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Biologia sistêmica e redes biológicas
- 1. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Biologicas Ney Lemke lemke@ibb.unesp.br Departamento de F´sica e Biof´sica ı ı 2008
- 2. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 3. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Equipe Ney Lemke Marcio Luis Acencio - Estudante de Doutorado - Fapesp Luiz Augusto Bovolenta - Laboratorista Bolsista - Fapesp Tiago Felipe Andrade - Bolsista CNPq Guilherme Germek - Bolsista CNPq Pedro Rafael Costa - IC ´ Daniel Nolli - Estagio ´ Milena Giglioli - Estagio
- 4. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Projetos ¸˜ ¸˜ ´ Caracterizacao e Simulacao de Redes Metabolicas ¸˜ Caracterizacao de Redes Integradas ¸˜ Determinacao de Essencialidade de Genes Promotores em procariotos ´ ˆ Analise de sequencias DNA Diseassome e Morbidade de Genes Humanos ˆ Rede Integrada para o Cancer
- 5. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Objetivo ´ Apresentar as principais redes biologicas e algumas ´ ferramentas matematicas e computacionais que permitem ´ ˆ ´ caracteriza-las e determinar sua relevancia biologica. Este trabalho e´ guiado por uma perspectiva pragmatica, ou ´ ¸˜ seja visamos extrair informacao relevante utilizando ˜ abordagens nao reducionistas que sejam robustas o suficiente para lidar com dados com baixa confiabilidade.
- 6. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Estrategia ´ Introduzir conceitos relevantes para analise de grafos ´ ¸˜ ´ aleatorios e sua aplicacao em Bioinformatica. ¸˜ ´ Apresentacao das principais redes biologicas e de ´ algumas analises recentes.
- 7. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Uma pitada de Epistemologia ´ O objetivo principal dos cientistas e ¸˜ expandir o campo de aplicacao da ˆ ciencia. A pesquisa se organiza em torno de temas centrais com metodologias ´ definidas e com seus proprios ´ criterios de qualidade. A natureza do processo implica que ´ areas diferentes acabem por ˜ disputar o mesmo terreno, sao estas ˜ regioes onde surgem os avancos. ¸
- 8. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Avancos Recentes ¸ ¸˜ Determinacao da estrutura de prote´nas e de sua ı ˆ dinamica. Genomas completos. ¸˜ Redes de Interacao. ¸˜ ˆ Informacao detalhada sobre atividade genica para muitos ´ genes em varios instantes de tempo. ¸˜ Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes, crescimento em diferentes meios de cultura. ´ ´ Tecnicas estat´sticas, computacionais e matematicas cada ı vez mais sofisticadas.
- 9. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 10. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Bioinformatica ´ ´ ´ A Bioinformatica e uma area de ˆ pesquisa que integra a Ciencia ¸˜ ´ da Computacao, a Matematica, a Estat´stica, a Biologia e a ı F´sica para: ı fornecer subs´dios para a ı ¸˜ exploracao de dados ´ experimentais biologicos, a modelagem e a ¸˜ simulacao de sistemas ´ biologicos e para fornecer um ´ arcabouco teorico que nos ¸ permita compreender os ¸˜ seres vivos e sua relacao com o meio ambiente.
- 11. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao A beleza das coisas simples ´ ´ De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde a ´ Bioinformatica atua: ¸˜ ¨ˆ Deteccao de homologia em sequencias, Montagem de Genomas Completos, Montagem de Bancos de Dados, ¸˜ Especificacao de Ontologias e ´ Analise de dados de Micro-arranjos.
- 12. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ¸˜ Modelagem e Simulacao ´ ¸˜ Redes biologicas e comparacao com dados experimentais; ˆ ¸˜ Dinamica e estrutura de prote´nas e suas interacoes; ı ´ Membranas Celulares e de celulas inteiras; Desenvolvimento de organismos.
- 13. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 14. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ O discurso do metodo - Descartes Aceitar apenas aquilo que temos confianca que e ¸ ´ verdadeiro ´ Dividir as coisas em quantas parcelas for necessarias A partir dos conceitos mais simples construir os objetos mais complexos ¸˜ ˜ ”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse a certeza de nada omitir”
- 15. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Reducionismo - Holismo A Biologia Molecular vem adotando uma abordagem reducionista, o que lhe per- ´ mitiu inumeraveis avancos.¸ Os problemas interessantes que podem ser tratados com ˜ esta abordagem estao se es- gotando. Assim para tra- tar problemas abertos ne- cessitamos de abordagens que consigam integrar dados ´ biologicos em modelos nao ˜ reducionistas e quantitativos.
