1. DOĞUMSAL METABOLIK HASTALIKLARDA
YAKLAŞIM
Dr. Yeşim Öztürk
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme BD,
Çocuk Metabolizma Ünitesi, 5 Nisan 2012, İzmir

2. DOĞUMSAL METABOLIK HASTALIKLAR
 Spesifik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda;
• Primer protein yapısında değişiklik
• Sentezlenen protein miktarında değişiklik
Proteinin fonksiyonel kapasitesinde ciddi etkilenme:
• Enzim
• Reseptör
• Transport proteini
• Membran
• Yapısal element

4. Lamireau D et al. Arch Pediatr 2012;19:277
Fetüs steroid sülfataz eksikliği
LCHAD eksikliği
CPT 1 eksikliği
 Annede gebelik sırasında
• HELLP sendromu,
 Akut karaciğer yağlanması
 Persistan emesis
• Uzamış doğum eylemi
GEBELİKTE İPUÇLARI

5. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN
SEMPTOM VE BULGULAR
 Çoğu zaman beslenmenin başlamasından sonra semptomların
ortaya çıkması
• Galaktozemi – Laktoz kaynağı (Anne sütü, adapte mama..)
• Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı (MSUD) - protein alımı/dallı
zincir amino asitler
 Ek gıdaya geçiş döneminde semptomların ortaya çıkması
(Artmış protein alımı, yiyeceklerdeki fruktoz ve sukroza maruz kalma)
• Organik asidemiler – protein alımında artış
• Herediter fruktoz intoleransı - çay şekeri-sükroz, meyveler
 Doğumda var olan bulgular-enerji eksikliği tipi-Mitokondrial hast.
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk

6. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN
SEMPTOM VE BULGULAR
• Enfeksiyon için risk faktörleri olmadığı halde “sepsis” izlenimi
veren yenidoğan
• Tekrarlayan kusma, emmeme, büyüme-gelişme geriliği olan bebek
• Uzamış açlık, enfeksiyon, travma, operasyon, aşılama
sonrası bozulma (hayatın herhangi bir döneminde)
Glukoz sentez, glikojen yıkım boz., amino asit yıkım boz., yağ asit
oksidasyonu, keton yapımında ya da kullanımında boz.
• Laterji ve bilinç değişikliği atakları
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk

7. ÖZGEÇMIŞ VE SOYGEÇMIŞTE METABOLIK HASTALIK IPUÇLARI
• Her alanda gelişme geriliği özellikle beceri kaybı
• >5 yaş çocuklarda ve adölesanlarda çok göze çarpmayan nörolojik
ve psikiyatrik anormallikler
• İlaç kullanımı sonrası semptom
Porfiri , G6PD eksikliği, ilacın içindeki fruktoz veya gliserole
maruziyet
• Anne baba arasında akrabalık - otozomal resesif
• Benzer öyküsü olan aile üyeleri
• Yenidoğan ya da bebeklik döneminde kardeş/akraba ölüm öyküsü
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk

8. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN
SEMPTOM VE BULGULAR
• Hepatomegali, siroz, karaciğer yetmezliği, kolestatik sarılık
• Dismorfik bulgular
• Hipertrofik kardiyomiyopati
• Cilt bulguları: iktiyozis, ışık duyarlılığı
• Göz anormallikleri: Katarakt, korneal opasiteler, pigmente retinopati
• Ağrılı kronik kas güçsüzlüğü
• Çocuklarda böbrek taş hastalığı, renal tübüler hastalıklar
• Ciltte ve idrarda olağan dışı koku: çemen, peynir, terli ayak,
çürümüş balık..
Küf , fare idrarı, çiçek balı................... Fenilketonüri
Lahana ............................................... Tirozinemi tip I
Akçaağaç şurubu, pastırma çemeni ... MSUD
Terli ayak ........................................... İzovalerik asidemi
Glutarik asidüri tip II
Kedi idrarı .......................................... 3-metikkrotonil CoA karboksilaz ve
Multipl açil CoA karboksilaz eks.
Yüzme havuzu .................................. Hawkinsinuria

