1. Bioequivalenza: concetti ed
aspetti regolatori
Achille P. Caputi e Maria Antonietta Catania
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia
Università di Messina
Pavia, 17 aprile 2010
2. Un contesto cambiato
1. invecchiamento della popolazione e riduzione di risorse
per assistenza sanitaria
2. richiesta, da parte dei cittadini, di maggiori
informazioni (salute, farmaci, sicurezza)
3. evoluzione scientifica e tecnologica (target biologici,
basate sulla biotecnologia es.: anticorpi monoclonali,
vaccini. Ecc.)
4. ridotta capacità di trasferimento della conoscenze
dall’ambito sperimentale a quello applicativo (“gap
traslazionale”)
5. scadenza brevetti (maggior parte entro il 2012)
3. Italia 1911
Italia 2000
Proporzione della popolazione di età > 60 (%)
36 35 33
30 29 28
21 20 22
18 19
17
1990
2030
ITALIA GERMANIA GIAPPONE FRANCIA UK USA
4. Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo
1985-2009
Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e IMS Health
5. Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto 2004-2009
(primi 9 mesi)
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2009. Roma, Ministero della Salute
6. Distribuzione per età e sesso della spesa e dei
consumi territoriali di classe A-SSN
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute
57.0% 62,3%
7. Andamento delle DDD/1000/ab/die e della prevalenza d’uso per età e sesso dei
farmaci territoriali di classe A-SSN (esclusa la distribuzione diretta e per conto)
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute
8. Co-payments (Tickets?)
Diversi studi hanno evidenziato come un aumento del co-
payment dei farmaci si associ ad una riduzione della
prescrizione, anche per farmaci molto efficaci impiegati
nella gestione di condizioni croniche come diabete mellito,
ipertensione ed ipercolesterolemia.
(Huskamp et al,. NEJM. 2003;349:2224-32; Goldman et al. JAMA. 2004;
291:2344-50; Ellis et al, J Gen Intern Med. 2004; 19:638-45; Roblin et al. Med
Care. 2005; 43:951-959).
La politica sanitaria dovrebbe ridurre il ricorso al co-
payment, aumentando l’aderenza alle terapie
11. Per controllare la spesa…
….. Chi è responsabile della gestione delle risorse
sanitarie ed economiche tende ad incoraggiare la
sostituzione dei farmaci branded con le meno costose
versioni bioequivalenti, che possono essere
legalmente commercializzate da più produttori una
volta scaduto il brevetto.
Fischer MA, Avorn J. Economic implications of evidence-based
prescribing for hypertension. JAMA. 2004;291:1850-6.
12. Costo dei farmaci prescritti
BMJ 2007 (26 May); 334: 1076
Ogni anno, si potrebbero
risparmiare fino a £300m
(€440m; $590m) in
Inghilterra, grazie ad una
prescrizione più intelligente
da parte dei MMG.
Questo atteggiamento
prescrittivo-che include
anche la prescrizione di
generici-potrebbe portare ad
un risparmio per l’assistenza
primaria di più di £200m
l’anno, ed altri £100m Unused drugs returned by a single
patient to Derbyshire County
potrebbero essere Primary Care Trust in 2006
risparmiati tagliando le spese
per farmaci inutilizzati
13. I generici rappresentano una valida alternativa economica sia per
il cittadino quando paga di tasca propria sia per il SSN, che
riesce a contenere la spesa farmaceutica pubblica.
NEJM 2007; 357: 1993-6
15. Tamir O et al. Generic drug substitution
Harefuah 2006; 145:691-5, 701.
Il rapido incremento delle spese sanitarie, attribuito soprattutto all’elevato
costo dei farmaci da prescrizione, ha portato i governi di tutto il mondo a
guardare ai generici come un mezzo per contenere i costi nel marcato
farmaceutico.
