1. Kalıtsal
Metabolik Hastalıklar
Prof. Dr. Mustafa Kendirci
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Endokrinolojisi , Beslenme ve Metabolizma
Bilim Dalları
1

2. Genetik Hastalıkların
Sınıflandırılması
 Kromozom hastalıkları
 Poligenik multifaktöriyel hastalıklar
 Monogenik hastalıklar
 Kalıtsal metabolik hastalıklar
2

3. Kalıtsal metabolik bozukluk ve primer sonuçları
5
Membran 1. Transport defekti.
- 2. B → C dönüşümünde
defekt,
1 2 3. Artmış B → D dönüşümü,
A A B Holoenzim C 4. Apoenzim ve kofaktör
dışarıda içeride etkileşiminde defekt,
5. C’nin eksikliğine bağlı
3 4 olarak A → B
Apoenzim dönüşümünün inhibe
+
D kofaktör edilmesinde azalma,
6. D’nin birikiminin E→ F
dönüşümünü ikincil inhibe
etmesi
E 6
F
3

4. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Fizyopatolojisi
GEN DEFEKTİ
Enzim defekti
Ön madde Ürün
Toksik maddelerin Ürün yetersizliği
birikmesi
4

5. Kimlerde Kalıtsal Metabolik
Hastalığı Düşünelim?
a) Beslenme öyküsü
b) Aile hikayesinin olması
c) Benzer kardeş hikayesi
d) Kusma
e) Nedeni bilinmeyen kardeş ölümlerinin olması
f) Hipotonik/ hipertonik ve letarjik bebekler
g) Konvulsiyon geçirenler
5

6. Kimlerde Kalıtsal Metabolik
Hastalığı Düşünelim?
a) Uzamış veya açıklanamayan sarılığı olan
bebekler
b) Kilo alamayan, gelişemeyen bebekler
c) İdrar veya bezlerinde anormal koku hissedilen
bebekler
d) Kataraktı olan bebekler
6

7. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Ortaya Çıkış Şekilleri
1. YD döneminde akut semptom ve bulgularla,
2. Daha geç olarak akut veya tekrarlayan
semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma),
3. Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla,
4. Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla
(kardiomyopati, hepatomegali).
7

8. Yenidoğanda Bulgu Veren Kalıtsal
Metabolik Hastalıklar
1. İntoksikasyon tipi küçük molekül hastalıkları
(Akut- kronik)
Ör: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı
2. Enerji eksikliği tipi küçük molekül hastalığı
(Akut- kronik)
Ör: Glikojen depo hastalığı
3. Büyük molekül hastalıkları (kronik)
Ör: Niemann Pick Hastalığı
8

9. İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül
Hastalıkları
 Aminoasidopatiler
 Maple şurubu idrar hastalığı, tirozinemi,
nonketotik hiperglisinemi
 Organik asidemiler
 Metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemiler,
biyotinidaz eksikliği
 Üre döngüsü bozuklukları
 Ornitin transkarbamilaz eks, sitrüllinemi,
arjininemi
 Şeker intoleransı
 Klasik galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı
9

10. İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül
Hastalıkları
 Klinik bulgular
 Kusma, dispne, apne, letarji, koma, karaciğer
yetersizliği
 Laboratuvar bulguları
 Metabolik asidoz, ketoz, hiperamonemi,
hipoglisemi / hiperglisemi
10

11. Akça ağacı şurubu idrar
hastalığı: komada
Takipte tirozinemi
tip 1 hastası Tirozinemi tip 1 hastası
11

12. Metilmalonik asidemi
Maple şurubu hastalığı 12

13. Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül
Hastalıkları
 Glukoneogenez defektleri
 G-6-Paz eksikliği (GDH tip I), Piruvat kinaz
eksikliği,
F-1,6-bifosfataz eksikliği,
 Glikojenoliz defektleri
 Glikojen Depo Hastalığı tip III, V, VI
 Glikojenez defektleri
 Glikojen Depo Hastalığı tip 0, tip IV,
 Laktik asidemiler
 Piruvat dehidrogenaz eksikliği, Elektron-transfer
zincir hastalığı,
 Yağ asidi oksidasyon defektleri
 MCAD, SCAD eksiklikleri vb
13

14. Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül
Hastalıkları
 Klinik bulgular
 Hipotoni, myopati /
kardiyomyopati, kilo
alamama, malformasyonlar,
ani bebek ölümü
 Laboratuar bulguları
 Hipoglisemi, laktik
asidemi, karnitin eksikliği
Glikojen depo
hastalığı tip 1
14

