1. İMMÜNOLOJİK YETMEZLİK
SENDROMLARI
Dr. Tahir E. PATIROĞLU

2.  İmmün yetmezlikler, immün sistemin gelişmesini
etkileyen konjenital defektler veya immün sistemi
etkileyen hastalıklara sekonder olarak gelişebilir.
 Tekrarlayan infeksiyonlar kişide savunma
mekanizmasındaki bozuklukları yansıtır ve bilhassa sık
olarak etkili olmayan organizmlerin infeksiyonunda,
immün yetmezlikler düşünülmelidir.

3.  İmmün yetmezlikler iki ana başlık altında toplanır:
• Primer immün yetmezlikler. Hemen daima genetik
olarak geçer.
• Sekonder immün yetmezlikler. İnfeksiyon,
malnütrisyon, yaşlanma, immünsupresyon, malign
tümör ve diğer otoimmün hastalıklar için uygulanan
radyasyon ve kemoterapinin komplikasyonu olarak
gelişebilir.

4. Primer İmmün Yetmezlikler
 Primer immünyetmezlik hastalıklarının çoğu genetik
olarak geçer.
 Spesifik immüniteyi (adaptif immünitenin hümöral ve
sellüler kolları) veya kompleman proteinleri, fagosit ve
NK hücresi gibi hücrelerle olan nonspesifik konakçı
savunma mekanizmalarını (innate immünite) etkiler.
 Adaptif immünite defekti sıklıkla etkilenen primer
komponente (yani, B hücresi, T hücresi veya ikisi) göre
sınıflanır; halbuki T ve B hücresi arasındaki sıkı
etkileşimler bu sınıflamanın açık olmadığını ortaya
koyar.

5. Primer İmmün Yetmezlikler
 Özellikle T hücre defekti antikor sentezinde bozulmaya
yol açar ve bu nedenle izole T hücre yetmezliği sıklıkla
kombine T ve B hücre yetmezliğinden ayrılamaz.
 Bazıları oldukça nadir olduğu halde, bazıları, IgA
yetmezliği gibi, oldukça sıktır ve özellikle çocuklarda
önemli sağlık problemidir.
 Primer immünyetmezliklerin çoğu infantta 6 ay-iki yaş
arasında görülür ve etkilenen infantta tekrarlayan
infeksiyonlar bulunur.

6.  Bazı infeksiyonların sık tekrarı veya devamı, immün
yetmezliklerin temel bulgusudur.
 Bu infeksiyonlar sıklıkla generalizedir ve
“oportunistik” olarak değerlendirilen kandida,
CMV ve Pnömosistis carinii gibi banal ajanlara
bağlıdır. Hatta BCG gibi, normal olarak zararsız
olan canlı aşılar, immün yetmezlikli çocukta letal
olabilir.

7.  Gelişen infeksiyon tipi, mevcut immün yetmezlikle
ilişkilidir.
 Genel olarak tekrarlayan bakteryel infeksiyonlar
hümöral immün cevap (B hücresi), fagositik sistem,
kompleman zinciri veya lökosit adhezyon
molekülündeki değişimlere bağlıdır.
 İltihabi hücre, bilhassa nötrofil lökosit defektleri de
bakteryel infeksiyona uygun zemin hazırlar.
 Viral, fungal, mikobakteryel ve parazitik
infeksiyonlar T hücre bozukluğunu düşündürür.

8. Primer
immünyetmezlik
hastalıklarında
lenfosit
gelişimi ve blok
bölgesi şeması. Bazı
bozukluklarda
etkilenen
genler parantez
içinde
verilmiştir.

9.  Primer immün yetmezlikler, gelişimdeki defekt
dönemine bağlı olarak dört gruba ayrılır:
2. Kombine (T ve B hücre) yetmezlikler
3. T-hücre yetmezlikleri
4. B-hücre yetmezlikleri
5. Diğer. Kompleman, lökosit fonksiyon defektleri,
vs.

10. Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
 İleri derecede ciddi, herediter geçişli, sellüler ve
hümöral cevabın beraberce bozulduğu primer immün
yetmezlik sendromudur.
 Etkilenen infantlar çok değişik patojenin tekrarlayan
ciddi infeksiyonuna duyarlıdır. Bu grupta Kandida
albikans, Pnömosistis karinii, Psödomonas, CMV,
varisella ve tüm bakteriler vardır.

11. Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
 Belirgin klinik bulgulara rağmen, farklı SCID
şekillerinde alttaki defekt oldukça farklıdır ve vakaların
çoğunda bilinmez.
 Klasik form, ana lenfoid stem hücrede defekt sonucu
oluşur, çok nadirdir.
 Daha sık olarak SCID defekti T-hücre
kompartmanındadır ve sekonder hümöral immünite
bozukluğu iledir.
 T-hücre defekti, T-hücre diferansiyasyon ve
aktivasyonunun herhangi bir evresinde olabilir.

12. Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
 En sık şekli (%50-60), X-e bağlı geçer ve bu nedenle
erkeklerde daha sıktır.
 Genetik defekt, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11 ve IL-15
salımından sorumlu sitokin reseptörü (ortak γ zincir)
mutasyonudur. Bunlardan en önemlisi IL-7 lenfoid
progenitor, bilhassa T-hücresi prekürsörlerinin
proliferasyonu için gereklidir.
 Defektif IL-7 reseptör sinyali sonucu özellikle T-hücre
gelişiminde derin defekt vardır. T-hücre sayısı ileri
derecede azalmıştır, B hücreleri normal sayıdadır, fakat
T-hücre yardımının olmamasından antikor sentezi
büyük ölçüde bozulur.

13. Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
 Kalan SCID vakaları otozomal resesif geçer. En sık
otozomal resesif SCID şekli adenosine deaminase enzimi
(ADA) eksikliğidir.
 ADA yetmezliği DNA sentezini inhibe ederek
lenfositler için toksik olan deoksiadenozin ve deriveleri
birikimine yol açar. Bu nedenle T lenfosit sayısında, B
lenfosite oranla önemli düşüş vardır.
 Otozomal resesif geçen daha nadir SCID sebepleri
vardır.

14. Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
 SCID histolojik bulguları altta yatan defekte bağlıdır.
 İki en sık formunda (γ zincir mutasyonu ve ADA
yetmezliği), timus küçük ve lenfoid hücrelerden
yoksundur.
 Lenf nodülleri ve lenfoid dokular hipoplastiktir, T-
hücre sahaları şiddetli boşalmıştır, bazı vakalarda T-
hücre ve B-hücre sahaları boştur.
 Hastalık stem hücresindeki defekte bağlı olduğundan,
mutasyona uğrayan genin yerine konması ile olan stem
hücre nakli seçkin tedavidir. Kemik iliği nakli olmayan
hastalar hayatın ilk senesi içinde ölür.

15. Timik Hipoplazi (DiGeorge Sendromu)
 Üçüncü ve dördüncü faringeal kese gelişim defektinden
kaynaklanan selektif T hücre yetmezliğidir. Dördüncü
keseden timus, paratiroidler, tiroidin berrak hücrelerinin
bazısı ve ultimobronkial cisim gelişir.
 Hastalarda sellüler immün cevapta total yokluk (timus
hipoplazisi veya yokluğuna bağlı), tetani (paratiroid
yokluğuna bağlı) ile kalp ve büyük damarlarda defektler
vardır. Ayrıca ağız, kulak ve yüzün görünümü
anormaldir.

16. Timik Hipoplazi (DiGeorge Sendromu)
 Sellüler immün cevabın yokluğuna bağlı dolaşan lenfosit
sayısı azalır, belirli fungal ve viral infeksiyonlara karşı
direnç bozulur.
 Ölüm tekrarlayan bakteryel, viral veya fungal
infeksiyonlardan ziyade, sık tekrarlayan tetani veya kalp
yetmezliğine bağlıdır.
 Genetik geçiş göstermez, fakat gebeliğin 8. haftasından
önce intrauterin fetal hasar söz konusudur. Kromozom
22q11’deki genin delesyonundan kaynaklanır.

17. Timik Hipoplazi (DiGeorge Sendromu)
 B hücre sistemi genellikle intakttır. Ancak
immünoglobulin düzeyi, T-hücre yetmezliğinin
ciddiyetine göre- normal veya azalmıştır.
 Lenfoid dokuda plazma hücreleri normal sayıdadır, fakat
timusa bağımlı parakortikal sahalar ve dalağın
periarteriolar kılıfı boşalmıştır.
 Paratiroidler normal ve sadece timus gelişim yetmezliği
söz konusu ise, olay Nezelof sendromu olarak bilinir.

18. Trombositopeni ve Ekzemalı İmmün
Yetmezlik
 Wiskott-Aldrich sendromu olarak da bilinir.
 Trombositopeni, ekzema ve tekrarlayan
infeksiyonlarla karakterize, X’e bağlı resesif geçen
immün yetmezliktir.
 Timus, erken dönemde, morfolojik olarak normaldir,
fakat periferik kan ve lenf nodüllerinde T-hücre
zonunda progressif sekonder boşalma vardır ve
sellüler immünite kaybı ile birliktedir.

19. Trombositopeni ve Ekzemalı İmmün
Yetmezlik
 Polisakkarit antijene antikor yapamaz, bu nedenle
kapsüllü piyojen bakterilere hassastır.
 Serumda IgM seviyesi düşüktür, fakat IgG seviyesi
genellikle normaldir. Paradoksik olarak, IgA ve IgE
seviyeleri sıklıkla yükselmiştir. Hastalar malign
lenfoma ve otoimmün hastalık gelişimine meyillidir.
 Sorumlu gen X kromozomunda oturur ve tek tedavi
kemik iliği naklidir.

20. X’e Bağlı Bruton Agammaglobulinemisi
 B-hücre öncülerinin olgun B hücrelerine dönüşüm
yetmezliği ile karakterizedir.
 Kemik iliğinde normal B-hücre matürasyonu
sırasında önce ağır zincir genleri düzenlenir ve bunu
hafif zincir genleri düzenlenmesi takip eder. X’e
bağlı agammaglobulinemide B-hücre matürasyonu
ağır zincir genleri düzenlenmesinden sonra durur.
Hafif zincirler oluşmadığından, komplet
immünoglobulin molekülü oluşmaz ve hücre
membranından geçemez.

21. X’e Bağlı Bruton Agammaglobulinemisi
 Kanda B hücreleri yoktur veya nadiren bulunur.
Serum immünoglobulinleri yoktur.
 X’e bağlı geçen hastalık, erkeklere sınırlıdır.
 Lenf nodülleri ve dalak germinal merkezlerden
yoksundur.
 Lenf nodülü, dalak, kemik iliği ve bağ dokusunda
plazma hücresi bulunmaz.
 Tonsiller kötü gelişmiş veya rudimanterdir.

22. X’e Bağlı Bruton Agammaglobulinemisi
 T hücresi ile ilgili sayımlar ve reaksiyonlar tamamen
normaldir.
 İnfantın maternal immünoglobulinlerinin boşaldığı 6.
aydan itibaren tekrarlayan ciddi infeksiyonlar başlar.
 Vakaların çoğunda solunum yolunun tekrarlayan
infeksiyonları (akut ve kronik farinjit, sinüzit, otitis media,
bronşit ve pnömoni) görülür. Etkili organizma hemen
daima H. influenza, S. pnömonia veya S. aureustur.
Hastalar belirli viral infeksiyonlara, özellikle ekovirus,
poliovirus ve koksakivirus gibi enteroviruslara da
duyarlıdır. Giardia lamblia persistan infeksiyon yapar .

