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the sclera: epiescleritis y escleritis
Mauricio Giraldo
Residente de oftalmología universidad del
valle
Capitulo 1: Generalidades
• Es una capa densa de TC que encierra 5/6 partes del ojo
• Firme y mantiene la forma redonda de...
3 semana
4 semana
5 semana
5 y 6 semana: neuro
ectodermo y fibroblastos
Otras semanas
• Sem. 7: se diferencian los organelos celulares : RER, aparato de Golgi
• Sem 9: inicia sintesis del glucóg...
Matriz extracelular MEC
• En la esclera hay colágeno tipo 1-3-4-5 y 6.
• Proteoglicanos : glicosaminoglicanos sulfatados ...
Anatomía
• Circular de 22 mm, Grosor varia desde 0,3 mm en la inserción de los rectos , 0.4-
0.5 mm en el ecuador , 1 mm e...
Anatomía
• Foramen anterior : diámetro horizontal 11.6 x diámetro vertical 10.6
• Unión corneo-escleral de 1,5 a 2 mm: red...
Capas de la esclera
• Epiesclera: aspecto superficial de la esclera, colágeno laxo y fibroblastos,
melanocitos, proteoglic...
Suplemento vascular
• Epiesclera: arterias ciliares anteriores
• Arterias , venas y nervios pasan a lo largo de canales em...
Vasos
• el plexo conjuntival anterior , arcadas limbares, y vasos epiesclerales superfic.
anteriores comparten su origen, ...
Nervios de la esclera
• Nervios ciliares posteriores cortos (posterior)
• 2 nervios ciliares anteriores largos la parte an...
Consideraciones inmunológicas cap. 2
• Escleritis es una enfermedad enigmática: intentos para reproducir Ag de la esclera
...
Inmunología
• Hipersensibilidad tipo IV patología infiltrados crónicos granulomatoso +LT
• Predisposición genética a un t...
Inmunología
• linfocitos t (HLA), LTCD 4 y 8: reconocimiento
de material extraño y secreción de IL
• Linfocitos B.
inmunología
• Macrófagos
• Granulocitos : neutrófilos
• Eosinofilos , basófilos y mastocitos
• Plaquetas .
• Vía C1 del co...
Inmunología de la escleritis
• CMH: complejo mayor de histocompatibilidad I y II + mecanismos humorales
• 1. Bloqueo de an...
Reacciones de
hipersensibilidad
• Reacción de hipersensibilidad tipo 3 (PAN, glomerulonefritis ) y tipo 4 (jone motes,
con...
Características inmunes
de la esclera
• Esclera no tiene una red de vasos : nutrición es por epiesclera o coroides
• Fibro...
Abordaje diagnostico
cap. 3
• Amplio espectro desde auto limitado hasta necrotizante
• Clasificación: clínico- anatomica ,...
Enfermedades asociadas
• No infecciosa
• Vasculitis
• Miscelánea
• Infecciosa
Diferenciar patrones
clínicos
• Evidencia, razonamiento intuitivo , experiencia
• Enfrentarnos a un paciente con Escleriti...
Investigar la enfermedad
• Averiguar por la queja mayor: infecciones, expresión facial esfuerzos con las
manos , interfier...
Características clínicas
• Enrojecimiento : completo ,nódulo , bilateral
• Lagrimeo o fotofobia : ¼ de pacientes pueden te...
Historia clínica
• Antecedentes personales: enfermedades previas, ulcera gástrica , enfermedad renal
o hepática , diabetes...
LES
• Deben cumplirse al menos 4 criterios
(al menos uno clínico y otro
inmunológico) ó nefritis lúpica como
único criteri...
Revisión por sistemas
• Revisión por sistemas : piel (vasculitis ,
rosácea , gota ), manos , boca.
• Fiebre , perdida de a...
Examen sistémico
• Cabeza , extremidades , piel y articulaciones
Escleritis, epiescleritis y enfermedad
sistémica
Examen ocular
• Ayuda a caracterizar la enfermedad escleral
• 3 redes vasculares: Conjuntival , epiescleral o epiescleral ...
Examen ocular
• Epiescleritis : rojo brillante
• Escleritis : tinción azul grisáceo difuso (esclera mas traslucida y a vec...
Transiluminación
• Epiescleritis : patrón radial de los vasos
• Escleritis : patrón alterado, neovasos o avascular
• Epies...
Complicaciones de la epiescleritis y
escleritis
• Epiescleritis : casi nunca compromete visión , en la escleritis si hay c...
Test diagnósticos
• Factor reumatoideo: auto Ac dirigido contra un fragmento de la IgG, 80% en A.R
• Encontrado en individ...
Test diagnósticos
• Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (C-ANCAs /P-ANCAs): autoAc IgG
dirigidos contra citoplasma...
Test diagnosticos
Test diagnósticos
• Complemento serico: C4 (via clásica )-C3(via clásica y alterna): proteína sérica que
participa en la i...
Test diagnósticos
• Elisa para Borrelia Burgdorferi
• Ac para VHS tipo 1 y 2 y VVZ
• Ensayo de liberación de INF gama (IGR...
Test diagnósticos
• Extendidos y cultivos
• Rx de torax , SPN, rticulacion sacroiliaca
• Angiografia con fluoresceína del ...
Consideraciones clínicas, epidemiologia
epiescleritis y escleritis
• Poca experiencia en detección y su manejo , Complicac...
Epiescleritis: características demográficas
• Inflamación benigna  edema e infiltración celular del tejido epiescleral
• ...
Consideraciones de la epiescleritis
• Inflamación puede duras de 1 mes a 38 años
• Síntomas locales o generalizados: leve ...
Epiescleritis
• Agudeza visual : solo el 2-3 % tiene algo de compromiso (20/80 o peor )
• Se ha reportado diplopía transit...
Enfermedades asociadas en la epiescleritis
• Aunque la sífilis esta reportada, aquí es muy raro , incidencia es 0-7%
• Fac...
Escleritis y características
epidemiológicas
• Escleritis : inflamación , edema e infiltración de células inflamatorias en...
Escleritis :manifestaciones clínicas
• Dolor localizado en el ojo , irradia a la frente , mandíbula, SPN , temporo mandibu...
Escleritis : manifestaciones clínicas
• Lagrimeo , fotofobia , disminución de la agudeza visual 16% , queratitis , uveítis...
