Tüp bebek tedavisi sırasında verilen adjuvan-yardımcı tedaviler tartışılmıştır.

1. Dr. Muammer DOĞAN

2. Heparin
Aspirin
P
Luteal Destek
E 2
Glukokortikoidler
Diğer
(Testosteron, sildenafil, DHEA, metformin,
ab, piroxicam, akupunktur, G-CSF, Etanercept,
intralipid infüzyonu, vb.)

3. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları
ART’ de tekrarlayan implantasyon
başarısızlıkları

4. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları
Genetik faktörler
Endokrin faktörler
Anatomik faktörler
İnfektif nedenler
Thrombofili
İmmünolojik problemler
ART’ de tekrarlayan implantasyon
başarısızlıkları
Etyoloji

5. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları
Tedavi
ART’ de tekrarlayan implantasyon başarısızlıkları

6. İnsanda İmplantasyon
Komplike ve ince mekanizmalarla
ayarlı,
yüksek derecede selektif, çoğunlukla
verimi az bir olaylar zinciridir.
Amaç değişik farmakolojik
maniplasyonlarla
gebelik kaybını azaltmaktır.
(spontan veya ART)

7. Direkt membran fosfolipidlerine veya fosfolipid
bağlayıcı plazma proteinlerine karşı gelişen
heterojen bir antikor grubudur.
Gebelik komplikasyonları ile en çok ilgisi olan
aPL’lar; LA ve ACA’ lardır.
Kwak , 1992; Bahar , 1993
Matzner, 1994; Ruiz, 1995
Rai, 1995, 1996; Balasch, 1996
Hatasaka, 1997

8. Tüm obstetrik
komplikasyonların birleştirici
özelliği defektif
plasentasyondur.
Adler 1995; Di Simone 1997; 1999;Pierro 1999.

9. Başlangıçta patolojinin; spiral arter trombozu ve plasental
infarkt ile ilişkili olduğuna inanılıyordu.
Abramowsky 1980; De Wolf 1982; Branch, 1994; Greaves, 1999.
 prostacyclin,  thromboxane sentezi
Schorer 1989; Meroni 1996.
 trombosit aggregasyonu: thrombus formasyonu
 Endotelde adeziv, pro-inflamatuar molekül
ekspresyonu: vasküler oklüzyon
 protein S, C, plasminojen aktivitesi:
hyperkoagülabilite.
Mori, 1996 Esmon, 1995; Song 2000.
 annexin-V Nontrombojenik yüzey oluşumu için
fosfolipidlere bağlanır. Rand 1998; Wang 1999

10. Daha sonraki çalışmalar; dikkati trofoblast invazyonundaki
sorunlara çevirdi.
Out et al., 1991
aPL fosfolipid yüzeylerine bağlanır
trofoblastlarda direkt hücresel hasar oluşur
sinsityal formasyon inhibe olur
ciddi plasental disfonksiyon gelişir
Rote, 1996; Di Simone et al., 1999
 IL-3
trofoblast ekspansiyonu ve invazyonunu arttırır
Fishman et al, 1996
 Desidual prolaktin sekresyonu
Pierro et al, 1999; Pierro et al, 1999
 GnRH sinyal iletimi
Di Simone, 1995; Shurtz-Swirski et al, 1993

11. Birçok gözlemsel çalışmada; IVF yapılacak
infertil kadınlarda yüksek aPL prevalansı
saptanmıştır.
(%15 - % 59)
Normal obstetrik hasta % 5.3 (1.3-9.8)
Tekrarlayan gebelik kayıpları % 20 (8-37)
SLE % 37 (17-86)
Gleicher and El-Roeiy 1988; Birkenfeld 1994;
Geva 1994; Sher 1994; Birdsall 1996;
Kaider 1996; Denis 1997; Kutteh 1997;
Eldar-Geva 1999, Empson M 2005.

12. Anormal uterin arter kanlanması infertilite ile
ilişkili olabilir. Goswamy, Steptoe 1988.
Uterin ve ovaryan kanlanma ile açıklanamayan
infertilite arasında ilişki olabilir.
Kurjak 1991; Steer 1994.
Uterin kanlanmadaki yüksek rezistans, ART
tedavisindeki kötü gebelik sonuçları ile
ilişkilidir.
Favre 1993; Coulam 1995; Cacciatore 1996;
Wada 1994; Battaglia 1997; Steer 1995.

