidad de Acido
Graso Sintetasa.
8

9. 1)Transferencia de acetato.
Una molécula de acetil-CoA
ingresa y la acetil transferasa
(AT) transfiere el resto acetilo
al sitio activo de la enzima
condensante (KS).
9

10. 2)Transferencia de malonilo.
El malonil-CoA formado
ingresa y se une al residuo
de Fosfopanteteína de la
Proteína Transportadora de
Acilos (ACP) por acción de
la malonil transferasa (MT).
10

11. 3)Condensación de acetilo con
malonilo
•El carboxilo libre del
malonilo se separa
como CO2.
•Se produce la unión de
acetilo y malonilo
catalizada por la enzima
condensante (KS) para
formar ceto-acil ACP.
•Se libera el acetilo de
la enzima condensante.
11

12. 4) Primera reducción( reducción del grupo
ceto)
El ceto-acil ACP
formado se
reduce a hidroxi-
acil ACP por
acción de la ceto-
acil reductasa
(KR).
12

13. 5)Deshidratación
Se pierde una
molécula de agua,
reacción catalizada
por la hidroxi acil
deshidratasa (HD).
13

14. 6)Segunda reducción
(Saturación del enlace C-C)
El compuesto insaturado es
hidrogenado por acción de la
enoil reductasa (ER).
14

15. La cadena en elongación unida al
grupo fosfopanteteína de la ACP Translocación
es translocada al residuo de
cisteína de la enzima condensante
(KS).
El grupo fosfopanteteína queda
libre para la unión a malonilo
comenzando un nuevo ciclo.
El ciclo se repite hasta llegar a ac.
Grasos de 16 C.
Los H necesarios para las
reducciones provienen de NADPH
que se obtiene en la vía de las
pentosas y en menor cantidad
por la enzima málica que
convierte el piruvato en malato
para su salida al citosol
(transporte de acetilos)
15

16. RESUMEN: Pasos de la
biosíntesis de Ac. Grasos.
16

17. REGULACION DE LA
LIPOGENESIS
• La enzima Acetil Coa carboxilasa en la
enzima reguladora de la síntesis de los
ácidos grasos.
• Ésta enzima es regulada:
4.Mecanismo covalente (citrato estimula a la
enzima y el palmitato la inhibe)
5.Mecanismo alostérico (forma activa la
desfosforilada)

18. Balance de la síntesis del AcidoPalmítico
acetyl-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH palmitate + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA

19. Síntesis de
triglicéridos
1.- Sintesis de
ácido fosfatídico

20. 2.- Transformación de ác.
Fosfatídico en
triacilglicéridos

21. CATABOLISMO DE LOS
ÁCIDOS GRASOS
21

22. β-Oxidación de Ácidos Grasos
• Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo
esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo,
etc.
• Comprende la oxidación del carbono β del
ácido graso.
• Ocurre en las MITOCONDRIAS.
• Antes debe ocurrir:
1. Activación del ácido graso (requiere energía
en forma de ATP)
2. Transporte al interior de la mitocondria
22

23. 1) Activación del ácido graso
O
• Ocurre en el Citosol. R CH2 CH2 C OH
• La reacción es
+
catalizada por la
TIOQUINASA. CoA SH
• El pirofosfato es
ATP
hidrolizado por una
PIROFOSFATASA TIOQUINASA Mg++
(esto hace que la
Pirofosfatasa
reacción sea AMP + PPi 2 Pi
irreversible)
O
R CH2 CH2 C S CoA
Acil CoA
23

24. 2) Transporte de Acil-CoA al interior de la
mitocondria.
24

25. β- Oxidación de Ac. Grasos
25

26. Después de la activación, los ésteres de ac. grasos
con CoA entran a la mitocondria para ser
procesados.
β-Oxidación
• Los ácidos grasos son procesados por las mismas 5
etapas cíclicas.
• Se remueven 2 carbonos por ciclo
• Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada
ciclo.
• El acetil-CoA producido entra en el ciclo de
Krebs para producir energía.
26

27. ¿Porqué se llama β-Oxidación?
En este proceso el carbono β del ác. Graso se
oxida a una cetona y luego a un tioéster.
27

28. Se obtienen 4-5 ATP por ciclo de β-Oxidación
28

29. 29

31. INTERRELACION CON EL
CICLO DE KREBS
•El acetil-CoA formado en la
β-OXIDACIÓN ingresa al CICLO DE
KREBS para su oxidación total a CO2.
•Los NADH y FADH2 producidos en el
CICLO DE KREBS forman ATP en la
cadena de transporte de e-
(FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)
31

32. •En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-
CoA.
•Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen
faltan 7 ciclos de β-Oxidación.
Nº de ciclos = (nº de C) – 1
2
•En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y otra de
NADH:
FADH2= 2ATP
NADH= 3ATP
32

33. Balance neto de Energía
Ácido Caprilico Ácido Palmítico
(8 carbonos) (16 carbonos)
Uniones Uniones
~P ~P
Cantidad de ciclos 3 7
Consumo para activación inicial -2 -2
ATP producidos en la β- +15 +35
Oxidación (5/ ciclo)
ATP producidos en Ciclo de +48 +96
Krebs (12/ acetil CoA)
ATP Totales 61 129
33

36. β-oxidación de ácidos grasos insaturados

38. β-oxidación de ácidos grasos de cadena impar
Posible entrada en vía gluconeogénica

39. Formación de Cuerpos Cetónicos
(Cetogénesis)
• Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es
oxidado en el Ciclo de Krebs.
• Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er
intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de éste es
insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas
mediante una vía alternativa en la que se producen “Cuerpos
Cetónicos”
• Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a
partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.
O O O OH O
H3C C CH3 H3C C CH2 C O- H3C CH CH2 C O-
acetona acetoacetato 3-OH-butirato
39