Escleritis anterior y posterior
• Escleritis anterior difusa: inflamación generalizada o concentrada en una parte
• inicio...
Escleritis nodular
• Nódulo en la esclera inmóvil, rojo violáceo , anastomosis de vasos anormal
• Inicio gradual , pico de...
Escleritis anterior necrotizante con
inflamación (escleritis necrotizante)
• Forma mas severa y destructiva de la esclerit...
Escleritis anterior sin inflamación
(escleromalacia perforans)
• Apariencia amarilla o grisácea de nódulos esclera anterio...
Escleritis posterior
• Inflamación de la esclera posterior a la ora serrata.
• Puede comprometer coroides, retina y N. ópt...
Asociaciones sistémicas
• Mayoría con enfermedades reumatológicas
Complicaciones de la escleritis
• Queratopatía : adelgazamiento corneal periférico , queratitis estromal
• Uveítis: puede ...
Epiescleritis y escleritis
Cap 5 escleritis y Patología
• Escleritis y epiescleritis : enfermedad inflamatoria
• Inflamación: reacción de un tejido a...
Escleritis no infecciosa: la mas comun
• Gran relación de enfermedades sistémicas y la escleritis
• Exacerbación y remisió...
Escleritis no infecciosa
• Asociacion con vasculitis: Granulomatosis con poliangeítis (Wegener), P.A.N
• Menos probabilida...
Enfermedades no infecciosas y escleritis:
Artritis reumatoide
• Enfermedad reumatológica de causa desconocida, afecta memb...
Artritis reumatoide
• Malestar general , anorexia , fatiga , debilidad ,dolores musculoesqueleticos 55-75%
• Piel :nódulos...
Escleritis: A.R es la causa sistémica mas
común 10-33%
• Escleritis anterior difusa es el tipo mas frecuente , sin embargo...
Laboratorios
• Factor reumatoideo: 70-90%
• Anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico: mas especificos
• Hemograma...
L.E.S: lupus eritematoso sistemico
• Enfermedad autoinmune, mas en mujeres entre 15-45 años
• 15,5 a 50 casos por 100.000 ...
L.E.S
• Deben cumplirse al menos 4 criterios
(al menos uno clínico y otro
inmunológico) ó nefritis lúpica como
único crite...
Hallazgos oculares del LES
• Escleritis : Primera manifestación o desarrollarse en el tiempo
• Escleritis: 1-2% , anterior...
Espondiloartropatias seronegativas:
Espondilitis anquilosante
• Enfermedad inflamatoria : columna vertebral , articulacion...
Espondiloartropatias seronegativas:
Artritis reactiva (Reiter)
• Seguida a infecciones entéricas o infecciones urinarias: ...
Artritis Psoriasica
• Triada: Psoriasis +artritis inflamatoria idiopática +FR negativo (3 meses)
• 5-7% de pacientes con P...
Enfermedad inflamatoria intestinal Asociada a
artritis:Crohn (1) y Colitis ulcerativa (2)
• (1) Inflamacion transmural del...
Policondritis recidivante
• Enfermedad que afecta el cartílago :Afecta ojos , nariz, cartílago auricular ,laringe,
traquea...
Poliarteritis nodosa PAN
• Vasculitis de pequeñas y de medianas arterias, en especial las bifurcaciones
• Comprometer algú...
Sindrome de Churg straus: angeítis
granulomatosa alergica
• Vasculitis: afecta los pulmones : asma, eosinofilia, infiltrad...
Granulomatosis con poliangeítis (Wegener)
• Vasculitis, inflamacion de vía aérea superior e inferior y nefritis
• Hombres ...
Enfermedad de Adiamantiades-Behcet’s
• Vasculitis crónica recurrente, etiología incierta, mas en hombres , 7 por100mil per...
Arteritis de células gigantes ACG
• Arteritis granulomatosa de etiología desconocida , 17 casos por 100mil , mujeres
• VSG...
Síndrome de Cogan
• Enfermedad asociada a queratitis intersticial, vértigo , tinitus y sordera
• Vasculitis de pequeños va...
Rosácea Gota
• Eritema , telangiectasias , pápulas
y pústulas en la cara y el cuello
• Glándulas de Meibomio
• Epiesclerit...
Cuerpos extraños y
atopia
• Produciendo inflamación pueden despistar para escleritis o una espiescleritis
• Con o sin absc...
Escleritis infecciosa
• Etiologias principales son las enfermedades autoinmunes
• Hay etiología infecciosas
• Pseudomona a...
Escleritis infecciosa
• Lepra: bacilo de Hansen
• Escleritis por espiroquetas : treponema pallidum y borrelia burgdorferi
...
Escleritis viral : herpes
• Escleritis por virus del herpes y VVZ : dolor severo, visión borrosa, escleritis 8%
• Esclerit...
Escleritis por depósitos
• Porfiria, Cistinosis, Alkaptonuria
• Amiloidosis
• Hipercolesterolemia familiar
• Placas senile...
Exámenes a solicitar :
no hay consenso
• Hemograma: anemia de enfermedad crónica, trombocitopenia o trombocitosis
• Factor...
Test diagnosticos
Tratamiento de la epiescleritis
• Epiescleritis : podría o no tener tratamiento
• Epiescleritis difusa: molesta , problema...
Esteroides tópicos: epiescleritis
• lamentablemente son utilizados en países desarrollados para esta patología
porque prol...
Tratamiento de la epiescleritis
• Si hay mucha sintomatología o le molesta para trabajar o epiescleritis nodular
• Se sugi...
Tratamiento de la epiescleritis
• Rosácea  pudiese requerir doxiciclina oral
• Enfermedades multisistemicas : LES, hidro...
Tratamiento de la epiescleritis
• Espondilitis anquilosante: Aine oral + MTX
• Sarcoidosis : esteroides sistémicos
• Granu...
Tratamiento de la escleritis
• Difusa o nodular: raramente requieren medicación citotóxica ,
• AINE oral 48% responden, es...
Tratamiento de la escleritis
• Granulomatosis con poliangeítis o P.A.N : AINE solo es inaceptable.
• Granulomatosis con po...
Tratamiento de la escleritis en A.R.
• Escleritis difusa: iniciar AINEs con o sin corticoides tópicos
• Sino responde o re...
Tratamiento de la escleritis en A.R.
• Prednisona a 1mg/kg peso 7-14 días (mayoría mejoran),  meta 20 mg/dia*
• Como baja...
