lecture on opioids in anesthesia ;2006???

1. U tilizzo d e g li o pp ioid iU tilizzo d e g li o pp ioid i
te c nich e e farm a cite c nich e e farm a ci
C lau dio M ello niC lau dio M ello ni
B olo gna -Fae nzaB olo gna -Fae nza

2. Elimination half life
Half-lives do not predict the rate of recovery following drug administration.
The terminal half-life only sets an upper bound on how much time
will be required for a 50% decrease in plasma concentration.
The rate of recovery is invariably faster than the terminal elimination half-life,

3. concetti farmacologici nuovi
• compartimento effetto
• Keo
• emitempo sensitivo al
contesto(context sensitive halftime)
• finestra terapeutica

5. Pharmacodynamic model

6. Kinetic-dynamic dissociation and the effect
compartment

7. Open 3 compartment pk model.

8. Context sensitive half time of opioids(influence of P450
3A4 on alfentanil)

9. Context sensitive decrement
times of the opiates
20-50-80% decreases in plas
drug concentrations are not

14. Vuyk J,Mertens MJ,Olofsen E
Propofol Anesthesia and Rational Opioid
Selection: Determination of Optimal EC50-EC95
Propofol—Opioid Concentrations that Assure
Adequate Anesthesia and a Rapid Return of
Consciousness
Anesthesiology
87:1549-62, 1997

15. time
Propofol blood concOpioid blood concentration
Three dimensional planes in the
graphs from Vuyk et al.

21. manual opioid infusion schemesmanual opioid infusion schemes
from many sources...from many sources...
drugdrug plasma target
concentation(ngml)
plasma target
concentation(ngml) bolus(microgr/kg)bolus(microgr/kg)
infusion rate
(microgr/kg/min
infusion rate
(microgr/kg/min
fentanylfentanyl 11 33 0.0200.020
fentanylfentanyl 44 1010 0.0700.070
alfentanilalfentanil 4040 2020 0.250.25
alfentanilalfentanil 160160 8080 1.001.00
sufentanilsufentanil 0.150.15 0.150.15 0.0030.003
sufentanilsufentanil 0.500.50 0.500.50 0.0100.010
remifentanilremifentanil 66 11 0.020.02
remifentanilremifentanil 12-2012-20 1-21-2 0.4-1.00.4-1.0

22. Practical pharmacokinetics as applied to our
daily anesthesia practice
Fiset, Pierre.Can J Anesth 1999 / 46 / R122-R126

24. remifentanil
V3K311%V1
K10 49%
Remifentanil
K10/k31=49

25. Sufentanil
V3
K310,26%V1
K10 6,6%
K10/k31=25,4

26. V3
K310,65%V1
K10 4,9%
Fentanile
K10/k31=7,5

27. Vdss degli oppioidi
• Largo
• fentanil:358
• sufent:541
∀ ↓↓↓
• grandi riserve
• Stretto:
• alfentanil:24
• remifentanil:20,5
∀ ↓↓↓
• scarsa
competizione
per il farmaco a
recarsi
altrove……

28. Altra novità
• Mettiamo in discussione che l’effetto
farmacologico sia relato alla sua
concentrazione plasmatica:…infatti
• l’effetto è legato alla concentrazione
al compartimento effetto

29. Paradosso farmacocinetico-
dinamico
• La ripresa clinica dopo infus.di sufent è più
rapida che dopo fentanil,ma il sufent
accumula più del fentanil…………
• remifentanil dimostra un onset rapido.ma è
il meno lipofilico(eccetto la morfina)…….
• Hl(emivite) mostrano scarse correlazioni
con il tempo di ripresa!

