[Guideline On Development, Production, Characterisation and Specifications For monoclonal Antibodies and Related Products] Руководство по разработке, производству, установлению характеристик и спецификациям моноклональных антител и родственных препаратов

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2008 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Предрегистрационная экспертиза лекарственных
препаратов для медицинского применения
Лондон, 18 декабря 2008 г.
EMEA/CHMP/BWP/157653/2007
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО РАЗРАБОТКЕ, ПРОИЗВОДСТВУ, УСТАНОВЛЕНИЮ
ХАРАКТЕРИСТИК И СПЕЦИФИКАЦИЯМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ И
РОДСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
БИОЛОГИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ
18 апреля 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ 24 мая 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
30 ноября 2007 г.
СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО БИОЛОГИЧЕСКИМ
ПРЕПАРАТАМ
12 ноября 2008 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП 18 декабря 2008 г.
ДАТА ВСТУПЛЕНИЯ В СИЛУ 1 июля 2009 г.
Настоящее руководство заменяет собой руководство по «Производству и контролю качества
моноклональных антител» (3AB4A)
Настоящее руководство заменяет собой требования к качеству моноклональных антител,
предусмотренные руководством «Радиофармацевтические препараты, основанные на
моноклональных антителах» (3AQ21A)
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Моноклональное антитело, рекомбинантные белки, качество, установление
характеристик, спецификация, гибридома

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО РАЗРАБОТКЕ, ПРОИЗВОДСТВУ, УСТАНОВЛЕНИЮ
ХАРАКТЕРИСТИК И СПЕЦИФИКАЦИЯМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ И
РОДСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Основной текст руководства..............................................................................................................3
4.1. Разработка моноклонального антитела ...................................................................................3
4.2. Производство моноклональных антител.................................................................................4
4.2.1. Общие положения .................................................................................................................4
4.2.2. Платформенное производство..............................................................................................5
4.2.3. Вирусная безопасность и трансмиссивная губчатая энцефалопатия (ТГЭ) ....................5
4.3. Установление характеристик моноклональных антител .......................................................6
4.3.1. Физико-химические свойства...............................................................................................6
4.3.2. Иммунологические свойства................................................................................................7
4.3.3. Биологическая активность....................................................................................................7
4.3.4. Чистота, примеси и контаминанты......................................................................................7
4.3.5. Содержание............................................................................................................................8
4.4. Спецификации............................................................................................................................8
4.4.1. Подлинность ..........................................................................................................................8
4.4.2. Чистота и примеси.................................................................................................................8
4.4.3. Активность (Potency) ............................................................................................................9
4.4.4. Содержание..........................................................................................................................10
4.4.5. Стандартные испытания (General tests).............................................................................10
5. Производные моноклональных антител .........................................................................................10
6. Ссылки................................................................................................................................................10
Дополнение I..............................................................................................................................................11

3. 3
1. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство устанавливает требования к качеству моноклональных антител.
Моноклональные антитела представляют собой иммуноглобулины (Ig) с определенной
специфичностью, полученные из клеточной линии одного клона. Их биологическая активность
характеризуется способностью специфично связываться с лигандом (известным под названием
антиген) и может зависеть от иммунной эффекторной функции, такой как антитело-зависимая
клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) и комплемент-зависимая цитотоксичность (КЗЦ).
Моноклональные антитела получают с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рДНК),
гибридомной технологии, иммортализации B-лимфоцитов или иных технологий (например,
дисплей-технологии, генетически модифицированные животные).
В настоящем руководстве описываются общие требования к разработке, производству,
установлению характеристик и составлению спецификаций на моноклональные антитела,
подлежащие применению в качестве лекарственных препаратов для медицинского применения
или использованию в их производстве.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы качества при регистрации моноклональных
антител, полученных из моноклональной клеточной линии и предназначенных для
терапевтического и профилактического (включая использование ex vivo), а также
диагностического применения in vivo.
Принципы, описанные в настоящем документе, распространяются на моноклональные антитела,
используемые в качестве реактивов, а также производные моноклональных антител, например,
фрагменты, конъюгаты и гибридные белки. Однако их применимость будет определяться на
основании их свойств в индивидуальном порядке и будет рассмотрена в отдельных приложениях.
Поликлональные антитела (фракционированные и рекомбинантные) в настоящем руководстве не
рассматриваются, однако, по возможности, следует использовать описанные в них принципы.
Сфера применения настоящего документа не распространяется на:
— моноклональные антитела, предназначенные для использования in vitro;
— моноклональные антитела, применяемые в клинических исследованиях.
Однако при производстве и контроле моноклональных антител для клинических исследований
необходимо учитывать принципы, описанные в настоящем документе; их применимость будет
определяться в индивидуальном порядке.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами и частью 2
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
Настоящее руководство заменяет собой руководство по «Производству и контролю качества
моноклональных антител» (3AB4A).
Настоящее руководство неразрывно связано с прочими руководствами, особенно затрагивающими
производство и контроль качества препаратов рДНК. Кроме того, следует руководствоваться
статьей Европейской Фармакопеи «Моноклональные антитела для медицинского применения»
(2031).
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. РАЗРАБОТКА МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА
Необходимо обосновать структуру моноклонального антитела с позиций его механизма действия,
биологической активности и стабильности. Такое обоснование, по меньшей мере, должно
включать анализ пригодности иммунохимических свойств препарата (таких как аффинность,

