2. HISTORIA
1865
Primer caso descrito por TROUSSEAU
1889
se considero como enfermedad
secundaria a un trastorno sanguineo
1976
considerada error innato del
metabolismo del hierro
Diagnosis and Management of Hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for
the Study of Liver Diseases iron Overload Related Disease in HFE Heredtary Hemochromatos
3. DEFINICIÓN
• Enfermedad caracterizada por una mayor absorción intestinal de hierro que se produce
por la baja expresión de la proteína reguladora del hierro hepcidina
• La HH relacionada con HFE es un trastorno autosómico recesivo forma hereditaria del
trastorno típicamente causado por mutaciones bialélicas en el gen HFE (es decir,
el genotipo HFE C282Y y el fenotipo de sobrecarga de hierro).
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4. EPIDEMIOLOGÍA
• Enfermedad genética más
común en población caucásica.
• Mayor afectación en
poblaciones del norte de
Europa: Península escandinava,
ancestros celtas.
• Prevalencia genética de 1 por
220-250 individuos
• expresión clínica en el 10% de
los afectados.
• Relación Hombre: Mujer 10 a 1
• Manifestación en >50 años
EASL Clinical Practice Guidelines for HFE
Hemochromatosis. J Hepatol
5. • GEN región HLA del brazo
croto de cromosoma 6
• Mutaciones principales
C282Y y H63D
• fuerte predominancia
masculina para enfermedad
sintomática
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6. • Hemocromatosis juvenil
• Sobrecarga de hierro
secundaria a mutaciones en
genes de hepcidina
• Mutaciones en receptor de
transferrina 2
• Mutaciones en el receptor
de ferroportina
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7. Diagnosis and Management of Hemochromatosis: Practice
Guideline by the American Association for the Study of Liver
Diseases
Debido a que no todos los pacientes presentan el fenotipo y pueden
encontrarse diversas etapas clínicas la European Association fo the
Study of Liver Diseases (EASLD) creo estadios clínicos.
Estadio 1: Pacientes con el desorden genético sin incremento
en los niveles de hierro
Estadio 2: Pacientes con el desorden genético que tienen
evidencia fenotípica de sobrecarga de hierro pero sin daño a
órgano blanco
Estadio 3: Pacientes con el desorden genético, con evidencia
fenotípica de sobrecarga de hierro y deposito del mismo en
órganos susceptibles con daño organico
8. CAUSAS
• 1) aumento de la absorción intestinal del hierro de la dieta
• 2) disminución de la expresión de la hormona reguladora
del hierro hepcidina
• 3) alteración de la función de la proteína HFE
• 4) lesión tisular y fibrogenia inducida por el hierro.
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9. Los pacientes con HH relacionada con HFE muestran un aumento de la transferencia basolateral de hierro desde los
enterocitos al plasma.
El principal regulador de la absorción intestinal de hierro es la hormona
peptídica hepcidina
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10. alteración en la vía
reguladora de la
hepcidina
aumento de la
concentración de
ferroportina
incremento resultante
de la absorción
intestinal de hierro
BMP6
Proteína
morfógena ósea
6
Receptores
en los
hepatocitos
Su inhibición
disminuye la
expreson de
hepcidina
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11. LESIÓN TISULAR
En los hepatocitos se
genera peroxidación
lipídica dependiente
del hierro
deterioro de
funciones
mitocondriales
fibrosis
lesión hepática
resultante de la
sobrecarga de hierro
muerte hepatocelular
productos liberados
por los hepatocitos
alterados cargados de
hierro
Activación de células
de Kupffer
Producción de
citocinas
Estimulación de
células estrelladas
Síntesis de colágeno
Perpetuación de
fibrosis
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13. DIAGNÓSTIC
O
• ST superior al 45%
•PERFIL DE HIERRO
• CAPTACIÓN DE HIERRO TOTAL
• HIERRO SÉRICO
• TRANSFERRINA
14. BIOPSIA • tinción de azul de Prusia
• medición bioquímica del
hierro hepático
•-CHH sea superior a 10.000
μg/g
•-(normal < 1.500 μg/g)
• cirrosis se observa con CHH
>20.000 μg/g
16. TRATAMIENTO
• flebotomía de 500 ml cada semana a menos que el valor
del hematocrito disminuya por debajo del 37%
• Valorar saturación de la transferrina y de la concentración
de ferritina cada 2 a 3 meses
• Si la Ferritina: entre 50 y 100 ng/ml
• Y saturación de la transferrina < 50%
• Realizar flebotomías de mantenimiento cada 2 a 3 meses.