I farmaci generici forniscono un’alternativa meno costosa ai farmaci “di
marca” perchè non gravati dalla necessità di condurre dei lunghi costosi trial
clinici, necessari invece per i farmaci innovativi.
La sostituzione con un generico può essere effettuata solo dopo la
dimostrazione inequivocabile che la formulazione generica è identica nei sui
principi attivi, nell’efficacia e nella via di somministrazione alla controparte di
marca
17. FDA drug list: key to generic substitution.
FDA Consum 1979; 13:15-7.
Americans sometimes pay a premium price for
brand name drugs when lower-priced products
that are "therapeutically equivalent" are
available.
Two landmark projects recently unveiled by
the Department of Health, Education, and
Welfare and the Federal Trade Commission may
help consumers save money on the prescription
drugs they buy.
18. 1984: Drug Price Competition and Patent Term
Restoration Act (Hatch–Waxman Amendment)
This act authorized the FDA to approve generic versions of marketed drugs on
the basis of establishing BE and pharmaceutical equivalence.
The goal was to provide the public with affordable medications that are
therapeutically equivalent to the brand name products.
This act provided for three essential elements to the current generic drug
approval process.
1. Generic drug approvals must be based on scientific considerations and
minimize duplicative testing.
2. All generic and brand name drugs must meet the same quality criteria for
manufacturing.
3. Generic versions of drugs must be equivalent to a degree, calculated
statistically, which ensures that therapeutically equivalent drugs have the
same clinical effect and no greater chance of adverse effect.
Within 2 years of the 1984 Hatch–Waxman Act, the FDA approved nearly
1000 generic drug products
19. 1984 Hatch–Waxman Amendments
Required all abbreviated new drug applications, including
those for dermatologic topical preparations, to provide
evidence of BE.
20. Nightingale SL, Morrison JC.
Generic drugs and the prescribing physician.
JAMA 1987; 258: 1200-4
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act
(1984) and Food and Drug Administration (FDA) policies are
designed to approve for marketing generic drug products that are
therapeutically equivalent to their brand name counterparts.
With increased availability of generic drugs, physicians have
expressed the need for more information about the FDA process
for determining that generic versions of brand name drug
products are both safe and effective and that generic drug
products will produce the same therapeutic results as those achieved
by the brand name products.
21. 1997 FDA Modernization Act
The law with respect to BE further clarified with respect to
drugs not intended to be absorbed into the blood
stream.
22. Physician’s knowledge of bioequivalency
In 1997 a questionnaire to assess attitudes, beliefs,
knowledge and experiences with generic drugs and
generic substitution was sent to 3,639 physicians
nationwide.
Only 17 percent of physicians could correctly
identify the FDA standards for bioequivalency
Banahan BF, Kolassa EM: A physician survey on generic drugs and substitution
of critical dose medications. Arch Int Med 1997, 157:2080–8.
25. Medicinale generico
Art. 10, comma 5, D.Lgs. 219/2006
Un medicinale che ha la stessa composizione
qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la
stessa forma farmaceutica del medicinale di
riferimento nonché una bioequivalenza con il
medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità
28. Definitions: Pharmaceutical equivalents
Drug products that:
contain the same active ingredient(s).
are of the same dosage form and route of
administration.
are identical in strength or concentration.
These products meet the same standards of strength,
quality, purity and identity, but they may differ in
characteristics such as shape, release mechanisms,
packaging, excipients (including colors, flavors,
preservatives), expiration time, and, within certain
limits, labeling.
Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable.
Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
30. Bioequivalence
Two products are bioequivalent when they
produce such similar plasma concentrations of
the active ingredient that their clinical effects
can be expected to be the same.
Aust Prescr 2007;30:41–3
31. Definizione di Bioequivalenza
Due equivalenti farmaceutici le cui velocità
ed entità di assorbimento non differiscono
statisticamente quando essi sono
somministrati alla stessa dose e in
condizioni sperimentali simili sono definiti
bioequivalenti
Prof. M. Tonini, Università di Pavia
32. Clinical importance of bioequivalence
Switching inequivalent products may lead to lower or
higher blood concentrations of a drug in a patient. This
may increase the risk of therapeutic failure or drug-
related toxicity.
