2. OBJETIVOS
La sedación y la analgesia son parte
integral en el
manejo de los pacientes críticos.
Los objetivos son proporcionar un nivel
óptimo de comodidad con seguridad,
reduciendo la ansiedad y la
desorientación, facilitando el sueño y
controlando adecuadamente el dolor.
4. OBJETIVOS DE LA SEDO-ANALGESIA EN VENTILACIÓN ASISTIDA
• LOGRAR SUEÑO LIGERO, FÁCIL DESPERTAR, SIN
DOLOR NI ANSIEDAD.
• CON ANMESIA DEL PROCESO-DISMINUYENDO LA
RESPUESTA AL STRESS
• PRODUCIR REPOSO MUSCULAR-DISMINUR GASTO
ENERGETICO
• TOLERANCIA DEL TET Y MODO V.M.
• DISMINUYE RIESGO DE BAROTRAUMA
• DISMINUYE PEEP INTRINSECO
• MEJOR SINCRONIZACION
• INHIBIR IMPULSO RESPIRATORIO
5. CARACTERÍSTICAS DEL SEDANTE IDEAL
• Disminuir la ansiedad y la agitación
• Inicio de acción rápida
• Corta vida media
• Grado de sedación controlable mediante la dosis de
administración
• Metabolismo y eliminación independientes de la función
renal, hepática, pulmonar. Sin metabolitos activos y no
acumulable
• Ausencia de efectos adversos(cardiovasculares,
depresión de la inmunidad, supresión
adrenocortical,etc)
• No interaccionar con otros fármacos
• No provocar adicción
• Económico
6. LA SEDACIÓN Y LA ANALGESIA ESTÁN
ESTRECHAMENTE RELACIONADAS:
La ansiedad reduce el
umbral del dolor.
El control del dolor puede
reducir la ansiedad.
7. DEFINICIONES
DOLOR: Experiencia física y emocional causada por
un daño actual o potencial
ANALGESIA: Ausencia de sensación del dolor a
estímulos nocivos
SEDACION: Inducción a un estado de relajado y
tranquilo, en el que está libre de ansiedad.
8. Aunque desde las primeras guías publicadas
alrededor del tema se recomendó mantener
un nivel de analgesia adecuado y un nivel de
sedación mínimo, estos objetivos en la
realidad no se cumplen y en general los
pacientes se mantienen en niveles muy
profundos de sedación
9. Principios Generales
El reconocimiento de los principios farmacológicos
son vitales para la formulación de este tipo de
medicamentos.
Los dos parámetros farmacocinéticos que pueden
modificar la respuesta a los medicamentos son:
a) Volumen de Distribución (Vd)
b) eliminación (clearance).
El Vd describe la relación entre la cantidad de
medicamento en el cuerpo y la concentración en el
plasma después de que la absorción y distribución se
han completado.
10. El Vd depende del peso corporal, la
capacidad del medicamento de unirse a
las proteínas, el flujo sanguíneo regional
y algunas otras propiedades químicas
específicas del medicamento
por ejemplo los agentes hidrofílicos (no
penetran la grasa) se mantienen en el
plasma, mientras que los lipofílicos son
absorbidos fuera de la circulación (por
ejemplo midazolam) con un gran Vd.
Más de la mitad de los pacientes en UCI
pueden tener disfunción hepática por
disminución del flujo hepático
11. Cuando se revisa la información
farmacocinética y farmacodinámica de estos
medicamentos no se encuentran estudios
que se hayan realizado en pacientes en UCI
por tanto no es posible conocer en
profundidad como es su comportamiento.
La farmacodinamia describe la relación entre
la concentración del medicamento en el
plasma y en el sitio de acción con la
respuesta observada. Evaluar esta respuesta
en los pacientes críticamente enfermos es
difícil dada las grandes variaciones que
presentan los pacientes en su Vd por el
aporte de líquidos, uso de vasopresores y la
misma severidad de la enfermedad de base
12. OPIOIDES
Farmacología
La morfina, el fentanyl y la hidromorfona son
los opioides más frecuentemente utilizados
en la UCI. Su acción se da a través de la
estimulación de los receptores m, k y
receptores d.