23. X’e Bağlı Bruton Agammaglobulinemisi
 Hastalarda beklenenden daha yüksek sıklıkta artrit ve
dermatomyozit gibi otoimmün hastalık gelişimi
vardır.
 İmmunoglobulin idame tedavisine iyi cevap
verir. Profilaktik i.v. immünoglobulin tedavisi ile
hastaların çoğu erişkin yaşa ulaşmaktadır.
 Sorumlu gen BTK (Bruton tirozin kinaz)
kodlanmıştır.

24. Common Variable (Ortak Değişken) İmmün
Yetmezlik
 Hastadaki mutad bulgu hipogammaglobulinemidir.
Genellikle bütün antikor sınıflarını, fakat bazen sadece
IgG’yi ilgilendirir.
 Her iki cinsi eşit olarak tutar.
 Semptomlar hayatın 2-3. dekadında ortaya çıkar.
 Hastaların çoğunda kan ve lenfoid dokuda normal veya
normale yakın sayıda B lenfosit vardır, fakat B hücreleri
plazma hücrelerine dönüşemez.

25. Common Variable (Ortak Değişken) İmmün
Yetmezlik
 Aynı gen kompleksi ile regüle olduğundan, hastalar
selektif IgA yetmezliğine genetik duyarlılık gösterir.
ODİY ve selektif IgA yetmezliği aynı ailenin farklı
üyelerini etkileyebilir, sonuçta bu iki bozukluğun
ilişkili ve genetik defektin farklı uzantıları olduğu
düşünülmektedir.
 ODİY’de antikor yetmezliğinde bulunana benzer
şekilde tekrarlayan bakteryel infeksiyonlar sıktır.

26. Common Variable (Ortak Değişken) İmmün
Yetmezlik
 Histolojik olarak lenfoid dokuların B-hücre sahaları
hiperplastiktir.
 Bu hastalarda otoimmün hastalık gelişim riski
yüksektir (% 20).
 Lenfoid malignite veya mide kanseri gelişebilir.
 Tedavi aylık i.v. immünoglobulin veya polietilen
glikolla bağlanmış IL-2 iledir.

27. İzole IgA Yetmezliği
 Sık görülen immün yetmezlik tipidir.
 Serum ve sekretor IgA düzeyleri ileri derecede düşüktür.
 Ailevi olabilir veya toksoplazma, kızamık ve diğer bazı
virus infeksiyonlarına sekonder gelişebilir.
 Bazı hastalar tamamen normal olabilir veya IgA eksternal
sekresyonların major immünoglobulini olduğundan,
mukoza savunması zayıflar ve solunum, gastrointestinal
ve urogenital kanal infeksiyonu gelişir.

28. İzole IgA Yetmezliği
 Hastalarda solunum yolu allerjisi, SLE, pernisiyöz
anemi ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalık
sıklığında artım bulunur.
 Temel defekt IgA yapan B lenfositlerin
diferansiyasyonundadır. Hastaların çoğunda IgA B
hücre sayısı normaldir, fakat çoğu immatür tiptedir,
sadece bir kısmı IgA plazma hücresine dönüşür.
 Hastaların yaklaşık % 40’ında serumda IgA’ya karşı
otoantikor bulunur.

29. Ataksi Telenjiektazi
 Otozomal resesif geçer ve triad içerir:
2. Hayatın erken döneminde koreoatetoid hareketlerin
görünümüne yol açan serebellar dejenerasyon ve
spinoserebellar atrofi.
3. 5-7 yaş civarında bilhassa ön kol fleksor yüzey derisi
ve konjuktivada geniş kan damarları (telenjiektazi).
4. Enfeksiyonlara dirençte azalma.

30. Hücre Membran Molekülü Yetmezliği İle Birlikte
İmmün Yetmezlik
 Lökosit ve lenfositin hücreden hücreye etkileşimi,
lökositoz, T ve B hücreleri arasındaki etkileşimler ve T
hücresi aktivasyonu için gerekli çok sayıda membrana
bağlı protein vardır. Hücre yüzey proteini yokluğu ile
birlikte iki immün yetmezlik tanımlanmıştır:
 Çıplak lenfosit sendromu
 Lökosit adhezyon proteini yetmezliği.

31. Defektif Kemotaktik Aktivite İle Birlikte
İmmün Yetmezlik
• Lökosit yapışma defekti
• Chediak-Higashi sendromu. Defektif
degranülasyon ve geciken mikrop öldürme ile
birliktedir. Otozomal resesif geçer. Nötrofil ve
diğer lökositlerde dev lizozomlar vardır. Hasta
sıklıkla çocukluk döneminde lenfoid dokuyu
ilgilendiren malign bir olaya bağlı ölür.
• Job’s sendromu

32. Defektif Bakterisidal Aktivite İle
Birlikte İmmün Yetmezlik
• Kronik granülomatöz hastalık. NADPH
oksidaz sisteminde defekte bağlı bakteryel öldürme
bozulmuştur. Otozomal resesif geçer. Erkek
infant ve çocukların deri, akciğer, kemik ve lenf
nodüllerinin tekrarlayan bakteryel infeksiyonları ile
karakterizedir. Erken yaşta ölüme neden olur.
Lenf nodülleri büyümüştür, sinüzoidleri döşeyen
mononükleer fagositler proliferedir ve sıkıca
kümelenerek granülom benzeri görünüm yapar.

33. Kompleman Sisteminde Genetik Yetmezlikler
 Kompleman sisteminin değişik komponentleri iltihabi
ve immünolojik cevapta kritik rol oynar.
 Kompleman sisteminin bütün komponentlerinde ve
inhibitörlerin ikisinde herediter yetmezlik
tanımlanmıştır.
 C2 yetmezliği en sık olanıdır. C2 veya klasik yolun diğer
komponentlerinin yetmezliği infeksiyona duyarlılığı
artırır, fakat dominant bulgusu SLE benzeri otoimmün
hastalık sıklığında artımdır.