Aust Prescr 2007;30:41–3
33. Bioequivalenza:
definizione generico vs branded
Non vi è ragione scientifica per
ipotizzare diversa efficacia o
sicurezza se il generico viene
prodotto in modo tale da garantirne
che profilo farmacocinetico
(bioequivalenza) e qualità siano
perfettamente sovrapponibili a
quello del branded.
Aust Prescr 2007;30:41–3
34. Definitions: Therapeutic equivalents
Are therapeutic equivalents drugs that :
•are pharmaceutical equivalents
•can be expected to have the same clinical effect
and safety profile when administered to patients
under the conditions specified in the labeling
Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable.
Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
35. Definitions: Therapeutic equivalents
Are therapeutically equivalent drugs those meeting the following
general criteria
pharmaceutical equivalents
bioequivalent
approved as safe and effective
adequately labeled with the same conditions of use.
manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practice
regulations.
Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable.
Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
36. Relazione tra equivalenza farmaceutica,
bioequivalenza ed equivalenza terapeutica
EQUIVALENZA
FARMACEUTICA + BIOEQUIVALENZA
EQUIVALENZA TERAPEUTICA
TEORIA DELLA BIOEQUIVALENZA:
se si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anche
bioequivalenti, si può assumere che esse siano anche
terapeuticamente equivalenti
Prof. M. Tonini, Università di Pavia
37. Il produttore, per ottenere l’AIC di un
medicinale equivalente, è dispensato, salvo
casi particolari, dal presentare studi di
efficacia e sicurezza in quanto la molecola
è già nota.
Deve invece produrre dati che dimostrino
la bioequivalenza e la qualità con il
“branded”.
Bioequivalenza
Qualità
40. Come si dimostra la bioequivalenza di 2 farmaci?
Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla
misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo
di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi
successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due
prodotti a confronto.
Non esistendo alcun metodo statistico
per dimostrare l’uguaglianza di due
prodotti, gli studi di bioequivalenza si
propongono di verificare l’assenza di
una differenza clinicamente rilevante
attraverso la stima di una differenza
minima ammissibile.
“essential similarity”
41.
42. Schematic representation of the standard two-treatment crossover
study design commonly employed in bioequivalence trials.
Balthasar JP. American Journal of Pharmaceutical Education 1999; 63: 194-8
43. Bioequivalence is then
determined by comparing the
peak plasma concentration
(Cmax), time to achieve a
maximal concentration
(Tmax) and the extent of
absorption (area under the
concentration-time curve,
AUC) of the products.
The same bioequivalence
principles apply to new drugs
when different formulations
of an active ingredient are
compared.
Aust Prescr 2007;30:41–3
44. Qual è l’intervallo accettabile per definire
2 prodotti bioequivalenti?
Il range di diversità che si può avere nelle
curve concentrazione/tempo in seguito
all’assunzione di due unità posologiche dello
stesso farmaco, somministrate a due
differenti soggetti è del 20%, ossia
compreso tra 80-125%*
*questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione
logaritmica dei dati impiegati per la comparazione.
45. Qual è quindi la massima differenza
ammessa?
Teoricamente la variazione fra un prodotto e l’altro
potrebbe raggiungere il 45%, in realtà l’obbligo di
presentare un intervallo di confidenza entro i limiti
stabiliti spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicini
al 100%.
Infatti le differenze fra prodotto originatore e generico
sono di solito contenute entro il 10% di variazione e più
spesso entro il 3%.