4. 4
перекрестная реактивность, изотип, аллотип), а также важности и сохранности эффекторной
функции. Кроме того, необходимо тщательно рассмотреть риск индукции иммунного ответа у
пациентов, особенно если препарат не обладает высокой голомологией с иммуноглобулином
человека или при выявлении в структуре потенциально иммуногенных эпитопов, поскольку это
может привести к клиническим нежелательным реакциям и (или) изменению терапевтического
потенциала.
Клеточный субстрат, используемый в производстве моноклональных антител должен
представлять собой стабильную непрерывную моноклональную клеточную линию, разработанную
по технологии рекомбинантной ДНК и (или) с помощью иных подходящих технологий.
Необходимо представить обоснование выбора клеточного субстрата с позиций его способности
производить продукт желаемого качества в сравнении с другими релевантными подходами.
При получении клеточного субстрата по технологии рекомбинантной ДНК описание системы,
использованной в производстве антител, должно соответствовать соответствующим руководствам,
особенно «Производство и контроль качества лекарственных препаратов, полученных по
технологии рекомбинантной ДНК» (3AB1A), и соответствующим руководствам ICH: Q5A
(вирусная безопасность), Q5B (экспрессионные конструкции) и Q5D (клеточные субстраты).
Если до получения моноклональной клеточной линии в ходе разработки осуществляется одна или
более специфичных процедур, например, гибридизация клеток, вирусная трансформация, генная
библиотека скрининга в фаговом дисплее, использование технологий in silico, in vitro или in vivo,
такие методики не требуют подробного описания. Однако необходимо представить достаточный
объем сведений об этих процедурах, позволяющий оценить подлинность и чистоту
моноклональной клеточной линии, значимых для безопасности и эффективности препарата
(например, аминокислотные или пострансляционные модификации, направленные на модуляцию
иммуногенности или эффекторных функций, и сведения о посторонних агентах и потенциальных
контаминантах).
Для получения стабильной непрерывной моноклональной клеточной линии в целях производства
антител может потребоваться иммортализация человеческих или нечеловеческих B-лимфоцитов
(посредством гибридизации или трансформации). Необходимо тщательно проанализировать
выбранный подход с позиций безопасности и эффективности и должным образом обосновать его.
Использование в качестве родительских клеточных линий B-лимфоцитов человека вызывает
опасения относительно передачи инфекционных агентов, включая агенты, вызывающие
вариантную болезнь Крейтцфельдта-Якоба, а также иные патогены человека. Использование
лимфоцитов человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), вызывает еще
большие опасения в отношении инфекции ВЭБ.
В качестве клеточных субстратов используют гибридомные клеточные линии, полученные путем
гибридизации человеческих или нечеловеческих B-лимфоцитов с клетками миеломы. Необходимо
документировать происхождение и свойства родительских клеток, включая сведения об анамнезе
доноров, использованном партнере при гибридизации и материалах человеческого или животного
происхождения, воздействию которых они подвергались (например, питающие клетки и клетки
миеломы).
4.2. ПРОИЗВОДСТВО МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
4.2.1. Общие положения
Необходимо должным образом описать и валидировать процесс производства. Валидационные
исследования должны, по меньшей мере, включать: i) подтверждение того, что процесс обладает
способностью производить продукт постоянного качества в соответствии с надлежащим образом
описанной стратегией контроля качества; ii) оценку производственных возможностей (например,
элиминацию производственных примесей, вирусов) и iii) подтверждение того, что каждая
операционная единица функционирует должным образом (например, валидация очистки колонок,
асептическая фасовка).
Необходимо уделить внимание установлению внутрипроизводственных контролей (включая
показатели качества продукта и параметры процесса), а также составлению спецификаций на
фармацевтическую субстанцию и лекарственный препарат. Подобный контроль должен позволять

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097