referat dindrom meabolic

1. Rolul PPAR alpha
( receptori activati de
inductorii proliferarii
peroxizomilor alpha )
in modularea inflamatiei din
sindromul metabolic

2. SINDROMULSINDROMUL
METABOLICMETABOLIC
•conditie clinica prediabetica
•alterari metabolice independente
•risc cardiovascular crescut prin initierea si
perpetuarea procesului aterosclerotic si
degenerativ inflamator
•insulinorezistenta si hiperinsulinemia
compensatorie reprezenta elementul
patogenic central

3. Componentele sindromuluiComponentele sindromului
metabolicmetabolic

4. Relatii intre metabolismul acizilor grasi,Relatii intre metabolismul acizilor grasi,
insulinorezistenta si sindrom metabolicinsulinorezistenta si sindrom metabolic

5. SINDROMUL METABOLICSINDROMUL METABOLIC
 Sindromul metabolic = sindromul rezistentei la insulinaSindromul metabolic = sindromul rezistentei la insulina
- rezistenta la insulina/hiperinsulinemie- rezistenta la insulina/hiperinsulinemie
- obezitate de tip central- obezitate de tip central
- diabet zaharat/scaderea tolerantei la glucoza- diabet zaharat/scaderea tolerantei la glucoza
- dislipidemie aterogena (scaderea HDL-Col, cresterea LDL-Col si TG)- dislipidemie aterogena (scaderea HDL-Col, cresterea LDL-Col si TG)
- hipertensiune arteriala- hipertensiune arteriala
- status protrombotic (cresterea PAI-1. a Fg si a factorului VII)- status protrombotic (cresterea PAI-1. a Fg si a factorului VII)
- disfunctie endoteliala (cresterea excretiei urinare de albumina)- disfunctie endoteliala (cresterea excretiei urinare de albumina)
- hiperuricemie- hiperuricemie
- status proinflamator (hCRP, citokine).- status proinflamator (hCRP, citokine).
““CLUSTER” DE ALTERARI METABOLICE SI FACTORI DE RISCCLUSTER” DE ALTERARI METABOLICE SI FACTORI DE RISC
CARDIOVASCULARICARDIOVASCULARI

6. SM- Status-ul proinflamatorSM- Status-ul proinflamator
 Cresterea nivelului plasmatic al acizilor grasi liberi cu efect lipotoxic,Cresterea nivelului plasmatic al acizilor grasi liberi cu efect lipotoxic,
modificarea functiilor celuleimodificarea functiilor celulei ββ pancreatice (alterarea functiiilor acestorapancreatice (alterarea functiiilor acestora
pana la apoptoza)pana la apoptoza)
 Dislipidemie aterogenaDislipidemie aterogena
 Cresterea nivelului mediatorilor proinflamatori :TNF, hPCR, ICAM, etcCresterea nivelului mediatorilor proinflamatori :TNF, hPCR, ICAM, etc
 Modificari ale secretiei adipokinelor: cresterea secretiei de leptinaModificari ale secretiei adipokinelor: cresterea secretiei de leptina
(implicata in hipertensiunea arteriala ), scaderea secretiei de adiponectina(implicata in hipertensiunea arteriala ), scaderea secretiei de adiponectina
(care creste utilizarea glucozei la nivel muscular si diminueaza secretia(care creste utilizarea glucozei la nivel muscular si diminueaza secretia
hepatica de glucoza) si visfatina (actiune insuline-like)hepatica de glucoza) si visfatina (actiune insuline-like)
 Scaderea /alterarea numarului de mitocondrii cu rol in oxidarea acizilorScaderea /alterarea numarului de mitocondrii cu rol in oxidarea acizilor
grasi liberi (cu efect de imbatranire celulara)grasi liberi (cu efect de imbatranire celulara)

