1. Corso “Cuore polmonare e polmone cardiaco” San Benedetto del Tronto 21 Maggio 2011 IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA Dott. PaggiPiero

2. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha definito come ipertensione polmonare un aumento della pressione media polmonare > 25 mmHg a riposo o > 35 mmHg durante sforzo.

3. La pressione normale nell'arteria polmonare ha un picco sistolico di 18-25 mmHg, un valore telediastolico di 6-10 mmHg e un valore medio compreso tra 12 e 16 mmHg. La normale pressione venosa polmonare media varia tra i 6 e i 10 mmHg, quindi la pressione di scorrimento attraverso il letto vascolare polmonare oscilla tra 2 e 10 mmHg. Benchè modesto questo gradiente pressorio è sufficiente ad assicurare il passaggio della intera portata cardiaca attraverso il circolo polmonare, grazie alla bassa resistenza al flusso offerta dai vasi polmonari stessi, pari a circa un decimo di quella sistemica. In condizioni fisiologiche aumenti del flusso sanguigno non modificano significativamente la pressione arteriosa polmonare, in quanto le resistenze vascolari possono ulteriormente ridursi in risposta ad aumenti della portata cardiaca per l'elevata compliance del distretto capillare e per la capacità di reclutamento di nuove zone vascolari

5. Mean PAP in PAH Mild PAH 25 – 40 mmHg Moderate PAH 41 – 55 mmHg Severe PAH > 55 mmHg

6. Ipertensione polmonare Inquadramento nosografico OMS 1998 Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) - Primitiva, Associata a malattie del collageno, HIV, ipertensione porto- polmonare Ipertensione Polmonare sec. a Pneumopatie (IP Pneu) - BPCO, Interstiziopatie, Alta quota, Sleep-Apnea Syndrome Ipertensione Polmonare Cronica Tromboembolica (IPCTE) - Prossimale, Distale (Anemia cellule falciformi, poliglobulia) Ipertensione Polmonare causata da patologie che interessano i vasi polmonari - Schistosomiasi, Sarcoidosi, Emangiomatosi Capillare Polmonare Ipertensione Venosa Polmonare - Disfunzione VS, Valvulopatia mitralica, compressione mediastinica Pre-capillare Post-capillare

7. Pulmonary Hypertension Revised WHO Clinical Classification of Pulmonary Hypertension (Venice 2003 ) 1. Pulmonary Arterial Hypertension ( PAH ) 1.1 Idiopathic ( IPAH ) 1.2 Familial (FPAH) 1.3 Associated with (APAH) 1.3.1 Collagen Vascular disease 1.3.2 Congenital systemic-to-pulmonary shunts 1.3.3 Portal hypertension 1.3.4 HIV infection 1.3.5 Drugs and toxins 1.3.6 Other ( Thyroid disorders, Glycogen storage disease, Gaucher disease, Hereditary Hemorrhagic,Telangiectasia, Hemoglobinopathies, Myeloproliferative disorders, splenectomy) 1.4 Associated with significant venous or capillary involvement 1.4.1 Pulmonary veno-occlusive disease ( PVOD ) 1.4.2 Pulmonary capillary hemangiomatosis ( PCH ) 1.5 Persistent pulmonary hypertension of the newborn

8. Pulmonary Hypertension 2. Pulmonary hypertension with left heart disease 2.1 Left sided atrial or ventricular heart disease 2.2 Left sided valvular heart disease 3. Pulmonary hypertension associated with lung disease and/or hypoxemia 3.1 Chronic obstructive pulmonary disease 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Sleep disordered breathing 3.4 Alveolar hypoventilation disorders 3.5 Chronic exposure to high altitude 3.6 Developmental abnormalities

9. Pulmonary Hypertension 4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease 4.1 Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries 4.2 Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries 4.3 Non-thrombotic pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign materials) 5. Miscellaneous Sarcoidosis, Histiocytosis X, Lymphangiomatosis, compression of pulmonary vessels (adenopathy, tumor, fibrosing, mediastinitis)

10. Questo nuovo inquadramento nosografico riconosce un comune percorso patogenetico a tutta una serie di patologie caratterizzate da un interessamento quasi esclusivo della componente vascolare del polmone, con ostruzione delle arteriole di piccolo calibro (secondaria ad una proliferazione delle cellule endoteliali e della media con fenomeni di trombosi “in situ”) e presenza di lesioni plessiformi.

