Este documento presenta los resultados de varios estudios sobre el tratamiento con inhibidores de TKI y mTOR en pacientes con cáncer renal. Resume los principales efectos secundarios de estos fármacos como hipertensión, fatiga, toxicidad cutánea y mucosa, e hipotiroidismo, así como estrategias para su manejo. También analiza la correlación entre algunos efectos adversos como la hipertensión y la eficacia del tratamiento.

2. Manejo
toxicidad
Duración
tratamiento
DOSIS
EFICACIA

6. Schutz FA ,J Clin Oncol 2012;30:871-7
Meta-análisis de pacientes tratados con sorafenib, sunitinib y pazopanib
en 10 ensayos aleatorizados (n=4679; 1905 con Ca renal)

7. Sivendran; Cancer Treatment Rev 2012;38:919-925
RR (95% CI) P value
All 13 studies 1.64 (1.16, 2.33) 0.01
Renal carcinoma studies 1.62 (1.04, 2.51) 0.03
Studies utilizing placebo 1.69 (1.06, 2.67) 0.03
Studies utilizing active comparator 1.58 (0.93, 2.68) 0.09
Studies utilizing sunitinib 1.09 (0.47, 2.51) 0.84
Studies utilizing sorafenib 1.85 (1.10, 3.13) 0.02

8. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97
n=3193; 1200 pac con ca renal
No. of
studies
Incidence, % (95%CI)
mTOR inhibitors Placebo/control
Relative risk
(95% CI)
Overall 8 3.2 (2.1-4.8) 1.2 (0.6-2.7) 2.20 (1.25-3.9)
Everolimus 5 3.2 (1.8-5.8) 1.5 (0.6-3.9) 1.92 (1.04-3.57)
Temsirolimus 3 2.7 (1.7-4.4) 0.6 (0.2-2.3) 4.74 (1.10-20.50)
Tumor type
RCC 3 3.2 (1.7-6.1) 1.5 (0.3-7.5) 1.6 (0.7-3.62)
Non-RCC 5 3.1 (1.6-5.8) 1.1 (0.5-2.5) 2.98 (1.35-6.58)

9. Agente Efecto secundario Correlación con evolución
Bevacizumab1 HTA>2 DCR: 91% versus 48% and TTP: 8.1 versus 4.2
Beva + IFN2 HTA>2 RR: 13 versus 9; OS:41.6 versus 16.2
Sunitinib3 HTA SBP>140; DBP>90 RR: systolic: 55 versus 10; diastolic 57 versus
25%
Sorafenib4 HTA all Shrinkage: 90 versus 33
Axitinib5 HTA diast PFS
Sunitinib6 Hipotiroidismo PFS: 10.3 versus 3.6
OS: 18.2 versus 6.6
Sunitinib7 Hipotiroidismo PFS: 575 versus 481 days
Sunitinib8 Hipotiroidismo PFS: 8.55 versus 7.03 mo
Suni + sora9 Hipotiroidismo PFS: 17 versus 10.8; OS: nr versus 13.9
Sunitinib10 HTA ORR: 54.8 versus 8.7%
PFS: 12.5 versus 3.8; OS: 30.9 versus 7.2
1-Santoni 2012; 2-Motzer 2012; 3-Rini 2010; 4-Bono 2009; 5-Nozawa 2011; 6-Wolter 2008; 7-Rixe 2009; 8-
Bladou 2010; 9-Schmidinger 2011; 10-Rini 2010

10. TA sistólica TA diastólica
Parámetro
de eficacia
Con HTA Sin HTA p Con HTA Sin HTA p
ORR 54.8% 8.7% <0.001 57.3% 24.6% <0.001
PFS, meses
(95% IC)
12.5
(10.9-13.7)
2.5
(2.3-3.8)
<0.001
13.4
(11.3-13.8)
5.3
(4.2-7.8)
<0.001
OS, meses
(95% IC)
30.9
(27.9-33.7)
7.2
(5.6-10-7)
<0.001
32.2
(29.3-36.1)
14.9
(12.2-18.2)
<0.001
1. B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).

11. Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371
P=0.023 por AUC
AUC sunitinib (ug•hr/mL)
Probabilidadderespuesta
0.5 1.0 1.5 2.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Media
95% CI
n=639
Sunitinib: tasa de respuestas, tiempo a la progresión y supervivencia
global se incrementan con el aumento de la exposición diaria

12. Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG
P=0.014
Relative risk 0.49
P=0.001
Relative risk 0.52
Días
Fraccióndepacientesqueno
progresan
0 100 200 300 400 500
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
TPT AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Fraccióndepacientesvivos
Días
0 100 200 300 400 500 600
SG
P=0,001
Riesgo relativo 0,52
P=0,014
Riesgo relativo 0,49
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371

13. Potential Drug Interactions
Inductores de CYP3A4/5 pueden
disminuir la exposición al fármaco
– Carbamazepine
– Phenytoin
– Phenobarbital
– Rifabutin
– Rifapentin
– Rifampin
– Dexamethasone
– Efavirenz
– Pioglitazone
– Troglitazone
– St John’s Worts
Inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar
las concentraciones del fármaco
– Ketoconazole
– Itraconazole, voriconazole
– Clarithromycin
– Indinavir
– Nelfinavir
– Saquinavir
– Voriconazole
– Grapefruit juice
– Atazanavir
– Telitromicina
– Ritonavir
– Nefazodone
– Aprepitant
– Verapamil

14. J Mol Med (2011) 89:595–602

19. Choueiri, N Eng J Med 2015;373:1814-23

20. Lenvatinib +
everolimus
Lenvatinib Everolimus
Grado 3
%
Grado 4
%
Grado 3
%
Grado 4
%
Grado 3
%
Grado 4
%
Diarrea 20 0 12 0 2 0
Astenia/fatiga 14 0 8 0 0 1
Vómitos 8 0 4 0 0 0
Tos 0 0 2 0 0 0
HTA 14 0 17 0 2 0
Hipotiroidismo 0 0 2 0 0 0
Estreñimiento 37 0 0 0 0 0
Disnea 0 2 2 0 8 0
Motzer, Lancet Oncol 2015;16:1473-82

21. Astenia/fatiga
Sobre todo con TKI
60 %; en 5-10% impide hacer una vida normal
Más frecuente con sunitinib, axitinib y sorafenib
Multifactorial
Más frecuente en hombres y jóvenes
Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento

23. “Educar” al paciente sobre la fatiga como efecto secundario
Evaluar astenia basal
Proporcionar apoyo
Evaluar y tratar otras posibles
causas:
- Depresión
- Anemia
- Hipotiroidismo
- Déficit de testosterona
- deshidratación
Evaluar si es por la propia
enfermedad o el tratamiento
Excluir progresión
Pequeños descansos
Relajación: música,…
Ingesta adecuada de líquidos, paseos
Ejercicio ligero
Cambios dosis/esquema, “descansos”
Psicoestimulantes1
Minton; J Pain Symptom Manage 2011;41:761-7

24. Hasta en el 60% de los pacientes,
especialmente HFS, en pacientes tratados con
sorafenib; 30% con sunitinib y axitinib
Inicio: 14-28 días
Más frecuente: en japoneses
Manejar condiciones preexistentes
Severidad asociada a la exposición
HFS: Efecto tóxico directo. Afecta a dermis y
epidermis
Toxicidad cutánea
HFS
Fisiopatología
Daño queratinocitos;
daños vasculatura
dérmica, mecanismos
inflamatorios dermo-
epidérmicos1
1-Yang; Br J Dermatol 2008;158:592-6

26. • Educación del paciente sobre HFS
• Mantener manos y pies hidratados
• Evitar agua caliente y calzado apretado
• Evitar presión repetida
• Examen previo a tratº
Durante el tratamiento:
- exploración en cada visita
- no eliminar áreas hiperqueratósicas/callos durante
tratamiento
Manejo
- alivio del dolor: anestésicos tópicos; analgesia
- crema corticoides
Interrupción de dosis para HFS grado 2 hasta <1
Interrupción en grados 3 y reinicio a dosis más bajas

27. 15-30% de los pacientes tratados con TKI; 45% con
inhibidores mTOR
>2: en menos del 5%
Inicio precoz: 4-14 días
Disgeusia
Correlación con higiene bucal
Mucositis
Fisiopatología
inhibición del crecimiento de los
queratinocitos; retraso de la
cicatrización descritos con el uso de los
inhibidores de mTOR
de Masson 2011

28. Manejo
Prevención: evitar comidas especiadas, cortar la comida en trozos
pequeños, temperatura ambiente,…
– Colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos, vaselina para las
queilitis
– “Magic mouthwash”
– Si aparece candidiasis
 Enjuagues con nistatina /8-6h
 Fluconazol
 Evitar ketoconazol