- 16. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Teoria Geral dos Sistemas Proposta por Ludwig Bertalanffy Procura por leis universais que descrevem sistemas compostos por unidades intergentes. “...there exist models, principles, and laws that apply to generalized systems or their subclasses, irrespective of their particular kind, the nature of their component elements, and the relationships or ”forces”between them. It seems legitimate to ask for a theory, not of systems of a more or less special kind, but of universal principles applying to systems in general.”
- 17. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ˆ Biologia Sistemica ”The reductionist approach has successfully identified most of the components and many of the interactions but, unfortunately, offers no convincing concepts or methods to understand how system properties emerge...the pluralism of causes and effects in biological networks is better addressed by observing, through quantitative measures, multiple components simultaneously and by rigorous data integration with mathematical models” Science
- 18. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ˆ Biologia Sistemica ”Systems biology...is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction. It requires that we develop ways of thinking about integration that are as rigorous as our reductionist programmes, but different....It means changing our philosophy, in the full sense of the term” Denis Noble
- 19. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Denis Noble 1 Biological functionality is multi-level 2 Transmission of information is not one way. 3 DNA is not the sole transmitter of inheritance. 4 The theory of biological relativity: there is no privileged level of causality 5 Gene ontology will fail without higher-level insight 6 There is no genetic program
- 20. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Denis Noble 1 There are no programs at any other level 2 There are no programs in the brain 3 The self is not an object 4 There are many more to be discovered; a genuine ’theory of biology’ does not yet exist
- 21. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 22. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Historia ¨ ´ Erdos e Renyi (1960) Kauffman (1969) ´ Barabasi (2000) Strogatz (2001) ´ Barabasi et al (2002, 2003, 2004, . . .)
- 23. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Conceitos Basicos ´ Vertices Arestas Grafos Direcionados ´ Grafos Bipartidos
- 24. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Conectividade
- 25. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ¸˜ Distribuicao de Conectividade ¸˜ Em muitos grafos de interesse a distribuicao das ˆ conectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja a ¨ˆ frequencia com que esperamos encontrar um nodo com conectividade k e P(k) ∼ k −γ . γ e um numero entre 2 e 3 ´ ´ ´ tipicamente.
- 26. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ˆ Distancia ˆ ˜ Distancia em grafos sao medidas como o numero de nodos ´ ´ que visitamos se nos deslocamos de um nodo ate o outro. ´ ˜ ´ ˆ ´ Metricas usuais sao o caminho medio e o diametro, que e a ˆ distancia dos dois nodos mais distantes em um grafo.
- 27. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ¸˜ Clusterizacao ´ ´ Em muitas redes se o nodo A e conectado a B e B e conectado ˜ ´ ´ a C entao e altamente provavel que exista uma aresta entre C ˆ ´ e A. Este fenomeno pode ser caracterizado pela metrica: 2ni C(k) = (1) k(k − 1) ´ onde ni e o numero de nodos ligando os primeiro-vizinhos do ´ nodo i.
- 28. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Dano ´ ˆ O dano e uma medida da influencia de um nodo na topologia ˜ depende do grafo em questao. da rede. A sua definicao ¸ ˜
- 29. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Hipotese de Kauffman Os sistemas ´ biologicos ˜ sao formados por muitas partes interagentes. A ¸˜ determinacao de todos os ˆ parametros que compoem ˜ ´ ´ este sistema e inviavel do ´ ponto de vista pratico. Para descrever estes sistemas teoricamente devemos con- siderar ensembles com propriedades estat´sticas ı semelhantes.
- 30. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Modelos de Grafos
- 31. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 32. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Enzimas ¸˜ Em qualquer organismo a maior parte das reacoes envolvendo compostos “pequenos” ocorre com probabilidades muito baixas sem a ajuda de um catalizador.
- 33. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ´ Redes Metabolicas ´ ˜ ¸˜ As redes metabolicas sao o conjunto de reacoes qu´micas ı ´ envolvendo metabolitos de baixo peso molecular e suas correspondentes enzimas que ocorrem em um organismo.
- 34. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ´ Mapas Metabolicos ´ Historicamente as redes metabolicas tem sido divididas em ´ ¸˜ mapas metabolicos, subconjunto de reacoes que possui ¸˜ alguma funcao. Tradicionalmente a bioqu´mica tem se ı concentrado em analisar estes mapas.
- 35. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ´ Redes metabolicas
- 36. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Kegg Kyoto Enciclopedia of Genes and Genomes
- 37. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Metodologia Sequenciamento ¸˜ Anotacao ¸˜ Construcao das Redes ´ Analise ¸˜ Simulacao em larga escala
- 38. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ¸˜ ´ Descricao de Redes Metabolicas Grafos ˆ Compostos como quantidades homogeneas e cont´nuas ı ˆ Compostos como quantidades homogeneas e discretas ˜ ˆ Compostos como quantidades nao homogeneas e discretas
- 39. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ´ Qual e a melhor? ¸˜ ´ A representacao usando grafos e a mais imprecisa mas ela ´ pode ser obtida de forma razoavelmente confiavel dos dados experimentais. As demais excluindo alguns poucos exemplos ˜ ´ nao podem ser ainda ser determinados atraves de experimentos de larga escala.
