Descripció de la fisiopatologia, valors de laboratori, clínica i síndromes associades i tractament de les neutropènies.

1. Neutropènia
Gemma Nadal Rey
Maig 2020

2. 2
Hematopoiesis

3. 3
Els neutròfils
• Són la PRIMERA línia de defensa enfront infeccions bacterianes i
fúngiques oportunistes.
• Els neutròfils estan repartits en 4 compartiments (50% medular,
mínima quantitat circulant (~𝟑%) i la resta tissular i marginal).
• La seva vida mitja és curta de poques hores a dies.
Nucli de cromatina
compacta, segmentada i
multiovalada amb 2 – 5
lòbuls connectats per
ponts prims.

4. Valors de normalitat
4
✓ Valors de CAN ≥ 1000 són
normals en nens de 1 - 12
mesos de vida.
✓ Valors de CAN < 1500 són
normals en determinades
ètnies (jueus, africans,…) i
s’identifica com “Neutropènia
ètnica benigna”.

5. 5
La NEUTROPÈNIA es defineix com
la disminució del nombre absolut de neutròfils (segmentats i bandes) per
sota dels valors de normalitat segons edat i ètnia.
Segons intensitat i duració es classifica:
Intensitat
Duració
- Neutropènia aguda/transitòria (< 3– 6 mesos de duració). La més freqüent
en Pediatria sobretot secundària a causes infeccioses (neutropènia viral).
- Neutropènia crònica (> 6 mesos de duració). Dins la Pediatria la més
freqüent és la neutropènia autoimmune o crònica benigna de la infància.
Lleu CAN 1000 – 1500
Moderada CAN 500 – 1000
Greu CAN < 500
Molt greu CAN < 200

6. 6
Segons la fisiopatologia
1.Defectes de producció:
✓ Dèficit de cèl·lules precursores.
✓ Granulopoyesis inefectiva (↑ apoptosis).
2.Augment de destrucció:
✓ Destrucció perifèrica.
✓ Segrest o redistribució.
3. Pseudoneutropènia
I a més:
1.Congènites o Adquirides.
2.Transitòries o Cròniques.
Etiologia de la neutropènia

7. 7
Classificació de neutropènies

8. 8
Neutropènies per defectes intrínsecs medul·lars
Congènites
·Neutropènies congènites pures.
·Síndromes d’insuficiència medul·lar.
·Associat a immunodeficiències, metabolopaties.
·Infiltració medul·lar.
·Neutropènies cròniques idiopàtiques / benignes familiars.
· Síndromes que associen neutropènia (Sd WHIM, Disgenèsia reticular,
Chediak-Higashi).

9. 9
Neutropènies per defectes íntrinsecs medul·lars
Congènites
·Neutropènies congènites pures.
·Síndromes d’insuficiència medul·lar.
·Associat a immunodeficiències, metabolopaties.
·Infiltració medul·lar.
·Neutropènies cròniques idiopàtiques / benignes familiars.
·Síndromes que associen neutropènia.

10. 10
Neutropènia congènita greu
•*Prevalència 1-1,7/333.300 habitants
Incidència anual 1/250.000 naixements
•Diagnòstic: al néixer/als pocs mesos de vida.
•Associació a infeccions recurrents i greus.
•És un fallo medul·lar caracteritzat per un
bloqueig maduratiu de la mielopoiesis.
•Diferents mutacions i patrons d’herència,
inclou mutacions de novo.
•Gen HAX1. (HAR).
•Gen ELANE (HAD / esporàdic)
•Menys freq: GFI1, WAS, G6PC3.
Neutropènia cíclica
•Neutropènia menys greu que es
presenta de forma periòdica cada
21 dies aprox.
•Cursa amb oscil·lacions de
neutropènia (N<200) durant 3-5
dies + monocitosis
·Inici de la clínica a partir de l’any
de vida.
•Mutacions al gen ELANE.
Quadres de neutropènia congènita pura

11. 11
Cas clínic Neutropènia Congènita Greu
Seguiment nen 4 anys diagnosticat als pocs mesos de vida de
NCG (neutropènia congènita greu).
Ingrés al mes de vida per infeció urinària (UC+ Citrobacter koseri) i frotis
NF positiu a VRS amb neutropènia molt greu associada (CAN 0).
Derivació a hospital de 3r nivell on es va diagnosticar.
La situació actual del pacient:
- Segueix vida normal.
- Administració diària de factor G-CSF (6mcg/kg/dia) SC.
- No mutació en els progenitors i si nova gestació es cursarà estudi de
cordó umbilical per valorar trasplantament.
- Destaca únicament osteopènia per densitometria sense tractament.