7. PPAR - IstoricPPAR - Istoric
 Anii 60 - grupuri independente de cercetatori au observat cresterea numarului deAnii 60 - grupuri independente de cercetatori au observat cresterea numarului de
peroxizomi hepatici dupa administrarea de droguri hipolipemiante (clofibrat).peroxizomi hepatici dupa administrarea de droguri hipolipemiante (clofibrat).
Concomitent , s-a observat cresterea oxidarii acizilor grasi la nivelul peroxizomilorConcomitent , s-a observat cresterea oxidarii acizilor grasi la nivelul peroxizomilor
hepatici, precum si cresterea riscului de carcinogeneza la administrarea pe termenhepatici, precum si cresterea riscului de carcinogeneza la administrarea pe termen
lung al acestor droguri (Duve, 1969).lung al acestor droguri (Duve, 1969).
 Anii 70 – substantele care determinau un raspuns morfologic si biochimicAnii 70 – substantele care determinau un raspuns morfologic si biochimic
asemanator clofibratului au fost denumite “peroxizome proliferator” (PPs): fibratiasemanator clofibratului au fost denumite “peroxizome proliferator” (PPs): fibrati
(clofibrati, ciprofibrati), acizii grasi liberi (Reddy 1976).(clofibrati, ciprofibrati), acizii grasi liberi (Reddy 1976).
 Anii 80 – s-a lansat ipoteza ca actiunile induse de PPs ar fi mediate de un receptorAnii 80 – s-a lansat ipoteza ca actiunile induse de PPs ar fi mediate de un receptor
citoplasmatic, care ar modula expresia genelor implicate in efectele pleiotropice alecitoplasmatic, care ar modula expresia genelor implicate in efectele pleiotropice ale
acestor droguri (Reddy, 1983)acestor droguri (Reddy, 1983)
 Anii 90 – s-a identificat si clonat receptorul nuclear denumitAnii 90 – s-a identificat si clonat receptorul nuclear denumit PPARPPAR ((peroxizomeperoxizome
proliferator-activated receptor)proliferator-activated receptor) la soarece, apoi la om si amfibii (Escher, Isseman,la soarece, apoi la om si amfibii (Escher, Isseman,
1990).1990).

8. PPAR – RECEPTORPPAR – RECEPTOR
NUCLEARNUCLEAR
 Receptorii activaţi de către inductorii proliferării
peroxizomilor (Peroxisomeproliferator- activated
receptors-PPARs) fac parte din categoria receptorilor
nucleari, de tip proteic, similar cu receptorii pentru
hormonii steroidieni sau tiroidieni.
 Super-familia receptorilor nucleari cuprinde familiaSuper-familia receptorilor nucleari cuprinde familia
receptorilor nucleari hormonali (NHR) si cea a receptorireceptorilor nucleari hormonali (NHR) si cea a receptori
nucleari orfani .nucleari orfani .
 NHR sunt receptori pt care au fost identificate liganziiNHR sunt receptori pt care au fost identificate liganzii
hormonali in timp ce pt receptorii orfani, liganzii lor nuhormonali in timp ce pt receptorii orfani, liganzii lor nu
sunt cunoscuti. Recent a aparut terminologia receptorilorsunt cunoscuti. Recent a aparut terminologia receptorilor
orfani "adoptati". Acestia au fost initial descrisi ca orfani ,orfani "adoptati". Acestia au fost initial descrisi ca orfani ,
dar apoi liganzii lor au fost identificati( PPAR)dar apoi liganzii lor au fost identificati( PPAR)

10. Clasificarea PPARClasificarea PPAR
 Au fost descrise trei tipuri de PPARs,- α, δ, γ, ce au rol
integrativ în controlul expresiei genelor ţintă cu funcţie
cheie în stocajul şi mobilizarea lipidelor, în metabolismul
glucozei, diferenţierea celulară şi răspunsul inflamator
- PPARα – prezent in celulele cu capacitate mare de
oxidare a AG: hepatocite, tesut adipos brun,
cardiomiocite, enterocite si tubul proximal renal.
- PPARβ/δ – prezent in cantitate mare in colon,
tegumente
- PPARγ cu patru subtipuri: γ1( ubiquitar ),
γ2(predominant dispus in tesutul adipos), γ3 ( tesut
adipos), γ(descris recent in celula endoteliala),
-

11. Efectele PPAR asupra organismului uman

12. PPARPPAR αα

13. ..