13. Tedavi: Aspirin, Heparin, Steroidler, IV
immunoglobulin
APA’ lu kadınlardaki azalmış canlı doğum
oranlarını arttırdığı savunuldu.
Düşük doz aspirin ve heparin
APA’ da abortus % 90
normal popülasyonda % 34
Bu kombinasyon ile canlı doğum oranı % 70-80
(Abortus % 20)
Sadece düşük doz aspirin tedavisinde oran daha
az. Kutteh and Ermel, 1996; Kutteh, 1996; Rai, 1997; Mo D, 2009.

14. Antitiroid Ab (+) ötiroid hastalara
IVF tedavisi sırasında verilen
levotiroksin, aspirin ve
prednizolon adjuvan tedavisi
gebelik ve implantasyon
oranlarında anlamlı artışa yol
açmaktadır. Revelli A, 2009.

15. Heparin
Aspirin
P
Luteal Destek
E 2
Glukokortikoidler
Diğer
(Testosteron, sildenafil, DHEA, metformin,
ab, piroxicam, akupunktur, G-CSF, Etanercept,
intralipid infüzyonu, vb.)

16. Sitokinler helper T hücreleri (Th) ve makrofajlarca
üretilirler. Th tip 1 hücreler sellüler immüniteyi ve
inflamasyonu uyarırken, Th tip 2 hücreleri antikor üretimi
için B hücrelerini stimüle ederler. Endometrial Th 2
hücrelerinin artmış ekspresyonu ve interlökin üretimi (IL-
4, IL-6, IL-11 and IL-10) reprodüksiyonu olumlu etkiler.
Cork BA 2002, Linjawi S 2004, Raghupathy R, 2005.
Oysa yüksek düzey endometrial proinflamatuar Th 1
hücresi ve TNF- α ve IFN-g üretimi implantasyonu
olumsuz etkiler. Ng SC, 2002.

17. En geçerli görüş; Th1/Th2 oranındaki
değişimleri ve bunun sonucu açığa çıkan
sitokinlerin etkilerinin oluşturduğu
kompleks ortamı incelemektir.
İmmün yanıtın Th2 yoluna kayması (IL-
4, IL-5, IL-6) konsepsiyonu olumlu
etkileyebilirken, proinflamatuar Th1
hücre gelişimi (IL-2, IFN g, TNF α salınımı)
zararlı olabilir.

18. Tekrarlayan gebelik kaybı olan
kadınların periferik kanından alınan
mononükleer hücreler P veya
didrogesteron ile in vitro inkübe
edildiklerinde; Th 1 sitokin interferon-
gamma azalırken, Th 2 sitokinlerden IL-
4 ve IL-6 anlamlı olarak artmaktadır.
Gruber CJ, Huber JC, 2005.

19. P olasılıkla immünosupresan aktivite
ile, Th1 aktivitesini bloke ve Th2 kaynaklı
sitokin salınımını indüklemektedir. Bu
anti abortif etki, klinik ve devam eden
gebelik oranlarında artışa neden olur.
Nardo LG, 2006.

20. Aspirin IL-3 düzeylerini arttırır.
Trofoblast invazyonu ve ekspansiyonu artar.
Fishman, 1995.
Heparin aPL bağlanmasını inhibe eder.
Ermel, 1995.
Trofoblastları hasardan korur,
Apoptosisi azaltır,
Plasental hCG sekresyonunu ve trofoblast invazyonunu
düzenler. Di Simone 1997; 1999.

21. Aspirin ve heparin Sher ,1994
Aspirin, heparin ve IV IgG Sher, 1998
 PR
tedavi edilen aPL(+) kadın (%45-49) vs
tedavi edilmeyen aPL (+) kadın (%16-17) vs
tedavi edilmeyen aPL (-) kadın (%27).
Non-randomize Schenk 1996; Kutteh 1997
Randomize, çift kör ve plasebo kontrollü
Stern C 2001, 2003; Bradley SH 2005; Buckingham KL 2005
Aspirin ve heparin tedavisi aPL (+) infertil kadınlardaki
IVF sonuçlarında düzelmeye yol açmamaktadır.

22. Heparin KOH’a olan hemostatik yanıtı
değiştirebilir ve tromboz riskini
hafifletebilir. Ayrıca; blastokist
apozisyonu, tutunması ve
implantasyonu için gerekli çoğu
fizyolojik olayı da
düzenlemesi, gebelik oranlarında
artış ve gebelik seyrindeki sorunlarda
azalmaya zemin hazırlar. SM
Nelson, 2008.

23. Non-trombofilik genç grupta
heparin istatistiksel olarak
anlamlı olmasa da, klinik
gebelik ve canlı doğum
oranlarını arttırmaktadır.
Noci I, 2011.

24. LMWH tekrarlayan
implantasyon başarısızlığı
olan grupta gebelik
oranlarında anlamlı artış
sağladı. Trombofili ile gebelik
oranları arasında ilişki yoktu.
Lodigiani C, 2011.

