1. Cáncer de Mama una problemática de Salud en
México
DRA. PATRICIA CORTÉS ESTEBAN
ONCOLOGÍA MÉDICA
SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015
2. I
Incidencia de Cáncer de mama en el
mundo
CA CANCER J CLIN 2012;62:10–29
Globocan 2012/ Farley et.al J cáncer 136.E359-E386 (2015)
• Se estiman 1.67 millones de nuevos casos diagnosticados en 2012
• Es el 25% de todas las neoplasias
• Mortalidad 522,000 casos anuales
4. EL impacto en México
™ En 2013, el Distrito Federal es la entidad con el mayor
número de mastografías realizadas con 30 de cada 100 que
se hacen en el país.
™ El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad
hospitalaria por tumores malignos en la población de 20
años y más (18.7 por ciento) para 2013.
™ En 2014 por cada caso nuevo de cáncer de mama en los
varones se detectan 29 en las mujeres.
™ Durante 2013, el tumor maligno de mama es la segunda
causa de mortalidad por neoplasias en las mujeres de 20
años y más (14.8 por ciento).
™ Las tasas de mortalidad por este cáncer se incrementan
conforme aumenta la edad. En 2013, 63 de cada 100 mil
mujeres de 80 y más años fallecen a causa de esta
enfermedad.
5. FACTORES DE RIESGO
Historia familiar o personal de Ca de mama
Ser mayor de 40 años.
Primer embarazo a término después de los 30 años o ser nuligesta.
Antecedentes de patología mamaria benigna
(proceso proliferativo, hiperplasia atípica)
Menarca antes de los 12 años y menopausia después de los 52 años.
Estrogénos exogénos.
Radioterapia.
Dieta, Alcohol? -- OBESIDAD
Cáncer de Mama
Estadio0
EstadioI
EstadioIIA
EstadioIIB
EstadioIIIA
EstadioIIIB
EstadioIV
Supervivencia a 6 años
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6
Años
6. Transición demográfica
2000 2030
Población
0 a 14 años
32.6 millones
Población
0 a 14 años
26 millones
Población
15 a 44 y 45 a 64
años
55.3 millones
Población
15 a 44 y 45 a 64
años
80.4 millones
Población
65 años y mas
4.6 millones
Población
65 años y mas
15.3 millones
Decremento
del 20%
Crecimiento del
45.5%
Crecimiento del
334%
Tasa de crecimiento anual
65 años y mas 3.8%
< de 5 años -1.3%
Fuente: Censo XII de población y vivienda y estimaciones CONAPO
8. Diagnóstico y reporte histopatológico
Requisitos básicos
• Diagnostico
• Tipo histológico
• Receptor de Estrógeno
• Receptor de Progesterona
• Determinación de Ki 67
• Her 2 neu
Factores
Pronóstico
Predictivos
Hormonoterapia
Terapia Biológica
9. • Luminal A : RE Post/ RP Positivo Her 2 negativo Ki 67 menos 20%
•Luminal B : RE o RP positivo : Her 2 negativo Ki 67 mayor 20%
• Luminla B : RE o RP positivo Her 2 positivo, cualquier Ki67
• Her 2 positivo ,No luminal ( RE / RP Negativo)
•
•Triple negativo : RE/RP NEGATIVOS y Her 2 neu Negativo
Ganat. et.al. Breast Cancer 6.136-141:2011
Cáncer de mama una enfermedad heterogénea
10. Cáncer de mama
Her 2 Positivo
TRIPLE
NEGATIVO
Basal Like
Luminal A
Luminal B
HER 2
NEGATIVO
Grupo más identificado para
tratamiento con una terapia
biológica 20 a 25%
•Trastuzumab
•Lapatinib
• Bevacizumab
• Inhibidores mTor
11. Cáncer de Mama enfermedad heterogénea
CANCER DE MAMA TEMPRANO
± HORMONOTERAPIA
± Terapia Biológica (anticuerpos
monoclonales)
12. C
Consenso Nacional e internacionales
Riesgo Bajo
Ganglios negativos y todos los siguientes:
• p T2 < ó = 2 cm.