11. Pulmonary Hypertension Interestingly, despite the similarities in histology, there may be marked differences in the rate of onset of the disease, its progression and its response to treatment. Peacock, Pulmo Circ 2nded

12. Ipertensione Arteriosa Polmonare Normale Ipertensione Arteriosa Polmonare Ipertensione severa (Pap media >55 mmHg) Disfunzione ventricolare destra Bassa portata cardiaca

13. L'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è una malattia rara con una incidenza di circa 1 caso ogni 1-2 milioni di abitanti. In circa il 7-10% dei casi è riconoscibile una familiarità e recentemente è stata scoperta un'anomalia genica correlata con l'ipertensione polmonare familiare. Il sesso femminile è più colpito, mentre per quanto riguarda l'età la maggiore prevalenza è intorno alla III-IV decade di vita, ma la malattia non risparmia l'età pediatrica e gli anziani.

14. Pulmonary Hypertension Not a disease, but a syndrome in which the pressure in the pulmonary circulation is raised. Peacock, Pulmo Circ 2nded

15. Probabilmente si tratta di una sindrome complessa multifattoriale, in cui esiste una predisposizione genetica che conferisce una particolare “reattività” vascolare polmonare a stimoli di varia natura. Diversi fattori (virus, tossine, sostanze neuro-ormonali, fenomeni autoimmunitari, ecc.) agendo su un terreno predisposto geneticamente potrebbero causare una lesione endoteliale con una rottura dell'equilibrio tra fattori vasodilatanti/antimitogeni e fattori vasocostrittori /mitogeni a favore di quest'ultimi innescando quindi un circolo vizioso caratterizzato da vasocostrizione, proliferazione delle cellule muscolari liscie ed endoteliali, attivazione della cascata coagulativa.

16. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è stata documentata una ridotta escrezione dei metaboliti della prostaciclina ed un aumento di quelli del trombossano. A questa alterazione si associa una ridotta produzione di ossido nitrico (uno dei più potenti vasodilatatori endogeni), come documentato da una ridotta espressione endoteliale della ossido nitrico sintetasi.

17. Un altro fattore che entra in gioco nella patogenesi dell'ipertensione polmonare è un peptide ad azione vasocostrittiva e mitogena: l'endotelina. E’ stata dimostrata un'aumentata espressione di endotelina-1 nelle cellule endoteliali polmonari di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, ed esiste una correlazione tra i livelli plasmatici e la mortalità.

18. Pathogenesis of PAH Gaine S. J Am Med Assoc 2000;284:3160-68

19. La conseguenza finale sarebbe la formazione delle lesioni arteriolariche si osservano in questa malattia: - ipertrofia della media - ipertrofia dell'intima, talvolta con proli-ferazione laminare con aspetto a “cipolla”, eventualmente associati a fenomeni di fibrosi o necrosi fibrinoide - lesioni plessiformi (costituite da forma-zioni angiomatoidi che originano da arterie muscolari spesso completamente ostruite dalle lesioni intimali già descritte).

20. Ipertensione Arteriosa Polmonare Iperplasia intima & media Lesioni plessiformi Fibrosi intimale Trombosi in situ

21. Il rimodellamento del circolo polmonare causa un progressivo aumento delle resistenze vascolari ed il ventricolo destro deve generare pressioni più elevate per mantenere la portata cardiaca. Il ventricolo destro per la sua struttura anatomica si adatta con difficoltà all'aumento del post-carico e va incontro a dilatazione e ad un deterioramento della funzione sistolica con una rapida evoluzione verso il quadro di una severa insufficienza cardiaca.

22. Nel corso della storia naturale della malattia si passa quindi attraverso tre fasi: fase asintomatica o paucisintomatica(la portata cardiaca è normale a riposo e riesce parzialmente ad incrementare durante esercizio fisico) fase sintomatica di stabilità, con ridotta tolleranza allo sforzo (portata cardiaca normale a riposo, incapacità di aumento sotto sforzo) fase di insufficienza cardiocircolatoria manifesta (portata cardiaca ridotta anche a riposo).