Tratamiento de la escleritis en A.R.
• No mejora con corticoides o hay recurrencias  Metrotexato (MTX)
• MTX: 15 mg seman...
Tratamiento de la escleritis en A.R
• Ciclofosfamida : solo si hay una escleritis muy severa o escleritis necrotizante
ráp...
Escleritis en LES
• AINEs via oral +Hidroxicloroquina 200-400 mg via oral
• Sino hay respuesta completa Prednisona oral
•...
Escleritis en otras enfermedades
• P.A.N: ciclofosfamida + prednisolona como alternativas azatioprina, MTX,
Rituzimab, mic...
Escleritis en otras enfermedades
• PAN: no responde  MTX (15mg/sem), azatioprina (2mg/kg),micofenolato (2gr/dia)
• PAN en...
Escleritis en otras enfermedades
• Escleritis posterior : AINEs oral + corticoides , también se puede realizar inyección
d...
Tratamiento quirúrgico
• Es raramente necesario en las escleritis
• Cuando se esta a punto de perforar 
• Reforzar la esc...
• OCT: podría mostrar un engrosamiento la esclera, todavía no de rutina
• RMN: es mejor que el TAC para visualizar tejidos...
• Una muy buena comparación entre escleritis
infecciosa vs no infecciosa
• Meta encontrar la causa de la inflamación
• Co...
• Corticoides sistémicos: no hay respuesta a los AINEs
• Pulsos de Metilprednisolona 1 gr dia por 3 días si es muy severa
...
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Epiescleritis y escleritis en oftalmologia
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Epiescleritis y escleritis en oftalmologia

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epiescleritis , escleritis , abordaje y tratamiento

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Epiescleritis y escleritis en oftalmologia

  1. 1. the sclera: epiescleritis y escleritis Mauricio Giraldo Residente de oftalmología universidad del valle
  2. 2. Capitulo 1: Generalidades • Es una capa densa de TC que encierra 5/6 partes del ojo • Firme y mantiene la forma redonda del ojo , mantenimiento de la PIO • Sirve de inserción a los músculos extra oculares • Protege del trauma y del desplazamiento mecánico
  3. 3. 3 semana
  4. 4. 4 semana
  5. 5. 5 semana
  6. 6. 5 y 6 semana: neuro ectodermo y fibroblastos
  7. 7. Otras semanas • Sem. 7: se diferencian los organelos celulares : RER, aparato de Golgi • Sem 9: inicia sintesis del glucógeno, aumenta el colágeno y la elastina • Sem 16: diámetro de fibras de colágeno es mayor • Sem 24: muy similar a una esclera adulta Esclera sem 16 vs esclera adulto normal
  8. 8. Matriz extracelular MEC • En la esclera hay colágeno tipo 1-3-4-5 y 6. • Proteoglicanos : glicosaminoglicanos sulfatados  Keratan sulfato, acido glucoronico / galactosaminoglicanos condroitin sulfato y dermatan sulfato • Glicoproteinas : fibronectina , vitronectina y laminina • En niños menos rigida y mas azul , en ancianos es mas rígida. Colageno tipo 4 y fibronectina en una cornea de 13 sem
  9. 9. Anatomía • Circular de 22 mm, Grosor varia desde 0,3 mm en la inserción de los rectos , 0.4- 0.5 mm en el ecuador , 1 mm en el N. óptico y 0,8 mm en el limbo • Ruptura traumática ocurre en la inserción de los rectos o el ecuador, o lado contrario al trauma, recordar la espiral de Tillaux Espiral de Tillaux inserción de músculos posterior y lateralmente
  10. 10. Anatomía • Foramen anterior : diámetro horizontal 11.6 x diámetro vertical 10.6 • Unión corneo-escleral de 1,5 a 2 mm: red trabecular y el canal de Schlemm (ant.) • Foramen posterior: 3mm medial a línea media x 1 mm bajo la horizontal • 2/3 partes se continúan atrás fusionándose con la duramadre
  11. 11. Capas de la esclera • Epiesclera: aspecto superficial de la esclera, colágeno laxo y fibroblastos, melanocitos, proteoglicanos y glicoproteínas , rico suplemento arterial anterior (aa ciliar ant)y se conecta con la conjuntiva , Tenón e inserción de los rectos • Estroma :colágeno con escasas fibras elásticas, fibroblastos escasos • Lamina fusca: escaso colágeno y mas fibras elástica, provee paso a las aa y n. ciliares LAMINA FUSCA
  12. 12. Suplemento vascular • Epiesclera: arterias ciliares anteriores • Arterias , venas y nervios pasan a lo largo de canales emisarios a 3-6-9 y 12 • mm recto tiene 2 arterias ciliares excepto el lateral y llegan 1 a 5 mm del limbo • Para dar el circulo anterior epiescleral
  13. 13. Vasos • el plexo conjuntival anterior , arcadas limbares, y vasos epiesclerales superfic. anteriores comparten su origen, están anastomosados al plexo epiescleral profundo • El plexo epiescleral profundo se une a las a. ciliares anteriores largas • Las 2 a. ciliares posteriores largas ayudan dan suplemento al cuerpo ciliar e iris • 4 vv. vorticosas
  14. 14. Nervios de la esclera • Nervios ciliares posteriores cortos (posterior) • 2 nervios ciliares anteriores largos la parte anterior • Sensibilidad dada por V1 (trigemino)
  15. 15. Consideraciones inmunológicas cap. 2 • Escleritis es una enfermedad enigmática: intentos para reproducir Ag de la esclera o daño vascular en animales no ha sido posible • Esclera es avascular y se nutre por la coroides , la epiesclera o la Tenón • Daño por la vasculitis (perfusión), complejos inmunes (A. Reumatoide , LES, P.A.N) • Microangiopatia o sensibilidad tipo III (complejos autoinmunes)
  16. 16. Inmunología • Hipersensibilidad tipo IV patología infiltrados crónicos granulomatoso +LT • Predisposición genética a un trauma o infección y respuesta inmune adaptativa: • 1. Arco aferente: células reconocen un antígeno y quedan sensibilizadas • 2. Proceso central: diferenciación y desarrollo de anticuerpos • 3. Arco eferente: respuesta celular con Ag hacia para anticuerpos específicos
  17. 17. Inmunología • linfocitos t (HLA), LTCD 4 y 8: reconocimiento de material extraño y secreción de IL • Linfocitos B.
