1. Isolated ACTH Deficit (IAD):
casi clinici
Michele Zini
Nicoletta Mecca
UOC Endocrinologia -ASMN Reggio Emilia
2. Isolated ACTH Deficit (IAD):
Insufficienza surrenalica secondaria,
con secrezione di cortisolo ridotta o assente
Normale secrezione degli altri assi ipofisari
Non alterazioni strutturali e morfologiche della ghiandola
ipofisi
3. Epidemiologia
Rara entità clinica, classificata da Steinberg et al.
nel 1954
Epidemiologia ancora incerta sia nell’adulto che nel
bambino
Dati di prevalenza riferibili all’iposurrenalismo
secondario:
circa 150–280 casi/milione
Soo SC et al. 1994
Isolated congenital ACTH deficiency: a cleavage enzyme defect?
Clin Endocrinol (Oxf) 40:555–556
5. Eziologie IAD
(forma acquisita)
Autoimmune:
Ipofisite linfocitaria, ad insorgenza nel peri-postpartum
Post-traumatica:
Variabilmente associata ad altri deficit ipofisari, in forma persistente
o transitoria
Associata a sella vuota primaria
Vascolare:
Varianti della sindrome di Sheehan
6. Mutazioni missense/nonsense con perdita di funzione di TPIT:
Alterazione nella trascrizione cellulo-specifica del gene per la POMC
e nella differenziazione terminale della cellula corticotropa
Gene chromosome Pituitary
deficiency
MRI Associated
Malformation
Inhertitance
Mode
TPIT
OTX2
1Q23 ACTH
GH; TSH; ACTH
Normal
Hypoplastic
anterior pituitary
ectopic posterior
pituitary
Eye
malformations
Recessive
Dominant/Ne
gative
Eziologie IAD
(forma congenita)
7. Mutazioni TPIT identificate nelle forme neonatali
C. Couture et al. 2012
Phenotypic Homogeneity and Genotypic Variability in a Large Series of Congenital
Isolated ACTH-Deficiency Patients with TPIT Gene Mutations
J Clin Endocrinol Metab, 97(3):E486–E495
8. Fenotipo associato a mutazione TPIT
Ipoglicemia severa (100% dei casi)
Convulsioni (>50% dei casi)
Ittero colestatico (>50% dei casi)
Sophie Vallette-Kasic et al. 2005
Congenital Isolated Adrenocorticotropin Deficiency:
An Underestimated Cause of Neonatal Death, Explained by TPIT Gene Mutations
9. Presentazione clinica nell’adulto
Manifestazioni tipiche ma non
specifiche
Astenia
Anoressia
Calo ponderale
Tendenza all’ipoglicemia
Manifestazioni atipiche:
Contratture muscolari in
flessione
Versamento pericardico
Sincopi ricorrenti
Ittero colestatico
11. Sintomi neuro-psichici
Yoko Morigaki et al 2014
Case Report: Psychiatric symptoms in a patient with isolated adrenocorticotropin deficiency: case report and literature review
General Hospital Psychiatry 36 449.e3–
449.e5
12. Diagnosi biochimica:
challenges
Syhachten 250μg vs 1μg:
250μg più affidabile per la diagnosi di conferma del
deficit (specificità ≅95%)
1μg più affidabile per la diagnosi di esclusione del deficit
Possibile esito di normalità da entrambi i test
in pazienti con forme “mild” e/o di recente insorgenza
13. Insulin Tolerance Test
Synachten Test (1/250μg)
Cortisolo<18μg/dl
Conferma IA
Cortisolo>18μg/dl
Esclusione IA
ACTH ridotto
Tropine ipofisarie normali
RM ipofisi normale IAD
Diagnosi
14. Diagnosi differenziale
(IAD ipotalamico vs IAD ipofisario)
CRH test (100μg o 1μg/kg ovino o umano)
Picco di risposta di ACTH a 30’ con valori da 2 a 4 volte superiori al
basale
Picco di risposta del cortisolo a 60’ con valori >20μg/dl o incrementati
di 10 μg/dl rispetto al basale
Limiti all’uso:
Ampia variabilità nella risposta
Scarsa casistica
Costi
15. Caso 1
Donna di 35 anni
Giunge all’attenzione nel 2014 per ipotiroidismo subclinico
Anamnesi familiare:
negativa per tireopatie e patologie di rilievo
Anamnesi fisiologica:
menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine
nel 1998, con neonato di sesso maschile con cariotipo XXY, alvo
regolare, diuresi fisiologica, non allergie a farmaci.
Anamnesi patologica:
Deficit di ATIII in follow up
Terapia:
nessuna
16. Esame obiettivo
BMI 21 Kg/m²
ACR alla FC di 82 bpm; toni netti,
pause libere
PA 95/60 mmHg
Tiroide non palpabile
BIOCHIMICA
TSH = 8.8 µU/ml (0.35 – 4.5)
FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)
FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)
ECOGRAFIA TIROIDEA:
Ghiandola in sede, di dimensioni nella
norma (DAP dx 9mm, DAP sin 11mm),
ecostruttura disomogenea, ipoecogena.
Trachea in asse.
Non linfoadenomegalie in sede
laterocervicale.
Opportuno un
approfondimento
diagnostico?