14. PPARPPARαα- modulator al raspunsului- modulator al raspunsului
inflamator actionand la nivel vascularinflamator actionand la nivel vascular
si hepaticsi hepatic

15. Rolul PPAR-Rolul PPAR- αα inin
modularea inflamatiei lamodularea inflamatiei la
nivel hepaticnivel hepatic

16. Adapted from Plutzky J. Science. 2003;302:406-7.
Activarea PPAR alpha siActivarea PPAR alpha si
aterosclerozaateroscleroza
Ateroscleroza
Indirect
ficat, muschi scheletic
LIGANZI
PPAR receptor activati
Reducerea
inflamatiei
Direct
Vascular si celule inflamatorii
Scaderea AGL
Scaderea TG
Cresterea HDL
↓ Citokine
↓ Chemokines
↑ Cholesterol efflux
↓ MoleculeAdhesion

17. Rolul potential al activarii PPARRolul potential al activarii PPAR
in reducerea risculuiin reducerea riscului
cardiovascularcardiovascular
Adaptat dupa Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:167-72.
AterosclerozaAteroscleroza
Insulino-
rezistenta
HiperinsulinemieHiperinsulinemie
ObezitateObezitate
Aport caloricAport caloric
excesivexcesiv
Factori geneticiFactori genetici
SedentarismSedentarism
Modulare
PPAR
DislipidemieDislipidemie
HiperglicemieHiperglicemie
InflamatieInflamatie
HipercoagulabilitateHipercoagulabilitateHipertensiuneHipertensiune

18. AgonistiiAgonistii
sinteticisintetici
PPARalphaPPARalpha
 cresc oxidarea acizilor grasi libericresc oxidarea acizilor grasi liberi
 efect antiinflamator: scadereaefect antiinflamator: scaderea
citokinelor la nivel endotelialcitokinelor la nivel endotelial
(ICAM), scaderea interleukinelor(ICAM), scaderea interleukinelor
IL1 si IL6, scaderea niveluluiIL1 si IL6, scaderea nivelului
hPCR.hPCR.
 au efect hipolipemiant prinau efect hipolipemiant prin
actiunea asupra genelor careactiunea asupra genelor care
mediaza transportul celular demediaza transportul celular de
colesterolcolesterol
 au efect antiaterogen: reducereaau efect antiaterogen: reducerea
placilor de aterom observata dupaplacilor de aterom observata dupa
tratamentul cu fibratitratamentul cu fibrati

19. 1.Fundamentul studiului1.Fundamentul studiului
 Sindromul metabolic afecteaza peste 25% dinSindromul metabolic afecteaza peste 25% din
populatia generala, iar aproximativ douapopulatia generala, iar aproximativ doua
treimi din pacientii cu sindrom metabolic sunttreimi din pacientii cu sindrom metabolic sunt
predispusi la un eveniment cardiovascularpredispusi la un eveniment cardiovascular
major (Gami AS, Witt BJ ).major (Gami AS, Witt BJ ).
 Factorii de risc bine cunoscuti aiFactorii de risc bine cunoscuti ai
aterosclerozei includ hipertensiunea arteriala,aterosclerozei includ hipertensiunea arteriala,
hipercolesterolemia si diabetul zaharat, lahipercolesterolemia si diabetul zaharat, la
care se adauga status-ul proinflamator sicare se adauga status-ul proinflamator si
procoagulant, cu rol important in progresiaprocoagulant, cu rol important in progresia
aterosclerozei.aterosclerozei.

20. 2.1.OBIECTIVELE GENERALE ALE2.1.OBIECTIVELE GENERALE ALE
CERCETĂRIICERCETĂRII ..
1.Studiu epidemiologic1.Studiu epidemiologic::
 evidentierea status-ului pro-inflamator la pacientii cuevidentierea status-ului pro-inflamator la pacientii cu
sindrom metabolic intr-o populatie urmarita insindrom metabolic intr-o populatie urmarita in
medicina primara (cabinet de MF)medicina primara (cabinet de MF)
 elaborarea unui scor inflamator corelat cu risculelaborarea unui scor inflamator corelat cu riscul
cardiovascular prin utilizarea unui soft dezvoltat sicardiovascular prin utilizarea unui soft dezvoltat si
adaptat la particularitatile de consult in ambulator;adaptat la particularitatile de consult in ambulator;
 masurarea si selectarea markerilor inflamatori cumasurarea si selectarea markerilor inflamatori cu
specificitate crescuta si fezabili in screeningul despecificitate crescuta si fezabili in screeningul de
ambulator.ambulator.