26. Randomize çalışmaların MA de; IVF tedavisindeki heparin
ve plasebo grupları arasında, klinik gebelik (RR
1.23, 95% CI 0.97–1.57), canlı doğum (RR 1.27, 9 5%
CI 0.89–1.81) implantasyon (RR 1.39, 95% CI 0.96–
2.01) oranları ve abortus riski (RR 0.77, 95% CI 0.24–
2.42) arasında anlamlı fark gözlenmezken,
Gözlemsel çalışmaların MA de; heparin grubunda
klinik gebelik (RR 1.83, 95% CI 1.04–3.23, P = 0.04) ve
canlı doğum (RR 2.64, 95% CI 1.84–3.80, P < 0.0001)
oranlarında anlamlı artış saptandı .
Heparin adjuvan tedavisi açısından son karar, güçlü
randomize çalışmalarının yapılmasını bekleyecek gibi
görünmektedir.
Seshadri S, 2012.

27. Aspirin implantasyonu arttırabilir.
Uterin ve ovaryan perfüzyon.
gonadotropik hormonlarda, growth faktörlerde, steroidogenez için
gerekli maddelerde salınım,
follikülogenez ve oosit gelişimi artar,
daha iyi endometriyal gelişim ve reseptivite ortamı oluşur.
Peaceman 1995; Tulppala 1997
Wada 1994; Rubinstein 1999 Kuo 1997
PG’ lerin uyardığı inflamatuar proçesler bloke olur.
Gilman 1991; Vane 1992
PG üretimi azalır.
blastokist implantasyonu artar.
Harper 1989; van der Weiden 1991, 1995

28. Anti-agregasyon
 TXA2 trombosit-COX 1
Anti-thrombin
 koagülasyon faktörlerinin sentezi
 fibrinolisis
fibrin porositesinde değişim
Anti-inflamatuar
 nitric oxide üretimi
 intrasellüler ATP
 extrasellüler adenosin
Hidroksi radikaller için kimyasal engel
İmmün ve inflamatuar modülasyon
 mitojen uyarıcı protein-kinaz, pro-inflamatuar
enzimler, sitokinler, hücrel adezyon molekülleri
Anti-anjiogenetik
Endotelial migrasyon ve tübüler formasyonu engeller.

29. Düşük doz aspirin kullanımı
IVF uygulamalarımızda;
endometrial kalınlıkta
, ovaryan yanıtta veya
gebelik oranlarında artış
sağlamamıştır.
Lok IK 2004, Hurst BS, 2005.

30. Kullanım endikasyonu yok
ve potansiyel risk
varsa, düşük doz aspirin
kullanımı ART
uygulamalarında
önerilmemektedir. Daya S, 2006.

31. Aspire edilen oosit sayısı
OHSS
Uterin kanlanma, PR ve IR
Şiddetli OHSS nin
engellenmesinde etkili olabilir.
Revelli A, 2008.

32. IVF tedavisinde adjuvan tedavi olarak
düşük doz aspirin ve/veya heparin
kullanımı, bir veya daha fazla IVF
sonrası açıklanamayan implantasyon
başarısızlığı olan subfertil grupta, canlı
doğum oranlarında düzelme
sağlamamıştır. Akhtar MA, 2013.

33. Meta analiz- 1. Trimester kullanımında; tüm konjenital
malformasyon riskinde artış saptanmamıştır.
OR, 1.33 (95% CI, 0.94-1.89).
Ama gastroşizis riskinde anlamlı artış vardır.
OR, 2.37 (95% CI, 1.44-3.88) Kozer , 2002.
Vaka kontrol çalışması- (206 gastroşizis olgusu) bazı
tartışmaları gündeme taşımıştır. Werler , 2002.
FDA gözetimli çalışma (1,709 yenidoğan), Collaborative
Perinatal Proje (14,864 yenidoğan)
1. trimesterde aspirin kullanımı
Konjenital defektlerle ilaç kullanımı arasında ilişki
saptanmamıştır. Briggs, 1998

34. Danimarka Vaka-kontrol çalışması
1,462 gebe kadın
NSAID 400 mg-600 mg ibuprofen veya benzeri.
gebelikte kullanım; konjenital anomali, düşük doğum
ağırlığı, ve preterm doğum riskini arttırmamaktadır.
ama; abortus riskinde artış vardır.
OR 1.3 (0.9-1.90) Abortustan 10-12 hafta öncesinden NSAID
kullanımı
OR 7.0 (2.8-17.7) Abortustan 1 hafta öncesinden NSAID
kullanımı
Nielsen et al., 2001
(Bu çalışma; abortus ve NSAID birlikte kullanımının
değerlendirilmesinin yetersizliği açısından eleştiri almıştır.)