23. La prognosi dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è infausta a breve termine, con una sopravvivenza a cinque anni di circa il 40%. Nelle forme associate, la presenza di ipertensione polmonare rappresenta un fattore prognostico negativo indipendentemente dalla patologia di base.

24. I sintomi sono aspecifici e compaiono negli stati avanzati della malattia (spesso al momento della diagnosi il paziente è già in III- IV classe NYHA)

25. ModifiedNYHA-classification in pulmonaryhypertension. Class I - Patients with pulmonary hypertension in whom there is no limitation of usual physical activity; ordinary physical activity does not cause increased dyspnea, fatique, chest pain or pre-syncope. Class II - Patients with pulmonary hypertension who have mild limitation of physical activity. There is no discomfort at rest, but normal physical activity causes increased dyspnea, fatique, chestpain or pre-syncope. Class III - Patients with pulmonary hypertension who have a marked limitation of physical activity. There is no discomfort at rest, but less than ordinary activity causes increased dyspnea, fatique, chest pain or pre-syncope. Class IV - Patients with pulmonary hypertension who are unable to perform any physical activity and who may have signs of right ventricular failure at rest. Dyspnea and/or fatique may be present at rest and symptoms are increased by almost any physical activity.

26. La dispnea è il sintomo che solitamente porta il paziente dal medico ed è presente nel 90% dei pazienti al momento della diagnosi. L'angina e la sincope indicano invece una severa compromissione emodinamica e compaiono di solito più tardivamente.

27. Altrisintomiclinici Chest pain Syncope/presyncope Peripheral edema or ascites Raynaud’s in about 10% (worse prognosis) Hemoptysis (rare)

29. presenza di cianosi

30. episodi lipotimici/sincope

31. precordialgie

33. Rx Torace: dilatazione art. polmdex, ingrandimento aia cardiaca, assenza di lesioni parenchimali

34. Ipertensione Polmonare sec. Pneumpatie Ipertensione Polmonare Cronica Tromboembolica Ipertensione Arteriosa Polmonare Iter Diagnostico Sospetto clinico Anamnesi,Rx Torace, ECG Eco 2D- Doppler Ipertensione Polmonare Diagnosi Differenziale

35. Gli elementi da valutare nel corso di un esame ecocardiografico sono rappresentati da: • dimensioni del ventricolo destro (VD)• spessore e cinesi della parete libera del VD • dimensioni della cavita atriale destra • dimensioni e collassabilità della vena cava inferiore • pattern del flusso tricuspidale e in presenza di insufficienza valvolare la stima della pressione arteriosa sistolica polmonare• studio della flussimetria polmonare (calcolo del tempo di accelerazione, pattern del flusso, calcolo della gittata sistolica VD, calcolo della pressione diastolica polmonare se è presente insufficienza valvolare polmonare).

36. In presenza di una normalità di tutti questi parametri la presenza di una ipertensione polmonare è improbabile, per cui si può eseguire un esame di controllo ogni 6-12 mesi in caso di comparsa o modificazione dei sintomi.

37. Right Heart Catheterization A RHC is required to confirm the presence of PH, establish the specific diagnosis, determine the severity of PH. ACCP: QOE: good; Benefit: substantial; SOR: A RHC is required to guide therapy. ACCP: QOE: low; Benefit: substantial; SOR: B

38. Il cateterismo cardiaco destro rappresenta il gold standard nella valutazione dei pazienti con ipertensione polmonare. La pressione atriale destra, la pressione media polmonare e la gittata cardiaca determinate in condizioni di riposo sono fattori prognostici indipendenti nell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica. La misurazione della pressione di occlusione polmonare consente di identificare la sede dell'aumento delle resistenze polmonari e di porre diagnosi differenziale con le forme di ipertensione polmonare post-capillare (stenosi mitralica, disfunzione ventricolare sinistra, malattia veno-occlusiva polmonare.

39. Di particolare importanza è la possibilità di eseguire durante l'esame emodinamico un test di vasoreattività polmonare che prevede la somministrazione di vasodilatatori a breve durata d'azione (prostaciclina, ossido nitrico, adenosina) per documentare la presenza di una quota di vasocostrizione reversibile (cut-off >20% rispetto al valore basale con PAP < 40 mmHg).