μ (mu)
δ (delta)
Κ (kappa)
Estos receptores están ampliamente
distribuidos en el sistema nervioso central
(SNC) y en múltiples áreas periféricas.
13. El receptor m es el sitio primario de
acción y es subdividido en m1-m2.
La estimulación de m-1 lleva a la
inhibición del dolor neuronal alterando la
percepción y respuesta al dolor.
Los opioides se dividen en tres clases:
1.Agentes denominados morfina-like:
incluyen la morfina y la hidromorfona.
2.Meperidina-like: son meperidina, fentanyl y
remifentanyl.
3.Difenilheptanos: esta incluye la metadona
14. Farmacocinética
La información disponible sobre estos
medicamentos proviene de estudios en
pacientes sanos o en pacientes con
enfermedades crónicas, muy pocos datos
existen sobre el comportamiento de la
administración en infusiones continuas.
La ruta recomendada es la vía endovenosa
que permite un rápido pico de acción y una
adecuada titulación.
La vía oral no se recomienda en la UCI en
especial en los pacientes
hemodinamicamente inestables y la
utilización transdermica (parches) tiene una
muy lenta acción (hasta 24 horas) lo que no
la hace práctica en la UCI.
.
15. La alta lipofilicidad del Fentanyl favorece
su inicio de acción casi inmediato,
aunque también favorece su acumulación
con las infusiones continuas.
La morfina y la hidromorfona actúan 3 a 5
minutos después de administradas por su
Vd muy similar.
El uso de metadona por su vida media
prolongada (2-3 horas) es recomendado
en pacientes con enfermedades o
síndromes de dolor crónico
16. El metabolismo es realizado en el hígado y su
excreción es por vía renal. La morfina sufre
la glucoronidación produciendo dos
metabolitos:
6-glucoronido
3 –glucoronido.
El 6-glucoronido tiene una importante
actividad analgésica pero puede acumularse
en pacientes con falla renal.
El fentanyl no tiene un metabolito pero puede
acumularse directamente en los pacientes
con falla renal.
La hidromorfona sufre un proceso similar a la
morfina, sin embargo sus metabolitos son
completamente inactivos, esto le permite ser
el opioide de elección en pacientes con falla
renal terminal.
17. FARMACODINAMIA
No existe una dosis claramente establecida
entre las dosis analgésicas y los efectos
depresores respiratorios, este concepto
permite desarrollar una forma de
administración denominada “sedación
basada en la analgesia”, sin embargo no
existen estudios que demuestren
ampliamente su utilidad.
Se recomienda su administración en forma
intermitente para evitar el riesgo de
acumulación.
Las dosis requeridas para lograr un
verdadero “nivel de sedación” obligan a
administrar dosis elevadas generando una
importante aparición de efectos secundarios.
18. El uso concomitante de medicamentos
como Precedex y opiáceos demuestra en
la literatura una importante disminución
en las dosis requeridas de analgésicos
probablemente por la posibilidad de
titular de una manera directa su
administración y por la actividad
analgésica de Precedex.
19. La tolerancia farmacológica o
disminución de la efectividad del
medicamento a pesar de mantener una
concentración plasmática constante, es
una característica de estos
medicamentos y obliga al incremento
progresivo de las dosis para garantizar un
efecto clínico.
El cambio periódico entre los opioides
sintéticos (fentanyl) que tienen un mayor
grado de tolerancia a opioides no
sintéticos (morfina) o viceversa pueden
disminuir el riesgo de desarrollo de
tolerancia.
20. La neuroadaptación ocurre casi en el
100% de los pacientes a la semana de
administración de los opiáceos, por esta
razón y con el objetivo de disminuir el
riesgo de desarrollo de síndromes de
abstinencia, debe evitarse la
administración de infusiones continuas
de estos medicamentos
21. Seguridad
El principal efecto secundario de los opioides
es la depresión respiratoria y su uso debe
evitarse (en infusión continua) en pacientes
no intubados.