46. Requisiti per la bioequivalenza imposti dalla FDA
Il Prodotto A è bioequivalente al farmaco di riferimento; 90% CI della AUC
cade tra 80% - 125% del farmaco di riferimento
Prodotto A Prodotto B
Bioequivalente Non Bioequivalente
Farmaco riferimento
125%
Farmacocinetica
100%
80%
Farmaco di
riferimento
Il Prodotto B non è bioequivalente al farmaco di riferimento; 90% CI della AUC
cade fuori 80% -125% del farmaco di riferimento
47. Farmaci generici che possono essere approvati
solo sulla base di studi di dissoluzione in vitro
• Studi di dissoluzione in vitro: informazioni su solubilità
in mezzi acquosi e permeabilità intestinale del farmaco
• Parametri valutati:
- solubilità e permeabilità del principio attivo
- similarità del profilo di dissoluzione a diversi
valori di pH (generico vs prodotto di marca)
- eccipienti
- rischi connessi al principio attivo
(indice terapeutico, indicazioni terapeutiche)
• Quali prodotti medicinali?: formulazioni solide per uso
orale, a cessione non modificata e modificata (es. ad
azione topica intestinale)
Linea guida OMS
48. Farmaci generici per i quali sono obbligatori studi di
bioequivalenza in vivo (farmacocinetica clinica)
• Formulazioni solide per uso orale, a cessione non
modificata, ad azione sistemica
- farmaci per patologie critiche
- basso indice terapeutico
- problemi documentati di biodisponibilità
- evidenza di polimorfismi chimici del principio attivo o degli
eccipienti
• Formulazioni non-orali e non-parenterali, ma con azioni
sistemiche (es.: cerotti transdermici)
• Formulazioni a cessione modificata, con azioni sistemiche
• Associazioni di più principi attivi a dose fissa, con azioni
sistemiche
• Formulazioni non in soluzione per uso non sistemico (es.:
prodotti per applicazione dermica)
Linea guida OMS
49. PKs are usually not helpful for evaluating
drug delivery to the local site of action
Consequently, may be recommended one or
more methods
1. in vivo PD
2. clinical end point trial
(For locally acting products, a PK BE study is not routinely
requested unless systemic exposure may impact the safety
or effectiveness of the product.)
• Locally acting steroid suspension nasal sprays
• Vaginal estradiol products for the treatment of
vulvar and vaginal atrophy in menopausal women.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
50. Locally acting steroid suspension
nasal sprays
PK BE studies to ensure equivalent systemic
exposure
In vitro BE studies to assess actuator
performance (including plume geometry,
droplet size distribution, spray pattern,
priming and re-priming, etc.),
Clinical end point BE studies assessing change
from baseline in total nasal symptom scores to
ensure equivalent delivery of drug to the sites
of action.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
51. Vaginal estradiol products for the treatment of
vulvar and vaginal atrophy in menopausal women.
A clinical end point BE study is requested
to ensure equivalent drug delivery to the
local site of action
A PK BE study is requested to ensure
equivalent systemic exposure.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
52. Bioequivalenza dei farmaci branded
• Modifiche nel procedimento industriale o
nell’impianto di produzione dei farmaci condizionano
la bioequivalenza di tutti i farmaci
• Inoltre i farmaci con stesso principio attivo
prodotti in co-marketing contengono spesso
eccipienti differenti
In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di
bioequivalenza validi per i generici
53. Bioequivalenza nel pre-marketing
• Gli studi sperimentali sono eseguiti di solito
con formulazioni del prodotto farmaceutico
diverse da quelle successivamente introdotte
sul mercato e spesso le aziende produttive
modificano il procedimento industriale di
produzione.
Anche in tutte queste circostanze si applicano
le regole che sono richieste per valutare la
bioequivalenza di un prodotto generico.
54.
55. Controlli previsti per evitare difetti durante
la produzione di formulazioni farmaceutiche
• uniformità di massa;
• tempo di disaggregazione;
• velocità di dissoluzione.