15. Subtrat birikimine bağlı semptom veren kalıtsal
metabolik hastalıklar
Ana klinik
Hastalık Metabolik defekt Biriken madde
bulguları
Ornitin
transkarbamilaz OTC eksikliği Amonyak Akut ensefalopati
eksikliği
Metilmalonil-CoA mutaz
Metilmalonik asidemi Metilmaloni asit Metabolik asidoz
eksikliği
Fenilalnin hidroksilaz Elerleyici mental
Fenilketonüri Fenialanin
eksikliği retardasyon
Böbrekte dibazik
Tekrarlayıcı obstrüktif
Sistinüri aminoasit transport İdrarda sistin
üropati
bozukluğu
Hepatorenal Fumarilasesoasetaz Fumarilasetoasetat ve Akut hepatoselller
tirozinemi eksikliği maleylasetoasetat bozukluk, siroz, rikets
β-hexosaminidaz A
Tay-Sachs hastalığı GM2 gangliozid Serebral nörodejenerasyon
eksikliği
Kaba yüz, iskelet
Dermatan ve heparan
Hurler hastalığı α-L-iduronidaz eksikliği anormallileri, ilerleyici
sülfat
mental retardasyon 15

16. Ürün eksikliğine bağlı semptom veren kalıtsal
metabolik hastalıklar
Ana klinik
Hastalık Metabolik defekt Ürün eksikliği
bulguları
25-OH D-1α-hidrosilaz 1,25-dihidroksi
D vitamini bağımlılığı Rikets
eksikliği kolekalsiferol
Nötral aminoasitlerin Pellegra-benzeri
Hartnup hastalığı Niasinamid
transport bozukluğu durum
Lizinürik protein Dibazik aminoasit Tekrarlayıcı
Ornitin
intoleransı transport bozukluğu hiperamonemi
Transkobalamin II Transkobalamin II Megaloblastik
B12 vitamini
eksikliği bozukluğu anemi
X’e bağlı Renal fosfat transport
Fosfat Rikets
hipofosfatemik rikets bozukluğu
16

17. Sekonder metabolik bozukluğa bağlı semptom
veren kalıtsal metabolik hastalıklar
Hastalık Metabolik defekt Ürün eksikliği Ana klinik bulguları
Masif hepatomegali,
Glikojen depo Glukoz-6-fosfataz Laktik asidoz, hiperürisemi,
hipoglisemi, kilo
hastalığı tip 1 eksikliği hipertriglieridemi
alamama
Herediter fruktoz Fruktoz-1-fosfat aldolaz Laktik asidoz, hipoglisemi, Ağır metabolik asidoz,
intoleransı eksikliği hiperürisemi, hipofosfatemi hipoglisemi
Metilmalonik Metilmalonil-CoA Hiperamonemi, Akut ensefalopati,
asidemi mutaz eksikliği hiperglisinemi metabolik asidoz
Ornitin transport Hiperamonemik
HHH sendromu Homositrüllinemi
bozukluğu ensefalopati
Ornitin transkarbamilaz Hiperamonemik
OTC eksikliği Orotik asidüri
eksikliği ensefalopati
Apolipoprotein B Spinoserebellar
Abetalipoproteinemi E vitamini emilim bozukluğu
eksikliği dejenerasyon
17

18. Kalıtsal Metabolik Hastalıklarda
Yenidoğanlarda Akut Bulgular
 Santral sinir sistemi
 Letarji, emmeme, irritabilite, hipertoni, hipotoni,
konvulsiyon, koma
 Gastrointestinal
 Kilo alamama, kusma, ishal
 Kardiyovasküler
 Apne, takipne, solunum sıkıntısı
 Karaciğer bozuklukları
 Sarılık, hepatomegali, yaygın damar içi pıhtılaşma
18

19. Yenidoğan Döneminde Konvulsiyon ile
Seyreden Hastalıklar
 Pridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap verir)
 Non-ketotik hiperglisinemi (BOS / plazma glisin
oranı > 0.08)
 Sülfit oksidaz eksikliği (ürik asit düşük, idrarda sülfit
oksit testi pozitif)
 Peroksizomal hastalıklar (dismorfik bulgular, çok
uzun zincirli yağ asitlerinde artma)
19

20. Yenidoğan Döneminde Ensefalopatiye
Yol Açan Hastalıklar
 Organik asidemiler (metilmalonik asidemi,
propiyonik asidemi, izovalerik asidemi, çoklu
karboksilaz eksikliği)
 Üre döngüsü bozuklukları (Ornitin
transkarbamilaz eks, karbamil fosfat sentetaz eks,
sitrüllinemi, arjininosüksinik asidüri, arjininemi)
 Akça ağacı şurubu idrar hastalığı
 Nonketotik hiperglisinemi
 Molipden kofaktör eksikliği
20

21. Metabolik Karaciğer Hastalıkları
 Herediter tirozinemi (alfa-fetoprotein yüksekliği, idrarda
süksinil aseton yüksekliği)
 Klasik Galaktozemi (idrarda indirgen madde, Beutler
testi, idrar şeker kromotografisi)
 Herediter fruktoz intoleransı (idrarda redüktan madde,
fruktoz alınma hikayesi, idrarda şeker kromotofrafisi)
 Alfa-1-antitripsin eksikliği (protein elektroforezi)
 Neonatal hemokromatozis (serum demirinde artma ve
ferritin düzeyinde artma)
21

22. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Tanısında Basit İdrar Testleri
 Renk: siyah (alkaptonüri), kırmızı (porfiri,
hemoglobinüri, myoglobinüri)
 FeCl3 testi: Fenilalanin, tirozin, homogentisik
asit, histidin.
 Keton: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı, organik
asidemi, glikojen depo hastalıkları
 Redüktan madde: Galaktozemi, herediter fruktoz
intoleransı
22

23. NaOH testi
(Alkaptonüri)
23

24. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında
Basit İdrar Testleri
Koku:
 Fenilketonüri (küf, fare sidiği)
 Akça ağacı şurubu idrar hastalığı (akça ağacı
şurubu, çemen, yanmış şeker)
 Herediter tirozinemi (lahana)
 İzovalerik asidemi (terlemiş ayak)
 Glutarik asidüri tip II (terlemiş ayak)
 Multipl karboksilaz eksikliği (kedi sidiği)
24

25. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında
Basit İdrar Testleri
 Ketoasitler: Dinitrofenilhidrazin testi,
 Sülfitler: Siyanid nitroprussid testi
 Tirozin ve fenolik asitler: Millon testi
 Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler: P-
nitroanilin testi
 Heparan ve dermatan sülfat: Toludin mavisi testi
25

26. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Tanısında Basit Kan Testleri
 Kan şekeri
 Kan gazları
 Elekrolitler
 Asetoasetik asit/ beta-hidroksi butirik
asit
 Laktik asit/ piruvik asit
 Amonyak
 Ürik asit
26

27. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Tanısında İleri Testler
 Aminoasit kromotografisi (kan, idrar)
 Şeker kromotografisi (idrar)
 Mukopolisakkarit elektroforezi (idrar)
 Aminoasit miktar tayini (kan, idrar, BOS)
 Gas kromatografisi-kütle spektrometrisi (idrar
organik asit analizi)
 Tandem (ardışık) kütle spektrometrisi
(aminoasitler, açilkarnitinler)
27

28. Aminoasit kağıt kromotografisi 28

29. Şeker kağıt kromotografisi
29

30. HPLC Cihazı GC-MS Cihazı
Aminoasit analizi (İdrarda organik asit analizi)
LC MS/MS Cihazı
(Kuru kandan metabolik
hastalık tarama)
30

31. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Tanısında İleri Testler
 Karnitin profili (plazma, total/serbest)
 Çok uzun zincirli yağ asitleri
 Serbest yağ asitleri (plazma)
 Orotik asit (idrar)
 Galaktoz-1- fosfat uridil transferaz (Beutler testi)
 Biyotinidaz aktivitesi
 Enzim çalışmaları
 DNA çalışmaları
31

32. Tedavinin Esasları
1- Sıvı ve elektrolit tedavisi: Glukoz ve NaCl’ lü
mayiler
2- Metabolik asidozun düzeltilmesi: Na bikarbonat
verilmesi
3- Toksik bileşiklerin mekanik uzaklaştırılması :
Kan değişimi, periton diyalizi,hemodiyaliz
4- Toksik metabolitlerin ilaçla azaltılması: Karnitin,
Na benzoat, Na fenilasetat ile toksik ürünlerin
kısmen yada tamamen detoksifiye edilmesi
esasına dayanır.
32

33. Tedavinin Esasları
5- Diyet tedavisi: Toksik belirtilere neden olan besin
ögesinin diyetten uzaklaştırılmasına dayanır.
Proteinin kısıtlanması, galaktoz veya fruktoz
verilmemesi
6- Eksik ürünün verilmesi: Fruktoz-1,6 difosfataz
eksikliğinde glukozlu mayilerin verilmesi gibi.
33

34. Tedavinin Esasları
7- Megavitamin tedavisi. Vitaminler koenzim
olarak birçok enzimin aktivitesini sağlar.
8- Enzim tedavisi: Gaucher, Fabry, MPS tip I, II,
VI, Pompe hastalığı
9- Organ transplantasyonu, KC, böbrek
10- Kemik iliği nakli: Talasemiler, lisosomal depo
hastalıkları.
11- Gen tedavisi: Rekombinan DNA ve moleküler
klonlama teknikleri doğuştan metabolik
hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açmıştır.
34

35. Megavitamin Tedavisi
 Tiamin: günde 100 mg (Akça ağacı şurubu idrar
hastalığı)
 Riboflavin: günde 10 mg (glutarik asidüri tip II,
piruvik asidemiler)
 B6 vitamini: günde 50-100 mg (homosistinüri, B6
bağımlılığı)
 B12 vitamini: günde 1 mg (metil malonik asidüri)
 Biyotin: günde 5-10 mg (biyotinidaz eksikliği,
izovalerik asidemi, propiyonik asidemi)
 C vitamini: günde 100-500 mg (yeni doğanın
geçici tirozinemisi)
35

36. 36