35. NSAID prenatal kullanım
Abortus riskinde % 80 artış
Düzeltilmiş risk oranı 1.8
(% 95 CI 1.0 to 3.2). Li DK, 2003.
NSAID konsepsiyon zamanı ve 1
haftadan daha uzun
kullanılırsa, risk daha fazladır.

36. İnfertilite tedavisinde aspirin ve heparin
kullanan ve IVF sonrası oluşan gebelikte de
bu tedavinin devam etmesi sırasında
görülen ilk ölüm olgusudur.
Daha sonraki çalışmaların sonuçları
netleşene kadar, IVF tedavisinde; heparin
ve aspirin kullanılacak tüm hastalarda, bu
tedavinin risk ve yararları çok iyi
değerlendirilmelidir.

37. Aspirin klinik gebelik oranlarını
arttırabilir ve bu ikilemi çözmek
için daha fazla bilgiye gereksinim
vardır. Bu noktada klinik yaklaşımı
değiştirmek ve aspirin kullanımını
bırakmak için bir neden
görünmemektedir.
Ruopp MD 2008, Schisterman EF 2009.

38. ART tedavisinde luteal faz desteği
verilmesinin gerekçeleri;
Hipofizer LH sekresyonunun
baskılanması sonucu P üretiminin
etkilenmesi,
Folliküler fazın son dönemindeki yüksek
steroid düzeyleri,
OPU sırasında follikülü çevreleyen
granüloza hücrelerinin alınması.

39. ET sonrası P verilmesinin plasebo
veya tedavi verilmemesine göre
daha yüksek devam eden gebelik
oranları sağlaması, IVF siklusları
sırasında rutin luteal faz desteğini
gerekli kılmaktadır.
Daya S, Cochrane,Database Syst Rev. 2004.

40. Gebelik oluştuktan ve korpus luteum hipofiz yerine
hCG ile uyarılmaya başladıktan sonra, luteal faz
desteğine gerek kalmamaktadır. Bu nedenle; IVF
sonrası gelişen gebeliklerin seyri, gebelik testi (+)’ liği
sonrasında luteal faz desteğinin devam edip
etmemesine bağlı olmaksızın benzerdir.
Schmidt KL, 2001; Nyboe Andersen A, 2002.
Ama klinik pratikte, luteal destek 1.trimester boyunca
sürdürülmektedir. Hatta luteal P düzeyi beklenenden
düşük ölçüldüğünde, ek P dozajı uygulayan birçok
merkez de vardır.

41. Literatürde luteal desteğin verilme
süresi ve bunun etkinliği konusunda
yeterli bir bilgi yoktur. Erken gebelik
döneminden itibaren korpus luteum
stimülasyonu için gerekli hCG’ yi
gelişen plasenta sağlar.
Çoğu kadında luteoplasental geçiş 7.
haftadan önce olmaktadır.

42. P’ un gebelikte tedavi amaçlı kullanımı;
düşük riskinin korunma ve
tedavisi, tekrarlayan gebelik kayıpları, ve
erken eylem ile sınırlı olmalıdır.
P kullanımı; gebeliği olumsuz etkileyen;
immünolojik faktörlerin, luteinik ve
nöroendokrinsel defektlerin ve myometrial
hiperkontraktilitenin varlığında etkilidir.
Bu; riskli gebelerde yüksek doz proflaktik P
kullanımı ile erken eylem insidansının
azaltılabilmesini de açıklamaktadır.
Di Renzo C, 2005.

43. İlk trimester P verilmesi erken
gebelikleri destekleyerek
abortusları geciktirmekte
ama, canlı doğum oranlarında
artışa yol açmamaktadır.
Proctor A, 2006.

44. ART tedavilerinde vajinal P
desteği 5 haftada güvenle
kesilebilir. Çünkü bu gruptaki
sonuçlar, klasik 8 haftaya
kadar süren luteal destek
grubu ile benzerdir.
Kohls G, 2012.

45. Şu anki bilgi birikimimize göre; ilk
beta hCG (+ )sonrası devam edilecek
P desteği gereksiz gibi
görünmektedir. Ama bu iddialı
yaklaşımın rutine girmesi için daha
geniş serili randomize çalışmaların
sonuçlanması beklenmelidir.
Liu XR, 2012.

46. E2 (4 mg/d oral) Fleksibl GnRH-nt
siklusu
(önceki siklusun 20. gününden tedavi
siklusunun 2. gününe dek)
Luteal E2 eklenmesi; GnRH-nt
sikluslarının, GnRH-a siklusları ile
karşılaştırılabilecek benzer düzeylere
gelmesini sağlamıştır. Filho JSC, 2007.