56. Uniformità di massa delle formulazioni
farmaceutiche
La massa delle singole compresse può essere influenzata da:
• umidità delle polveri impiegate (in quanto ne limita lo scorrimento),
• cattiva omogeneità del granulato,
• da deformazione dei punzoni,
• ecc.
• Controllo dell'uniformità di massa (% F.U. ).
massa media deviazione percentuale
250 mg o maggiore 5
oltre 80 e meno di 250 mg 7.5
80 mg o inferiore 10
Per scarto o deviazione percentuale, si intende la differenza, in valore
assoluto, tra la massa media e la massa delle singole unità rapportata a 100.
57. Tempo di disaggregazione
delle formulazioni farmaceutiche
Può dipendere da
eccessiva pressione dei punzoni,
eccessiva quantità di legante,
presenza di un lubrificante.
Il saggio previsto dalla FU permette di determinare se le compresse
o le capsule si disaggregano entro il tempo prescritto quando poste
in un mezzo liquido con specifiche condizioni sperimentali.
58. Velocità di dissoluzione
delle formulazioni farmaceutiche
All'interno di un recipiente è posto un cestello a maglie che ruota
con velocità costante (20-200 giri/minuto) in un liquido opportuno:
• normali compresse: liquido gastrico artificiale (pepsina,HCl, NaCl,
acqua a pH acido),
• compresse gastroresistenti si usa un liquido intestinale artificiale
(pancreatina, NaHPO, NaOH, acqua con pH quasi neutro).
Dopo l'inizio della prova, ad intervalli di tempo regolari, si prelevano
campioni del liquido dosandovi quantitativamente il farmaco.
E' stato molto raramente dimostrato che esiste una correlazione
precisa tra il test di dissoluzione e la biodisponibilità, anche se la
velocità di dissoluzione rappresenta una delle fasi di assorbimento di
un prodotto ed è molto utile per il controllo della costanza dei vari
lotti non essendo pensabile controllarne la biodisponibilità.
59. Rispetto al farmaco di
riferimento, il generico
è uguale
Principio attivo
Forma farmaceutica
Quantità di farmaco (compresse, fiale, quantità
di sciroppo…) nella confezione
Dosaggio
Indicazioni e controindicazioni
è diverso
Colore della confezione
Colore, forma e sapore del medicinale
Denominazione
61. Il problema della bioequivalenza
è sempre esistito in Italia, ma
nessuno ci faceva caso!!!!
62. Continuità terapeutica T/O
• Quando si viene ricoverati in ospedale e si è già
in terapia cronica con uno o più farmaci (es.
IPP, ACE-I), è probabile che la continuità
terapeutica venga assicurata con un altro
principio attivo della stessa classe terapeutica,
in funzione della disponibilità codificata dal
PTO.
• Nessun medico si è mai posto problemi di
equivalenza.
63. Co-marketing e bioequivalenza
• Prodotti con stesso principio attivo, ma
spesso con eccipienti lievemente
differenti
• Ci si è mai posto un problema di
bioequivalenza ?
64. Biodisponibilità dipendente da…
• Quando diverse persone dello stesso sesso, peso
ed età assumono una compressa, ciascuno
prelevandola dalla stessa confezione di un
farmaco, Cmax, Tmax, AUC, T1/2 , ecc. non sono
mai completamente sovrapponibili
• Per la stessa dose di farmaco griffato, con la
stessa formulazione (eccipienti, ecc) e per la
stessa tipologia di pazienti si può trovare una
differenza di bioequivalenza con un intervallo di
confidenza compreso fra l’80% ed il 125%.
66. I generici in Europa: Regno Unito
Il mercato inglese si basa sulla prescrizione per principio
attivo
Nel 2003 il 76% (~ 90% nel 2007) delle prescrizioni era
sul principio attivo ed il 55% (~60% nel 2007) delle
corrispondenti dispensazioni era relativa al generico.
I generici non hanno un prezzo di riferimento fisso,
fintanto che il prezzo di vendita rimane sotto quello
dell’originator.