21. OBIECTIVELE GENERALE ALEOBIECTIVELE GENERALE ALE
CERCETĂRIICERCETĂRII
2.2. Studiu clinic observational asupraStudiu clinic observational asupra
loturilor tinta,loturilor tinta,
completat de evaluarea modularii acompletat de evaluarea modularii a
factorilor proinflamatori,factorilor proinflamatori,
proaterosclerotici sub actiuneaproaterosclerotici sub actiunea
PPAR-alpha la pacientii inclusi inPPAR-alpha la pacientii inclusi in
loturile de studiu.loturile de studiu.

22. 3.SINDROMUL METABOLIC – PLACĂ TURNANTĂ3.SINDROMUL METABOLIC – PLACĂ TURNANTĂ
PROATEROGENĂ ŞI DECI DE RISCPROATEROGENĂ ŞI DECI DE RISC
CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR
3.1.3.1. Obiectivul etapeiObiectivul etapei
- caracterizarea epidemiologica,- caracterizarea epidemiologica,
clinica si biochimica a pacientilor cuclinica si biochimica a pacientilor cu
sindrom metabolicsindrom metabolic

23. 3.2. Material şi metodă3.2. Material şi metodă
 S-au luat in studiu 2521 de pacienti, asigurati si neasigurati, aflati inS-au luat in studiu 2521 de pacienti, asigurati si neasigurati, aflati in
evidenta Cabinetului Medicina de familie CMI Popa Elena din Iasi,evidenta Cabinetului Medicina de familie CMI Popa Elena din Iasi,
din 1.10.2011 pana in prezent.din 1.10.2011 pana in prezent.
 Din cei 2521 subiecti s-au selectat pacientii adulti, cu varstaDin cei 2521 subiecti s-au selectat pacientii adulti, cu varsta
peste 18 ani.peste 18 ani.
 Studiul a cuprins un numar de 1993 pacienti, din care 1021 pacientiStudiul a cuprins un numar de 1993 pacienti, din care 1021 pacienti
de sex feminin si 973 pacienti de sex masculin.de sex feminin si 973 pacienti de sex masculin.
 Introducerea în studiu s-a efectuat având consimţământulIntroducerea în studiu s-a efectuat având consimţământul
informat, în scris, al tuturor participantilor la studiu.informat, în scris, al tuturor participantilor la studiu.
 Utilizand un program computerizat, dezvoltat de noi, aplicatUtilizand un program computerizat, dezvoltat de noi, aplicat
subiectilor cu varsta mai mare de 18 ani s-au identificat pacientii cusubiectilor cu varsta mai mare de 18 ani s-au identificat pacientii cu
cu sindrom metabolic, conform criteriilor IDF.cu sindrom metabolic, conform criteriilor IDF.

24. Criteriile SM - International DiabetesCriteriile SM - International Diabetes
Federation (IDF)Federation (IDF)
Obezitate centrala (Obezitate centrala (definita de perimetrul abdominal cu variabilitate etnicadefinita de perimetrul abdominal cu variabilitate etnica
*sau indicele de masa corporala IMC> 30 kg/m2), plus doua din*sau indicele de masa corporala IMC> 30 kg/m2), plus doua din
urmatoarele:urmatoarele:
 •• Trigliceride- 150 mg/dl (1,7mmol/l) sau mai mari sau tratament specificTrigliceride- 150 mg/dl (1,7mmol/l) sau mai mari sau tratament specific
pentru hipertrigliceridemiepentru hipertrigliceridemie
 •• HDL-cholesterol < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) la barbati si < 50 mg/dl(1,29HDL-cholesterol < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) la barbati si < 50 mg/dl(1,29
mmol/l) la femei sau tratament specific pentru aceasta dislipidemie .mmol/l) la femei sau tratament specific pentru aceasta dislipidemie .
 •• Tensiunea arteriala - tensiunea arteriala sistolica (TAS) mai mare sauTensiunea arteriala - tensiunea arteriala sistolica (TAS) mai mare sau
egala cu 130 sau/si tensiunea arteriala diastolica (TAD ) mai mare sauegala cu 130 sau/si tensiunea arteriala diastolica (TAD ) mai mare sau
egala cu 85 mmHg sau tratament pentru hipertensiune arterialaegala cu 85 mmHg sau tratament pentru hipertensiune arteriala
diagnosticata anteriordiagnosticata anterior
 •• Glicemie a jeune - 100 mg/dl(5,6 mmol/l) sau mai mare sau diabetGlicemie a jeune - 100 mg/dl(5,6 mmol/l) sau mai mare sau diabet
zaharat diagnosticat anteriorzaharat diagnosticat anterior
 *pentru Europa, perimetrul abdominal trebuie sa fie >94 cm la barbati sau*pentru Europa, perimetrul abdominal trebuie sa fie >94 cm la barbati sau
> 80 cm la femei .> 80 cm la femei .