29. Efecto “de clase”
30-60 %
Grado 3-4 en menos del 10%
Se ha asociado a mejor evolución de la
enfermedad
Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento
Se eleva más fácilmente si HTA previa
Mecanismo: efectos sobre la vascularización
Hipertensión
Fisiopatología
Efecto sobre vascularización;
rarefacción vascular,
disfunción endotelial y
microvascular; alteraciones
del metabolismo del óxido
nítrico

30. Objetivo: TA<140/90
Monitorizar TA
 Pacientes de alto riesgo
•Consulta cardiología
 En el resto de pacientes
•Semanal durante las 6 primeras semanas
•Posteriormente cada 2-3 semanas
•En pacientes con antecedentes HTA control semanal
domiciliario
Qi WX et al Cancer Chemother Pharmacol 2012 nov 21

31. Suspender
temporalmente si
TAs>200 o TAd>110

32. NO emplear:
Verapamil
Diltiazem
Por interacciones citocromo p4503A

33. Toxicidad cardiaca En el 30%: disminución FEVI; ICC 3%
Otras: arritmias, cambios ST, onda T, QTc
Generalmente reversible
Inhibición de VEGF, HIF, PDGF, KIT: puede
alterar la respuesta a la isquemia crónica;
apoptosis/necrosis miocito, disfunción
cardiaca
Schimidinger; EJC supp II, 2013:172-191

34. Monitorizar periódicamente FEVI
Pacientes de alto riesgo
Eco cada ciclo los 4 primeros
ciclos
Posteriormente cada 3 ciclos
En pacientes sin Hª cardiológica
previa
Basal
Cada 3 ciclos
Porta C, et al. ASCO 2008
Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12
Suspensión del tratamiento
si aparece clínica de ICC
en pacientes sin clínica de ICC pero
con
FEVI < 50%
Descenso FEVI > 20% del basal
Reiniciar con disminución de 1 nivel de
dosis cuando se recupere FEVI
Precaución con sunitinib: sotalol y
amiodarona, (torsades des points)

35. Neumonitis
30-40% de los pacientes (30% sintomáticas)
Tos seca/disnea; inicio en los 2-4 meses
Efecto de clase inhibidores mTOR; dependiente
de dosis
Presencia de M1 pulmonares y > exposición a
tratamiento no son factores de riesgo
Monitorización
Basal
Rx tórax
PFR; DLCO
Durante el tratamiento
Valorar la presencia de tos y disnea

36. Manejo: siempre excluir otras causas
Grado 2
Descartar infección
Iniciar prednisona 20 mg/d
Suspender el fármaco hasta <1
Grado 3
Manejo como Grado 2; dosis más altas
prednisona
PFR + broncoscopia
Al reinicio reducir un nivel de dosis
Grado 4
Igual que grado 3
Dosis altas prednisona
Suspender definitivamente el tratamiento

37. Incidencia: del 10-14%
Valorar función tiroidea pre-tratamiento
Monitorizar
Signos y síntomas de hipotiroidismo
Valorar niveles de TSH
día 1 y 28 de ciclo x 4 ciclos
Posteriormente día 28 cada dos ciclos
Manejo
TSH >10 mU/l iniciar tratamiento con
levotiroxina
Ajustes cada 6-8 semanas
Objetivo: TSH 0,5-2,5 mU/l
Hipotiroidismo

38. Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540

39. Consideraciones…
Varios autores han comunicado el efecto antitumoral del hipotiroidismo
mediante inhibición de la proliferación celular
Theodossiu, Cancer 1999;86:1596-601; Goodman; Cancer Res
1980;40:2336-42
Además, el hipotiroidismo inhibe la angiogénesis
Hercbergs, Anticancer Res2003;23:617-26; Trentin, Am J Physiol
Endocrinol Metab 2001;281:E1088-94
T3 es la hormona más relevante para el miocito y es 50 veces menos
proliferativa y menos proangiogénica que T4
Mousa, J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:356-60
¿Usar combinaciones de T3-T4?