La sostituzione non è ammessa per legge.
I medici prescrittori hanno degli incentivi legati al
rispetto dei budget stabiliti per la spesa farmaceutica
I farmacisti ricevono profitti per oltre 500 milioni di £
annualmente solo dai prodotti generici.
67. I generici in Europa: Germania
La forte presenza di medicinali generici sul mercato
tedesco è legata all’introduzione (1993-2001) di un sistema
che spingeva i medici a prescrivere medicinali meno cari,
pena il pagamento di una multa se veniva superata una certa
cifra.
Il sistema sanitario tedesco è caratterizzato da un
circuito assicurativo pubblico, basato sulla presenza di
casse mutue, e di uno privato, a cui può accedere la parte di
popolazione con reddito elevato.
Il sistema di acquisto dei farmaci nel mercato retail è
recentemente mutato in un sistema di gare di acquisto
pluriennali ed è al momento sotto inchiesta da parte della
CE perché a rischio di limitazione del gioco concorrenziale.
72. Come si dimostra la bioequivalenza di 2 farmaci?
Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla
misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo
di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi
successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due
prodotti a confronto.
Non esistendo alcun metodo statistico
per dimostrare l’uguaglianza di due
prodotti, gli studi di bioequivalenza si
propongono di verificare l’assenza di
una differenza clinicamente rilevante
attraverso la stima di una differenza
minima ammissibile.
“essential similarity”
73. La bioequivalenza si valuta confrontando il picco di concentrazione
plasmatica (Cmax), il tempo per raggiungere la concentrazione massima
(Tmax) e l’entità dell’assorbimento (area sotto la curva concentrazione-
tempo, AUC) dei prodotti.
Gli stessi principi di bioequivalenza si applicano ai nuovi farmaci quando si
confrontano diverse formulazioni di un ingrediente attivo
Bioavailability of two single-dose oral
formulation of omeprazole 20 mg
450
400
Mean Plasma Omeprazole
Test formulation (Inhibitron®)
Concentration (ng/mL)
350
Reference formulation (LosecA®)
300
250
200
150
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12
Time (h)
Poo et al., Clin Ther 2008; 30: 693-699
74. UN CASO DI….
Plasma concentration (mg/L)
BIOINEQUIVALENZA
6
Aulin ®
Nimesulide Dorom
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
Hutt et al., Clin Drug Invest 2001; 21: 361
75. Il problema generale
“Poichè di solito i farmaci generici costano
meno dei farmaci branded, molte persone
credono erroneamente che i generici siano
inferiori rispetto ai branded”
Doug Sporn
Director of FDA’s Office of Generic Drugs
76. Perplessità…
• La definizione standard di “similarità
essenziale” tra generico ed innovatore
non è sufficientemente rigorosa.
• I test di BE interessano solo un piccolo
numero di volontari sani (circa 20–30) e
non un ampio campione di pazienti che
saranno gli “utilizzatori finali” del
farmaco e che possono avere co-
morbidità ed essere sottoposti ad altre
terapie che possono influenzare l’attività
del farmaco testato.
77. I problemi specifici
• Ristretto indice terapeutico
• Azione topica
• Qualità
• Sostituzione
• Efficacia
80. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded
amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy
volunteers
Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
81. Intervalli di confidenza 90% (IC)
Rapporto AUC vs amoxicillina branded
Generico A: 0.8238-1.0502 (rapporto 0.9302)
Generico B: 0.8116-1.1007 (rapporto 0.9452).
Rapporto Cmax vs amoxicillina branded
Generico A: 0.7921-1.0134 (rapporto 0.8960)
Generico B 0.8246- 1.1199 (rapporto 0.9610).
Secondo le linee guida EMEA, il generico A non soddisfa
strettamente i criteri (0.8) per la bioequivalenza farmacocinetica
Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
82. Quali sono i possibili problemi nel passaggio
da un prodotto di marca ad un generico
(o viceversa)?