17. Completamento diagnostico
AbTPO <1 Ul/ml
Emocromo: nella norma
Cortisolo ore 8:00 < 5 µg/dl (4.5 – 25)
ACTH: <5 pg/ml (5 – 50)
Quale interpretazione
dei dati biochimici
in assenza di segni
clinici?
20. Verifica
Cavità sellare di normale ampiezza.
Adenoipofisi morfo-
volumetricamente nei limiti per
l'età, con omogenea
impregnazione dopo
somministrazione di Mdc.
Peduncolo ipotalamo-ipofisario in
asse, di regolare spessore, segnale
e comportamento post-
contrastografico.
Regolare visualizzazione del
fisiologico segnale neuroipofisario,
in sede.
22. Verifica
CRH test per ACTH
Tempo 0’ 2.5 pg/ml
Tempo 15’ 2.5 pg/ml
Tempo 30’ 2.5 pg/ml
Tempo 45’ 2.5 pg/ml
Tempo 60’ 2.5 pg/ml
CRH test per cortisolo
Tempo 0’ <1 µg/dl
Tempo 15’ <1 µg/dl
Tempo 30’ <1 µg/dl
Tempo 45’ <1 µg/dl
Tempo 60’ <1 µg/dl
23. Diagnosi
IAD di verosimile origine ipofisaria asintomatico-
paucisintomatico
C’è un razionale per la terapia sostitutiva?
Indicazione elettiva per le situazioni di «stress»?
24. Terapia
Cortisone acetato 25mg 1cp/die
OUTCOME CLINICO:
Miglioramento della percezione del proprio benessere psicofisico e
del performance status
Non effetti avversi
La paziente prosegue la terapia con regolarità
25. Donna di 43 anni
Giunge all’attenzione nel 2014 per astenia marcata, nausea,
polidipsia.
Anamnesi familiare:
Ipercolesterolemia
Anamnesi fisiologica:
Menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine nel
2013, con parto cesareo, oligomenorrea, alvo regolare, diuresi
fisiologica, non allergie a farmaci.
Anamnesi patologica:
Fibromialgia in trattamento fisiokinesiterapico
Episodio di depressione post-partum non responsiva a terapia con
SSRI
Terapia attuale:
Atorvastatina 20mg/die
Caso 2
26. Esame obiettivo
BMI 23 Kg/m²
ACR alla FC di 82 bpm;
toni netti, pause libere
PA 95/60 mmHg
Tiroide non palpabile
BIOCHIMICA
TSH = 7.8 µU/ml (0.35 – 4.5)
FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)
FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)
ECOGRAFIA TIROIDEA
Ghiandola di normali dimensioni,
con ecostruttura lievemente
ipoecogena; non si osservano
noduli, non linfoadenomegalie
laterocervicali
30. Nella norma la morfologia e l'intensità di segnale della ghiandola ipofisi.
Normorappresentata la fisiologica e spontanea iperintensità di segnale
T1 della neuroipofisi.
Peduncolo ipofisario in asse.
Regolare rappresentazione della cisterna sovra-sellare.
32. Conclusioni
IAD dell’adulto:
Condizione rara, probabilmente sottodiagnosticata
Estrema aspecificità dei sintomi e possibile riscontro casuale
Considerare forme “paucisintomatiche”
Difficile conferma etiologica
In pazienti oncologici, valutare il contesto di ipofisiti
«iatrogene», da impiego di inibitori delle tirosin-chinasi /anticorpi
monoclonali
TPIT
Le mutazioni TPIT risultano in un deficit precoce di ACTH ed ipocortisolismo.
Il fenotipo è essociato a quelli caratterizzati da POMC deficit: Obesità, pigmentazione rossa dei capelli, ed altri deficit ipofisari
I deficit ipofisari ereditari causati da alterazioni dei fattori trascrizionali sono rari.
Tra tutti, mutazioni PROP 1 sembrano essere la causa maggiormente rappresentata, che comprende circa il 50% dei pazienti, come emerge dagli studi retrospettivi, e più de 90% dei pazienti con più di un fratello affetto. Mutazioni POU1F1 sono meno comunemente riscontrate.
Pazienti con una storia familiare di alterazioni ipofisarie sono quelli che dimostrano una scrasa risposta a TRH; GHRH, GnRH e dovrebbero essere sottoposti a screening molecolare per PROP1 POU1F1 deficit.
Il fenotipo particolarmente evidente delle mutazioni HESX1 determina la necessità di ulteriori analisi molecolari.
In the present study we investigated a large series of neonatal IAD patients to define this clinical entity. We identified TPIT gene mutations as the principal molecular cause of neonatal IAD and demonstrated a highly homogeneous clinical presenta- tion that may be responsible for neonatal deaths
The standard ACTH dose, but not the 1 lg dose, increases adrenal blood flow and this may contribute to produce an early cortisol response of greater magnitude
in patients with mild or recent-onset SAI these tests, using either 250 lg or 1 lg ACTH, tend to give normal results; thus, a negative cosyntropin test result does not rule out the pos- sibility of SAI.
Sfumate risposte ai test di stimolo con ITT o metirapone sono necessarie per poter diagnosticare deficit parziali. Valori oscillanti di CBG possono confondere l’interpretazione dei valori del cortisolo. Cirrosi ed ipertiroidismo riducono la produzione di CBG e dei livelli di cortisolo, mentre gli estrogeni aumentano la CBG.
