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理解して使うRNA Velocity解析ツール-最近のツール編
- 1. 理解して使うRNA Velocity解析ツール - 最近のツール編 - Mika Yoshimura 2023/02/08 理化学研究所
- 2. scVelo開発チームによるレビュー論文 • RNA velocity—現在の課題と将来の展望 Volker Bergen, Ruslan A Soldatov, Peter V Kharchenko, Fabian J Theis Mol Syst Biol. 2021 Aug;17(8):e10282 • Velocity解析手法の限界についての実例とFeature Plansを示す
- 3. scVeloの今後の展望 A. velocityモデルの拡張 細胞の状態間やダイナミックなプロセス中におこる パラメータの動的な変化を考慮した拡張 B. 細胞特異的ダイナミクスの確率論的モデル RNA velocityのモデルは決定論的な微分方程式で 記述されるため、不均一性は無視されている → 確率的変動をモデルに取り込む C. システムダイナミクスに向けた多変量解析モデル RNA velocityのモデルで各遺伝子の制御関係は無視される → 細胞状態の遷移に沿った制御性相互作用を記述する 多変量モデルに拡張する D. Multi-modal omics models protein, 細胞質のmRNA, キャッピングmRNA, クロマチンの状態等、他のシグナルをモデルに組み込む
- 5. [疑問] 2022.12 時点で、 Velocity解析の課題を認識した 新しいVelocityツールは どれくらい発表されているのか？ → レビュー論文 Mol Syst Biol. 2021 を引用する論文を調査
- 6. V.Bergen.et.al, Mol Syst Biol. 2021 を引用している論文 22年12月時点 引用論文数 : 54報 重複を除去 : 51報 23年2月現在 → 70報 A : Review(解析者向け) = 1本 B : 手法検証= 2本 C : 既存velocityの応用 = 3本 D : scVeloの後継手法 = 13本 E : scVeloのFigを掲載 = 10本 F : velocityに言及・他 = 21本
- 7. A : Review(解析者向け) = 1本 B : 手法検証= 2本 C : 既存velocityの応用 = 3本 D : scVeloの後継手法 = 13本 E : scVeloのFigを掲載 = 10本 F : velocityに言及・他 = 21本 V.Bergen.et.al, Mol Syst Biol. 2021 を引用している論文 22年12月時点 引用論文数 : 54報 重複を除去 : 51報 23年2月現在 → 70報
- 8. scTour DeepVelo LatentVelo PhyloVelo Pyro-Velocity veloVI VeloVAE spliceJAC Molecular Systems Biology (2022)18:e111 MultiVelo UniTVelo κ-velo/eco-velo ValoAE Nature Biotechnology (2022) Nature Comm volume 13, 6586 (2022) Cell volume 185, Issue 4, 2022 PLoS Comput Biol. 2022 Sep 28 Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 7 Preprints Published not use “velocity” scVeloの後継手法 一覧
- 9. モデル拡張 MultiVelo Nature Biotechnology (2022) UniTVelo Nature Comm volume 13, 6586 (2022) モデル拡張 + embeddingの改良 κ-velo/eco-velo Cell volume 185, Issue 4, 2022 PLoS Comput Biol. 2022 Sep 28 変分オートエンコーダー(生成モデル) ValoAE Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 7 scTour LatentVelo Pyro-Velocity 深層生成モデル veloVI グラフ畳み込み ネットワーク DeepVelo 変分ベイズ VeloVAE 細胞系統樹 多変量スプライシングモデル (not use velocity) PhyloVelo spliceJAC Molecular Systems Biology (2022) オートエンコーダー
- 10. モデル拡張 MultiVelo Nature Biotechnology (2022) UniTVelo Nature Comm volume 13, 6586 (2022)
- 11. MultiVelo Nature Biotechnology (2022) ・エピゲノムデータを取り入れた微分方程式モデル ・転写速度はクロマチンアクセシビリティ (c)に 比例し時間的に変化すると仮定 ・時間tが進むにつれて変化する状態kをモデル化 ・遺伝子発現のスイッチ時間 (クロマチン閉環、転写誘導、転写抑制が始まるタイミング) ・遺伝子固有のVelocityパラメータ → 3次元位相ポートレートを用いて推定
- 12. UniTVelo Nature Comm volume 13, 6586 (2022) ・spliced-RNAを使用し遺伝子発現の完全なダイナミクスを 放射状基底関数 (RBF) でモデル化、トップダウン的にRNA velocityを推定する ・スプライシングされていないRNAが全くない状態でもVelocityを予測することができる ・細胞ごとにトランスクリプトーム全体で共有する潜在time pointを導入し、 遺伝子間でのノイズ(方向性の不一致)を解決 → 細胞分化経路の予測精度が向上
- 13. モデル拡張 + embeddingの改良 κ-velo/eco-velo Cell volume 185, Issue 4, 2022 PLoS Comput Biol. 2022 Sep 28
- 14. Cell volume 185, Issue 4, 2022 ・代謝標識シーケンスデータを spliced/unsplicedダイナミクスに基づくモデルに統合し 真の(absolute) velocity を推定 ・代謝ラベリングなしの1細胞RNA-seqデータにも適用可 ・各細胞の遺伝子発現量と変化速度(velocity) から、 遺伝子発現量ベクトルを受け取って変化速度を返す 関数 f (ベクトルフィールド)を学習する ・再構成された解析的ベクトルフィールドを用いて、 細胞が存在しない領域に対しても、低次元空間の ベクトルフィールドを数学的に復元したり、 細胞運命変遷、遺伝子擾乱の結果などの予測が可能 参考：1細胞シーケンシングデータを用いた遺伝子発現変化予測 (in silico perturbation) 手法 (Dynamo, SCENIC+) の紹介 https://qiita.com/masa12/items/1e564768ad98c0d4cf9c