34. Kompleman Sisteminde Genetik Yetmezlikler
 C3 komponenti klasik ve alternatif yolların ikisi için de
gereklidir ve bu nedenle bu proteinin yetmezliği ciddi ve
tekrarlayan pyojenik infeksiyona neden olur.
 C1 inhibitör yetmezliği herediter anjioödem yapar.
 C1q, C2 ve C4 yetmezliği, immün komplekslerin dolaşımdan
temizlenmesini bozarak, immün komplekse bağlı otoimmün
hastalık (SLE) gelişim riskini artırır.
 Diğer kompleman düzenleyici proteinlerin yetmezliği
paroksismal nöktürnal hemoglobinüride olduğu gibidir. Bu
proteinlerin yokluğunda eritrositlerde biriken kompleman
kontrol edilemez ve hemoliz ile hemoglobinüriye yol açar.

35. Hiper-IgM Sendromu
 Hiper-IgM sendromu orijinal olarak B-hücre
bozukluğudur, çünki etkilenen hastalar IgM
yapar, fakat IgG, IgA ve IgE antikor yapım
yeteneği bozuktur.
 T-hücreleri B hücrelerini IgM dışında antikor
yapımına yönlendiremez.
 Hastalık antikor defektine bağlı olduğu halde,
defektif hücresel immünite de vardır.

36. Hiper-IgM Sendromu
 Vakaların %70’inde mutasyon CD40L’yi etkiler. Bu
hastalar X-e bağlı hastalık şeklidir.
 Klinik olarak, tekrarlayan pyojenik infeksiyonlu hiper-
IgM’li hastalarda opsonizasyon yapan IgG düzeyi
düşüktür. Ayrıca hücresel immünite defektinden dolayı,
intrasellüler Pneumocystis carinii organizmine bağlı
pnömoni de gelişir.
 IgM antikorların çoğu kan elemanları ile reaksiyona
girer ve otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni ve
nötropeni yapar.

37. Sekonder İmmün Yetmezlikler
 Sekonder (akkiz) immün yetmezliklerin çoğu
immünoglobulin sentezini ilgilendirir, nadiren sellüler
immün sistem etkilenir. Değişik nedenlere bağlıdır:
 Yaş. İnfantlık ve ileri yaşta immün cevap etkinliğinde kayıp
olabilir.
 Malnütrisyon. Plazma proteinlerinin aşırı kaybı veya
katabolizmasında artıma bağlı akkiz
hipogammaglobulinemi gelişir. Bu durum nefrotik
sendrom, derinin yaygın deskuamatif lezyonları ve protein
kaybeden enteropatide belirgindir.

38. Sekonder İmmün Yetmezlikler
 İmmün sistemin neoplastik bozuklukları:
 Lenfoid sistem lösemi veya lenfoma ile diffüz olarak
tutulduğunda, akkiz hipogammaglobulinemi gelişir.
 Kronik lenfositik lösemide timusa bağımlı ve
bağımsız sistemler bozulur.
 Hodgkin hastalığında akkiz sellüler immün yetmezlik
gelişir.
 Yaygın karsinomlu hastalarda defektif sellüler
immünite olabilir.

39. Sekonder İmmün Yetmezlikler
 İatrojenik immün yetmezlik. Allogreft reaksiyonunu
önlemek ve otoimmün doku hastalıklarına bağlı hasarı
azaltmak için immün sistem baskılanır.
 İnfeksiyonlar. Belirli viral infeksiyonlar, malarya ve
lepranın lepromatöz formu immün baskılanma yapar.
İnfeksiyonlara bağlı oluşan immün yetmezliklerin en
önemli örneği AIDS’tir.

40. Akkiz İmmün Yetmezlik Sendromu (AIDS)
 ABD Hastalık Kontrol Merkezi Haziran 1981’de Los
Angeles bölgesinde beş genç homoseksüel erkekte
Pnömosistis karinii pnömonisi kaydetti. Hastaların ikisi
öldü. Bu yayın “oportunistik infeksiyon, sekonder
neoplazm, nörolojik bulgular ve derin
immünosupresyonla karakterize” epidemik retroviral bir
hastalığın başlangıç sinyali olarak alındı ve olay “akkiz
immün yetmezlik sendromu” (AIDS) olarak
değerlendirildi.

41.  Günümüzde AIDS farklı milletleri tutan, yaygın ve
fatal bir hastalıktır.
 AIDS, ABD’de 25-44 yaş arası erkeklerde ikinci,
kadınlarda dördüncü sırada ölüm nedenidir.
 Tüm dünyada 193 ülkeden vakalar bildirilmiştir ve
42 milyon kişinin HIV pozitif olduğu kabul
edilmektedir.

42. AIDS - Epidemiyoloji
 ABD’deki epidemiyolojik çalışmalar, AIDS için risk
altında beş erişkin grup belirlemiştir:
2. Homoseksüel veya biseksüel erkekler - % 50
3. Hemofili dışında kan ve kan ürünü alıcıları - % 1
4. İ.v. ilaç kullanıcıları - % 25
5. Hemofilikler - % 0.5
6. Diğer yüksek risk grubu üyeleri ile heteroseksüel temas
grubu - % 10
 Hastaların yaklaşık % 6’sında geçiş yolu
belirlenememiştir.

43. AIDS - Epidemiyoloji
 Virus veya virusla infekte hücre içeren kan
veya kanlı sıvı HIV geçişinde önemlidir.
Bu nedenle HIV üç yolla geçer:
1. Seksüel temas
2. Parenteral inokülasyon
3. İnfekte anneden yeni doğana geçiş.