- 40. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ´ Barabasi - 2000 ´ H. Jeong, R. Tombor, R. Albert, Z. N. Oltval e A.-L.Barabasi, “The large-scale organization of metabolic networks”, Nature, 407, 651,(2000). ˜ Os compostos sao representados por nodos enquanto as ¸˜ ˜ reacoes sao representadas por arestas.
- 41. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Resultados
- 42. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Problema Determinar as enzimas mais importantes de um organismo ´ conhecendo apenas a rede metabolica.
- 43. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ˆ Importancia=Letalidade ˆ Usualmente relacionamos importancia com letalidade. ˆ ´ Experimentos usando mutagenese sistematica e silenciamento viral identificaram um numero substancial de enzimas ´ ¸˜ essenciais da E. coli e esta informacao foi diponibilizada publicamente.
- 44. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Dano Quando uma determinada enzima deixa de atuar, eventualmente compostos deixam de ser produzidos. Definimos dano, d, como sendo o numero de compostos que ´ ˜ deixam de ser produzidos se uma determinada enzima nao atua.
- 45. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ¸˜ Representacao ´ O grafo e direcionado e possui dois tipos de nodos. Um tipo ¸˜ ´ representa reacoes qu´micas e o outro um metabolito. Este ı ´ grafo e um grafo bipartido direcionado. As aresta entre ´ ¸˜ ´ ´ metabolitos e reacoes e direcionado ao metabolito se ele for ¸˜ ´ um produto e na direcao contraria se ele for um metabolito. ¸˜ ˜ Reacoes revers´veis sao tratadas separadamente. ı
- 46. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas ¸˜ Representacao usando grafos
- 47. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Material ´ ¸˜ Para proceder a analise nos baseamos na lista de reacoes disponibilizada por Palsson para E. Coli bem como na ¸˜ compilacao de ORFs essenciais dispon´vel na Internet. ı Parte substancial do trabalho consiste em se certificar que ¸˜ ˜ estas informacoes estao corretas. Para tanto sempre que ¸˜ ´ poss´vel as informacoes foram checadas com varias fontes, ı entre elas Kegg, Ergo e Ecocyc.
- 48. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Dano
- 49. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas As enzimas mais importantes Nome d C 1. Ribose-phosphate pyrophosphokinase 22 E 2. 3-dehydroquinate dehydratase 21 N 3. Phosphoglucosamine mutase 20 E 4. Shikimate 5-dehydrogenase 20 N 5. UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase 19 E 6. 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase 18 N
- 50. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ´ Redes Metabolicas Desafios ¸˜ Existe correlacao mas ... ˜ ˜ Muitos genes que causam dano substancial nao sao essenciais. ˜ Genes que nao causam dano nenhum mas sao ˜ essenciais. Mais ingredientes devem ser adcionados.
- 51. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas ´ Redes Biologicas Integradas Metabolicas (Kegg Database) Protein-protein interaction ´ Regulatorias
- 52. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas Redes Integradas
- 53. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas E.coli Integrated Network
- 54. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas P(k)
- 55. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas C(k)
- 56. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Redes Integradas Essencialidade - Weka
- 57. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ¸˜ Aplicacoes em Humanos Morbidade em Genes Humanos ˜ Determinar quais genes humanos estao ligados a morbidade. Poucos exemplos ... Desafios computacionais. Usar dados de outros organismos. Integrar dados de SNPs ¸˜ Desafio da Regulacao
- 58. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ¸˜ Aplicacoes em Humanos Alvos para Drogas ˜ Determinar quais genes humanos sao bons alvos para drogas. ´ ´ Atraves de uma analise em rede poderiamos propor tratamentos que envolvam mais de uma droga. Utilizar bancos de dados para modelos experimentais como ratos. ¸˜ Usar dados sobre interacao entre drogas.
- 59. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao Outline 1 ¸˜ Introducao 2 ´ Bioinformatica 3 ˆ Biologia Sistemica 4 Grafos 5 ´ Redes Biologicas ´ Redes Metabolicas Redes Integradas ¸˜ Aplicacoes em Humanos 6 ˜ Conclusao
- 60. ¸˜ Introducao ´ Bioinformatica ˆ Biologia Sistemica Grafos ´ Redes Biologicas ˜ Conclusao ˜ Conclusao ˆ Abordagens sistemicas podem ser “cient´ficas” ı ´ Abordagem baseada em grafos permite propor hipoteses cient´ficas que podem ser testadas. ı ¸˜ Existe crescente demanda por aplicacoes em saude ´ humana.