• Grado 1
• Ausencia de invasión vascular peritumoral extensa
• Receptores de estrógeno y progesterona +
• Her 2 neu no sobre expresado o amplificado
• Edad mayor o igual de 35 años.
Annals of Oncol 2007;18:1133-1144
Annals of Oncol 2007;18:suppl 8
GAMO ,2008
Ann
Riesgo Intermedio
• Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:
• p T2 > 2cm. ó
• Grado 2-3 ó
• Presencia de invasión peri-tumoral vascular extensa, ó
• RE y RP ausentes, ó
• Her 2 neu sobre expresado o amplificado, ó
• Edad menor de 35 años.
• Ganglios positivos (1-3) y
• RE y/o RP expresados, y
• Her 2 neu sobre expresado o amplificado
Riesgo ALTO
• Ganglios positivos
• (1-3)
• Receptores de estrógeno y
progesterona ausentes y
• Her 2 neu sobre expresado o
amplificado.
• Ganglios positivos más de 4
13. Logros de la quimioterapia adyuvante.
Disminución /recurrencia Disminución / Mortalidad
Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687-1717
CMF
FEC
FAC
AC/EC
OTROS
CMF
FEC
FAC
AC/EC
OTROS
14. Cáncer de mama es una enfermedad crónica
1970 1980 1990 2005
CMFVP, CMF,
Antraciclinas,Tamoxifen
Taxanos Nuevos
antimetabolitos:
gemcitabina,
capecitabina
Inhibidores de
aromatasa
Trastuzumab, Bevacizumab
Lapatinib
2007
15. ER Negative ER Positive
HER2
Negative
HER2
Positive
CALGB 9344: HER2 Predicts AC-Paclitaxel Benefit
Exploratory DFS Analysis by Estrogen Receptor
n = 1322, Node+
Paclitaxel
No paclitaxel
Paclitaxel
No Paclitaxel
Paclitaxel
No paclitaxel
Paclitaxel
No paclitaxel
Years
Proportion
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years
Proportion
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Proportion
Proportion
Years
Hayes DF, et al. NEJM 2007
ER Negative
g
Negative
2, Node+
,
Paclitaxel
No paclitaxel
1
0
1.0
0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
0
0
2
0
4
0
6
0
8
1
0
Proportion
Proportion
Years
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16. HER2: La validación de un marcador predictivo de respuesta a
Trastuzumab
Normal HER2 expression HER2 overexpression
FISH negative IHC negative
(IHC 0, 1+)
FISH positive IHC positive
(IHC 3+)
No elegible para Herceptin Elegible para Herceptin
HER2, human epidermal growth factor receptor 2;
FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry Bilous et al 2003
17. A
Anticuerpo Monoclonal Humano
Disrupción de los caminos señalización HER2
SOS
RAS
RAF
Basal
transcription
machinery
p160
ERE Transcripción ER mediada genes
ER CBP
P
P P P
ER
P
p90RSK
Akt
P
MAPK P
Célula
superviviente
Citoplasma
Núcleo
ER
PI3-K
P
P
P
P
P
P
MEK
P
Membrana
plasmática HER2
IGFR
Factor Crecimiento
Estrógeno
Trastuzumab
Tra
VEGF
Bevacizumab
VEGFR
HER 1
18. HERA: Trastuzumab in HER2-Positive
Early-Stage Breast Cancer
1703 1127 140
1698 930 114
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001)
3-year DFS: 80.6% vs 74.0%
DFS (Censored)
Patients
(%)
100
80
60
40
20
0
12 36
0 18
6 24 30
Observation
1-year trastuzumab
Months From Randomization
Patients
Alive
(%)
1703 1190 146
1698 1042 126
100
80
60
40
20
0
12 36
0 18
6 24 30
OS (Censored)
Observation
1-year trastuzumab
Months From Randomization
HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051)
3-year OS: 92.4% vs 89.2%
Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.
19. R
Resultados análisis combinado
Reducción del riesgo de recaída 52%
Reducción del riesgo de muerte 32%
Análisis a 1 años el beneficio SG era
significativo
SLE 85.9% vs. 73.1% p 0.041
SG 92.6% vs. 89.4% p=0.007.