44. AIDS - Epidemiyoloji
 Seksüel geçiş : ABD ve dünyada infeksiyonun en
yaygın geçiş yoludur (%75).
 Hastaların büyük çoğunluğu homoseksüel veya
biseksüel erkektir ve geçiş en sık homoseksüel erkekler
arasında olmaktadır.
 Virus semende lenfositler içinde veya hücresiz olarak
taşınır ve alıcının vücuduna rektal veya oral mukozadaki
sıyrıklardan veya mukozal örtü hücreleri ile direkt
temasla geçer.

45. AIDS - Epidemiyoloji
 Viral geçiş iki yolla olmaktadır:
 travmayla direkt kan damarlarından ve
 mukozadaki dendritik hücre veya CD4+ hücrelerden geçer.
 Heteroseksüel geçiş ABD’de az olmasına rağmen,
global olarak HIV yayılımın en sık yoludur.
 Böyle yayılım erkek i.v. ilaç kullanıcıların dişi seks
partnerlerinde en sık olmaktadır. Böylece AIDS’li
kadınların sayısı hızla artmaktadır.

46. AIDS - Epidemiyoloji
 Erkek-erkek ve erkek-kadın geçişine ek olarak
kadın-erkek geçişini destekleyen bulgular vardır.
 HIV infekte kadının vajinal sekresyonu ve
servikal hücrelerinde bulunur.
 HIV seksüel geçişinin bütün şekilleri birlikte
seksüel olarak geçen - özellikle genital ülserle
birlikte olan -hastalıkların varlığında daha
fazladır. Bu açıdan sifiliz, şankroid ve herpes
bilhassa önemlidir.

47. AIDS - Epidemiyoloji
 Parenteral geçiş üç grup kişide olmaktadır:
 i.v. ilaç kullanıcıları, en büyük grubu oluşturur
 faktör VIII konsantresi alan hemofilikler
 ve rastgele kan transfüzyonu alıcıları
 Geçiş HIV içeren kanla kontamine iğne, şırınga
ve diğer eşyanın ortak kullanımı ile olur.

48. AIDS - Epidemiyoloji
 Kan ve liyofilize faktör VIII ve IX gibi kan ürünleri ile
HIV geçişi gerçekten tamamen elimine edilmiştir
(1985). Bu olay üç halk sağlığı işlemine bağlıdır:
 kan ve plazma vericisinde HIV araştırılması,
 faktör VIII hazırlamada katı kriterler ve
 donörün geçmişinin araştırılması.
 Buna rağmen, antikor negatif hastalarda hala küçük bir
risk vardır ve risk 2000000 kan ünitesinde 1 kadardır.
Hümöral antikor gelişmeden önce kanda p24 bakılması
bu riski daha düşük oranlara çekecektir.

49. AIDS - Epidemiyoloji
 Anne-bebek geçişi, pediatrik AIDS vakalarında major
sebeptir. İnfekte anne bebeğe üç yolla infeksiyon
taşır:
1. in utero transplasental geçiş,
2. doğum sırasında infekte kanaldan geçiş ve
3. doğumdan sonra sütle geçiş.
 Bunlardan doğumda (intrapartum) ve hemen
doğumdan sonra (peripartum) geçiş ABD’de en sık
geçiş yoludur. Dünyanın değişik bölgelerinde bu yol
%7-49 arasında değişir.

50. AIDS - Epidemiyoloji
 Çalışmalar HIV infeksiyonunun ev, iş ve okul
hayatında kişisel temaslarla geçmediğini gösterdi.
 İnsekt ısırığı ile geçmesi hemen hemen imkansızdır.
 Sağlık çalışanlarında HIV infeksiyonu geçişi riski çok
düşüktür, ancak her zaman vardır.

51. AIDS-Etioloji
 HIV, lentivirus ailesinden bir retrovirustur.
 Genetik olarak farklı, fakat ilişkili iki şekli
vardır: HIV-1 ve HIV-2.
 HIV-1. ABD, Avrupa ve Santral Afrika
 HIV-2. Batı Afrika ve Hindistan’da sıktır

52. HIV Yapısı
 HIV virionu yuvarlaktır ve
ortada elektron dens, koni biçimli
merkez çevrede konakçı hücre
membranından oluşan lipid kılıfla
çevrilidir.
 Virus merkezi;
 Major kapsid protein p24
 Nükleokapsid protein p7/p9
 İki genomik RNA kopyası
 Üç viral enzim (proteaz, ters
transkriptaz ve integraz) içerir.

53.  Virus kılıfındaki iki viral
glikoprotein, gp120 ve
gp41, hücrenin HIV
infeksiyonu için
kritiktir.

54.  HIV-1 proviral genomu çeşitli viral proteinleri kodlayan gag,
pol ve env genleri içerir.

55.  Bu üç standart retroviral gene ek olarak, infeksiyöz viral
partiküllerin sentez ve düzenlenmesini kontrol eden tat, rev,
vif, nef, vpr ve vpu gibi değişik genler de vardır.
 Regülatör gen ürünleri HIV-1 patojenitesinde önemlidir ve bu
gen etkilerini bloke edecek ajanların geliştirilmesi, tedavide
etkili olacaktır.

56. HIV Yapısı
 HIV-1 moleküler analizi belirli genom parçalarında
değişiklik gösterdi. Genetik analize göre HIV-1 üç
subgruba ayrılmaktadır: M (major), O (outlier) ve N (ne
M, ne de O).
 Grup M virus dünyada en yaygındır ve A-K arasında
değişik subtipleri vardır.
 Değişik subtiplerin dünyada dağılımı da değişiktir.
 Değişimlerin çoğu belirli kılıf protein bölgelerinde
kümelenir. HIV-1’e karşı hümöral immün cevap
kılıftakileri hedef alır ve böyle değişimler tek aşı
geliştirme açısından problem yaratmaktadır.