83. Intervalli di confidenza 90% (IC)
generico A vs generico B
Rapporto AUC: 0.8400-1.1528 (rapporto 0.9841)
Rapporto Cmax: 0.7972-1.0863 (rapporto 0.9307).
La mancanza di bioequivalenza si evidenzia quando si confronta la
Cmax del generico A con quella del generico B, dato che il limite
inferiore di IC cade al di fuori del range predefinito (0.8)
Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
84. „Bio-Creep“
Interchangeable
Relative BA
Not Interchangeable
120
100
80
% 60 Relative BA
40
20
0
Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4
87. Efficacia?
Anche se ci sono poche evidenze di differenze clinicamente importanti tra
farmaci generici e branded nelle malattie cardiovascolari, molti editoriali
hanno espresso un parere negativo sulla interscambiabilità dei generici
contribuendo ad alimentare le perplessità di medici e pazienti.
Tale parere non si è modificato nel tempo:
•il 43% (6/14) degli editoriali più recenti (2000-2008) ha espresso parere
negativo sulla sostituibilità;
•il 49% (23/47) dei RCT e quasi tutti i commenti non hanno riportato le fonti
di finanziamento.
Alcuni medici e pazienti non sono pienamente convinti che i generici siano
equivalenti ai branded di riferimento in termini di effetti su diversi parametri
clinici, tra cui frequenza cardiaca o pressione arteriosa, parametri di
laboratorio ed outcomes come il ricorso al sistema sanitario o la mortalità.
•Banahan et al Formulary. 1998;33: 1082-96.
•Gaither et al . J Am Pharm Assoc. 2001;41:729-36.
88. Efficacia?
Una possibile spiegazione di questa discrepanza tra
dati ed editoriali potrebbe consistere nel fatto che i
commenti siano più indicati ad esprimere i dubbi dei
medici, perchè basati su esperienze aneddotiche o
comunque ambiti diversi dai trial clinici.
Un’altra spiegazione potrebbe essere che le conclusioni
potrebbero essere viziate da rapporti economici, non
sempre dichiarati, tra editorialisti e ditte produttrici
di farmaci branded.
89. Issues in Bioequivalence and Generic Substitution
for Antiarrhythmic Drugs
Peter R. Kowey, American Heart Association
Efficacia
90. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs
Used in Cardiovascular Disease:
A Systematic Review and Meta-analysis
Revisione sistematica di studi
pubblicati nel periodo 1984-2008
Obiettivo: riassumere le evidenze
relative al confronto tra farmaci
generici e branded utilizzati nelle
malattie cardiovascolari ed esaminare
i punti di vista degli editorialisti su
questo argomento
Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
93. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs
Used in Cardiovascular Disease:
A Systematic Review and Meta-analysis
Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Conclusioni
Le evidenze non supportano la superiorità dei
farmaci branded rispetto ai generici.
94. Kesselheim AS et al. Letter JAMA, 2009: 301, 1655
I medici dovrebbero essere rassicurati dai risultati di questo studio che
sottolineano la mancata evidenza di una superiorità clinica dei farmaci
cardiovascolari di marca
Tuttavia, i dati disponibili presentano delle limitazioni ed è quindi
importante che i medici facciano attenzione a possibili reazioni
idiosincrasiche ed ai pazienti ad alto rischio quando sostituiscono farmaci
salvavita.
I dubbi persistenti sulla sicurezza della versione generica di verapamil o
farmaci antiaritmici in specifiche popolazioni devono essere affrontati
disegnando studi più adeguati.
Questo potrebbe essere utile a stabilire se le esperienze aneddotiche e
le perplessità teoriche descritte possano essere riprodotte in trial clini
condotti in maniera accurata.
95. Proportion of Individuals With a Medication
Possession Ratio of >80%
Becky et al, Medication Adherence and Use of Generic Drug Therapies.
Am J Manag Care. 2009;15:450-6
96.