40. Diagnosi differenziale con l’ipertensione polmonare secondaria a patologie parenchimali polmonari (Rappresenta la forma più frequente di ipertensione polmonare. Solitamente è di grado moderato (25-30 mmHg di pressione polmonare media), si instaura nelle fasi terminali di una grave insufficienza respiratoria e da un punto di vista patogenetico è secondaria ad una severa ipossia cronica)

41. Diagnosi differenziale con l’ipertensione polmonare cronica tromboembolica (Può rappresentare il decorso di uno o più episodi embolici polmonari non risoltisi in modo completo. La maggior parte dei casi giungono alla diagnosi tardivamente nel corso della malattia, a causa dell'embricarsi di due situazioni cliniche: la risoluzione clinica di un episodio embolico acuto non comporta necessariamente la completa risoluzione dell'ostruzione vascolare, né implica il ripristino funzionale del microcircolo. Infatti, è possibile l'instaurarsi di una progressiva alterazione dei meccanismi neuro-endocrini (soprattutto a livello paracrino) che controllano le resistenze vascolari polmonari con la progressione di un danno arteriolare. uno o più episodi embolici polmonari possono decorrere in modo completamente asintomatico o paucisintomatico, in quanto non in grado di dare un sovraccarico funzionale significativo del ventricolo destro)

42. Pulmonary hypertension (PH) Diagnostic approach PH Suspicion Symptoms & physicalexamination Screening procedures Incidentalfindings PH Detection ECG Chestradiography TT echocardiography PH Class Identification Pulmonary function tests & arterial blood gases High resolution CT Spiral CT PulmonaryAngiography/MR Angiography PH Evaluation Type Blood tests, HIV test Exercise capacity 6-Minute walk test, Spiroergometry Hemodynamics Right heart catheterization & vasoreactivity

43. Treatment Goals in PAH Improved exercise capacity Improved function Improved hemodynamics Improved survival Prevention of clinical worsening

47. 2000-2002 Bosentan

48. Attualmente Inibitori dell’ET-1 (Bosentan/Tracleer, Ambrisentan/Volibris Prostanoidi(Beraprost e prostanoidi per via orale, Treprostinil/Remodulin) Inibitori della PDE-5 (Sildenafil/Revatio, Tadalafil/Adcirca) Terapia di combinazione

49. Domani Peptide intestinale vasoattivo Antagonisti della serotonina Inibitori della PDGF Cellule staminali

50. Riferimenti bibliografici Galie N, Torbicki A, Barst R et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The task force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European society of cardiology. Eur Heart 2004; 25:2243-2278. Fox DJ, Khattar RS. Pulmonaryarterialhypertension: classification, diagnosis and contemporary management. Postgrad Med J 2006; 82:717-722. Mc Laughlin VV, Archer SL,Badesch DB,et al; ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 expert consensusdocument on pulmonaryhypertension: a report of the American College ofCardilologyFoundation Task Force on Expert ConsensusDocuments and the American HeartAssociation: developed in collaborationwirh the American College ofChestPhisicans, American Thoracic Society, Inc.,and the PulmonaryHypertensionAssociation.; 119(16);2250-2294Circulation, 2009 Simonneau G:, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updatedclinicalclassificationofpulmonaryhypertension. J Am CollCardiol. 2009;54 (1 suppl):S43-S54 VallerieV. McLaughlin, MD; Michael D. McGoon, MD PulmonaryArterialHypertension Circulation. 2006;114:1417-1431. O’ Callaghan DS Emerging treatments for pulmonary arterial hypertension. ClinRespir J 2008 Jul; 2(3): 132 - 40 Ito Y, Ozawa K, Shimada K. Current drug targets and future therapy of pulmonary arterial hypertension. Curr Med Chem 2007; 14 (6): 719-33 Hoeper MM. Definition, classification, and epidemiology of pulmonary arterial hypertension. SeminRespiCrit Car Med 2009 Aug; 30(4): 369-75 Fox DJ, Khattar RS. Pulmonaryarterialhypertension: classification, diagnosis and contemporary management. Postgrad Med J 2006; 82:717-722

51. Grazie per l’attenzione