E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas,
P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Mayo Clinic, Jacksonville, FL, United States
20. Cáncer de Mama
Cáncer de mama Temprano
Cáncer de mama localmente
Avanzado
Cáncer de mama Metastásico
Enfermedad Heterogénea
RH (+) RH(-)
Premenopáusicas Posmenopáusicas
Her 2 neu (+) Her 2 neu (-)
Receptores
HER 2
Sitos enf.metastasica
Osea , tejidos blandos
Enf.visceral
21. Quimioterapias aprobadas
Regimenes para el Cáncer de Mama
Metastásico1
3ra Línea
2da Línea
1ra Línea
Adyuvante
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2
• La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
Agentes para
Monoterapia
•Taxanos(después de A)
•Cap (después de A + T)
Combinación
•Cap + taxanos (después
de A)
•Gem + taxano (después
de A)
•Cap + Ixa (después de A
+ T)
•Cap
(después
de A + T)
•Ixa
(después
de A + T +
Cap)
•Taxanos
(después de A)
•Cap (después de
A + T)
•Ixa (Después de
A + T + Cap)
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April
30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632;
3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
Taxanos (T)
Antraciclinas (A)
23. Cáncer de Mama Metastásico:
Mejoría de la Supervivencia Global con el Tiempo
Giordano et al. Proc ASCO 2002
Meses
60
48
36
24
12
0
Cumulative
survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1995–2000
1990–1994
1985–1989
1980–1984
1974–1979
24. ¿Debemos tratar a todas las pacientes igual?
El problema de pacientes y escenarios
Caso 1
71
7 años
No
Óseo – PB
0
Edad
Intervalo Libre
QT Adyuvante
Enf. Predominante
ECOG
Caso 2
44
1,5 años
TAC x 6
Hepáticas
1
Caso 3
63
3 años
FAC x 6
Hepáticas + Óseas
0
Deseos del Paciente +++ - ++
Objetivo clínico; QOL RO SLP
25. Tratamiento Sistemico en CMM
CMM: Estadio IV / Recurrente
Evaluacion para tratamiento sistemico
Terapia Hormonal
Quimioterapia
RH positivo + curso clinico
indolente +/- (p blandas
/oseo) + largo TLP (>2 años)
+/- co-morbilidad / añosa
RH negativos o falla a
hormonoterapia +/- enf
visceral +/- corto TLP <2
años +/- enf voluminosa +
adecuado KPS/ECOG
Terapia
Dirigida
a HER-2
(+/- QT)
HER-2 neu
IHC 3+ / FISH +
~ 25%
Ki 67
26. Q
Quimioterapias aprobadas
Regimenes para el Cáncer de Mama
Metastásico1
3ra Línea
2da Línea
1ra Línea
Adyuvante
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2
• La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
Agentes para
Monoterapia
•Taxanos(después de A)
•Cap (después de A + T)
Combinación
•Cap + taxanos (después
de A)
•Gem + taxano (después
de A)
•Cap + Ixa (después de A
+ T)
•Cap
(después
de A + T)
•Ixa
(después
de A + T +
Cap)
•Taxanos
(después de A)
•Cap (después de
A + T)
•Ixa (Después de
A + T + Cap)
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April
30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632;
3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
Taxanos (T)
Antraciclinas (A)
27.
28. E
El VEGF es un promotor temprano y persistente de la
angiogénesis tumoral1–4
• Los tumores requieren continuamente VEGF para formar nueva vasculatura5
• El VEGF continúa siendo expresado a través de la progresión tumoral, aún cuando emergen patrones
secundarios 2,3,6,7
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.
Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;
7. Melnyk, et al. J Urol 1999
VEGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
Expresión continua de VEGF 3
29. No-Beva
(n=1008)
Bevacizumab
(n=1439)
Mediana,
meses
6.7 9.2
HR (IC95%) 0.64 (0.57–0.71)
p<0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3
0
6 9 12
6 9 12
Tiempo (meses)
SLP
estimada
0 Tiempo (meses)
0 Tiempo (meses)
Numero en riesgo:
No-Avastin 1008 680 464 210 111 38 18 9 1 0 0
Avastin 1439 1157 885 491 292 134 67 22 8 2 1
29
El riesgo de progresión o muerte se
reduce a un 36%
0
20
40
60
80
100
32%
49%
Annals of Oncology24:2723-2780,2013
30. P
PERTUZUMAB Y TRASTUZUMAB SE UNEN A DIFERENTES REGIONES DE
HER2 Y TIENEN ACTIVIDAD SINERGICA
● Preferentemente inhibe señalización ligando-
independiente del HER2
● Previene el vertimiento del dominio extracelular
de HER2
● Marca a las células para su destrucción por el
sistema inmune
● Inhibe la formación de dímeros HER2
● Suprime múltiples vías de señalización de HER,
llevando a mayor y mas amplio bloqueo de la
señalización de HER 2
● Marca a las células para su destrucción por el
sistema inmune
HER2 receptor
Trastuzumab Pertuzumab
Subdominio IV de HER2
ubdominio IV de HER2
ab Pe
Dimerisation domain
of HER2
Juntila et al. Cancer Cell 2009
32. H
Hormonas que afectan la mama
LHRH
(hipotálamo) Pre-/posmenopáusica
Premenopáusica
Gonadotropina
(FSH + LH)
Hormona
adrenocorticotrópica
(ACTH)
Adrenal
glands
Glándula hipófisis
Prolactina
Hormona de Crecimiento
Estrógenos
Progesterona
Corticosteroides
Progesterona
Andrógenos Estrógenos
Conversión periférica
Ovario
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Ovari
io
33. Fisiopatología del Cáncer de Mama
La estimulación estrogenica de células cancerosas con receptores
hormonales positivos aumenta el crecimiento tumoral
El origen del estrógeno es diferente en la mujer pre y posmenopáusica
Premenopáusica
Ovarios y suprarenales*
Posmenopáusica
Suprarenales*
*Via peripheral aromatization of adrenal androgens to estrogen.
Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer [mechanism of disease]. N Engl J Med. 2001;344:276-285.
Dowsett M, Ellis MJ. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol. 2003;26(4 suppl 1):S34-S39.
Kuerer HM, Buzdar AU, Singletary SE. Biologic basis and evolving role of aromatase inhibitors in the management of invasive carcinoma of the breast. J Surg Oncol.
2001;77:139-147.
34. L
La línea del tiempo de las hormonas
1830
Cooper
Cáncer de mama
y ciclo menstrual
Schinzinger
Ablación ovárica
y atrofia de las mamas
Beatson
Primera ooforectomía por cáncer
avanzado de mama
Boyd
Serie pacientes tratadas con
ooforectomía bilateral
Huggins y
Bergenstal
Adrenalectomía
1950
Luft y
Olivecrona
Hipofisectomía
38. Breve historia.
British Journal of Cancer (2009) 101, S2 – S5.
Terapias biológicas
Trastuzumab
Bevacizumab
Lapatinib
Pertuzumab
39.
40. Tratamiento del cáncer de mama
metastásico
Enfermedad Incurable Enfermedad Crónica
‰ Manejo de síntomas
‰ Prolongar PFS (sobrevida libre de
progresión)
‰ Incrementar la supervivencia
‰ Beneficio Clínico
‰ Mantener la Calidad de vida
43. Conclusiones
‰ El cáncer de mama es una problema de salud a nivel mundial
‰ El Objetivo debe ser hacer una diagnostico temprano ( campañas CONTINUAS )
‰ Las pacientes recibirán tratamiento de acuerdo a la etapa clínica
‰ Con el mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama, se deben otorgar tratamientos
más personalisados
‰Tomando en cuenta los factores de la paciente, enfermedades co-mórbidas y patológicas del
tumor (estado de los receptores , Her 2 )
‰ El pronostico es dependiente de múltiples factores
‰ La recomendación más importante es la prevención ( mastografía +/- US de mama) a la población
en general a partir de los 40 años, si hay antecendentes hereditarios a partir de los 35 años.
‰