47. ART sikluslarındaki luteal destek
tedavisinde P’ na E2 eklenmesinin
gebelik oranları açısından yararı
yoktur. Literatür bilgisi kısıtlı ve
heterojen olduğundan, henüz kesin
karara varmak için zaman erkendir.
TA Gelbaya, 2008.

48. E2 transdermal patc (100 mg/d)
Haftada 2 kez değişim ET günü P ile
birlikte başlamanın, sadece P kullanımı
ile karşılaştırılması.
IR ve PR oranlarında anlamlı fark
yoktur. Serna J, 2008.

49. GnRH-a siklusları ile karşılaştırıldığında;
GnRH-nt siklusları öncesi luteal E2
kullanımı, serum LH düzeyi ve prematüre
LH pikini anlamlı olarak arttırmakta ama
IR, klinik PR, canlı doğum, erken gebelik
kaybı oranlarında anlamlı etki
yaratmamaktadır. Ama LH artışının
sonuçlara negatif etkisinin olup olmadığı
daha fazla olgu serili çalışmalarla
araştırılmalıdır. Hong Ye, 2009.

50. Luteal P desteğine 2, 4, 6 mg oral
E 2 eklenmesi, IR ve PR’ de
istatiksel bir değişiklik yaratmadı.
Sadece 2 mg grubunda abortus
oranı anlamlı olarak yüksekti.
Tonguc E, Dogan M, 2010.

51. İnce endometrial gelişimi
olan olgularda hCG günü
başlanan E 2 desteğinin
gebelik parametreleri
üzerinde düzeltici etkisi
yoktur. Demir B, 2013.

52. Luteal desteğe E2 eklenmesi (6 mg-
oral) klinik PR oranlarında artma
veya abortus oranlarında azalma
sağlamamaktadır. Bu nedenle long
luteal GNRH-a sikluslarında luteal
destek olarak rutin E2 ve P
kombinasyonunun kullanılması
önerilmemektedir. Lin H, 2013.

53. PR; değişik vajinal form kullanımında benzerdir.
Sadece P kullanımı, P ve E2 kullanımı , P ve hCG kullanımı,
ve sadece hCG kullanımı arasında başarı oranları açısından
anlamlı bir fark bulunamamıştır. (RKÇ)
Luteal hCG kullanımı riskli hastalarda OHSS riskini arttırır.
Destek genellikle OPU sonrası ve ET öncesi başlar.
Literatürde (+) hCG sonucundan sonra desteğin devam
etmesini destekleyen yeterli kanıt yoktur.
Luteal fazda özellikle de GnRH-nt sikluslarında GnRH-a
kullanımı çok umut vaat etse de, daha ileri çalışmalara
gereksinim vardır.

54. Mikronize P oral alımında etkinliği kısıtlıdır. Oral
didrogesteron açısından bilgiler çelişkilidir.
Vajinal ve IM P kullanımı benzer sonuçlar vermektedir.
E2 eklenmesi GnRH-a sikluslarında yararlı gibi görünse
de, short GnRH-a ve GnRH-nt sikluslarında yararsızdır. Luteal
destek için GnRH-a kullanımının önerilmesi için henüz
erkendir.
Luteal destek (+) hCG günü kesilmelidir!
IVF sikluslarında luteal faz defekti suprafizyolojik steroid
düzeyi nedenli olduğundan; daha yumuşak protokollerin
kullanımı, bu sorunun aşılması için önerilir.

55. Prednizolon 5; 7,5; 10; 15mg.
Metil prednizolon 4; 16mg.
Dexametazon 0,5; 1 mg.
Hidrokortizon 60; 100 mg.

56. Tüm IVF siklusu boyunca düşük doz
kortikosteroid tedavisi (predisolon
5mg/d) önerilebilir. Otoantikor
titrelerinde anlamlı azalma
görülmese de, PR’ de 3 kata varan
artışlar sağlanabilmektedir. Ando T, 1996.

57. ART tedavisi sırasında peri-implantasyon
döneminde ampirik glukokortikoid
kullanımını destekler kanıt yoktur.
Yeterli bilgi yoksa da, implantasyon
açısından yararlı etkisi
düşünülerek, spesifik hasta grubunda
ampirik kullanım düşünülebilir.
Boomsma CM, 2008.

58. İmmünsupresyon, antitrombotik
etki
FR, IR, PR artmaktadır.
(ACA – grup ile benzer oranlar)
Ying Y, 2012.