97.
98. Ranbaxy Laboratories
Nell’anno fiscale 2008, l’FDA ha effettuato 2.221 ispezioni,
che hanno portato alla revoca di 25 generici prodotti dalla
Ranbaxy Laboratories, India, uno dei maggiori produttori di
generici al mondo.
Le violazioni più importanti riscontrate sono state:
• errori nel packaging
• errori nei test di stabilità
• inadeguata pulizia degli impianti di sintesi
Nature 458, 20 (2009)
99. In Italia chi controlla ???
a) AIFA
b) Servizi farmaceutici delle AUSL
c) Servizi farmaceutici Regione
d) Guardia di Finanza
e) Istituto superiore di sanità
E' stato approvato il programma per il controllo dei lotti dei generici prelevati a
campione dai NAS ed analizzati dai laboratori dell'ISS anche se i generici
sono registrati per la grande maggioranza con procedura di mutuo
riconoscimento.
Lo stesso generico è presente in tutti i Paesi europei, poichè è registrato sulla
base dello stesso Dossier di bioequivalenza,.
Qualora un medico rilevi la mancanza di effetto di un medicinale è tenuto a
trasmettere l'informazione all'ufficio di Farmacovigilanza dell'AIFA.
100. omeprazolo: revoca di alcuni generici
Gazzetta Ufficiale 293 del 17.12.2009
Revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio per alcuni
generici dell'omeprazolo, a causa di studi sulla bioequivalenza "non
condotti in conformità alle norme vigenti e senza rispettare i
principi e le linee guida delle GCP.
L'AIFA ha precisato che non ci sono rischi per la salute pubblica e che
il provvedimento è stato preso a fronte di alcuni problemi formali
riscontrati negli studi portati avanti dalla Fondazione Università
Gabriele d'Annunzio di Chieti nel mese di aprile dello scorso anno.
La revoca riguarda alcuni medicinali, generici ma anche copie, prodotti
da varie ditte.
Dalla data del provvedimento, i farmaci in questione non potranno
essere mantenuti in commercio.
101. Una proposta della
Dichiarare apertamente nella scheda tecnica del medicinale
equivalente
•Quali studi di bioequivalenza sono stati condotti,
•Con quale medicinale di riferimento,
•Su quanti pazienti
•Con quali risultati (soprattutto il margine di oscillazione
dei parametri farmacocinetici succitati).
L’autorità regolatoria ed i produttori potrebbero
accordarsi in tal senso.
102. FDA: Suddivisione dei generici
AeB
Generici di classe A
Sono considerati bioequivalenti ai branded di riferimento.
“AA”: si ritiene improbabile la possibilità di problemi di biodisponibilità (si tratta
di solito di soluzioni orali o di farmaci per os che si sciolgono rapidamente in
acqua).
“AB”: la bioequivalenza è stata dimostrata da studi di biodisponiblità
Altre "A“ (AN, AO, AP, AT): formulazioni non orali considerate bioequivalenti
dalla FDA.
Soli i prodotti classificati come "A" sono interscambiabili con i rispettivi
branded, secondo la FDA.
103. FDA: Suddivisione dei generici
AeB
Generici di classe B
Non hanno dimostrato di essere bioequivalenti mediante un test in
vivo.Si tratta di solito di farmaci più vecchi approvati dalla FDA in
base alla chimica, ai controlli di produzione ed a test di dissoluzione in
vitro.
Meno del 3% dei farmaci generici commercializzati è stato classificato
come "B“.
104. Product-Specific Bioequivalence Products are Available for
Comment
La FDA ha emanato direttive specifiche per prodotto
sul disegno di studi di BE a sostegno dell’abbreviated
new drug applications (ANDAs) per circa 100 farmaci
http://www.mmsend7.com/ls.cfm?r=237501564&sid=8199436&
m=889975&u=PDA_&s=http://pdaconnector.org/content/view/
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