57. HIV Patogenezi
 HIV pek çok dokuyu infekte ettiği halde, HIV
infeksiyonunun iki major hedefi vardır :
1. İmmün sistem
2. Santral sinir sistemi

58. HIV Patogenezi
 Özellikle hücresel immünitedeki derin
immünosupresyon, AIDS’in temel bulgusudur.
 Olay CD4+ T hücrelerinin ciddi kaybı ve yaşayan
helper T hücrelerinin fonksiyonunda bozulmadan
kaynaklanır.
 CD4 molekülü HIV için reseptör etkisindedir ve
virusun CD4 molekülü içeren CD4+ T hücresi,
monosit/makrofaj, dendritik hücre ve beyin
mikrogliasına tropizmini açıklar.

59. HIV-Hayat Siklusu
 HIV’in CD4 reseptörü ile bağlanması infeksiyon için
yeterli değildir. HIV kılıfı gp120 hücreye giriş için diğer
hücre yüzey moleküllerine (koreseptör) bağlanmalıdır.
 İki kemokin reseptörü, CCR5 ve CXCR4 bu rolde
yardımcıdır.
 İnsan CD4 içeren nonlenfoid hücreler, bu hücrelerde
koreseptör eksprese edilmedikçe HIV ile infekte
olamazlar.

60. HIV-Hayat Siklusu
 Bir defa internalize olduktan sonra virusun RNA
genomu ters kopyalama yaparak cDNA (proviral DNA)
oluşumuna yol açar.
 Bölünen T hücresinde cDNA sirküler halde nukleusa
girer ve sonra konakçı genomu ile integre olur.
 Bu integrasyondan sonra provirus aylar-yıllarca
kromozoma kilitli kalır ve böylece infeksiyon latent hal
alır.

61.  Proviral DNA
HIV-Hayat Siklusu
hücre
membranından
tam viral partikül
oluşumu ile
tomurcuklanabilir.
Bu reprodüktif
dönem yaygın
viral tomurcuk
oluşumu ile
birlikte olduğu
zaman, hücre
ölümüne yol açar.

62. T-Hücre İmmünyetmezliği Mekanizması
 T hücresi üretken infeksiyonu ve infekte hücredeki viral
replikasyon, HIV’a bağlı CD4+ T hücresi lizisi yapar.
 HIV infeksiyonu gidişinde erken dönemde immün
sistem ölen T hücrelerini yerine koyar ve CD4+ hücre
kaybı aldatıcı şekilde düşüktür.
 Hastalığın daha sonraki döneminde CD4+ T hücre
yenilenmesi kayıp düzeyini karşılayamaz.
 CD4+ T hücre kaybı direkt sitoliz dışı nedenlerle de
olmaktadır.

63. Kronik T hücre
aktivasyonu
HIV-
spesifik
CTL
İnfekte CD4+ T hücrelerinde İnfekte olmamış CD4+T İnfekte CD4+ T hücrelerinde
viral replikasyon hücrelerinde aktivasyon HIV peptid ekspresyonu
İnfekte hücre ölümü (virusun Aktivasyona bağlı hücre Virus-spesifik CTL ile
sitopatik etkisi) ölümü (apoptoz) infekte hücre ölümü

64.  Sonuçta CD4+ T hücre sayısı normalden daha
aşağılara düşer ve periferik kanda CD4+’nın
CD8+’ya oranı tersine döner. Bu oran
normalde 1,2-2 iken, AIDS’te 0,5 kadardır.

65. T-Hücre İmmünyetmezliği Mekanizması
 CD4+ T hücreleri immün cevap
düzenlenmesinde eksen roldedir, bol miktarda
sitokin yapar: IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ, makrofaj
kemotaktik faktör ve growth faktör (örn., GM-
CSF).
 Böylece, bu esas regülatör mekanizma kaybı,
immün sistemin diğer komponentleri üzerine
yayılan etki gösterecektir.

66. AIDS’de İmmün Sistemin Major Anomalileri
Lenfopeni
Bilhassa CD4+ helper-inducer T-hücre alt grubunun selektif kaybına bağlı CD4:CD8 oranı tersine döner
In Vivo Azalan T-hücre Fonksiyonu
Memory T hücre tercihli kaybı
Oportunistik infeksiyonlara duyarlılık
Neoplazmlara duyarlılık
Geciken tip hipersensitivitede azalma
In Vitro Değişen T-hücre fonksiyonu
Mitojen, alloantijen ve solübl antijenlere proliferatif cevapta azalma
Spesifik sitotoksisitede azalma
Pokeweed mitojenle etkilenen B-hücre immünoglobulin oluşumu için azalan hepler fonksiyonu
Azalan IL-2 ve TFN-γ yapımı
Poliklonal B-hücre Aktivasyonu
Hipergammaglobulinemi ve dolaşan immün kompleksler
Yeni antijen veya aşıya de novo antikor cevabında yetersizlik
İn vitro B-hücre aktivasyonu için normal sinyallere inatçılık
Değişen Monosit ve Makrofaj Fonksiyonu
Azalan kemotaksi ve fagositoz
Azalan HLA klas II antijen ekspresyonu
T hücrelerine antijen sunma kapasitesinde kayıp
Spontan IL-1, TNF, IL-6 sekresyonunda artım

67. T-Hücresi Dışı HIV İnfeksiyonu
 CD4+ T hücresi infeksiyonu ve kaybına ek olarak,
monosit ve makrofaj infeksiyonu da HIV
patogenezinde oldukça önemlidir.
 T hücrelerine benzer şekilde HIV ile infekte
makrofajların çoğu dokularda bulunur, fakat periferik
kanda yoktur.
 Belirli dokular, özellikle akciğer ve beyinde
makrofajların %10-50’si infektedir.