59. Adjuvan glukokortikoid kullanımı yararlı değildir.
OI-hMG (RKÇ) Bider D,1997
DHEA-SO4 yüksekliği veya IVF
yapılacak hastada PCO varlığı
Fridstrom M,1999; Rein MS,1996.
Adjuvan glukokortikoid kullanımı artan gebelik
oranları sağlar
OI+IUI Kim CH,1996.
Düşük doz (1 mg) Dexametazon kötü ovaryan yanıt
insidansını azaltarak klinik gebelik oranlarında artış
sağlamaktadır. Keay SD, 2001.

60. Glukokortikoid kullanımı; embryo
komşuluğundaki immün hücre
konsantrasyonunu azaltarak ,
implantasyonu olumlu etkileyebilir.
Glukokortikoid kullanan AHA
uygulanmış hastalarda, kullanmayanlara
göre IR’ ları 4 kat artmaktadır. (non RKÇ)
Cohen J,1990.

61. Kullanım için yeterli kanıt
Non-organ spesifik otoantikor varlığı
AHA (ve antibiyotik)
İleri yaş / FSH >10 ve FET
Kullanım için yeterli kanıt yok
ART sikluslarında rutin kullanım
Tubal ve male faktöre yapılan ART siklusları
Ovaryan yanıtı arttırmak için
Antitroid antikor varlığı
Tartışmalı ve karar verilememiş durumlar
Antiovaryan antikor varlığı
ASA olan çiftler
Endometriozis olguları Boomsma CM,2008.

62. Yaşlı hasta, tekrarlayan IVF
başarısızlığı veya bazal FSH
yüksekliğinde yararlı olabilir.
Embryo hasarı riski çok az
ama, artmış identik veya
conjoined (Siyam) ikiz olasılığı
tam olarak aklanmamıştır.

63. Daha önceki başarısız olunmuş IVF
sikluslarında Embryo Glue
kullanımı, gebelik oranlarında
iyileşme sağlamamıştır. Hatta; canlı
doğum oranlarında kullanılan
grupta azalma (% 14.3 V % 39.3)
dikkati çekmektedir. Check JC, 2012.

64. Daha önceki ART denemelerinde kötü
ovaryan yanıt veren hastalarda tedavi
öncesi transdermal testosteron
kullanımı, FSH’ ya olan ovaryan
sensitiviteyi ve gonadotropinlere
folliküler yanıtı arttırabilir. (FSH öncesi
5 gün) Fa´bregues F, 2008.

65. Meta-analiz
Kötü ovaryan yanıtı olan olgularda
yapılan androjen desteği veya
modülasyonu, toplanan oosit sayısı ve
devam eden / canlı doğan gebelik
oranlarında anlamlı değişiklik
yaratmamaktadır. Sunkara SK, 2011.

66. Kötü ovaryan yanıtlı hasta grubunda;
Kümülatif PR
Barad D, 2007.

67. Yüksek FSH ve düşük DHEA düzeyi olan
kadınlara yapılan DHEA desteği, beklenen
ovaryan yanıt ve gebelik oranları artışını
sağlamamıştır. Ama bu bilgi; normal ovaryan
rezervi olup KOH’ a bilinmeyen nedenlerle
yanıt vermeyen küçük sub-grup hastaya
verilecek DHEA desteğinin yararı olmayacağı
anlamına gelmemelidir.
Borman E, 2012.

68. Yapılan çalışmalarda; DHEA kullanımı ile
kötü ovaryan yanıtlı hastalarda görülen
reprodüktif olumlu gelişmelerin (aspire
edilen ve fertilize olan oosit, iyi kalite ve
transfer edilen embryo, klinik gebelik
oranlarındaki anlamlı olmayan artış)
folliküler mikro-çevredeki pro-hormon
salınımı etkisiyle olduğu söylenebilir.
Antini PG, 2012.

69. Major yan etkileri ve etkinliğini
gösterir güçlü bilginin henüz
elde edilememiş olması
nedeniyle, günümüz pratiğinde
DHEA kullanımı
önerilmemektedir.
Urman B, 2012.

70. Tipe 5–spesifik fosfodiesteraz inhibitörü.
NO’ in vasküler düz kastaki vazodilatatör
etkisini cGMP’ nin degredasyonunu
engelleyerek arttırır.
Endometrial Kalınlık
Oosit sayısı, FR, embryo sayısı
WE Paulus, 2002.

71. Endometrial kalınlık
IR, devam eden gebelik oranı
Geçirilmiş endometrit sildenafile yanıtı
azaltabilir.
Sher G, 2002.