12. 12
Resultats al moment del diagnòstic H.Vall d’Hebrón
1.A/S + fórmula manual: agranulocitosis ++ greu (CAN 0) amb monocitosis.
No cèl·lules blàstiques.
2.AMO: cel·lularitat abundant de les 3 sèries hematopoiètiques. Stop maduratiu
a sèrie granulocítica. No signes de mielodisplàsia. Citogenètica normal.
3.Estudi immunoglobulines i subpoblacions limfocitàries normal.
4.Estudi infecciós (CMV, Herpes 6, Parvovirus B19) negatiu.
5.Estudi genètic de neutropènia congènita POSITIU.
Mutació p.[(Leu177Serfs*4)] heterozigota en el gen ELANE que
codifica l’elastasa dels neutròfils.

13. 13
Maneig NCG (neutropènia congènita greu)
Profilaxis infeccions
• Si infeccions de repetició valorar cotrimoxazol (5mg/kg/dia).
• Important correcta higiene bucodental.
• G-CSF (Dosi: 5mcg/kg/dia); objectiu: mínima dosis per CAN > 1000-1500.
Tractament infeccions agudes
En pacients amb neutropènia greu és important l’ABORDATGE PRECOÇ i
ANTIBIOTERÀPIA EMPÍRICA.

14. 14
1. Risc acumulat de leucèmia, factors de risc :
2. Osteopènia/osteoporosis.
3. Altres derivats del ttx amb G-CSF:
4. Infeccions bucals.
•Neutropènies greus persistents (valors CAN< 100).
•Infeccions recurrents.
•Tractaments prolongats i a ↑ dosis de G-CSF (>15mcg/kg/dia)
•Dolors ossis/musculars, cefalea.
•Trombopènia. Hiperesplenisme. Hiperuricèmia.
Seguiment de pacients amb neutropènies congènites greus
✓Són pacients que requereixen controls periòdics.
✓Control anual de MO.
✓Control anual de densitometria i metabolisme fosfo-calci.

15. 15
Neutropènies per defectes íntrinsecs medul·lars
Congènites
·Neutropènies congènites pures.
·Síndromes d’insuficiència medul·lar.
·Associat a immunodeficiències, metabolopaties.
·Infiltració medul·lar.
·Neutropènies cròniques idiopàtiques / benignes familiars.
·Síndromes que associen neutropènia.

16. 16
Insuficiència medul·lar congènita
• Síndromes de baixa incidència (al voltant de 40) que associen altres troballes
clíniques.
• Es caracteritzen per panticopènia greu amb major risc de mielodisplàsia i
leucèmies.
• La forma de presentació pot ser a través d’alteracions dismòrfiques, talla
baixa o “fallo de medro”.

17. 17
Neutropènies per defectes intrínsecs medul·lars
Adquirides
·Dèficits nutricionals.
·Aplàsia medul·lar adquirida.
·Infiltració medul·lar neoplàsica.

18. 18
Neutropènies per defectes íntrinsecs medul·lars
Adquirides
·Dèficits nutricionals.
Molt important la correcció de
Vitamina B12 en els primers anys de vida
per evitar l’afectació neurològica.
·Aplàsia medul·lar adquirida.
·Infiltració medul·lar neoplàsica.

19. 19
Neutropènies per defectes íntrinsecs medul·lars
Adquirides
·Dèficits nutricionals.
·Aplàsia medul·lar adquirida.
·Infiltració medul·lar neoplàsica.

20. 20
Neutropènies per defectes íntrinsecs medul·lars
Adquirides
·Dèficits nutricionals.
·Aplàsia medul·lar adquirida (AMA).
·Infiltració medul·lar neoplàsica.
AMA
·Etiologia autoimmune
de la forma idiopàtica.
·Clínica progressiva en
funció de les
citopènies.
·No símptomes B, ni
HEM, ni adenopaties.

21. 21
Neutropènies per defectes extrínsecs medul·lars
·Infeccioses.
·Per fàrmacs.
·Immune.
·Hiperesplenisme.
·Pseudoneutropènia.

22. 22
Neutropènies per defectes extrínsecs medul·lars
·Infeccioses.
·Per fàrmacs.
·Immune.
·Hiperesplenisme.
·Pseudoneutropènia.
• La MÉS FREQÜENT en pediatria
d’evolució BENIGNA és post infecció
viral.
• Pot ser secundari a qualsevol tipus
d’infecció.

23. 23
Neutropènies per defectes extrínsecs medul·lars
·Infeccioses.
·Per fàrmacs.
·Immune.
·Hiperesplenisme.
·Pseudoneutropènia.
• Qualsevol fàrmac pot donar un
quadre de neutropènia per destrucció
immune perifèrica o per toxicitat
directa sobre la medul·la.