68. T-Hücresi Dışı HIV İnfeksiyonu
 Makrofajların HIV infeksiyonunun üç önemli özelliği
vardır.
 Monosit/makrofaj gerçekte virus fabrikası ve rezervuarı gibi
görülür ve konakçı savunmasından büyük oranda korunur.
 Makrofajlar HIV için, beyin dahil, vücudun değişik
bölgelerine götüren güvenli bir taşıt görevi üstlenir.
 HIV infeksiyonu geç döneminde, CD4+ T-hücre sayısı
önemli ölçüde azaldığı zaman bile, viral replikasyonun devam
ettiği önemli bölgelerden biridir.

69. T-Hücresi Dışı HIV İnfeksiyonu
 Doku makrofajı aksine, HIV ile infekte dolaşan
monosit sayısı azdır ve konakçı savunmasında
önemli sonuçlara ilerleyen ve açıklanamayan
fonksiyonel defektler gösterecektir.
 Bu defektler bozulan mikrobisidal aktivite,
azalan kemotaksi, azalan IL-1 salımı ve en
önemlisi T hücrelerine antijen sunumu
kapasitesinde azalmadır.

70. T-Hücresi Dışı HIV İnfeksiyonu
 Makrofajlara ek olarak, iki tip dendritik hücrenin
(mukozal ve folliküler) HIV infeksiyonunun başlama ve
devamında önemli hedef olduğu gösterilmiştir.
 Mukozal dendritik hücreler virusla infekte olur ve
CD4+ T hücrelerin infekte olduğu bölgesel lenf
nodülüne taşınır.
 Bazı folliküler dendritik hücreler HIV infeksiyonuna
duyarlı olduğu halde, dendritik uzantılarının yüzeyinde
çok sayıda virus partikülü bulunur. Folliküler dendritik
hücrede lokalize antikorla kaplı virion, hücrenin
dendritik uzantıları ile oluşan ağ içinde ilerleyerek
CD4+ T hücrelerinin infekte eder.

71. T-Hücresi Dışı HIV İnfeksiyonu
 Dendritik hücrelerin de etkilenmesi nedeniyle AIDS
hastalarında derin B-hücre fonksiyon anomalileri de
olmaktadır.
 Paradoksik olarak, bu hastalarda poliklonal B-hücre
aktivitesine bağlı hipergammaglobulinemi ve dolaşan
immün kompleksler vardır.
 Spontan olarak aktive B hücre varlığına rağmen, AIDS’li
hastalar yeni antijenlere antikor yapamaz. Bu durum
bilhassa T-hücre yardımının olmamasına bağlıdır, fakat
T-bağımsız antijenlere karşı antikor cevabı da
baskılanmıştır ve bu nedenle B hücrelerinin diğer
defektleri de vardır.

72. SSS Tutulumu Patogenezi
 Sinir sistemi HIV infeksiyonunun major hedeflerinden
biridir. Santral sinir sistemindeki makrofaj ve mikroglia,
monosit/makrofaj çizgisinin hücreleridir ve HIV ile
infekte olan esas hücredir.
 HIV’ın beyine infekte monositlerle taşındığına inanılır.
 Çalışmacıların çoğu nörolojik defisitin viral ürünler ve
infekte mikrogliada yapılan solübl faktörlere bağlı
olduğuna inanır. Bunlar arasında IL-1, TNF, ve IL-6
gibi sitokinler yanında gp41’li nöronal hücrede yapılan
nitrik oksit de suçlanmıştır.

73. HIV İnfeksiyonunun Doğal Seyri
 HIV infeksiyonu gidişi, HIV ve immün sistem
arasındaki etkileşimlere bağlıdır. Virus-konakçı
etkileşimini yansıtan üç faz tanımlanmıştır:
2. Erken - akut faz
3. Orta - kronik faz
4. Final - kriz fazı.

74. HIV İnfeksiyon Fazları ve Uyan CDC
Sınıflama Kategorileri
Faz CDC Sınıflaması
Erken, akut Grup I. Akut infeksiyon
Orta, kronik Grup II. Asemptomatik infeksiyon
Grup III. Persistan generalize lenfadenopati
Final, kriz Grup IV.
Subgrup A. Konstitüsyonel hastalık
Subgrup B. Nörolojik hastalık
Subgrup C. Sekonder infeksiyon
Subgrup D. Sekonder neoplazm
Subgrup E. Diğer durumlar
CDC: Centers for Disease Control

75.  HIV infeksiyonu tipik gidişi. A. Primer infeksiyon sonrası erken dönemde
yaygın virus dağılımı ve periferik kanda keskin CD4+ T hücre azalması
vardır. HIV’a immün cevap ile viremi azalır ve uzun bir klinik latentlik
perioduna girilir. Bu peryod sırasında viral replikasyon devam eder.
Sonraki yıllarda CD4+ T-hücre sayısı giderek azalmaya devam eder ve kritik
seviyenin altına inilince, oportunistik hastalıklara artan risk ortaya çıkar.
 B. HIV infeksiyonuna immün cevap. HIV’a sitolitik T lenfosit cevabı ilk
infeksiyondan 2-3 hafta sonra ortaya çıkar ve 9-12 haftada zirve yapar. Bu
dönem sırasında virus spesifik CD8+ T hücre klonunda şiddetli yayılma
olur ve 12. haftada hasta lenfositlerinin %10’dan fazlası HIV spesifik CTLs
olur. HIV’a immün cevap 12. haftada zirve yapar.