  18. 18. inmunología • Macrófagos • Granulocitos : neutrófilos • Eosinofilos , basófilos y mastocitos • Plaquetas . • Vía C1 del complemento
  19. 19. Inmunología de la escleritis • CMH: complejo mayor de histocompatibilidad I y II + mecanismos humorales • 1. Bloqueo de antígenos (LB) • 2. Entrecruzamiento de antígenos (fracción Fc. en receptores de LB) • 3. Regulación idiopática :Ag se una a una región variable del linfocitos y se crean Ac para atacar al linfocito y a la región variable
  20. 20. Reacciones de hipersensibilidad • Reacción de hipersensibilidad tipo 3 (PAN, glomerulonefritis ) y tipo 4 (jone motes, contacto , tuberculina granulomatosa) Etiología de la escleritis . • Inflamación (inmunológica, mecánica o química): atrae fibroblastos • Fibroblastos migran : IL1(+), INFa (-) colágeno tipo 1, colágenas , ac. hialuronico. • Fibroblastos : segregar PGE2, vasculitis mediada por inmunocomplejos
  21. 21. Características inmunes de la esclera • Esclera no tiene una red de vasos : nutrición es por epiesclera o coroides • Fibroblastos expresan HLA clase 1 (A-B-C) y pueden inducir el HLA-2 (inflamación) • HLA 2: a. reumatoide, PAN , Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) • virus: rubeola, CMV, VHS, HTLV, VEB: propuestos como gatillo de A. reumatoide, • Micobacterias y colágeno tipo 2: artritogenicos , trombosis e inflamación
  22. 22. Abordaje diagnostico cap. 3 • Amplio espectro desde auto limitado hasta necrotizante • Clasificación: clínico- anatomica , clínico-patologica y etiológica • Clasificación anatómica de Watson Hayreh • Epiescleritis : enfermedad benigna , recurrente , asociación sistémica pequeña • Escleritis : gran dolor , perdida de la visión, destrucción del ojo, enfermedad sistémica
  23. 23. Enfermedades asociadas • No infecciosa • Vasculitis • Miscelánea • Infecciosa
  24. 24. Diferenciar patrones clínicos • Evidencia, razonamiento intuitivo , experiencia • Enfrentarnos a un paciente con Escleritis incluye : • 1.interrogatorio y examen físico • 2.Que exámenes solicitar, 3.necesitamos biopsia ?, 4.integrar, 5.plan terapéutico
  25. 25. Investigar la enfermedad • Averiguar por la queja mayor: infecciones, expresión facial esfuerzos con las manos , interfiere con el sueño • Características de la enfermedad: • dolor (inflamación activa):fuerte o leve, localización, irradiación , tiempo y respuesta a analgésicos, tenderness!! (epiescleritis vs escleritis )
  26. 26. Características clínicas • Enrojecimiento : completo ,nódulo , bilateral • Lagrimeo o fotofobia : ¼ de pacientes pueden tener secreción mucopurulenta leve • Disminución de la agudeza visual: epiescleritis muy raro, escleritis es posible porque puede afectar cornea, uveítis, edema macular , DR seroso
  27. 27. Historia clínica • Antecedentes personales: enfermedades previas, ulcera gástrica , enfermedad renal o hepática , diabetes HTA  AINES Y CORTICOIDES • Antecedentes familiares : A.Reumatoide (2010), lupus (2012), a. reactiva (Reiter), Behcet’s, gota. • Terapias pasadas y presentes
  28. 28. LES • Deben cumplirse al menos 4 criterios (al menos uno clínico y otro inmunológico) ó nefritis lúpica como único criterio en presencia de ANAS ó anti DNA de doble cadena.
  29. 29. Revisión por sistemas • Revisión por sistemas : piel (vasculitis , rosácea , gota ), manos , boca. • Fiebre , perdida de apetito, dolores articulares , respiratorios, GI • Examinar sistémico
  30. 30. Examen sistémico • Cabeza , extremidades , piel y articulaciones
  31. 31. Escleritis, epiescleritis y enfermedad sistémica
  32. 32. Examen ocular • Ayuda a caracterizar la enfermedad escleral • 3 redes vasculares: Conjuntival , epiescleral o epiescleral profundo • Epiescleral : máxima congestión es superficial , no hay cambios en los vasos profundos, edema es localizado , red profunda esta tranquila
  33. 33. Examen ocular • Epiescleritis : rojo brillante • Escleritis : tinción azul grisáceo difuso (esclera mas traslucida y a veces úvea) • Si hay área de color café o negra rodeada de inflamación escleral= necrosis • Necrosis puede progresar y dar un área avascular (escleromalacia perforans)
  34. 34. Transiluminación • Epiescleritis : patrón radial de los vasos • Escleritis : patrón alterado, neovasos o avascular • Epiescleritis: edema es epiescleral , mínimo o no levanta con la hendidura fina • Escleritis : edema profundo , levanta la hendidura fina • Aplicación de vasoconstrictor : fenilefrina 10% da ojo blanco en epiescleritis Placa hialina senil
  35. 35. Complicaciones de la epiescleritis y escleritis • Epiescleritis : casi nunca compromete visión , en la escleritis si hay compromiso • Mirar pupilar y observar si hay pupila de Marcus Gunn, Argyll Robertson • Compromiso de músculos extraoculares, Queratitis , uveítis , cataratas , glaucoma , • edema de disco óptico, edema macular .