30. Concentrazioni plasmatiche
necessarie per Tivauso fent sufent alfent Remifen
t
predomin
ante
15-30 5-10 400-800 12-25
Chir.mag
g
4-10 1-3 300-600 1-5
Chir.min. 2-6 0.25-1 150-300 1-7
Resp
spont
1-3 <4 <200 0.5-5
analgesia 1-2 0,2-0,4 50-150 0,5-5

31. Dosi approssimative per
anestesia bilanciata o tiva
Farmaco Dose
carico(µg/
kg)
Dose per
infusione(
µg/kg/min
*opp
µg/kg/h***
Boli
addizional
i(µg/kg *
o µg***
Alfentanil 25-100 1-3* 5-10*
Sufentanil 0.25-2 0.25-1.5*** 2,5-10***
Fentanil 4-20 2-10*** 25-100***
Remifentan
il
0.5-1 0,25-2* 0,25-1*

33. rapporti di potenza
fentanil/alfentanil
Autore dalle dosi dai livelli
plasmatici
farmacodi
namica
White 1/5-1/6 1/40-1/60
Andrews 1/6-1/8 1/40
Scott 1/75(EEG)

34. Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl
of the Cp50 values of propofol and hemodynamic
responses to various noxious stimuli.Anesthesiology
1997;87:213-27.
• Pazienti,non premedicati,ASA 1 & 2
• chir addominale elettiva
• concentrazioni predette da CACI per
fentanyl e propofol
• stimoli:comando verbale(ap occhi o
toccatura spalla)
– tetano 50 Hz per 10 sec
– laringoscopia per 10 sec
– intubazione;adeguatezza della laringoscopia e

35. Cp 95 per il propofol per inibire le risposte motorie
a vari stimoli con diversi dosaggi di fentanil((Kazama
T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses
to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27.
0
5
10
15
20
25
30
35
no fent fent 1.2 fent 2.6 fent 4.1 fent 5.5
comando verbale
tetano
laringoscopia
intubazione
incis cute

36. CP50 per il propofol nella prevenzione di
determinate risposte motorie a vari dosaggi di
fentanile(Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and
hemodynamic responses to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27.
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
no fent fent 1.2 fent 2.6 fent 4.1 fent 5.5
comando verbale
tetano
laringoscopia
intubazione
incisione cute

37. Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl
of the Cp50 values of propofol and hemodynamic
responses to various noxious stimuli.Anesthesiology
1997;87:213-27.
• Stimoli differenti richiedono differenti
concentrazioni di propofol e fentanyl per
sopprimere le risposte indesiderate;le velocità di
infusione di propofol e fantanyl devono essere
variate secondo la responsività del paziente alla
srtimolazione,allo scopo di mantenere condizioni
anestetiche ed operative soddisfacenti,compatibili
con una rapida ripresa della coscienza………...

38. Alfentanil disposition depends on P450
3A4(Anesthesiology 1997;87:36-50)
0
200
400
min
context sensitive half times
fentanyl
alfentanyl high
alfentanyl low
fentanyl 40 28 14
alfentanyl
high
30,6 0
alfentanyl low 216 199 158
infu infu infu

39. MEAC:minimum effective
analgesic concentration
• per alfentanil,dopo chir
ortopedica:CCI(Anesthesiology 79,481-492,1993)
• MEAC iniziale:59 ng/ml
• MEAC dopo 9 h:52 ng/ml
• MEAC alle h 21:69 ng/ml
• MEAC alle h 21 del giorno dopo:61 ng/ml

40. alfentanil
• flessibilità
• inizio di azione rapido
• potenziato dal propofol>N2O
• rapporto 1:60 con fentanil,ma il rapporto
per la stabilità emodinamica è 1:16.

41. fentanil
• breve durata di azione in piccola
monodose..
• ma durata prolungata da dosi multiple o
elevate...
• ...e picchi secondari nella concentrazione
plasmatica

42. sufentanil
• potenza 10:1 rispetto al fentanil
• inizio di azione più rapido del fentanil
• si raccomanda:0-4 µg/kg all’induzione con
mantenimento di 1.24 µg/kg/h per
chir.maggiore
• effetto analgesico maggiore nel postop.
rispetto al fentanil con minor rischio di
depressione resp.

