Síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos

Síndromes
Mielodisplásicos
Dr. Juan Israel Leal Fernández
Residente de tercer año
Especialidad Urgencias
Universidad Juárez del Estado de Durango

Los síndromes mielodisplásicos…
✔ Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan las células madre hematopoyéticas,
caracterizados por citopenias progresivas, displasia en una o más líneas celulares, hematopoyesis ineficaz
y riesgo de leucemia mieloide aguda.
Síndromes mielodisplásicos: una actualización para el médico no hematólogo, Hernández-Sómerson MA, Huertas Rodríguez G, Medina-Lee LD, Ortiz Arroyo J, Pabón-Barrera J, Escobar Sáenz JA. Med Int Mex 2022; 38 (2): 366-377.

Epidemiología
Poco frecuente en niños y adultos menores de 40 años
Incidencia = 4.9 por cada 100,000 personas/año
En mayores de 80 años hasta de 60 por cada
100,000 personas/año
Más frecuente en hombres que en mujeres (4.4
versus 2.5 persona)
Raza blanca con respecto a la raza negra (3.3 vs 2.4,
respectivamente

Factores de riesgo
✔ La edad avanzada
✔ La radiación ionizante
✔ La quimioterapia
✔ Exposición ocupacional
al benceno
4

✔ La sospecha inicial debe darse
sobre todo en pacientes
adultos mayores, con
antecedente personal de
cáncer tratado con
quimioterapia, radioterapia
✔ Requerimiento significativo
de transfusiones puede ser
sugerente
Manifestaciones Clínicas
Sugerentes de citopenias persistentes:
✔ Anemia, que habitualmente es
macrocítica
✔ Trombocitopenia
✔ Neutropenia
✔ Pancitopenia (50%)
✔ La neutrofilia, monocitosis o
trombocitosis
5

Diagnóstico Histológico
7
En la biopsia de médula ósea puede evidenciarse
con mayor frecuencia hipercelularidad, debido a
hiperplasia de las líneas eritroides,
granulocíticas o ambas, en menor medida (40-
30%) la celularidad puede ser normal, mientras
que hasta en un 10% pueden ser hipocelulares.

La biopsia de médula ósea
✔ Alteración en la distribución y el tamaño del adipocito
✔ Aumento en el número de vasos sanguíneos, histiocitos y
fibrosis
✔ La existencia de mieloblastos y promieloblastos
8

Por medio de la
inmunohistoquimica…
9
✔ Puede evidenciarse la expresión de CD34, un
marcador de precursores celulares tempranos, que
es positivo en síndromes mielodisplásicos con
aumento de blastos, es de mal pronóstico

Diseritropoyesis
10
Disgranulopoyesis
Sideroblastos Dismegacariopoyesis

Diagnóstico citogenético
✔ Se realiza mediante cariotipo convencional en al menos 20 células en metafase
✔ Alrededor del 50% de los casos tendrán anormalidades cromosómicas
11

Hibridación in situ con inmunofluorescencia e inmunotipificación por
citometría de flujo (FISH)
Ventajas:
✔ La rapidez
✔ Alta sensibilidad y especificidad
✔ Obtención de datos de células
con bajo índice mitótico
✔ Evaluar la eficacia de
regímenes terapéuticos
(enfermedad residual y recaída
temprana.
Desventajas:
✔ Determinar pocas
anormalidades
cromosómicas en cada clon.
✔ Pérdida del cromosoma
Y del(5q)
✔ Pérdida del cromosoma
7/del(7q)
✔ Ganancia del
cromosoma 8, del(20q)

Criterios diagnósticos:
13

Clasificación
✔ La primera clasificación de los
síndromes mielodisplásicos fue
publicada en 1976 por el grupo
cooperativo francés-americano-
británico
✔ Modificada en 1982, pero esta clasificación resultó
clínicamente inconsistente, en especial respecto al
límite del número de blastos en médula ósea, además de
la heterogeneidad de las entidades establecidas no solo
en términos de pronóstico, sino también en sus
características morfológicas
✔ En el año 2000 se publicó la
clasificación de síndromes
mielodisplásicos de la 0MS la cual fue
revisada y modificada en 2008 y 2016
14
1976 1982 2000