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17. Evitar suplementos de vitamina C
ya que aceleran la movilización
de hierro, aumentando el daño
oxidativo y producción de
radicales libres .
No influye la dieta por el pobre
aporte de hierro
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19. DEFINICIÓN
• Trastorno autosómico recesivo de sobrecarga de cobre
• Descrita por primera vez en 1912 por Kinnear Wilson:
Enfermedad familiar caracterizada por una disfunción
neurológica progresiva y mortal asociada a cirrosis
hepática y una anomalía corneal
•cromosoma 13q14
20. •El cobre es un metal esencial
que funciona como cofactor
para muchas proteínas
•La ingesta diaria recomendada
es de 0.9 mg/día
•La dieta promedio provee de
2-5 mg/día, el cobre restante es
excretado.
22. reticulación del tejido
conjuntivo y de la
elastina
neutralización de
radicales libres
(superóxido dismutasa)
la transferencia de
electrones (citocromo
oxidasa)
la producción de
pigmentos (tirosinasa)
neurotransmisión
(dopamina
β-monooxigenasa).
23. METABOLISMO
• 90% del cobre se incorpora a
la apoceruloplasmina para
producir ceruloplasmina
• ceruloplasmina es el
principal portador de cobre
en la sangre.
24. FISIOPATOLOGÍA
gen ATP7B: codifica un
transportador de metal
dependiente de ATP, que esta
expresado en los hepatocitos,
funcionando como un
transportador de cobre hacia el
canalículo biliar.
La disminución o la ausencia de
ATP7B lleva a la ausencia del
transportador de cobre con la
consecuente disminución de
excreción
acumulación patológica de
cobre en el hígado
metalotioneína
liberado al torrente sanguíneo y
depositado en otros órganos
25. CLÍNICA
• Presentación a cualquier edad
• La mayoría la manifiestan entre los 3 y los 55 años
hepatopatía crónica o fulminante
trastorno neurológico progresivo sin
disfunción hepática clínicamente
importante
hemólisis aguda aislada
enfermedad psiquiátrica
26. MANIFESTACIONES
HEPÁTICAS
Más frecuente en los pacientes jóvenes
Cansancio, anorexia y dolor abdominal
Ictericia autolimitada
hepatitis aguda: malestar general, anorexia, náuseas, ictericia,
cifras elevadas de aminotransferasas séricas y resultados anómalos
de las pruebas de coagulación con o sin encefalopatia
hepatopatía crónica: con complicaciones de hipertensin portal
Similar a hepatitis autoinmune
Lesion hepatica aguda representa al 3% de las personas que
requieren trasplante hepático.
29. NIÑOS
trastorno del estado de ánimo (depresión
o conducta impulsiva o neurótica)
deterioro del rendimiento escolar o la
caligrafía
Torpeza
voz suave y susurrante (hipofonía)
30. NEUROLÓGICO
segunda y tercera décadas
dos patrones principales:
trastorno del movimiento
o distonía rígida
temblores
mala coordinación y pérdida del control motor fino
disartria, babeo y dificultad para deglutir
31. DIAGNÓSTICO
concentración normal de ceruloplasmina:
0,15 y 0,2 g / L (15-20 mg/dl)
En la enfermedad de Wilson suele ser
inferior a 0,1 g / L.
disminuida en pacientes con enfermedad
de Wilson neurológica
rango normal bajo en el 50% con
enfermedad hepática de Wilson activa
• la inflamación en el hígado o en
cualquier otro lugar puede hacer
que la concentración de
ceruloplasmina aumente a niveles
normales
• VPP 6% para enfermedad hepática
32. COBRE
SÉRICO
Cobre sérico libre:
200 mg (3,2 mmol) / L.