40. CETOGENESIS
Ocurre en HÍGADO (mitocondria)
1. El 1er paso es la inversa de la última
etapa de la b-oxidación.
2. El acetoacetatil-CoA se condensa con
otro acetil-CoA para dar HMG-CoA.
3. El HMG-CoA se desdobla formando
acetoacetato y Ac-CoA.
4. El Acetoacetato origina los otros
cuerpos cetónicos.
5. La conversión a β-OH-butirato
depende de NADH y por ende del
estado redox de la célula.
40

41. Utilización de los cuerpos cetónicos
• El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas
necesarias para ello, pero es incapaz de usarlos como combustible.
• Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético,
corazón y riñón entre otros.
• Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas
especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.
• El aumento de éstos puede llevar a una Acidosis Metabólica.
41

42. UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS
CETÓNICOS
Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS
• Los tejidos extrahepáticos utilizan
cuerpos cetónicos como fuente de
energía.
• El acetil CoA adentro de la célula,
ingresa al ciclo de Krebs para
obtener energía.
42

43. Formación y exportación de cuerpos
cetónicos (hígado)
Los cuerpos cetónicos se
Gotas de lípidos
forman y exportan desde
Hepatocito el Hígado.
En condiciones
Acetoacetato y β- energéticamente
hidroxibutirato
exportados como desfavorables, el
energía para:
corazón, músculo, oxalacetato se deriva
riñón y cerebro.
hacia la
Gluconeogénesis, para
liberar glucosa a la
Glucosa sangre.
exportada como
combustible
para cerebro y
otros tejidos.
El ciclo de Krebs trabaja
muy lentamente en el
Hígado. 43

45. Regulación de la
cetogénesis.
1.- Movilización de
lípidos de reserva
2.- Entrada de ácidos
grasos activados a la
mitocondria para β-
oxidación (CAT-I)
3.- Disponibilidad de
oxalacetato para entrada
de acetil-CoA a Krebs.

46. Metabolismo del
Colesterol
46

47. BIOSINTESIS DE
COLESTEROL C se obtiene a
La estructura de 27
partir de moléculas de acetil-CoA.
Se condensan moléculas de acetil-CoA
para obtener ISOPRENOS activados.
Principal órgano de síntesis: HIGADO
Los C negros derivan del grupo metilo
del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo del
acetato.
47

48. ETAPAS INICIALES
• Hasta la formación de β-OH-β-metil-
glutaril CoA es similar a la cetogénesis
aunque ocurre en citosol.
• La reducción para formar
MEVALONATO es la etapa crítica que
compromete a la formación de
colesterol.
• Como muchos procesos biosintéticos,
consume NADPH.
Estatinas
48

49. FORMACIÓN DE
ISOPRENOIDES
ACTIVADOS
 A partir de
MEVALONATO
se pueden
obtener los
ISOPRENOS
ACTIVADOS,
estos pasos
implican gasto
de ATP.
 Los
ISOPRENOS se
obtienen por
reacciones
CABEZA-COLA.
49

50. CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS
• Los isoprenos
activados
reaccionan entre
sí para formar
ISOPRENOIDES
de
– 10 C: GERANIL-
PP
– 15 C:
FARNESIL-PP
50

51. OBTENCIÓN DE ESCUALENO
2 moléculas de
FARNESIL-PP se
condensan para
formar una de 30
C:
ESCUALENO que
se asimila a la
estructura abierta
del COLESTEROL.
51

52. CICLIZACIÓN DEL
ESCUALENO
• El
ESCUALENO
Plantas
se cicla para
formar Hongos
COLESTEROL
en una serie de Animales
etapas que
involucra otros
esteroles como
intermediarios
• Los vegetales
no sintetizan
colesterol
52

53. El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos
53

54. Regulación de la síntesis de colesterol.
Mevalonato,
colesterol

55. NUESTRO ORGANISMO NO DISPONE DE ENZIMAS PARA DEGRADAR EL COLESTEROL, DE MODO QUE
ESTE ES EXCRETADO INTACTO O TRANSFORMADO EN SUSTANCIAS COMO LOS ÁCIDO BILIARES. EL
HIGADO ES EL ÓRGANO DE ELIMINACIÓN DEL COLESTEROL DONDE BUENA PARTE SE TRANSFORMA
EN ÁCIDOS BILIARES.
• ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido
cólico, en menor proporción se encuentra el ácido
quenodesoxicólico.
• Son excretados en la bilis conjugados con glicina o
taurina. Ej.: -ácido glicocólico
-ácido taurocólico
Ácido Ácido
glicocólico taurocólico
55

56. Ácidos biliares
colesterol

57. Ácidos biliares primarios (síntesis hepática)
•Ácido cólico
•Ácido quenodeoxicólico
Ácidos biliares secundarios (síntesis intestinal)
•Ácido deoxicólico
•Ácido litocólico

58. 12
3 7

59. Destino de los ácidos biliares
15 % → excretados en las heces (500 mg/24 h)
15 % → reabsorbidos pasivamente a nivel del intestino
70 % → absorbidos activamente por el ileón terminal
(cotransporte Na + - ácido biliar)

60. Circulación enterohepática de las sales biliares
Herrera, Fig.22.14

61. FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES
• Aumentan la función de la Lipasa pancreática.
• Reducen la “Tensión Superficial” y con ello favorecen la formación de una
EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas
partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la
lipasa.
• Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles.
• Acción Colerética: estimulan la producción de bilis.
61