Clasificación
✔ Síndromes mielodisplásicos con
displasia unilinaje
◇ Incluye la anemia resistente, la
neutropenia resistente y la trombocitopenia
resistentes
◇ Para su diagnóstico se exige más del 10%
de displasias en algún linaje celular en
médula ósea, con máximo 15% de
sideroblastos en anillo
displasia multilinaje
♧ Debe comprobarse la existencia de
displasias en el 10% de células en dos o más
linajes y menos del 5% de blastos en médula
ósea
sideroblastos en anillo
♤ Tiene más del 15% de sideroblastos en
anillo en médula ósea, blastos menores al
1% en sangre periférica y menos del 5% en
médula ósea.
♤ A su vez, puede subclasificarse en uni o
multilinaje
15

Clasificación
16
•Citopenia y displasia uni o
multilinaje, blastos en médula
ósea entre el 5 y el 9% y
sangre periférica entre el 2 y
el 4% (tipo 1)
•El 10 y el 19% de blastos en
médula y en sangre periférica
entre 5 y el 19%, con bastones
de Auer (tipo 2)
Síndromes
mielodisplásicos con
exceso de blastos
• Exige la deleción del 5q
como única anormalidad
citogenética o con una
anormalidad adicional y
menos del 5% de
blastos en médula ósea.
Síndromes
mielodisplásicos asociados
con deleción 5q aislada • Con 1% de blastos en
sangre periférica
• Con displasia unilinaje y
pancitopenia
• Anormalidades
citogenéticas
Síndromes
mielodisplásicos no
clasificables

Pronóstico
✔ Cuadro 2. Sistema de Escala
Pronóstico Internacional (IPSS)
Escala de Pronóstico
Internacional Revisada (R-IPSS)
18

Tratamiento
✔ Pacientes en bajo riesgo (IPSS bajo,
intermedio 1; R-IPSS muy bajo, bajo o
intermedio; WPSS muy bajo, bajo o
intermedio) con citopenias
clínicamente significativas o aumento
en el número de blastos en médula ósea
19
La primera línea de manejo son los agentes estimulantes
de la eritropoyesis
En combinación o no con factores de estimulantes de
colonias granulocíticas
Opciones disponibles incluyen lenalidomida (deleción 5q),
agentes hipometilantes y agentes experimentales en
desarrollo

Tratamiento
20
✔ Pacientes en alto riesgo (IPSS
intermedio 2 o alto; R-IPSS
intermedio, alto o muy alto;
WPSS alto o muy alto)
Terapia intensiva con trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas
Quimioterapia
Azanucleósidos: decitabina

Tratamiento
21

Síndromes
mieloproliferativos
22
Universidad Juárez del Estado de Durango
Dr. Juan Israel Leal Fernández
Residente de tercer año
Especialidad Urgencias

Definición
✔ La OMS incluye estos síndromes, entre las
neoplasias mieloproliferativas por su origen
clonal e integrando los nuevos hallazgos
moleculares para su diagnóstico
✔ Las Neoplasias mieloproliferativas (NMP), son
trastornos clónales que surgen de células
madre hematopoyéticas afectadas por
mutaciones somáticas que causan la producción
anormal de células mieloides madura
23
Policitemia
vera (PV)
Trombocitemia
esencial (TE)
Mielofibrosis
primaria (MFP)
Leucemia
mieloide
crónica (LMC)
Chronic Myeloproliferative Syndromes JAK2 Positive: A Narrative Review of the Literature, Oscar Vergara-Serpa, Johan Conquett-Huertas, Archivos de Medicina, Vol. 16 No. 5:12 doi: 10.3823/1448