Tiene más valor en el seguimiento de la
farmacoterapia que en el diagnóstico
No es el método estándar para el diagnóstico
o el seguimiento del tratamiento
33. EXCRECIÓN URINARIA DE COBRE
La excreción urinaria de cobre
de 24 horas refleja la cantidad
de cobre unido a no
ceruloplasmina en la circulación
Contraindicado en insuficiencia
renal
•la excreción de cobre "basal"
superior a 100 mg (1,6 mmol) /
24 horas
34. BIOPSIA
• Pueden encontrarse cuerpos de
Mallory-Denk.
• El cambio más notable es la
dilatación de las puntas de las
crestas mitocondriales como
consecuencia de la separación de las
membranas interna y externa de las
crestas, con ensanchamiento del
espacio intercrestal hasta conferir
un aspecto irregularmente quístico.
• La cresta se parece a una raqueta de
tenis si solo está dilatada la punta.
35.
36. • Las primeras anomalías histológicas
en el hígado incluyen esteatosis
leve (tanto microvesicular como
macrovesicular)
• Se diagnostican erróneamente
como enfermedad del hígado graso
no alcohólico o esteatohepatitis no
alcohólica
• La mitad de los pacientes tienen
cirrosis en el momento del
diagnóstico
37. TRATAMIENTO
• El tratamiento inicial para los pacientes
sintomáticos o con actividad de la
enfermedad es con agentes quelantes.
• La mayor experiencia de tratamiento es
con D penicilamina, no obstante la
trientina ha ido ganando terreno en el
manejo de estos pacientes.
38. PENICILAMIDA D
Quelante general de metales.
Diagnosis and Treatment of Wilson Disease An Update. AASLD Practice Guidelines 2009
• Promover la excreción urinaria de
cobre.
• No consumir con alimento ya que
disminuye su absorción en 50%.
• Hay empeoramiento de síntomas
neurológicos en la fase inicial del
tratamiento.
• El tiempo de mejoría para los
pacientes con falla hepática va de
2 a 6 meses
• La dosis inicia de 250-500 mg/día,
incrementando 250 mg cada 4 a 7
días para un máximo de
1000-1500 mg/día en 4 tomas.
• La respuesta al tratamiento es
monitorizada al medir la expresión
urinaria de cobre y mantenerla en
un rango de 200-500 ug/día
39. TRIENTINE
• Estimula la excreción renal de cobre.
• Indicada en pacientes con intolerancia a la
Penicilamina
• Exacerbación de sintomatología neurológica al
inicio del tratamiento, aunque menor que con
penicilamina
• Dosis de 750 a 1500 mg/día al inicio de
tratamiento y dosis de mantenimiento de 750 a
1000 mg/día
• No consumo con alimentos.
• Control del tratamiento de mantenimiento igual
que con penicilamina
Diagnosis and Treatment of Wilson Disease An Update. AASLD Practice Guidelines 2009
40. ZINC
• Interfiere con la captación de cobre en el tracto intestinal
a estimular a a proteína metallothioneina que es
quelante de metales, teniendo gran afinidad por el cobre.
• Se excreta con las evacuaciones
• Pocos efectos secundarios
• A pesar de que solía usarse para mantenimiento, su uso
como terapia primaria cada vez es mayor
• Dosis de zinc elemental es de 150 mg/día en 3 dosis
• Eficacia de tratamiento con cifras de cobre en orina
menores a 75 ug
Diagnosis and Treatment of Wilson Disease An Update. AASLD Practice Guidelines 2009
41. • Pacientes asintomáticos identificados
con test de screening pueden ser
tratados con Penicilamina o zinc para
prevenir la progresión de enfermedad
• Terapia de mantenimiento
• Los pacientes estables deben continuar el
quelante a dosis bajas o considerar
traslape
• El seguimiento de los pacientes deberá
incluir cobre sérico, ceruloplasmina,
bioquímica hepática, examen urinario con
recolección de cobre al menos dos veces
al año de manera indefinida
Diagnosis and Treatment of Wilson Disease An Update. AASLD Practice Guidelines
2009
42. PRONÓSTICO
Con el tratamiento adecuado, la
perspectiva a largo plazo para los
pacientes con enfermedad de Wilson que
se manifiesta como hepatitis
autoinmunitaria parece ser favorable,
incluso si existe cirrosis
se complica pocas veces con el carcinoma
hepatocelular; sin embargo, los pacientes
pueden presentar una mayor propensión a
los tumores malignos abdominales