24. 24

25. 25
Neutropènies per defectes extrínsecs medul·lars
·Infeccioses.
·Per fàrmacs.
·Immune.
·Hiperesplenisme.
·Pseudoneutropènia.
Neutropènia AUTOIMMUNE PRIMÀRIA
• La Neutropènia autoimmune primària és la forma
més freqüent de neutropenia crónica en pediatria.
Debut durant els primers 2 anys de vida. Resolució
del 80% als 2 anys d’evolució.
• Detecció autoAc positius contra el neutròfil.
• Bona resposta en processos febrils i no sol requerir
tractament específic de la neutropènia

26. 26
Respecte la NAI (neutropenia autoinmune)
- Segons l’anàlisi retrospectiu de 157 pacients amb NAI es conclou que al
diagnòstic els valors de CAN són al voltant 450cel/mcl i l’edat és 1.06
anys amb una resolució completa del procés als 5 anys de vida.
- La majoria amb NAI presenten quadres infecciosos benignes (de
predomini a pell, ORL, vies respiratòries altes), tot i així poden existir
casos més greus (sepsis, meningitis).
- Si persistència de la neutropenia s’aconsella fer seguiment.
- No existeixen unes guies sobre tractaments com antibiòtics profilàctics
i/o G-CSF.

27. 27
Neutropènies per defectes extrínsecs medul·lars
·Infeccioses.
·Per fàrmacs.
·Immune.
·Hiperesplenisme.
·Pseudoneutropènia.
Neutropènia AL·LOIMMUNE maternofetal
• Sensibilització materna contra AG paterns en el
neutròfil del nadó.
• Pot aparèixer en la 1ª gestació i des del 1r dia de
vida del nadó, clínica variable i resolució espontània
en els primers setmanes de vida (màxim fins als
6mdv).

28. 28
La correcta anamnesis és bàsica
• Retard caiguda del cordó.
• Quadres infecciossos i aftes orals recurrents.
• Història de diarrees.
• Presa de fàrmacs o tòxics.
• Dèficits nutricionals (vitB12, folat, coure, ferro).
• Antecedents familiars neutropènia, cosanguinitat, morts prematures
a la família.
• Sempre revisió A/S prèvies.
• Sempre confirmació de la NEUTROPÈNIA (+ fòrmula manual).
A l’exploració física
Somatometria i desenvolupament psicomotor, alteracions fenotípiques,
anomalies (ossos, ungles, pell). Presència de petèquies, HEMG,
limfadenopaties, alteracions mucosa oral-rectal.

29. 20
Estudis de 1r nivell
• Hemograma (fórmula manual) + reticulòcits.
• Bioquímica general (+LDH).
• Patró ferro.
• Serologies: CMV, VEB, VHH6, hepatitis, parvovirus, VVZ, VHS, toxoplasma,
VIH.
• Vitamines: folat, vitamina B12, homocisteÏna i àcid metilmalònic.
• Immunoglobulines. Perfil limfoide bàsic.
• Ac antineutròfil (si alta sospita s’ha de repetir 3 vegades).
• Si clínica afegir virus respiratoris en ANF.
A més, si tot és normal es pot valorar:
• Valorar fer 2veg/setmana durant 6 setmanes per valorar N. Cíclica.
• Si sospita malabsorció: Elastasa fecal; coure i ceruloplasmina.
• Estudis d’autoimmunitat (ANA, antifosfolípids).
• Complement. Coombs.
20
Estudis de 1r nivell
• Hemograma (fórmula manual) + reticulòcits.
• Bioquímica general (+LDH).
• Patró ferro.
• Serologies: CMV, VEB, VHH6, hepatitis, parvovirus, VVZ, VHS, toxoplasma,
VIH.
• Vitamines: folat, vitamina B12, homocisteÏna i àcid metilmalònic.
• Immunoglobulines. Perfil limfoide bàsic.
• Ac antineutròfil (si alta sospita s’ha de repetir 3 vegades).
• Si clínica afegir virus respiratoris en ANF.
A més, si tot és normal es pot valorar:
• Valorar fer 2veg/setmana durant 6 setmanes per valorar N. Cíclica.
• Si sospita malabsorció: Elastasa fecal; coure i ceruloplasmina.
• Estudis d’autoimmunitat (ANA, antifosfolípids).
• Complement. Coombs.
29

30. 30
I, segons evolució i resultats previs:
Aspirat/biòpsia MO
- Si alteració morfològica del neutròfils en sang perifèrica.
- Si bici/pancitopènia realitzar d’entrada.
- Valorar segons l’evolució en neutropènies sense filiar.
Estudis genètics d’insuficiencia medul·lar congènita
- Gen ELANE — N.Congènita Greu/Cíclica.
- Gen WAS — N. Lligada al cromosoma X.
- Gen HAX-1 — Sd. Kostmann.
- Gen SBDS — Shwachman-Diamond.
- Anèmia Fanconi.