42. Enfermedad
autominmune
Polimorfismo Grupo étnico
Tiroiditis, enfermedades
de Graves y Hashimoto
CTLA-4 Europeo
Diabetes mellitus CTLA-4 Europeo
Asiático
Enfermedad celíaca CTLA-4 Europeo
Miastenia gravis CTLA-4 Sudamericano
Lupus eritematoso
sistémico
CTLA-4
PD-1
Asiático
Europeo y mexicano
Artritis reumatoide CTLA-4
PD-1
Europeo
Europeo y asiático
Enfermedad de Addison CTLA-4 Europeo
Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.

43. 14%
8%
6%
Comienzo
Manejo
Reversibilidad
Comunicación y características de los
efectos adversos con ICI
Chen, Ann Oncol 2015;26:1824-9
A systematic review of immune-related adverse event
reporting in clinical trials of immune checkpoints inhibitors
Mejor score en función de:
Año de publicación
Factor de impacto de la revista

44. >20%
– Rash, prurito
– Fiebre, escalofríos, letargia
– Diarrea, colitis
3-20%
– Hepatitis, anormalidades
enzimáticas hepáticas
– Endocrinopatías: hipofisitis,
tiroiditis, insuficiencia adrenal
<2%
– Epiescleritis, uveítis
– Pancreatitis
– Nefritis
– Neuropatías, SGB, MG
– Linfadenopatía
– Trombocitopenia
– Sde de Stevens-Johnson,
necrolisis epidérmica tóxica
Asociada a bloqueo CTLA-4: en el 90%
Parece haber relación con la dosis
Muertes tóxicas en menos del 1%
Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697
Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9

45. 5-20%
– Fatiga, cefalea, artralgia
– Rash maculopapular, vitíligo
– Diarrea: iniciar corticoides de
forma precoz
– Hepatitis, anormalidades
enzimáticas
hepáticas/pancreáticas
– Endocrinopatías: hipofisitis,
tiroiditis, insuficiencia adrenal
– Reacciones infusionales
<5%
– Neumonitis
• Grado3/4: raro
• Reversible con corticoides
– Anemia
Asociada a bloqueo PD-1/PD-L1: en el 70%
Menos común, aunque puede ser fatal
Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697
Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9

46. Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697

47. NIVOLUMAB
Villadolid J, Transl Lung Cancer Res 2015;4(5):560-575

48. Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.

49. Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.

50. Grado
CTCAE
Tipo de cuidado Corticoides Otros fármacos
inmunosupresores
Inmunoterapia:
actitud
posterior
1 Ambulatorio No recomendado No Continuar
2 Ambulatorio Cortic tópicos
Cort sistémicos:
0.5-1 mg/kg/d
No Suspender
temporalmente
(excepto
cutánea/endoc
rina)
3 Hospitalización Cort sistémicos
1-2 mg/kg/d x 3 d;
pauta descendente
Considerar si no se
resuelve tras 3-5 d
con corticoides
Suspender y
discutir
riesgo/benefici
o
4 Hospitalización;
Considerar UCI
Cortic iv: 6-MP
1-2 mg/kg/d x 3 d;
reducir
Considerar si no se
resuelve tras 3-5 d
con corticoides
Discontinuar
Infliximab si no mejoría en 3 días

51. Toxicidad cutáneo/mucosa
Cutánea: la más frecuente: 50% con ipilimumab, 30% con
nivolumab Weber, J Clin Oncol 2015; 33: 15s
– Vitíligo, rash, sde de Sweet, sde de S-J, NET
– Grado 1-2: corticoides tópicos; antiH
– Grado 3-4: considerar biopsia; corticoides sistémicos
Mucosa
– 5%: boca seca
– Descartar candidiasis
– Lágrimas; corticoides; pilocarpina
Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9
Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17

53. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17

54. Diarrea/colitis
• Colitis: hechos similares al Crohn tanto endoscópica como
histológicamente
• Más frecuente con ipilimumab (30%; 10% severa); grado 3-4
en el 1% de los pacientes con nivolumab

55. Colitis focal, destrucción de criptas
Infiltración neutrofílica en
epitelio de las criptas
Ulceraciones en colon descendente
Maker, Ann Surg Oncol 2005;12:1005-16

56. Diarrea/colitis
• Realizar CT; calproctenina en heces
• Endoscopia: hacer si grado 2 o superior; típicamente, afecta a
colon distal, respeta recto
• Corticoides; infliximab si grave
• Inicio del tratº en menos de 5 días:
O´Day, ASCO 2011 #8554
Weber, Cancer 2013; 19: 1675–1682.