  36. 36. Test diagnósticos • Factor reumatoideo: auto Ac dirigido contra un fragmento de la IgG, 80% en A.R • Encontrado en individuos sanos 5% y mayores de 60años en 10-20% • Ac contra el péptido citrulinado cíclico: A reumatoide, normal en un 1,5% • Anticuerpos antinucleares (ANAS y ENAS): inflamación en marcha o latente, falso positivo en hepatitis, lepra, GMN, lo normal 1: 40 o menos ,
  37. 37. Test diagnósticos • Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (C-ANCAs /P-ANCAs): autoAc IgG dirigidos contra citoplasma de neutrófilos, • vasculitis sistémicas (Granulomatosis con poliangeítis, PAN, GMN necrotizante) • Complejos inmunocirculantes (CICs): Ag y sus anticuerpos (PAN, Granulomatosis alérgica o Churg strauss, Granulomatosis con poliangeítis o Wegener)
  38. 38. Test diagnosticos
  39. 39. Test diagnósticos • Complemento serico: C4 (via clásica )-C3(via clásica y alterna): proteína sérica que participa en la inflamacion , se disminuyen en A.R con vasculitis , LES renal. • Tipificacion de HLA: HLA-B27(espondilitis anquilosante o Behcet’s), HLA-B51 (Behcet’s), HLA-DR (A.R) • FTA-BS y MHA-TP  sífilis
  40. 40. Test diagnósticos • Elisa para Borrelia Burgdorferi • Ac para VHS tipo 1 y 2 y VVZ • Ensayo de liberación de INF gama (IGRAs): son específicos para los Ag especifico de TB (ESAT-6 y CFP 10)  QuantiFERON –TB mejor que la PPD • Reaccion en cadena de la polimerasa para herpes, VVZ, toxoplasma
  41. 41. Test diagnósticos • Extendidos y cultivos • Rx de torax , SPN, rticulacion sacroiliaca • Angiografia con fluoresceína del segmento anterior • Ecografia para escleritis posterior, signos de la T , RMN , Biopsia
  42. 42. Consideraciones clínicas, epidemiologia epiescleritis y escleritis • Poca experiencia en detección y su manejo , Complicaciones serias • Inflamación ocular puede ser desde muy poca , auto limitada hasta amenazante • Puede requerir poco anti inflamatorio hasta inmunosupresión • Eye and ear infirmary : escleritis: 2,6% epiescleritis 1,4% (todos los casos oftalmol.) • MERSI Cambridge abril 2005 –abril 2010: escleritis 8,7% epiescleritis 1,4 •
  43. 43. Epiescleritis: características demográficas • Inflamación benigna  edema e infiltración celular del tejido epiescleral • Auto limitadas a unos pocos días • Mujeres , jóvenes , primer episodio 47 años , no estudios sobre prevalencia racial • 60% de pacientes tienes recurrencias de 3-6 años post primer episodio • Comprometer un ojo en diferentes partes o ser bilateral
  44. 44. Consideraciones de la epiescleritis • Inflamación puede duras de 1 mes a 38 años • Síntomas locales o generalizados: leve disconfort , calor local , punzada. • Ojo rojo puede ser intenso , pero no es acompañado del color azulado • Lámpara de hendidura ,Recordar la fenilefrina al 10% • Epiescleritis no da escleritis pero la escleritis produce epiescleritis
  45. 45. Epiescleritis • Agudeza visual : solo el 2-3 % tiene algo de compromiso (20/80 o peor ) • Se ha reportado diplopía transitoria • Angiografía con fluoresceína : llenado rápido de la red vascular • Epiescleritis simple: pico de inicio de horas a semanas ,dura +/- 2meses, recurrencia • Epiescleritis nodular: ojo rojo inicia gradual 2-3 días, nodulo 2-6 mm de 4-6 sem.
  46. 46. Enfermedades asociadas en la epiescleritis • Aunque la sífilis esta reportada, aquí es muy raro , incidencia es 0-7% • Factores precipitantes: • stress emocional , menstruación , ovulación , exposición a alérgenos ocupacionales
  47. 47. Escleritis y características epidemiológicas • Escleritis : inflamación , edema e infiltración de células inflamatorias en la esclera • Mas común 4-6 década de la vida , pico en la 5 década, mujeres son mas afectadas • Recurrencias de uno o ambos ojos , 69% recurren 3-6 años • Duración de la enfermedad puede ser de 1 mes hasta 30 años
  48. 48. Escleritis :manifestaciones clínicas • Dolor localizado en el ojo , irradia a la frente , mandíbula, SPN , temporo mandibular • Causar ansiedad , depresión , dolor es fuerte , paroxismos en la noche • Dolor = actividad de la escleritis , • Ojo rojo de instauración gradual en varios días, coloración violácea , mas frecuente interpalpebral o cuadrantes superiores , de varios ataques se adelgaza
  49. 49. Escleritis : manifestaciones clínicas • Lagrimeo , fotofobia , disminución de la agudeza visual 16% , queratitis , uveítis , glaucoma ,catarata , DR exudativo , edema macular • BMC: inflamación es localizada : epiescleral y escleral, haz de luz estrecho se ve la esclera con edema y congestionada • No sirve la fenilefrina tópica al 10%o la epinefrina
  50. 50. Escleritis anterior y posterior • Escleritis anterior difusa: inflamación generalizada o concentrada en una parte • inicio gradual 5-10 días, cuando mejora hay desorganización de las fibras de colágeno y por eso queda adelgazada la esclera • BMC: compromiso de plexo profundo y superficial • Tener cuidado con la uveítis, queratitis , glaucoma y catarata
  51. 51. Escleritis nodular • Nódulo en la esclera inmóvil, rojo violáceo , anastomosis de vasos anormal • Inicio gradual , pico de 5 a 10 días • BMC: tortuosidad del plexo epiescleral superficial y profundo sobre el nódulo • Compromiso de esclera se vuelve de un color azulado
  52. 52. Escleritis anterior necrotizante con inflamación (escleritis necrotizante) • Forma mas severa y destructiva de la escleritis complicaciones • Dolor severo , perforación ocular , asociación con vasculitis sistémicas (29%) • Ojo rojo y dolor, aumenta en 3 a 4 días, provocado por el mínimo toque • “Área blanca avascular rodeada por edema de la esclera , congestión y vasos anormales ”, puede progresar a perforación en semanas (injerto de esclera)
  53. 53. Escleritis anterior sin inflamación (escleromalacia perforans) • Apariencia amarilla o grisácea de nódulos esclera anterior que se vuelven necróticos sin inflamación, coroides se observa • BMC: se reduce el numero de vasos , aspecto de porcelana • Asociacion con A. reumatoide de largo tiempo, queratitis , uveítis .