- 15. κ-velo/eco-velo PLoS Comput Biol. 2022 Sep 28 ・メインはκ-velo ・細胞密度 = 遺伝子に依存しないグローバルな 潜在時間 “スケーリングファクターκ”をモデルに導入 (スケール不変性問題を克服) ・非線形低次元空間embeddingに Nyström射影を用いる ・eco-veloは 高次元のRNA velocityを推論しない ヒューリスティックなアプローチ
- 16. 変分オートエンコーダー(生成モデル) ValoAE Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 7 scTour LatentVelo Pyro-Velocity 深層生成モデル veloVI グラフ畳み込み ネットワーク DeepVelo 変分ベイズ VeloVAE オートエンコーダー
- 17. VeloAE Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 7 ・ノイズの多い高次元spliced/unsplicedベクトルを オートエンコーダで低次元潜在空間に射影し、 線形回帰(=定常状態モデル)を用いて潜在空間上の velocityを推定する ※embeddingはscVeloと同じく遷移確率を用いる scTour ・変分オートエンコーダ(VAE)とneural ODEを用いて、 教師なしでpseudotime、トランスクリプトームベクトル場、 潜在空間を同時に推定 ・バッチ効果を受けず、事前知識(ルート細胞の指定など)や spliced/unspliced mRNAの区別も必要ない biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.17.488600v2.full
- 18. LatentVelo ・変分オートエンコーダ(VAE)で細胞のカウントデータを 低次元潜在空間に埋め込み、潜在空間上での 分化ダイナミクスをneural ODEで記述する ・VeloAEと異なり、細胞状態を学習した潜在空間に埋め込み ダイナミクスを細胞状態や系譜に依存させることができる ・単に局所的なVelocityベクトルを出力するのではなく、 個々の細胞ごとにグローバルな経路 を推定する → 潜在的な軌道も予測することができる ・細胞状態とRNA velocityに対する一括バッチ補正が可能 biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.22.504858v2.full
- 19. Pyro-Velocity ・spliced/unsplicedリードカウントを用いてvelocityベクトルフィールド & 共有潜在時間の不確実性推定を行う確率的生成モデル ・変分推論の自動化として提案されている自動微分変分推論(Automatic Differentiation Variational Inference ; ADVI)という アルゴリズムを利用し、近似事後分布を導出する ・variable genesの選択、主成分の数、kNNによる平滑化などの前処理ステップや、遺伝子ごとの独立したvelocityに対する 平滑化、集約などアドホックな後処理が必要ない biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.12.507691v2.full Pyro : pythonの機械学習ライブラリPyTorchを ベースにした確率的プログラミング言語
- 20. veloVI ・scVeloと同じラボからの論文 ・ 深層生成モデル(Deep Generative Model) を用いて、 反応速度パラメータと潜在時間を学習しながら、 すべての細胞と遺伝子間で情報を共有するモデルを介して RNA velocityの推論を再定式化 ・velocityの経験的事後分布(細胞-遺伝子レベル)を出力 → 内在的な不確実性 + 細胞の近傍間の変動性の両方を 定量化できる https://github.com/YosefLab/velovi ・数ヶ月以内にscvi-tools に移行 + scVeloでラッパーがビルド biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.12.503709v1.full
- 23. 細胞系統樹 多変量スプライシングモデル (not velocity) PhyloVelo spliceJAC Molecular Systems Biology (2022)
- 24. PhyloVelo ・一細胞トランスクリプトーム + 系統樹情報 で 細胞運命の遷移を系統的にマッピングする手法 ・細胞分裂に伴う単調発現遺伝子（MEGs）は、 末端細胞の種類に関わらず、系統分岐に沿って 連続的に発現が増減する ・MEGを利用し、細胞系統樹に分解された scRNA-seqデータからvelocityフィールドを 低次元空間上で後ろ向きに再構築する biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.06.511094v2.full
- 25. spliceJAC Molecular Systems Biology (2022) A. unspliced mRNAとspliced mRNAのカウント、 細胞のアノテーションを入力とする B,C. 多変量mRNAスプライシングモデルにより 各細胞状態に特異的な遺伝子-遺伝子相互作用行列を出力 D. 細胞状態間の切り替えを、状態特異的な 遺伝子制御ネットワークによる高次元ランドスケープ上の 遷移として解釈する E. 安定性解析により、細胞状態間の移行に重要な “遷移遺伝子 “を予測できる (F. 各細胞状態は、制御ネットワークに捕捉された遺伝子間の 特異的な相互作用を示す)
- 26. まとめ ・scVelo開発チームがMol Syst Biol. 2021にて問題提起した課題について、後継手法はその多くを 克服しつつある 個々の手法での課題 ・前処理 → 正確なunspliced RNAの定量など ・既存モデルの拡張 → 確率的ダイナミクスのより良い推論 ・生成モデルの活用 → ハイパーパラメータの調整 ・ほとんど観測されない一過性の細胞クラスタを持つ、疎な細胞系譜集団でのVelocity推定 etc… 現状、どの手法も従来のscVeloとしか比較していないため、ベンチマーク論文が待たれる scVeloチームも後継のVeloVIを開発しており、今後Velocity解析の標準はアップデートしていくと予想