Antecedentes
✔ Las patologías PV, TE, MFP demostrables
con mutación JAK2 para su diagnóstico:
fuerte (PV), moderada o débilmente (TE,
MFP)
✔ Se estima que cada uno tiene una tasa de
0.5 a 2.5 por 100,000 personas por año
✔ LMC su diagnóstico se hace con la aparición
del cromosoma de Philadelfia
24

Mutación JAK2 V617F
✔ Esta mutación JAK2 V617F, es una mutación somática Guanina a Timina (G-a-T), en el nucleótido 1849, en el exón 14,
que da como resultado la sustitución de valina por fenilalanina en el codón 617
✔ las mutaciones JAK2 del exón 12
(F537-K539delinsL, H538QK539L,
K539L, N542-E543del) incluyen:
deleciones, como mutaciones en el
punto tándem, inducen una
proliferación de citoquinas,
hipersensibilidad en líneas celulares
que expresan el receptor EPO
25

27
✔ PV es una enfermedad de células madre clonal
con afectación mieloide
✔ Afectación clonal de linfocitos B
✔ Además, las células progenitoras eritroides en
PV muestran hipersensibilidad al factor de
crecimiento de eritropoyetina (EPO), factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF) -1 y
otras citoquinas
Policitemia Vera

Policitemia Vera
✔ Vaquez y Osler se les atribuye la descripción
inicial de PV, como “proceso eritrocítico
primario”, en 1892 y 1903, respectivamente
✔ Incidencia 0.5 a 2.6 por 100,000 habitantes
✔ Mayor incidencia en personas de ascendencia
judía
✔ La edad media al diagnóstico es de 60 años
✔ Preponderancia masculina (1,2: 1)
Hay un aumento de la expectativa de vida en los
últimos años:
✔ Los avances técnicos, diagnósticos y
terapéuticos
✔ Progresivo envejecimiento de la población
28

✔ Deterioro de la circulación
cerebral que produce dolor de
cabeza, vértigo, visión borrosa,
mareo, ataque isquémico
transitorio, fatiga, poca
tolerancia al ejercicio, prurito,
sangrado
✔ Sangrado: epistaxis, hemorragia
gastrointestinal (úlcera
péptica), esplenomegalia y
hepatomegalia, hiperuricemia
puede causar nefrolitiasis y
artritis gotosa.
✔ Trombosis arterial o venosa
durante el curso de su
enfermedad. Los EVC y eventos
trombóticos esplácnicos
ocurren comúnmente
29
Latente Proliferativa Agotada
Policitemia Vera

Policitemia Vera
✔ Si los resultados de las
pruebas son sugestivos de PV
(es decir, mutación positiva y
baja EPO sérica), entonces el
diagnóstico es probable y se
recomienda el examen de
médula ósea

Tratamiento
31
Riesgo de
complicaciones
macrovasculares y
microvasculares,
Flebotomía
Supervivencia de 2
años sin tratamiento
Más episodios
oclusivos vasculares
con Hematocrito arriba
de 44%
Nivel de hematocrito
diana terapéutico se
ha establecido en 45%
Policitemia Vera

Trombocitemia esencial
✔ La trombocitemia esencial (TE)
fue descrita en 1934 por Emil
Epstein y Alfred
✔ En 1981 Philip Fialkow usando el
polimorfismo de la glucosa-6-
fosfatodeshidrogenasa
estableció la naturaleza clonal
de los SMP
✔ Entre los síndromes
mieloproliferativos, la TE es el
más recientemente descrito
✔ La incidencia varía de 0.2 a 2.5
por 100,000 habitantes
✔ Mediana de edad al momento del
diagnóstico de 60 años
✔ 20% de los pacientes con se
diagnostica antes de los 40 años
✔ En pacientes de edad joven, la
incidencia es más alta en
mujeres
32

✔ En la actualidad, se cree que la
diátesis hemorrágica en TE
implica un síndrome de von
Willebrand adquirido que se
vuelve aparente en presencia de
trombocitosis extrema
33
Descripciones recientes de dos
mutaciones que ocurren en el 50%
(JAK2 V617F) y 1% (MPL W515L/K) de
pacientes con TE
Sin embargo, el evento clonogénico
primario en TE permanece indefinido
La base clonal destacó la mutación
JAK2 V617F