9. İPUÇLARI
Doğumda bazı bulgular
• Konvulziyon/apne
• Ağır hipotoni
• Asit/hidrops fötalis
• Dismorfik bulgular
Doğumdan sonra gelişen bulgular
• Ani ölüm
• Anormal koku, kusma, emmeme, uzamış sarılık
• Semptomsuz dönemi takiben deterioriasyon
• Akut karaciğer yetmezliği
• Asit-baz dengesi bozuklukları
• Açıklanamayan hipoglisemi

10. Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
Doğumsal metabolik hastalıklarda
kornea defektleri
Lizozomal hastalıklar
Mukopolisakkaridozlar
Glikoproteinozlar
Fabry hastalığı
Sistinozis
Lipit metabolizması bozuklukları
Homozigot ailesel hiperkolesterolemi
Lesitinkolesterol açiltransferaz eksikliği ve fish-eye hastalığı
Amino asit metabolizması bozuklukları
Tirozinemi tip II
Bakır metabolizması bozuklukları
Wilson hastalığı
İPUÇLARI - GÖZ

11. İPUÇLARI - Göz
Doğumsal metabolik hastalıklarda
Cherry-red spot
Hastalık Görülme sıklığı
GM2 gangliosidozis tip B, erken başlangıç Sık
GM2 gangliosidozis tip B, infantil Nadir
Niemann-pick tip A Nadir
Niemann-pick tip B Nadir
Galaktosialidozis Sık
Farber lipogranulomatozis Nadir
Sialidozis tip II Sık
Sialidozis tip I Her vakada +
Metakromatik lökodistrofi Nadir
Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197

12. Katarakt ve doğumsal metabolik hastalıklar
Lizozomal hastalıklar
Glikoproteinozlar
Karbonhidrat metabolizması bozuklukları
Galaktozemiler
Sorbitol dehidrogenaz eksikliği
Amino asit metabolizması bozuklukları
1-pirolin-5-karboksilat sentaz eksikliği
Kolesterol metabolizması bozuklukları
Serebrotendinöz ksantomatozis
Mevalonate kinaz eksikliği
Conradi-Hünermann sendromu
Smith-Lemli-Opitz sendromu
Peroksizomal hastalıklar
Rizomelik kondroplazi punktata
Mitokondrial oksidatif fosforilasyon defektleri
Bakır metabolizması bozuklukları
Wilson hastalığı
Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
İPUÇLARI - Göz

13. Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
Hastalık Göz hareketlerinde bozukluk
Gaucher (tip 2 ve 3)
Niemann-Pick tip C
Horizontal ve vertikal bakış paralizisi ‘okulomotor
apraksi’
Belirgin vertikal bakış paralizisi, diğer göz hareketleri
normal
Tay-Sachs GM2 gangliosidoz tip B, geç başlangıçlı horizontal
Abetalipoproteinemi (vit E eks.)
Solunum zinciri boz. (prog. eksternal oftalmopleji, Kearns-
Sayre Send., Leigh’s send.)
Vertikal bakış defekti
Horizontal ve vertikal bakış kısıtlılığı
Oftalmopleji
Dopamin eks. İle birlikte nörotransmitter bozuklukları
(tirozin hidroksilaz eks., aromatik L amino asit dekarboksilaz
eks.)
Oculogyric kriz
Wilson hastalığı Oculogyric kriz, yukarı bakış paralizisi
METABOLIK HASTALIKLARDA OKULOMOTOR BULGULAR

14. Retinal dejenerasyon ve
doğumsal metabolik hastalıklar
Lipit metabolizması bozuklukları
Abetalipoproteinemi
Peroksizomal hastalıklar
Mitokondrial β-oksidasyon boz. (LCHAD ve MTP eks.)
Sjögren-Larsson sendromu
Lizozomal fonksiyon bozuklukları
Nöronal seroid lipofussinozis
Mukopolisakkaridozlar (Morquio hariç)
Mukolipidozis tip IV, geç başlangıç Krabbe hastalığı
Mitokondrial enerji metabolizması bozuklukları
Kearns-Sayre sendromu
Diğer
Bakır metabolizması bozuklukları: Menkes hastalığı
İzole retinal dejenerasyon: girat atrofi
Diğerleri: Kobalamin C boz., CDG
Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
İPUÇLARI - Göz