25. 3.3. Loturi studiate3.3. Loturi studiate
Pacientii diagnosticati cu sindromPacientii diagnosticati cu sindrom
metabolic conform criteriilor IDF au fostmetabolic conform criteriilor IDF au fost
impartiti in trei loturi:impartiti in trei loturi:
 cu cinci componente – SM5cu cinci componente – SM5
 cu patru componente – SM4cu patru componente – SM4
 cu trei componente - SM3cu trei componente - SM3

26. Structura subloturilorStructura subloturilor
In raport cu combinatiile matematice posibile, fiecare lot a fost impartit inIn raport cu combinatiile matematice posibile, fiecare lot a fost impartit in
functie de componentele sindromului metabolicfunctie de componentele sindromului metabolic..
ExempluExemplu: bolnavii lotului SM3 au fost împărţiţi în 6 subloturi, în raport cu: bolnavii lotului SM3 au fost împărţiţi în 6 subloturi, în raport cu
combinaţiile – matematic posibile – ale celor 2 componente adăugatecombinaţiile – matematic posibile – ale celor 2 componente adăugate
obezităţii (componenta obligatorie). Pentru lotul SM3 am definitobezităţii (componenta obligatorie). Pentru lotul SM3 am definit
subloturile :subloturile :
 - obezitate + trigliceride crescute + HDL-colesterol scăzut- obezitate + trigliceride crescute + HDL-colesterol scăzut
 - obezitate + trigliceride crescute + HTA- obezitate + trigliceride crescute + HTA
 - obezitate + trigliceride crescute + glicemie modificată a jeun sau DZ- obezitate + trigliceride crescute + glicemie modificată a jeun sau DZ
 - obezitate + HDL colesterol scăzut + HTA- obezitate + HDL colesterol scăzut + HTA
 - obezitate + HDL colesterol scăzut + glicemie modificată a jeun sau DZ- obezitate + HDL colesterol scăzut + glicemie modificată a jeun sau DZ
 - obezitate + HTA +glicemie modificată a jeun sau DZ- obezitate + HTA +glicemie modificată a jeun sau DZ
 Toti pacientii au fost tratati in conformitate cu recomandarile GhiduluiToti pacientii au fost tratati in conformitate cu recomandarile Ghidului
European de Cardiologie.European de Cardiologie.

27. 4. STATUSUL PROINFLAMATOR ŞI4. STATUSUL PROINFLAMATOR ŞI
IMPACTUL ASUPRA EVOLUTIEIIMPACTUL ASUPRA EVOLUTIEI
BOLNAVILOR CU SINDROMBOLNAVILOR CU SINDROM
METABOLICMETABOLIC
4.14.1 Ipoteza de lucru.Ipoteza de lucru.
 Importanţa studiului SM este actuală, între altele şiImportanţa studiului SM este actuală, între altele şi
prin potenţialul aterogen pe care îl prezintă,prin potenţialul aterogen pe care îl prezintă,
iniţierea şi progresia verigii ateroscleroticeiniţierea şi progresia verigii aterosclerotice
realizându-se în bună măsură prin intervenţiarealizându-se în bună măsură prin intervenţia
mecanismelor inflamatoriimecanismelor inflamatorii
 Plecând de la acest fundament, în lucrare ne-amPlecând de la acest fundament, în lucrare ne-am
propus să evaluăm status-ul inflamator la bolnaviipropus să evaluăm status-ul inflamator la bolnavii
cu SM, în raport cu numărul şi tipul elementelorcu SM, în raport cu numărul şi tipul elementelor
constitutive ale acestuiaconstitutive ale acestuia