31. 31
Factors importants
-Prematuritat.
-PEG
-Pre/eclàmpsia.
-Exanguinotransfusió.
-Pèrdua de benestar fetal.
A més, valorar:
•Estudi immunodeficiències.
•Si sospita fer estudi genètic en
sang perifèrica.
Algoritme diagnòstic neutropènia neonatal

32. 32
Algoritme diagnòstic neutropènia lactant i escolar

33. 33
Algoritme diagnòstic neutropènia adolescent

34. 34
Evaluació inicial de la neutropenia febril
1. Història clínica
2. Exploració física completa (Vigilar per la menor manifestació de signes inflamatoris)
3. Extracció de cultius (HC, UC, PCR’s bacterianes, cultiu si portador de catèter, cultius d’infecció local)
4. Altres estudis complementaris
- Frotis NF.
- Rx tòrax si clínica respiratòria.
- Rx i/o ecografia abdominal si abdominàlgia.
- Punció lumbar si alteració consciència o signes meníngics.
- Si diarrea estudi femta (+ toxina Clostridium difficile), valorar estudi de paràsits.

35. 35
El risc d’infecció dependrà de l’etiologia , la duració i la intensitat de la
neutropenia.
Per tant, el maneig terapèutic s’haurà d’individualitzar en cada cas.
Poden ser infeccions greus sense signes/símptomes d’infecció.
Els principals microorganismes són la pròpia flora endògena (pell, orofaringe,
TGI).
Bactèries Gram Positives Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae, pyogenes,
viridans
Bactèries Gram Negatives Pseudomonas aeruginosa
Escherichia coli
Klebsiella sp
Enterobacter sp
Proteus sp
Serratia sp
Haemophilus sp
Fongs Candida sp
Aspergillus sp

36. 36
Risc d’infecció en el pacient amb neutropènia febril no – oncològic

37. 37
Risc d’infecció en
el pacient amb
neutropènia
febril no –
oncològic

38. 38
Risc d’infecció en
el pacient amb
neutropènia
febril no –
oncològic

39. 39
Risc infecció i maneig en funció dels neutròfils

40. 40
Si neutropènia febril (no oncològica)
- Anamnesis complerta + Constants + Exploració física.
- Valorar estat general.
- Valorar grau de neutropènia
Si BEG + CAN>500
- Maneig habitual de tractament.
- Reevaluació clínica 24 - 48 hores.
- A/S control en 2 setmanes.

41. 41
Si neutropènia febril (no oncològica)
- Anamnesis complerta + Constants + Exploració física.
- Valorar estat general.
- Valorar grau de neutropènia
Si estabilitat hemodinàmica + CAN<500
- Cultius (HC, UC +/- LCR).
- Si clínica virus respiratoris.
- Si clínica proves imatge (Rx, Eco).
- Ingrés + Antibioteràpia ampli espectre
Piperacil·lina-Tazobactam o Cefepime. Si sospita de:
- Pseudomona multiR: + Amikacina.
- GP: + Vancomicina o Teicoplanina.
- Anaerobis: + Metronidazol.
- Infecció fúngica: Anfotericina B liposomal.
- Si inestabilitat hemodinàmica: Meropenem.

42. 42
Conclusions
✓Per un correcte diagnòstic sempre és bàsica una història clínica i EF complerta.
✓La principal causa de neutropènia en el nen/adolescent és transitòria i benigna (la
més freqüent POST-INFECCIOSA). Així doncs, ACTITUD EXPECTANT +
CONTROLS ANALÍTICS (a les 8 - 12 setmanes).
✓Per valorar la RESPOSTA NEUTROFÍLICA pot ajudar fer analítica durant quadre
febril.
✓Els estudis genètics són d’ajuda en la detecció de mutacions en la maduració
mieloide.
✓ El G-CSF és el principal regulador de la producció neutrofílica. Es pot utilitzar en el
tractament de determinades neutropènies.

43. 43
Conclusions
✓Les vacunes NO estan contraindicades en neutropènies pures/cròniques.
✓SIGNES D’ALARMA !!!
*Bici/Pancitopènia.
*Limfadenopaties.
*Esplenomegàlia.
*Inflamació articular, dolors ossis.
*Dismorfies.
*Infeccions recurrents.

44. 44
Bibliografia
•Guia de Neutropenia SEHOP 2012
•How I manage children with neutropenia. BJH review 2017
•Neutropenias. An Pediatr Contin. 2006
•Overview of neutropenia in children and adolescents. Up to Date 2019.
•Evaluation and management of fever in children with non-chemotherapy-
induced neutropenia. Up to Date 2019.
•Curs eritropatologia. www.formacioneritropatologia.com. 2020.

45. 45
Moltes Gràcies