44. Remifentanil & EEG

45. EEG & Fentanyl

46. T 1/2 Keo per remifentanil & alfentanil

47. Remifentanil Versus Alfentanil: Comparative
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Healthy
Adult Male Volunteers
Egan T,Minto C,Hermann DJ, Barr J,Muir KT,
,Shafer SL

48. Pharmacodynamics of Remifentanil: I. Model
Development
Minto CF,Schnider TW,Egan TD,Youngs E,Lemmens
HJM,Gambus PL,Billard V,Hoke JF,Moore
KHP,Hermann DJ, Muir KT,Mandema J,Shafer SL

49. EDITORIAL VIEW
Stanski, Donald R., M.D.; Shafer, Steven L.,
M.D.Anesthesiology
83:1-5, 1995
• The simulation suggests that the initial boluses of
propofol and alfentanil to provide anesthesia for
intubation should be given as follows: 0.7 mg/kg of
propofol administered 2.3 min before intubation and 30
mg/kg of alfentanil administered 1.4 min before
intubation. If the propofol dose sounds too modest (and
who wants to see 50% of patients respond to
intubation?) the initial propofol dose can be increased to
1 mg/kg given 2.3 min before intubation with a net
increase of only 1 min in the time required for recovery.
•

50. EDITORIAL VIEW
Stanski, Donald R., M.D.; Shafer, Steven L.,
M.D.Anesthesiology
83:1-5, 1995
• The maintenance infusion rates for propofol and
alfentanil appear in . After intubation (at time 0) the
propofol infusion starts at 180 mg×kg-1×min-1 for 10
min, decreases to 140 mg×kg-1×min-1 from 10—30 min,
and then decreases to approximately 100 mg×kg-1×min-
1 for the next 9.5 h. The alfentanil infusion is not turned
on until 10 min after intubation. The alfentanil infusion
rate for the 1st h is approximately 350 ng×kg-1×min-1,
is decreased to 275 ng×kg-1×min-1 for the 2nd h, and is
then decreased to 240 ng×kg-1×min-1 for the next 8 h.

52. Billard V,Moulla F, Bourgain JL,Megnigbeto A, Stanski
DR.Hemodynamic response to induction and
intubation:propofol/fentanyl interaction.Anesthesiology
81:1384-1393, 1994
• Background: When given as an intravenous
bolus for induction of anesthesia, propofol can
decrease postintubation hypertension but can
also create moderate to severe postinduction,
preintubation hypotension. The addition of
fentanyl usually decreases the postintubation
hypertension but can increase the propofol-
induced preintubation hypotension. The goal
of the study was to determine the relation

58. “picchi e valli”
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
infus cont
boli
%effetto
min

59. Finestra terapeutica
Fentanyl dose altaFentanyl dose alta
Fentanyl dose bassa

60. componenti di un sistema di infusione
controllata
p a r a m e t r i fa r m a c o c in e t ic i
P K
a n e s t e s is t
p a z ie n t e
p o m p a
in fu s io n a le
m ic r o p r o c e s s o r e c o n
p r o g r a m m a P K
• dati del paziente
• dati farmacocinetici
• microprocessore con
programma
farmacocinetico
• pompa infusionale
• paziente
• anestesista

62. sistemi disponibili per somministrazione
continua di farmaci:I
• buretta
– semplicità,basso costo
– dipendenza dalla gravità,mancanza di
precisione
• controllore di flusso
– semplicità
– dipendenza dalla gravità

63. sistemi disponibili per somministrazione
continua di farmaci:II
• pompa siringa
– accuratezza,allarmi
– spesa iniziale
• pompa volumetrica
– accuratezza,allarmi
– spesa iniziale+consumabili
• pompa computerizzata
– accuratezza,allarmi
– spesa iniziale

64. Postulati per le tecniche
infusionali continue
• l’infusione consente un controllo ottimale
• è essenziale una titolazione continua
• la titolazione deve essere basata sulla
farmacocinetica
• le tecniche infusionali continue non sono
sinonimo di tiva
• le infusioni si possono applicare a tutti gli
scenari clinici
• l’infusione continua ha molto in comune con
l’anestesia inalatoria

65. controlli preoperatori per
l’infusione continua
• prima di iniziare l’infusione,controllare che:
– la fleboclisi prescelta funzioni bene ed il
catetere sia ben fissato
– i connettori del farmaco/i siano attaccati al
liquido di infusione(rubinetti a tre vie)
– i connettori del farmaco siano riempiti e
spurgati di aria
– i connettori siano liberi da clamp
– le velocità di infusione prescelte siano corrette

66. controlli intraoperatori per
l’infusione continua
• durante l’infusione bisogna prestare
attenzione a che:
– il sistema sia connesso bene e non ci siano perdite
– la fleboclisi scenda bene
– gli allarmi della pompa siano attivi
• periodicamente controllare che:
– il farmaco presente nel reservoir o nella siringa
sia in quantità adeguata alle necessità e che la
quantità mancante sia in accordo con la velocità
di infusione scelta
– non siano attivi gli allarmi di bassa carica della
pompa

67. vantaggi teorici delle infusioni
continue
• meno “picchi” e meno” valli”
• diminuzione dei periodi subterapeutici
• diminuzionie degli effetti collaterali dei
farmaci; picchi:
– ipotensione,depressione miocardica,rigidità
muscolare
• valli:
– ipertensione,tachicardia,movimenti....