57. O´Day, ASCO 2011 #8554
Importancia del inicio precoz del tratamiento
(ipilimumab; 511 pts / 687 events)

58. O´Day, ASCO 2011 #8554

59. Alteraciones endocrinas
Disfunción tiroides
– Hipotiroidismo: más frecuente; tratamiento
sustitutivo
– Hipertiroidismo: propanolol; suele resolverse
espontáneamente, hipotiroidismo posterior

60. Alteraciones endocrinas
Hipofisitis
– Sobre todo con anti-CTLA-4; 10%
– Liberación de hormonas de la pituitaria
– Síntomas inespecíficos: cefalea, debilidad,
estreñimiento, anorexia, náusea, palidez
– Monitorizar ACTH y niveles de cortisol
– Realizar RM hipofisaria (normal en el 25%)
– Reemplazamiento hormonal
Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-7

61. Blansfield, J Immunother 2005;28:593

62. Hepatitis
5%
Asintomáticos en la mayoría
• Descartar hepatitis vírica, colelitiasis,
metástasis (eco, CT)
• Diagnóstico: requiere biopsia: infiltrados
histiocitarios sinusoidales y daño venoso central con
endotelitis
• Corticoides; azatioprina; MMF. No infliximab

63. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17

64. Neumonitis
1% (incluye sarcoidosis y neumonitis intersticial)
• Puede ser severa
• Tos seca, disnea, acortamiento inspiración;
crepitantes finos basales
• Diagnóstico: CT, espirometría, FBC (descartar
Pneum jirov, atípicas, VRS…)
• Corticoides; infliximab

66. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17

67. Uveítis/episcleritis
En menos del 1%
Síntomas a las 2 semanas:
fotofobia, sequedad, visión
borrosa, dolor
Corticoides
tópicos/sistémicos
Attia, J Clin Oncol 2005;23:6043-53

70. La incidencia y severidad de los diferentes fármacos varían según
mecanismo de acción y por factores individuales
Algunos efectos adversos se han asociado a mayor eficacia del
fármaco
Las toxicidades generalmente son de grado bajo grado y
reversibles
Fundamental: reconocimiento rápido, uso precoz y agresivo de
tratamiento con corticoides/IS
Siempre: descartar otras causas

71. “El ojo que tú ves, no es ojo porque tú lo veas,
es ojo porque te ve”

72. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43.
SLP SG
Con TC Sin TC Con TC Sin TC
Sunitinib 43 m 31 m 21 m 11 m
Sorafenib 28 m 24 m 12 m 9 m

73. Everolimus
Non infectious pneumonitis
Time on treatment Supervivencia Global
B. J. Atkinson, D. H. Cauley, C. Ng, R. E. Millikan, et al., BJU Int (2013).

74. Pazopanib: Progression-free survival according to threshold Week 4 plasma
pazopanib Cmin1
Week 4 plasma pazopanib Cmin
>20.6 μg/mL was associated with
significantly better PFS than Cmin
≤20.6 μg/mL (p=0.0041)
Suttle et al. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): Abstract 3048
Cmin<20.6
Cmin>20.6
CPmin > 20,6
mg/dl
Cpmin
< 20,6
SLP (sem) 49 20
RR (%) 45 18

75. Con mayor dosis de everolimus menor crecimiento tumoral
RECORD-1 efecto dosis en el crecimiento de la lesión diana, las lesiones no
diana, y nuevas metástasis
Stein AM et al ASCO 2011; #4602
Placebo
5 mg
10 mg

76. Elevación de transaminasas en el 21-
53%
Más frecuente con pazopanib
Ocurre precozmente (en las primeras
18 semanas)
Monitorización
Pruebas de función hepática
Basal
Posteriormente cada 4 semanas
Hepatotoxicidad

77. Elevación de transaminasas en el 21-53%
Monitorización
Pruebas de función hepática
Basal
Posteriormente cada 4 semanas
Nivel ALT Bilirrubina sérica Actitud
3-8 x LSN Normal
Continuar tratamiento
AS semanal hasta G1
>8 x LSN Normal
Suspender tratamiento
Reintroducir a nivel dosis inferior
Si 2ª elevación ALT>3LSN suspender
definitivamente
>3 x LSN >2 x LSN
Si Bil dir >35% d Bil total suspender
definitivamente
Analítica semanal hasta G1

78. Melanoma
1995-2013
5737 pac
Teulings, J Clin Oncol 2105;33:773:781