15. Doğumsal metabolik hastalıklarda
Optik Nöropati
Lökodistrofiler
Lizozomal fonksiyon bozuklukları
Mitokondrial enerji metabolizması bozuklukları
3-metilglutakonik asiduri tip III (Costeff optik atrofi sendromu)
Menkes hastalığı
Canavan hastalığı
Pelizaeus-Merzbacher hastalığı
PEHO sendromu (progressif ensefalopati,ödem, hipsaritmi,optik atrofi
Friedreich ataksisi
Behr sendromu
Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis
Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
İPUÇLARI - Göz

16. İPUÇLARI - Cilt lezyonları, saç değişiklikleri, alopesi
Pili torti
Menkes Hastalığı
Biotinidaz eksikliği

17. İPUÇLARI - Cilt lezyonları
Tirozinemi tip II

18. İPUÇLARI
Homosistinüri
MPS
Fenilketonüri GDH

19. Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG)
İPUÇLARI
Eritropoietik porfiri

20. AKUT, HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK BOZUKLUKLAR
 Ensefalopati ve aşağıdaki laboratuvar bozukluklarından en az
birinin varlığı:
 Metabolik asidoz
 Hipoglisemi
 Kan amonyak yüksekliği
 İstisnalar:
 Ensefalopati, apne , inatçı nöbetler
Non-ketotik hiperglisinemi
 Ağır hiponatremi, hiperkalemi
konjenital adrenal hiperplazi
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk

21. AKUT HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK HASTALIK ŞÜPHESINDE
YAPILMASI GEREKEN ILK BASAMAK TETKIKLER
• Tam kan sayımı
• Glukoz (yüksek ya da düşük)
• Kapiller kan gazı
• Üre, elektrolitler ve bikarbonat
• Karaciğer fonksiyon testleri
• Kreatin kinaz
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk
nötropeni - organik asidemiler
Asidoz (genellikle)
Alkaloz: nadir ! hiperamoneminin ilk evreleri
Glikojen depo hastalıkları
hipokalemi, üremi, düşük bikarbonat
üre döngüsü bozuklukları
yüksek transaminazlar;
yağ asit oksidasyon boz.,
bazı miyopatiler
metabolik miyopati
yağ asit oksidasyon bozukluklarında yükselir

22. AKUT, HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK HASTALIK ŞÜPHESINDE
YAPILMASI GEREKEN ILK BASAMAK TETKIKLER
• Laktat
• Amonyak
• İdrar ketonu
• İdrarda redükten madde
• Açil karnitin profili
• Taze idrar örneği dondurularak saklanmalıdır (organik asit profili)
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk
şok, organik asidemi, glukoz met. boz., yağ asit oksidasyon boz.
üre döngüsü boz.,organik asidemi, yağ asit oksidasyon boz.
organik asidemi, yağ asit oksidasyon boz.
asetoasetat varlığı önemli
Kh metabolizması boz., örn: galaktozemi

23. LABORATUVAR
Sülfit testi (taze idrar)..... Molibden kofaktör eksikliği
DNPH testi (idrar) ...........MSUD
Fe3Cl testi (idrar) ........... FKÜ
Redüktan madde (idrar) Galaktoz
Fruktoz
4-OH fenilpiruvat
Homogentisik asit
Ksiloz
Glukoz
Okzalik asit
Salisilat, askorbik sit
Ürik asit
Hippurik asit
Nitroprussit testi
Sistin........... Sistinüri, hiperrgininemi
Homosistin... Homosistinüri,...
Glutatyon.... Gamaglutamil siklus boz.
İlaçlar.......... N-asetilsistein, penisilamin, kaptopril, ampisillin
Fe3Cl testi
Nitroprussit testi