76. Erken-Akut Faz
 Akut retroviral sendrom HIV infeksiyonuna immün yetkili
erişkinin başlangıç veya primer cevabıdır.
 Yüksek seviyede virus oluşumu, viremi ve lenfoid dokulara
yaygın ekilme ile başlangıç karakteristiktir. Buna rağmen,
başlangıç infeksiyon, antiviral immün cevap gelişimi ile kontrol
altına alınabilir.
 İnfeksiyonun başlangıcından sonraki 3-6 haftada, kişilerin
%40-90’ında viral sendrom gelişir ve 2-4 haftada spontan olarak
yatışır. Klinik olarak bu faz self-limited akut hastalıkla birliktedir
ve boğaz ağrısı, myalji, ateş, döküntü, ağırlık kaybı, halsizlik gibi
nonspesifik semptomlar nezle benzeri sendrom oluşturur.
Döküntü, servikal adenopati, diyare ve kusma gibi diğer
semptomlar da olabilir.

77. Orta-Kronik Faz
 Orta kronik faz virusun nisbi kontrol evresini yansıtır.
İmmün sistem büyük oranda intaktır, fakat bilhassa
lenfoid dokuda devamlı HIV replikasyonu senelerce
sürecektir.
 Hastalar asemptomatiktir (CDC grup II) veya kalıcı
generalize lenfadenopati (CDC grup III) gelişir. Ayrıca
hastaların çoğunda pamukcuk ve herpes zoster gibi
küçük oportunistik infeksiyonlar vardır.
Trombositopeni olabilir.
 Bu faz 10 sene kadar sürebilir.

78. Final-Kriz Fazı
 Final fazı AIDS’e ilerlemedir. Konakçı savunmasının
yıkılması, plazmada virusta dramatik artma ve klinik
hastalıkla karakterizedir.
 Tipik olarak hastalarda uzun süren ateş (bir aydan fazla),
halsizlik, ağırlık kaybı, ve diyare vardır.
 Değişen bir peryoddan sonra oportunistik infeksiyonlar,
sekonder neoplazmlar veya klinik nörolojik hastalık
üzerine biner ve hasta gelişmiş AIDS olarak kabul edilir.
 Tedavi yokluğunda hastaların çoğunda 7-10 sene süren
kronik faz sonrası HIV infeksiyonu AIDS’e ilerler.
Daha uzun veya daha kısa sürelerde ilerleme olabilir.

79. Final-Kriz Fazı
 CD4+ T hücre sayısı belirgin şekilde azalmıştır ve
milimetre küpte 500’ün altına düşünce semptomlar
başlar.
 CDC; HIV infeksiyonu sınıflamasını CD4+ hücre
sayısını esas alarak üç kategoriye ayırmıştır:
1. ≥500/µL
2. 200–499/µL
3. ≤200/µL
 Milimetre küpte 200’den az CD4+ T hücresi olan
HIV infekte kişiler AIDS olarak kabul edilir.

80. AIDS Klinik Bulguları
 HIV infeksiyonu klinik bulguları hafif akut hastalıktan,
ciddi hastalığa kadar değişir. Klinik bulgular ve
oportunistik infeksiyon dünyanın farklı bölgelerinde
farklı seyreder.
 Tipik olarak HIV-infekte kişiler Afrika’da hızlı seyreder
ve hastalar kısa yaşar.
 ABD’de tipik erişkin AIDS hastasında ateş, ağırlık
kaybı, diyare, generalize lenfadenopati, multipl
oportunistik infeksiyon, nörolojik hastalık ve vakaların
çoğunda sekonder neoplazmlar vardır

81. HIV İnfeksiyonlu Hastada Bulunan ve AIDS’i Tanımlayan Oportunistik İnfeksiyonlar ve Neoplazmlar
İNFEKSİYONLAR
Protozoal VE Helmintik İnfeksiyonlar
Kriptosporidiozis veya isosporidiozis (enterit)
Pnömositozis (pnömoni veya yaygın infeksiyon)
Tokzoplazmozis (pnömoni veya SSS infeksiyonu)
Fungal İnfeksiyonlar
Kandidiazis (ezofageal, trakeal veya pulmoner)
Kriptokokkozis (SSS infeksiyonu)
Koksidiomikozis (yaygın)
Histoplasmozis (yaygın)
Bakteryel İnfeksiyonlar
Mikobakteriozis (atipik, örn., M. avium-intracellulare, yaygın veya akciğer dışı; M. tuberculosis,
pulmoner veya akciğer dışı)
Nokardiozis (pnömoni, menenjit, yaygın)
Salmonella infeksiyonları, yaygın
Viral İnfeksiyonlar
Sitomegalovirus (pulmoner, intestinal, retinit, veya SSS infeksiyonu)
Herpes simpleks virus (lokalize veya yaygın)
Varisella-zoster virus (lokalize veya yaygın)
Progressif multifokal lökoensefalopati
NEOPLAZMLAR
Kaposi sarkomu
B-hücreli non-Hodgkin lymphomas
Primer beyin lenfoması
Uterus serviksi invaziv kanseri
Erkekte anal karsinom

83. AIDS-Morfoloji
 Dokulardaki anatomik değişiklikler, beyin lezyonları
hariç, spesifik ve diagnostik değildir.
 Genel olarak AIDS patolojik bulguları yaygın
oportunistik infeksiyon ve tümörlerdir.
 AIDS’li hastada santral sinir sistemi tutulumu sık ve
önemlidir. Otopside %90 nörolojik tutulum vardır.
Nöropatolojik değişiklik olarak self-limited
meningoensefalit, aseptik menenjit, vakuoler myopati ve
progressif ensefalopati görülür.

84. Pnömosistis karinii

85. CMV

86. Kriptokokküs neoformans

87. Kaposi sarkomu

88. B-hücreli lenfoma

89. Serviks karsinomu

90.  Aşı çalışmaları vardır, ancak hala yetersizdir.
 Tedavi girişimleri vardır ve bazan çok
başarılıdır.
 ANCAK AIDS KONUSUNDA
YAPILABİLECEK EN ÖNEMLİ GİRİŞİM
HALA KORUYUCU YÖNTEMLERDE
ODAKLANMAKTADIR.