34
✔ En 50% de los casos
son asintomáticos
✔ La trombocitosis
aparece como un
hallazgo
Síntomas
neurológicos
eventos
isquémicos
transitorios,
disartria,
inestabilidad
motora, ceguera
monocular y
hemiparesias
Síntomas
vasomotores por
obstrucción de
microcirculación
o trombosis y/o
hemorragia de
magnitud
variable
Fenómeno de
Raynaud,
isquemia
acrocianótica,
gangrena
periférica,
alteraciones
visuales y
auditivas,
cefaleas, mareos

✔ La trombocitosis (Recuento
plaquetario > 450 x109 y
sostenido)
✔ Más del 85% de los casos con
trombocitosis observados son
reactivos (trombocitosis
secundaria)
35
✔ Cabe señalar que solo la mitad de
los pacientes con TE portan JAK2
V617F y que la presencia de la
mutación no puede diferenciar TE
de otra NMP.

Tratamiento
36
Se te trata eficazmente con dosis
bajas de aspirina (81 a 325 mg/día)
Excluir la posibilidad de una
enfermedad de von Willebrand
adquirida (actividad de cofactor de
ristocetina de <30%)

Mielofibrosis primaria (MFP)
✔ La MFP fue descrita por primera vez en 1879
✔ El curso clínico de la PMF se caracteriza por:
37
Anemia progresiva,
Hepatoesplenomegalia
Caquexia
Desarrollo de hematopoyesis
extramedular no hepatoesplénica
Evolución a LMA

✔ La lesión genética que inicia
la enfermedad en MFP no se
ha identificado
El diagnóstico actual se basa en
características clínicas y de
laboratorio características, pero
no específicas, que incluyen
fibrosis de médula ósea:
✔ Mieloproliferación clonal
✔ Fibrosis de colágeno
✔ Angiogenesis
✔ Alteraciones en los
niveles celulares y
extracelulares:
38
Factor de crecimiento transformante β
(TGF-β)
Factor de crecimiento de fibroblastos
Factor de crecimiento derivado de
plaquetas
Mutaciones que implican la tirosincinasa
JAK2 (JAK2 V617F) y el receptor de
trombopoyetina (TPO) (MPL W515L / K)

Para el diagnostico, en la Medula ósea (MO):
✔ Proliferación de megacariocitos y atipia,
✔ Reticulina y/o fibrosis de colágeno
✔ E ausencia de fibrosis reticulínica, una mayor
celularidad de la MO caracterizada por
proliferación granulocítica y disminución de la
eritropoyesis
39

✔ Trastorno hematológico mieloproliferativo que
se origina a partir de una célula madre
transformada de la médula ósea.
✔ Se caracteriza por una proliferación excesiva
de leucocitos (leucocitosis) con acumulación de
células mieloides y sus precursores, lo que
ocasiona anemia, aumento anormal de
plaquetas (trombocitosis) y del tamaño del
bazo (esplenomegalia).
40
Leucemia mieloide crónica (LMC)
✔ Leucemia mieloide crónica: Un artículo de divulgación científica Chronic myeloid leukemia: A science communication paper Juan Pablo Meza-Espinoza1, Juan Ramón González-García, Rev Med UAS; Vol. 12: No. 3 . JulioSeptiembre 2022

✔ La incidencia anual de LMC varía desde
0.4/100,000 habitantes en algunos países no
occidentales hasta 1.75/100,000 en Estados
Unidos de América (EUA)
✔ Predomina ligeramente en varones
✔ La clasificación de las neoplasias elaborada por
la OMS en el 2001 y 2008 además de los
síndromes proliferativos crónicos se propuso
nuevas categorías.
41