72. L-Arginine adjuvan tedavisinin
embryo kalitesi ve gebelik
oranları üzerinde olumsuz etkisi
olabileceği gözlemlenmiştir.
Battaqlia C, 2002.

73. Gonadotropinlerin granüloza ve teka
hücreleri üzerindeki etkilerini potansiyalize
eder. Follikül gelişimi, östrojen sentezi ve
oosit matürasyonu gibi ovaryan
fonksiyonlarda kilit rol oynar.
Daha önceki sikluslarında kötü ovaryan
yanıt alınan hastalarda, GnRH-nt
protokolüne growth hormon
eklenmesi, aspire edilen oosit sayısını
arttırsa da, gebelik oranlarını
arttırmamaktadır.
Eftekhar M, 2013.

74. hCG gününden bir önceki gece
intrauterin kateterle yavaş
infüzyon. 48 sat içinde
endometrium 7 mm yi geçmezse
OPU sonrası 2. infüzyon.
Gebelik oranlarında umut verici
artış. Gleicher N, 2013.

75. Non-obez PCOS olgularının IVF/ICSI
tedavisinden 12 hafta önce başlanan ve
tedavi sırasında da sürdürülen
Metformin tedavisi (2000 mg/g)
plaseboya göre gebelik ve canlı doğum
oranlarını anlamlı olarak
arttırmaktadır. Kjøtrød SB, 2011.

76. (Literatürdeki ilk çalışma)
ET’ den 1-2 saat önce Piroxicam
10 mg oral IR, PR ↑ HS Moon, 2004.
Aynı protokol – Gebelik
oranlarında ek bir artış
sağlamamıştır. Dal Prato L, 2009.

77. Uterin enstrümantasyon infekte kadınlarda
(chlamydia vb.) PID gelişimini provoke
edebilir. IVF tedavisinde; embryo transferi
ile asendan infeksiyon olasılığı vardır.
Bakteriel inflamasyon gebeliği olumsuz
etkileyebilir .
(Proinflamatuar sitokinler IL6, IL-8)
Bu nedenle ART pratiğinde antibiyotik
kullanımı yaygındır.

78. ART pratiğinde; proflaktik
doxycycline vajinal bakterilere
minimal etkilidir.
Bazı bakteri gruplarının transfer
kateterinden izole edilmesi canlı
doğum oranlarını (S. Viridans)
azaltabilmektedir. Donald EM, 2000.

79. İngiltere’ deki 75 IVF Kliniği’ne
asendan infeksiyon riski açısından PID
taraması (C. trachomatis vb) ve
antibiyotik proflaksisi yapıp
yapmadıkları posta anketi ile
sorulmuş:
Hem tarama yapmayan hem de
proflaktik antibiyotik vermeyen klinik
oranı % 53. Sowerby E, 2004.

80. Prospektif randomize
çalışma
IVF prosedürlerinde
rutin ab kullanımına
gerek yoktur. Peikrishvili R, 2004.

81. AH yapılan ART sikluslarında
steroid ve antibiyotik
kullanımı canlı doğum
oranlarında anlamlı artış
sağlamaktadır. Karipcin FS, 2012.

82. Etki mekanizması olarak, stres azaltıcı
psikosomatik etki asıl mekanizma gibi
görünmektedir.
Literatürde hala adjuvan akupunkturun
IVF’ de klinik gebelik oranlarını
arttırdığını ispatlayacak yeterli bilgi
birikmemiştir. El-Toukhy T, 2008.

83. Daha önce başarısız
olunmuş IVF
olgularında, akupunktur
PR’ ı arttırmaktadır.
Isoyama Manca di VD, 2013.

84. Akupunktur konusunda Fertility &
Sterility’ de yayımlanan en son MA ler
tekrar yeniden incelendiğinde;
zamanlama, plasebo kontrol grubu
olması, yapan kişinin tecrübesi
konularında çok fazla heterojenite
saptandı. Kesin karar plasebo kontrollü
çalışmaların sayısı arttıkça
verilebilecektir. Meldrum DR, 2013.

85. DÖRT adjuvan tedavi ajanının
kombinasyonudur:
Düşük doz aspirin
Düşük doz prednizolon
Antibiyotik
Ekstra östrojen replasmanı
(siklusun 2. yarısı)

86. Tekrarlayan gebelik
kaybı veya ART
başarısızlıkları olan
olgularda; tedavi veya
gebelik öncesi
periferik NK-hücre
sayısı ve/veya
aktivitesi saptanması

87. Periferik kandaki NK hücre
aktivitesi; tekrarlayan implantasyon
başarısızlıkları olan grupta, fertil
gruba göre anlamlı olarak artmıştır
(Th1 sitokin dominansı). İleride ART
de yapılacak immün tedaviler bu
konuya odaklanacaktır. Sacks G, 2012.