  54. 54. Escleritis posterior • Inflamación de la esclera posterior a la ora serrata. • Puede comprometer coroides, retina y N. óptico • Se confunde con tumores, síndrome de efusión uveal , D.R Regmatogeno, VKH • Escleritis anterior se puede asociar con escleritis posterior(68%) • Disminucion de la agudeza visual 90%, dolor, diplopía, ojo rojo , ecografía ,TAC
  55. 55. Asociaciones sistémicas • Mayoría con enfermedades reumatológicas
  56. 56. Complicaciones de la escleritis • Queratopatía : adelgazamiento corneal periférico , queratitis estromal • Uveítis: puede llegar hasta el 26% de las escleritis • Glaucoma : escleritis y glaucoma de un 12-22% • Catarata : inflamación en la escleritis necrotizante , corticoides , hasta el 90% de los pacientes
  57. 57. Epiescleritis y escleritis
  58. 58. Cap 5 escleritis y Patología • Escleritis y epiescleritis : enfermedad inflamatoria • Inflamación: reacción de un tejido a un estimulo nocivo caracterizado por exudación de exudado vascular , proteínas plasmáticas y células inflamatorias • 2 formas grandes : inflamación granulomatosa y no granulomatosa crónica • Escleritis no infecciosa y escleritis infecciosa
  59. 59. Escleritis no infecciosa: la mas comun • Gran relación de enfermedades sistémicas y la escleritis • Exacerbación y remisión • Escleritis nodular transformarse en escleritis necrotizante (A.R. y L.E.S) • Escleritis necrotizante : PAN
  60. 60. Escleritis no infecciosa • Asociacion con vasculitis: Granulomatosis con poliangeítis (Wegener), P.A.N • Menos probabilidad con la espondilitis anquilosante , artritis reactiva arteritis de células gigantes • Causas dermatológicas: rosácea , además ver tofos gotosos • Escleritis : demanda una evaluación sistémica y ocular
  61. 61. Enfermedades no infecciosas y escleritis: Artritis reumatoide • Enfermedad reumatológica de causa desconocida, afecta membrana sinovial artic. • Puede afectar piel , pulmones , corazón , nervios periféricos y ojos • 1% de la población mundial, mujeres entre la 4 y 5 década de la vida (80%)
  62. 62. Artritis reumatoide • Malestar general , anorexia , fatiga , debilidad ,dolores musculoesqueleticos 55-75% • Piel :nódulos en superficies extensoras 20-30% • PUK (queratitis ulcerativa periférica ), Queratoconjuntivitis sicca (KCS): 11-35%, 4-5 década , disminución de la secreción lagrimal
  63. 63. Escleritis: A.R es la causa sistémica mas común 10-33% • Escleritis anterior difusa es el tipo mas frecuente , sin embargo: escleromalacia perforans (exclusivo) y la escleritis anterior difusa • La escleritis puede ser el primer signo de A.R o puede presentarse con el tiempo • Compromiso corneal (36-43%) :queratitis, Dellen, PUK, ; Uveítis (22%), glaucoma (19%), Epiescleritis (4.4-5,7%): no hay buena evidencia significativa entre A.R.
  64. 64. Laboratorios • Factor reumatoideo: 70-90% • Anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico: mas especificos • Hemograma : anemia , trombocitosis y eosinofilia (5%) • Reactantes de fase aguda (VSG, PCR), análisis del liquido sinovial • Anticuerpos antinucleares :ANAS-ENAS • CICs (complejos inmunes circulantes),C3 –C4 , crioglobulinas , Radiografia
  65. 65. L.E.S: lupus eritematoso sistemico • Enfermedad autoinmune, mas en mujeres entre 15-45 años • 15,5 a 50 casos por 100.000 habitantes • Mas en americo –africanos que en caucásicos • Manifestaciones en piel, musculoesqueleticas, vasos sanguíneos , riñón , corazón , pulmones , SNC.
  66. 66. L.E.S • Deben cumplirse al menos 4 criterios (al menos uno clínico y otro inmunológico) ó nefritis lúpica como único criterio en presencia de ANAS ó anti DNA de doble cadena.
  67. 67. Hallazgos oculares del LES • Escleritis : Primera manifestación o desarrollarse en el tiempo • Escleritis: 1-2% , anterior difusa o nodular , escleritis asociado a queratitis • Epiescleritis : 0,5-1,9%, Conjuntivitis, síndrome de sjogren , hemorragias retinales • ANAS-ENAS (95%), anticuerpos: anticardiolipina y antifosfolipidos , C3-C4, hemograma y plaquetas, creatinina
  68. 68. Espondiloartropatias seronegativas: Espondilitis anquilosante • Enfermedad inflamatoria : columna vertebral , articulaciones sacroiliacas y tejido blando peri articular, caucásicos , hombres de 15-45 años • Rx: sacroileitis con ,espondilitis con o sin calcificación y osificación de los ligamentos • Artritis asimétrica con ANAS (-) pero HLA-B27 (+) en el 92% , PCR, VSG • Ojo : uveítis, catarata, escleritis (0,9%) , epiescleritis es muy raro
  69. 69. Espondiloartropatias seronegativas: Artritis reactiva (Reiter) • Seguida a infecciones entéricas o infecciones urinarias: shigella, salmonella, yersinia o campilobacter, hombres de 18 a 40 años • Artritis oligoarticular persistente y recurrente (>en MSIS) HLA-B27: 75-90% • Ocular: conjuntivitis (58%) ,uveítis anterior (12%), escleritis 0.6%, epiescleritis raro
  70. 70. Artritis Psoriasica • Triada: Psoriasis +artritis inflamatoria idiopática +FR negativo (3 meses) • 5-7% de pacientes con Psoriasis, entre 30-40 años de edad , • Asociada a HLA- B13 –B17 –B27 (50-70%),-Bw37, -Bw38,-Bw39 • FR y ANAS negativo • Ocular : uveítis anterior, escleritis (1,%), epiescleritis es rara aunque reportan 1%
  71. 71. Enfermedad inflamatoria intestinal Asociada a artritis:Crohn (1) y Colitis ulcerativa (2) • (1) Inflamacion transmural del TGI, en especial Íleo y ciego, (2) afecta mucosa y submucosa del área sigmoidea  Constipación o diarrea • Anemia , tromboflebitis, artritis, ulceras orales , eritema nodoso • Ocular: epiescleritis (2.35) mas común, uveítis anterior , queratitis , escleritis (2-9%) • Hemograma, F.A y ANAS negativos, HLA-B27 (50-70%),Colonoscopia