24. LABORATUVAR
 Kantitatif amino asit düzeyleri (plazma+idrar) *
 İdrar organik asitleri
 FFA ve keton cisimcikleri (serum)
 MCFA, VLCFA, fitanik asit (plazma)
 Açilkarnitin profili (kan)
 Karnitin (kan)
 Pürin ve pirimidinler (kan)
 Orotik asit (idrar)
 Oligosakkaritler (idrar)
 Transferrin izoelektrik fokuslama (plazma)
 Enzim analizi (lokosit, fibroblast kültürü-cilt biopsisi ile) (Hedef organdan)
 Moleküler genetik araştırmalar (Hedef organdan)

25. LABORATUVAR
Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması ve uygun koşullarda
saklanması
Neden önemli ?
 Hasta kaybedilebilir= indeks vakanın kaybı
aile için genetik danışma şansının kaybı
 Tedavi ile bazı ip uçlarının kaybı-tanıda zorluk, gecikmeler
 Otopsi bulguları spesifik değil !
 5 mL heparinli kan: Metabolik tetkikler
 10 mL EDTA’lı tüpte tam kan: DNA eldesi
 İdrar örneği (-20 C’de): ileri Metabolik tetkikler
 Kas, kalp ve karaciğer biyopsi örnekleri
 Deri, diyafragma, ve/veya akciğer biyopsisi: enzimatik veya DNA analizi için fibroblast
hücre kültürü

26. MİTOKONDRİAL HASTALIKLAR
 Maternal kalıtım, ancak!
 Tutulan organ, tutulum şiddeti aynı ailede büyük farklılık +
 Prenatal tanı, genetik danışma günümüzde mümkün değil
 Tanı için en çok etkilenen organdan alınan örnekler değerli

27. AKUT, HAYATI TEHDİT EDEN METABOLİK HASTALIKLAR
*Solunumsal alkalozu ve hiperamonemisi olan tüm yenidoğanlarda düşünülmelidir.
Sonuç
Tanı
Asit-baz durumu Glukoz Ketonüri Laktat Amonyak
Organik Asidüri Metabolik asidoz Değişken ++
Üre siklus
bozuklukları*
Respiratuvar alkaloz
olabilir
Normal - Normal
Yağ asidi
oksidasyon
bozuklukları
Değişken Normal
veya
Değişken Normal
veya
Normal
veya
Mitokondriyal
bozukluklar
Ağır laktik asidoz Değişken - Normal
Neonatal sepsis Normal ya da ağır
asidoz
Normal
veya
- Normal
veya
Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010
http://www.climb.org.uk

28. Hipoglisemi
Ketozis+
(=hipoglisemiye yeterli yanıt)
Laktat  Laktat N
Glukoneogenez
bozuklukları
•GDH
•Fruktoz
•Ketotik hipoglisemi
•Endokrin bozukluklar
(BH eks.)
Hipoketozis
Serbest YA
(=Hipoglisemide
yeterli artış)
Serbest YA
(=Yetersiz reaksiyon)
İnsülin 
•Yağ asit oksidasyonu
•ketogenez bozuklukları
Hiperinsülinizm

30. GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ
A B C D F
X
 Diyet tedavisi
 Kofaktör verilmesi
 Enzim inhibisyonu
 Enzim indüksiyonu
 Son ürünün verilmesi
 Feed-back inhibitörünün verilmesi
 Alternatif yol tedavisi
 Eliminasyonun arttırılması
 Organ transplantasyonu
 Somatik gen transplantasyonu

31. ACİL TEDAVİ
 Dehidratasyonun düzeltilmesi
 Şok tedavisi
Doku perfüzyonu ve hipoksinin düzeltilmesi, önlenmesi
 Katabolizmanın düzeltilmesi
 Endojen toksik metabolit birikiminin önlenmesi
 Spesifik tedavi

32.  Katabolizmanın düzeltilmesi-Enerji desteği
yüksek glikoz infüzyonu, gerekirse insülin verilmesi
(kan laktat kontrolü ile)
 Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi
 Toksik maddenin vücuttan uzaklaştırılması
Exchange transfüzyon*
Hemodializ*
Periton diyalizi**
Zorunlu diürez
Na benzoat,.. (Kan NH3 >300 µg/dL)
 Vitamin desteği
 Kofaktör verilmesi
 Karnitin tedavisi
 Antibiotik tedavisi
TEDAVİ