✔ Es un síndrome mieloproliferativo crónico
clonal en el que las células proliferantes
presentan casi de forma invariable el
cromosoma philadelfia con reordenamiento del
gen BCR/ABL
✔ Se produce una translocación recíproca entre
los cromosomas 9 y 22 que da lugar a la
síntesis de una proteína con actividad cinasa
aumentada (p210 más frecuente)
42

43
✔ Las complicaciones más comunes de la LMC son
fatiga, pérdida de peso, poca tolerancia al
esfuerzo, malestar general, anorexia, saciedad
temprana, dolor abdominal, esplenomegalia (50-
60% de los pacientes), crecimiento del hígado
(hepatomegalia, 10-20% de los pacientes), palidez
y sudores nocturnos.

✔ Entre los hallazgos hematológicos, se
detectan: leucocitos de al menos 25,000/mm2,
pero es común encontrar más de 100,000/mm
✔ Morfológicamente, se pueden observar:
44
Blastos
Granulocitos en todas las etapas de
desarrollo
Aumento de basófilos
Trombocitosis
Leve reticulocitosis
Anemia y eritrocitos alterados

Fases:
✔ Duración de 5 a 7 años
✔ Se caracteriza por leucocitosis,
fatiga, malestar general, falta
de apetito, pérdida de peso,
anemia y esplenomegalia.
✔ Aumenta leucocitosis, los
basófilos (>20%) y los blastos
(10-19%)
✔ Síntomas más intensos,
incluyen trombocitosis (o
trombocitopenia: disminución
anormal de plaquetas) y
aumento de la esplenomegalia
✔ Duración es de unas semanas
✔ Se encuentran >20% de blastos
✔ Se presenta fiebre,
hemorragias e infiltración de
blastos a tejidos
extramedulares, como el SNC
45
Fase
Crónica
Fase
Acelerada
Crisis
Blástica

✔ Si el paciente reúne los
criterios clínicos y
hematológicos de LMC, se debe
realizar un cariotipo en médula
ósea para ratificar el
diagnóstico, el cual será
confirmatorio si se encuentra
la translocación del
cromosoma 9 y 22
✔ Estudio de hibridación in situ
fluorescente (FISH, Fluorescence
in situ hibridization), el cual se
basa en la unión de sondas
específicas de los genes BCR y
ABL1 marcadas con una molécula
fluorescente
✔ RT-PCR (Reacción en
cadena de la polimerasa con
transcripción reversa)
46

Tratamiento
✔ La meta del tratamiento siempre es
lograr que el paciente obtenga no
sólo la mejoría clínica, además de la
remisión hematológica, sino que es
vital la remisión citogenética y
molecular
✔ Administración de IFN-α en
combinación con algún TKI o el
TMO
47

Conclusión
✔ Los síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos , que comprenden los 6 subtipos y la PV, TE y MFP,
LMA, son trastormos hematopoyéticos clonales que tienen un curso indolente. Las manifestaciones
clínicas de estas entidades se superponen, al igual que sus impulsores genéticos. Además del mimetismo
fenotípico, cada entidad es capaz de evolucionar hacia otro tipo, lo que dificulta el diagnóstico, la
evaluación de riesgos y las opciones terapéuticas.
48

Bibliografía
49
✔ Síndromes mielodisplásicos: una actualización para el médico no hematólogo, Hernández-Sómerson MA, Huertas Rodríguez
G, Medina-Lee LD, Ortiz Arroyo J, Pabón-Barrera J, Escobar Sáenz JA. Med Int Mex 2022; 38 (2): 366-377.
✔ Chronic Myeloproliferative Syndromes JAK2 Positive: A Narrative Review of the Literature, Oscar Vergara-Serpa,
Johan Conquett-Huertas, Archivos de Medicina, Vol. 16 No. 5:12 doi: 10.3823/1448
✔ Leucemia mieloide crónica: Un artículo de divulgación científica Chronic myeloid leukemia: A science communication paper Juan
Pablo Meza-Espinoza1, Juan Ramón González-García, Rev Med UAS; Vol. 12: No. 3 . JulioSeptiembre 2022

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