  72. 72. Policondritis recidivante • Enfermedad que afecta el cartílago :Afecta ojos , nariz, cartílago auricular ,laringe, traquea , bronquis , articulaciones, Raza blanca 4ta década de la vida, • No predilección de razas, anemia , VSG y PCR, FR y ANAS títulos bajos(+) • Manifestaciones oculares en el 20-60%, escleritis 14% puede ser difusa o nodular anterior y la epiescleritis en un 39% de los casos
  73. 73. Poliarteritis nodosa PAN • Vasculitis de pequeñas y de medianas arterias, en especial las bifurcaciones • Comprometer algún órgano ,articulaciones , piel , nervios idiopática o secundaria • 1,8 por 100mil , hombres en 4 década, fiebre , malestar , dolor intestinal o renal • 10-20% de PAN tienen manifestaciones oculares: vasculitis coroidea, • Escleritis : 0,6-5,45% , epiescleritis menos común , Biopsia como diagnostico
  74. 74. Sindrome de Churg straus: angeítis granulomatosa alergica • Vasculitis: afecta los pulmones : asma, eosinofilia, infiltrados vasculares ,granulomas • perdida de peso , asma , atopia ,infiltrados pulmonares , nódulos piel, falla cardiaca • Hombre de 15-70 años, eosinofilia, IgE elevada y anemia • Afecta uvea, retina , nervio óptico, escleritis y epiescleritis es raro
  75. 75. Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) • Vasculitis, inflamacion de vía aérea superior e inferior y nefritis • Hombres de 40-60 años, raza negra , anemia, P-ANCAS, creatinina • Rinitis sinusitis , otitis, ulceras orales , neumonía • Ocular 28-58%: Orbitopatía, uveítis , escleritis 3,7-8% y epiescleritis 1,18% • Tratamiento corticoides e inmunosupresores
  76. 76. Enfermedad de Adiamantiades-Behcet’s • Vasculitis crónica recurrente, etiología incierta, mas en hombres , 7 por100mil pers • Ulceras orales y genitales e inflamación ocular, eritema nodoso, oclusión venosa • Asociacion HLA-B27, leucocitosis, VSG , PCR, • Uveitis anterior con hipopion esteril, escleritis 0,68% y epiescleritis 1,1%
  77. 77. Arteritis de células gigantes ACG • Arteritis granulomatosa de etiología desconocida , 17 casos por 100mil , mujeres • VSG , PCR elevadas y trombocitopenia , el diagnostico es con Biopsia • Cefalea , fiebre , fatiga , claudicación mandibular ,perdida de la visión • Ocular: ceguera 35% por una NOIA arteritica, escleritis es rara, epiescleritis rara
  78. 78. Síndrome de Cogan • Enfermedad asociada a queratitis intersticial, vértigo , tinitus y sordera • Vasculitis de pequeños vasos • Queratitis: Parches en el estroma medio que tienden a fluctuar en distribución • Escleritis: 0,2%, epiescleritis 1,06% • VSG, PCR elevadas, leucocitosis
  79. 79. Rosácea Gota • Eritema , telangiectasias , pápulas y pústulas en la cara y el cuello • Glándulas de Meibomio • Epiescleritis • Metabolismo en el acido urico • Artritis con deposito de urato monosodico • Urolitiasis • Epiescleritis y escleritis
  80. 80. Cuerpos extraños y atopia • Produciendo inflamación pueden despistar para escleritis o una espiescleritis • Con o sin absceso , Material vegetal, mineral o un cabello. • Atopia: rinitis , asma , conjuntivitis , eczema ,  0.9% y escleritis nodular
  81. 81. Escleritis infecciosa • Etiologias principales son las enfermedades autoinmunes • Hay etiología infecciosas • Pseudomona aureginosa: despues de la excision de pterigion • Micobacterias Tuberculosa y las atípicas (chelonae, marinun, fotuitum, gordonae) coloración ZN y cultivo
  82. 82. Escleritis infecciosa • Lepra: bacilo de Hansen • Escleritis por espiroquetas : treponema pallidum y borrelia burgdorferi • Chalmidia: conjuntivitis , tracoma, escleritis y epiescleritis • Actinomicetos, nocardiosis. • Hongos filamentosos aspergillus, acremonium, penicilium , cefalosporium
  83. 83. Escleritis viral : herpes • Escleritis por virus del herpes y VVZ : dolor severo, visión borrosa, escleritis 8% • Escleritis por parotiditis • Escleritis por protozoarios: acanthamoeba, toxoplasmosis • Parasitos: toxocariasis
  84. 84. Escleritis por depósitos • Porfiria, Cistinosis, Alkaptonuria • Amiloidosis • Hipercolesterolemia familiar • Placas seniles por la edad • Papilomas y carcinoma escamocelular
  85. 85. Exámenes a solicitar : no hay consenso • Hemograma: anemia de enfermedad crónica, trombocitopenia o trombocitosis • Factor reumatoideo , Péptido citrulinado cíclico . electrolitos • ANAS – ENAS, ANCAS-P, C-ANCAS, VSG,proteína C reactiva, creatinina +BUN • HLA-B27, Rx de torax , Rx lumbar y sacroiliacos, VDRL-FTABS, C3-C4 • PPD, QuantiFERON (IGRAS), CICs, Biopsia o toma de muestra • Ultrasonografia , RMN , TAC
  86. 86. Test diagnosticos
  87. 87. Tratamiento de la epiescleritis • Epiescleritis : podría o no tener tratamiento • Epiescleritis difusa: molesta , problemas cosméticos temporales
  88. 88. Esteroides tópicos: epiescleritis • lamentablemente son utilizados en países desarrollados para esta patología porque prolonga la molestia del paciente • Mayor recurrencia al suspenderlos y sintomatología  fenómeno de rebote • Epiescleritis: no corticoides tópicos, compresas frías y lagrimas artificiales frías • AINEs tópicos: estudios randomizados refieren que no son efectivos
  89. 89. Tratamiento de la epiescleritis • Si hay mucha sintomatología o le molesta para trabajar o epiescleritis nodular • Se sugiere un AINE sistémico • Se puede dar la terapia por un tiempo de 6 meses • Individuos atópicos: requieren antihistamínicos o ciclosporina • Gota: requerir tratamiento con allopurinol
  90. 90. Tratamiento de la epiescleritis • Rosácea  pudiese requerir doxiciclina oral • Enfermedades multisistemicas : LES, hidroxicloroquina 200mg bid, faltan estudios para la ciclosporina tópica • Espondilitis anquilosante , artritis psoriasica, enfermedad inflamatoria intestinal , Adiamantiade-Behcet, AR juvenil, Granulomatosis con poliangeítis  Metrotexato o adalimumab