33. OLGU

34. OLGU (N.D)
 5 yaşında, kız hasta, İzmir
 Bir haftadır, şiddeti gittikçe artan karın ağrısı, kusma, başvurusundan bir gün önce
yakınmalarına eklenen ateş ve bilinç bulanıklığı, 1 haftada 2 kg kilo kaybı
 Benzer yakınmalarla, bir yaşından beri, dört kez başka merkezlerde
yatırılarak aseptik menenjit, ensefalit ve en son altı ay önce ensefalit,
salmonellozis tanısı ile izlem
 Özgeçmişinde
 yenidoğan döneminde G6PD eksikliği tanısı
 Motor-mental gelişimi normal
 Soygeçmişinde,
 anne ve baba arasında birinci derece kuzen evliliği
 iki sağlıklı kardeşi var
 babanın kardeşlerinde bebeklik döneminde ölümler

35. Fizik inceleme:
Vücut ağırlığı < 5 p, boyu 25-50p
VS: 38.7 °C
Hipotonik, bilinci kapalı, menings irritasyon bulguları +
Laboratuvar:
 Tam kan sayımı: Hb: 11.9 g/dL, lokosit sayısı: 4200/mm³ (N: 5500-15 500),
trombosit sayısı: 193x10³/mm³ eritrosit sayısı: 4.2X106 /mm³ (N: 4-5.2x106)
 Periferik yaymasında hemoliz bulgusu yok
 İdrar tetkiki: keton ve glukoz pozitif
 Sedimantasyon: 19 mm/sa (N: 0-20)
 Protrombin zamanı: 15 sn (N: 11-15)
 Kan pH: 7.34 HCO3: 7.8 mmol/L (22-29)
 Kan şekeri: 186/332/134/95 mg/dL
 AST:72 U/L, ALT: 59 U/L
 Ürik asit: 12.8 mg/dL (N: 2.2-6.6), diğer BFT, KcFT ve lipit profili normal.
 Anyon gap: 30.6 mEq/L (N: 7-16)
 Kan amonyak düzeyi: 96.5 (N: 20-120) µg/dL, laktik asit: 20.4 µg/dL (N: 8.1-15.3),
piruvik asit: 0.88 µg/dL (0.3-0.9)
 Kan ve idrar amino asit kromotografisi: Normal
 BOS incelemesi:Normal BOS’da laktik asit: 31.9 µg/dL (N: 9.19.8)
 EEG: Ensefalopati ile uyumlu
 Beyin MRI: Normal

36. İzleminin 2. gününde ishal, saçlarda ve tüm vücutta ani ve çok miktarda dökülme (total
alopesi) ve pansitopeni (periferik kanda lokosit sayısı 1600/mm³, absolü nötrofil sayısı
306/mm³, eritrosit sayısı 2.9x106, trombosit sayısı 140x10³/mm³) gelişti.
öyküde ataklar halinde ensefalopati tablosu + pansitopeni + idrarda
değişik koku (terli ayak kokusu)
organik asidemi şüphesi ?
 intravenöz sıvı replasmanı
 hiperürisemi tedavisi için ksantin oksidaz inhibitörü
 protein alımının 0.5 g/kg/gün ile kısıtlanması
5. günde bilincinin açılmaya başladığı, yer, zaman ve kişi oryantasyonunun düzeldiği
gözlendi.

37.  İdrarda organik asit profilinde,
 artmış izovalerilglisin (2600 mmol/molkre, İnternal standart:
130 mmol/molkre),
 artmış 3-hidroksiizovalerik asit (650 mmol/molkre, İnternal
standart: 130 mmol/molkre),
 artmış 3-hidroksibütirik asit (5430mmol/molkre)
İZOVALERİK ASİDEMİ

38.  100 mg/kg/gün L-karnitin, 250 mg/kg/gün glisin ve 2g/kg/gün
protein içeren lösinden kısıtlı, özel tıbbi formula (Leu 2) ile
desteklenmiş diyet tedavisi
 Ailesine hastalık hakkında ayrıntılı bilgi ve genetik danışma
Tedavi

39. Teşekkür ederim