28. 4.2 Material şi metodă4.2 Material şi metodă
 Evaluarea statusului proinflamator seEvaluarea statusului proinflamator se
realizeaza prin determinarea inrealizeaza prin determinarea in
dinamica, la un interval bine stabilit , adinamica, la un interval bine stabilit , a
nivelelor unor markeri ai inflamaţieinivelelor unor markeri ai inflamaţiei
cronice: IL6, IL1 , hCRP din sangelecronice: IL6, IL1 , hCRP din sangele
venos, la pacientii selectionati.venos, la pacientii selectionati.

29. Women’s Health Study;Women’s Health Study;
Ridker PM et al. Circulation. 2003;107:391-7.
8
6
0
Median
CRP
(mg/L)
Components of the metabolic syndrome (n)
4
0 1 2 3 4 5
2
n = 4086 3884 3152 2292 1135 170

30. 4.2 Material şi metodă4.2 Material şi metodă
 Evidentierea PPAR-alpha prin metodaEvidentierea PPAR-alpha prin metoda
ELISA, utilizandELISA, utilizand Peroxisome ProliferatorPeroxisome Proliferator
Activated Receptor alpha (PPARA)Activated Receptor alpha (PPARA)
ELISA KitELISA Kit ..

31. Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2031-41.
Corelatii intreCorelatii intre PPARPPAR αα, CRP si IL6, CRP si IL6
in inflamatie si insulinorezistentain inflamatie si insulinorezistenta
TESUT
ADIPOSFICAT ↑ IL-6
PPAR α
↑ CRP
Insulinorezistenta

32. 5. REZULTATE5. REZULTATE
Pentru prelucrarea datelor se va utiliza pachetulPentru prelucrarea datelor se va utiliza pachetul
statistic SPSS 13.0- Statistical Software Packagestatistic SPSS 13.0- Statistical Software Package ..
 5.1. Date epidemiologice privind prevalenta5.1. Date epidemiologice privind prevalenta
sindromului metabolic in populatia studiatasindromului metabolic in populatia studiata
 5.2.Evaluarea nivelului statusul-ui inflamator5.2.Evaluarea nivelului statusul-ui inflamator..
Elaborarea unui scor inflamatorElaborarea unui scor inflamator
 5.3. Influenta PPAR-alpha asupra biom5.3. Influenta PPAR-alpha asupra biomarkerilorarkerilor
inflamatieiinflamatiei

33. 6.Discutii6.Discutii
 6.1. Aglomerarea elementelor6.1. Aglomerarea elementelor
constitutive ale SM- crestere a status-constitutive ale SM- crestere a status-
ului proinflamatorului proinflamator
 6.2. Scor inflamator- impactul6.2. Scor inflamator- impactul
prognostic diferentiat functie deprognostic diferentiat functie de
nivelul markerilor inflamatieinivelul markerilor inflamatiei
 6.3. Rolul PPAR-alpha in modularea6.3. Rolul PPAR-alpha in modularea
raspunsului inflamatorraspunsului inflamator

34. 7.Concluzii7.Concluzii
 Cuantificaficarea factorilor proinflamatori,Cuantificaficarea factorilor proinflamatori,
stabilirea unui scor inflamator de risc,stabilirea unui scor inflamator de risc,
pentru utilizarea markerilor inflamatori inpentru utilizarea markerilor inflamatori in
practica de ambulatorpractica de ambulator
 Rolul PPAR - alpha in modulareaRolul PPAR - alpha in modularea
sindromului inflamator din sindromulsindromului inflamator din sindromul
metabolic.metabolic.

35. 8. LIMITELE STUDIULUI8. LIMITELE STUDIULUI
 distributia neuniforma a pacientilordistributia neuniforma a pacientilor
in loturile studiatein loturile studiate
 absenta unui lot martor de pacientiabsenta unui lot martor de pacienti
sanatosi.sanatosi.
 cost relativ ridicat al determinarilorcost relativ ridicat al determinarilor
efectuateefectuate