  91. 91. Tratamiento de la epiescleritis • Espondilitis anquilosante: Aine oral + MTX • Sarcoidosis : esteroides sistémicos • Granulomatosis con poliangeítis: esteroides sistémicos + micofenolato mofetil • Infecciosas: antiviral o antibiótico
  92. 92. Tratamiento de la escleritis • Difusa o nodular: raramente requieren medicación citotóxica , • AINE oral 48% responden, esteroide sistémico 32%, inmunosupresores 10% • Habitual: AINE oral hasta por un año, antes de discontinuarlos • Rosácea, Gota o atopia : terapia especifica • Granulomatosis con poliangeítis con ANCAs(+) : oftalmólogo + Reumatologo ciclofofamida
  93. 93. Tratamiento de la escleritis • Granulomatosis con poliangeítis o P.A.N : AINE solo es inaceptable. • Granulomatosis con poliangeítis: sin tratamiento  mortalidad a 5 años95% • PAN: necesita terapia inmunosupresora por alta tasa de mortalidad 87% a 5 años • Se recomienda terapia inmunosupresora: escleritis necrotizante asociada a A.R y policondritis recidivante  mortalidad a 5 años del 50%
  94. 94. Tratamiento de la escleritis en A.R. • Escleritis difusa: iniciar AINEs con o sin corticoides tópicos • Sino responde o recurre al parar el corticoide cambiar a otro AINE +disminuya el corticoide y vigile recurrencia *realizar 3 intentos* • Terapia multisistemica
  95. 95. Tratamiento de la escleritis en A.R. • Prednisona a 1mg/kg peso 7-14 días (mayoría mejoran),  meta 20 mg/dia* • Como bajarlo: 40 mg/dia 2 semanas, 30 mg/dia 2 semanas sino hay recurrencias entonces  20 mg dia. • Mejora y no recurrencias: prednisolona 20mg /dia x 2 sem y luego 15 mg dia/1 sem, 10 mg /dia x 1 sem, 7.5 mg/dia x 1 semana, 5 mg/dia x 1 semana y suspender • *Disminuir también el corticoide topico
  96. 96. Tratamiento de la escleritis en A.R. • No mejora con corticoides o hay recurrencias  Metrotexato (MTX) • MTX: 15 mg semanal o si peso menor a 50 mg dar 10 mg sem (max 35mg/sem) • Escleritis necrotizante inmunosupresores • No responde MTX, Enfermedad bilateral, o rápidamente progresiva: azatioprina 2mg/kg peso, micofenolato con o sin ciclosporina (alternativa), inhibidor deTNF
  97. 97. Tratamiento de la escleritis en A.R • Ciclofosfamida : solo si hay una escleritis muy severa o escleritis necrotizante rápidamente progresiva uni o bilateral  1gr/mt2 IV o 2mg/kg dia V.O • Previo hemograma :leucocitos 3000-5000 , neutrófilos >1000 y plaquetas > 70) • Tener cuidado con las complicaciones hematológicas y urológicas • Tener hidratado al paciente
  98. 98. Escleritis en LES • AINEs via oral +Hidroxicloroquina 200-400 mg via oral • Sino hay respuesta completa Prednisona oral • Escleritis nodular o no mejora la Escleritis difusa MTX • No mejora  micofenolato • Escleritis necrotizante metilprednisolona 1 gr dia o prednisolona oral + azatioprina
  99. 99. Escleritis en otras enfermedades • P.A.N: ciclofosfamida + prednisolona como alternativas azatioprina, MTX, Rituzimab, micofenolato y ciclosporina A • Granulomatosis con poliangeítis: igual a la P.A.N • Policondritis recidivante: dapsona 25 mg BID (max 150 mg/dia), sino hay alergia a sulfas déficit de glucosa 6p deshidrogenasa combinada con AINEs
  100. 100. Escleritis en otras enfermedades • PAN: no responde  MTX (15mg/sem), azatioprina (2mg/kg),micofenolato (2gr/dia) • PAN en escleritis necrotizante o recurrente: ciclofosfamida IV y pulsos de M.P • Adamantiades Behcet’s: AINEs + colchicina 0.6 mg BID, la mayoría requiere un ciclo corto de prednisona , escleritis necrotizante Chlorambucilo (0,01mg/kg) o ciclofosfamida iv o ciclosporina oral o infliximab.
  101. 101. Escleritis en otras enfermedades • Escleritis posterior : AINEs oral + corticoides , también se puede realizar inyección de Triamcinolona 40 mg en el piso de la orbita (máximo 8 inyecciones) • Escleritis infecciosa : antibiótico ya indicado • Con AINEs: protector de mucosa gástrica • Pocos oftalmólogos son felizmente entrenados en el manejo responsable de estos medicamentos
  102. 102. Tratamiento quirúrgico • Es raramente necesario en las escleritis • Cuando se esta a punto de perforar  • Reforzar la esclera: Banco de esclera , tendón , fascia lata • PUK (queratisis): tener cuidado en los adelgazamientos.
  103. 103. • OCT: podría mostrar un engrosamiento la esclera, todavía no de rutina • RMN: es mejor que el TAC para visualizar tejidos blandos en el caso de inflmaciones posteriores o tumores coroideos. Igras: QuantiFERON • Biopsia: consume tiempo, disconfor y dolor para paciente, altamente costosa podría ser indicada en algunas escleritis infecciosas o vasculitis, si hay dudas
  104. 104. • Una muy buena comparación entre escleritis infecciosa vs no infecciosa • Meta encontrar la causa de la inflamación • Corticoides subconjuntivales o subtenonianos excepto en la forma necrotizante
  105. 105. • Corticoides sistémicos: no hay respuesta a los AINEs • Pulsos de Metilprednisolona 1 gr dia por 3 días si es muy severa • No hay respuesta a dosis de prednisolona 5-7,5 mg dia  inmunomodulacion • MTX: ahorrador de corticoide • Azatioprina : muy útil quitando la inflamacion ocular al igual que el Micofenolato
  106. 106. • Ciclofosfamida y Chlorambucilo: escleritis no necrotizante • Ciclosporina A: ahorrador de corticoides , éxito en el 52%, dosis 2,5-5 mg/kg/dia • Tacrolimus: dosis de 0.1-0,15 mg/kg • Agentes biológicos :cada vez ganan mas terreno , se necesitan mas estudios , son alternativas en respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia convencional
  107. 107. MIL GRACIAS • Un honor para mi exponer este libro , es excelente !

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