68. vantaggi teorici delle infusioni
continue.II
• minimizzazione delle perturbazioni
fisiologiche causate dalla anestesia e dalla
chirurgia
• titolazione in modo che la concentrazione al
sito di effetto sia subito al di sopra di quella
necessaria per la ripresa

69. decremento % nella concentrazione plasmatica
richiesto per la ripresa
• modo in cui fu titolata l’infusione
• pendenza della curva concentrazione-
risposta per il farmaco in studio
• livello clinico di effetto monitorato
• presenza di altri farmaci anestetici

70. svantaggi delle infusioni continue
• costo:farmaci,strumenti........
• logistica:montaggio,assegnazione delle
pompe,spazio,diluizione....
• falso senso di sicurezza:necessità di
scalare in basso ...
• spreco di farmaco nello spurgo;fiale
aperte vs utilizzate
• attenzione alle incompatibilità
chimiche!

71. considerazioni tecniche per
l’infusione continua
• scelta di una buona vena in posizione adatta con catetere
e.v.ben fissato
• preparare rubinetti a tre vie(almeno 2) sulla via di
infusione
• diluire il/i farmaci a concentrazioni appropriate ed
etichettare
• collegare la pompa siringa con connettori a basso volume
interno(“spazio morto”)
• registrare il bolo,le modificazioni di velocità,i totali parziali
e assoluti
• titolare sulla base delle risposte osservate ed anticipate
• titolare verso l’alto con boletti ed aumenti della velocitò di
infusione
• supplementare con boletti intermittenti se necessario
• titolare continuamente verso il basso

72. tecnica con alfentanil
• siringhe da 50 ml Luer Lok,aghi rosa per aspirazione
• diluizione di 1 fiala di alfentanil a 50 ml(100
microgr/ml)
• preparazione del propofol(10 mg/ml)
• determinazione set basale di NIBP,FC,SaO2,etCO2
• connessione delle due pompe siringa ai rubinetti sulla
via di infusione con set Vygon da 200 cm
arteria( catalogo...) o similari.............;alfentanil
distale,verso la vena e propofol prossimale,verso le
pompe

73. tecnica II
• inizio della infusione di propofol da 10 a 20
mg/min;non appena il paz inizia ad
presentare sonnolenza...
• inizia alfentanil,a 0.5-0.6 /microgr/kg/h
– ora si differenzia;
– per analgo.sedazione;basta così,semmai un boletto di
alfentanil 1-2 microgr/kg pochi sec prima che il chirurgo
infiltri;
– per anestesia;boletto di alfentanil 10 microgr/kg e
simultaneo boletto di propofol 1 mg/kg,con immediato
ritorno alla velocità prefissata
– utile essere in due,con il II che assiste lautile essere in due,con il II che assiste la
respirazione del paz o che almeno glirespirazione del paz o che almeno gli

74. mantenimento
• se BP> 20-25% del basale o movim o segni
autonomici,boletto di alf 1-1,5 microgr/kg e
aumento velocità di infus del 10-20%
• se BP ok,lasciare per 5 min e provare a
diminuire del 10-20% ogni 5 min;
• se non OK o ancora aumento,ripetere il
punto 1) e 2)

75. mantenimento sec.Ausems
• in caso di evento:
• 1 mg bolo se gruppo del bolo o 50 ng/ml
nella conc predetta se gruppo infusione;
• se evento estremo;2 mg di alf nel gruppo
bolo o 100 ng/ml di aumento nel gruppo
infusione;
• decremento di 50 ng/ml ogni 15 min
• era presente N2O!!

76. consigli di Ausems
• trova la finestar terapeutica per ogni
paziente con rapidi incrementi e decrementi
iniziali,valutando la profondità anestetica.