88. Periferik kanda artmış NK hücre sitotoksisitesi
(K-562 target cell) implantasyon için kritik
olmasa da negatif bir faktördür. IVF
başarısızlığının immün mekanizmasında
sadece NK hücre sitotoksisitesi artışı değil, NK
hücrelerindeki CD8 ve CD158a
ekspresyonundaki artış, T lenfosit aktivasyonu
ve azalmış T helper 2 parametreleri gibi diğer
bazı faktörler de etkilidir. Chernyshov VP, 2010.

89. Vajinal sildenafil tedavisi
sonrası in-vitro kültürlerde
NK-hücre aktivitesi anlamlı
olarak düştü. Endometrial
kalınlık anlamlı olarak arttı.
Jerzak M, 2008.

90. IV beslenme için 1960’ lardan beri kullanılan; % 10
soya yağı, % 1.2 yumurta fosfolipitleri ve % 2.25
gliserin içeren yağ emülsiyonudur. IVIG tedavisine
alternatif ve kortikosteroidle kombine edilmesi daha
uygun. Alloimmünite durumunda; ET den 7-14 gün
önce başlanarak , 2-4 hft da bir 24. hft bitimine dek
uygulanır. Amaç NK aktivasyonunu down regüle
etmek, ve Th1 / Th 2 sitokin balansını yeniden
kurmaktır. Otoimmünite de ise (APA; ATA +) ET den 7-
14 gün önce ve beta hCG artışı gebeliği gösterdiğinde
2. kez uygulanır. APA varlığında heparin de tedaviye
eklenmelidir. Sher G.

91. Gebelik öncesi ;
4 X 25 mg (haftada 2 kez )
NK aktivitesi artışı anlamlı olarak
düşmektedir. Bu düşüş, sağlıklı gebelik
süreci yaşanan olgularda anlamlı olarak
daha yüksektir. Bu etkide büyük olasılıkla
immün sistem aktivitesinin regülasyonu
rol oynamaktadır. Jerzak M, 2012.

92. 15 kez başarısız IVF denemesi
16. deneme;
Enoxaparin, sildenafil ve
etanercept immünoterapisi.
Canlı sağlıklı erkek bebek
Jerzak M, 2010.

93. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları ve
ART’ de tekrarlayan implantasyon
başarısızlıkları aynı fizyopatolojik zemine
oturan, henüz tam aydınlatılmamış bir
tedavi konusudur. Bu konudaki gizem;
immünomodülasyon süreçleri
aydınlatıldıkça çözülecek, ve bunun
tedaviye yansıması asıl yüz güldürücü
sonuçları sağlayacaktır.

94. Aspirin ve heparin tedavisi aPL (+) infertil kadınlardaki
IVF sonuçlarında düzelmeye yol açmamaktadır.
Kullanım endikasyonu yok ve potansiyel risk
varsa, düşük doz aspirin kullanımı ART uygulamalarında
önerilmemektedir.
Ancak; aspirinin klinik gebelik oranlarını arttırabilirdiği
de gözlemlendiğinden, bu ikilemi çözmek için daha fazla
bilgiye gereksinim vardır. Şu anda klinik yaklaşımı
değiştirmek ve aspirin kullanımını bırakmak için erken
gibi görünmektedir.

95. IVF siklusları sırasında rutin luteal faz
desteği gereklidir.
Literatürde (+) hCG sonucundan sonra
desteğin devam etmesini destekleyen
yeterli kanıt yoktur.
E2 eklenmesi GnRH-a sikluslarında yararlı
gibi görünse de, short GnRH-a ve GnRH-nt
sikluslarında yararsızdır. Luteal destek için
GnRH-a kullanımını n önerilmesi için henüz
erkendir.

96. ART uygulamalarında, glukokortikoidlerin
spesifik otoantikor varlığı ve AHA sonrası
kullanımı için yeterli kanıt varken, ART
sikluslarında ampirik rutin kullanımı için henüz
yeterli kanıt yoktur.
ART pratiğinde diğer kullanılan ajanlar
hakkında ise; kesin yorum yapabilecek tecrübe
ve bilgi henüz oluşmamıştır.

97. Artmış NK Hücre Sitotoksisitesi (NKc)
nin tanı ve tedavisi (intralipid
infüzyonu, IVIG),
Th1 / Th2 sitokin balansını yeniden
kurmaya yönelik tedaviler (Etanercept -
Th 1 Blokürü (Enbrel) İmmunoterapisi
umut verici olup, geleceğin adjuvan
tedavileri olarak görünmektedirler.