Los efectos más frecuentes son nauseas y
vómito aunque también producen
hipotensión.
El fentanyl cuando se administra en altas
dosis produce rigidez muscular y la morfina
puede inducir liberación de histamina con
aparición de hipotensión, urticaria, prurito y
broncoespasmo.
El uso de opioides sintéticos como el
fentanyl puede reemplazar a la morfina
cuando se presenta este tipo de reacción.
22. El uso continuo de estos medicamentos puede
producir sobresedación que puede manifestarse
como agitación, alucinaciones, euforia, disturbios
del sueño y está asociado con la aparición de
delirium.
La administración de metadona puede producir
alteraciones electrocardiográficas, en especial
por la prolongación del segmento QT.
Un punto importante por dilucidar es el efecto de
los opiáceos en la presión intracraneal.
Otro efecto importante es la retención gástrica
que obliga en algunas ocasiones a colocar sondas
de administración pospilórica, este efecto es tan
frecuente que obligo al desarrollo de un
medicamento como la Metilnatrexona para
manejar el estreñimiento asociado al uso de
opiáceos
23. Morfina
Es el prototipo de los opiodes. Es el medicamento
preferido para analgesia cuando el paciente se
encuentra hemodinamicamente estable.
Es poco liposoluble lo que explica el lento inicio de
su actividad farmacológica (5 – 10 min), y la
capacidad de inducir liberación de histamina
causante de su efecto vasodilatador e hipotensor.
Tiene una duración de acción aproximadamente de 4
horas luego de una dosis única de 5 – 10 mg.
Su principal metabolito es la morfina-6-glucurónido,
varias veces más activo que la misma morfina y con
eliminación renal.
La acumulación de este metabolito en pacientes con
insuficiencia renal produce prolongación
significativa del efecto narcótico.
24. Meperidina
Tiene un inicio de acción un poco más rápido que la morfina (3-5
min) debido a su mejor liposolubilidad, pero dada la distribución a
los tejidos periféricos, su duración de acción es menor (1-4h).
Al igual que la morfina, posee metabolismo hepático y excreción
renal.
El principal metabólito es la normeperidina, un potente
estimulante del sistema nervioso central, que puede producir
agitación, delirium, temblor y convulsiones en especial en los
pacientes con deterioro de la función renal.
La meperidina no ofrece ninguna ventaja sobre los otros opiodes y
no se recomienda su uso en la UCI por su potencial toxicidad en el
sistema nervioso central.
o Tiene importantes interacciones medicamentosas con múltiples
fármacos de uso común en la UCI, en especial con los
antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y los
inhibidores de la recaptación de serotonina.
o De todos los opiodes, la meperidina es el más deliriogénico.
25. Fentanyl
Posee el inicio más rápido (1 min.) y la duración más corta
de todos los opiodes (0.5 – 1h), pero las dosis repetidas y
las infusiones continuas generan acumulación y
prolongación del efecto.
El citrato de fentanilo, un analgésico narcótico sintético,
es 100 veces más potente que la morfina, es altamente
liposoluble, y tiene un rápido inicio de acción ya que
atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica.
El Fentanilo no posee metabolitos activos y no se asocia
con liberación de histamina ni efecto vasodilatador
significativo, razón por la cual se recomienda en pacientes
con inestabilidad hemodinámica.
Luego de la suspensión de una infusión, el medicamento
abandona los tejidos periféricos y recircula nuevamente al
plasma lo que se traduce en una prolongación del efecto.
26. Remifentanilo
Este medicamento tiene una vida media muy
corta y puede ser usado en aquellos pacientes
que deben ser evaluados con frecuencia en su
estado neurológico.
Dada su corta duración de acción, debe ser
administrado en infusión continua para un óptimo
control del dolor.
Es igual de potente que el fentanyl y su
metabolismo es mediante esterasas plasmáticas,
sin depender de la función hepática ni renal.
Lo anterior explica la ausencia total de
acumulación del medicamento no importando el
tiempo ni la dosis de la infusión.
27. SEDANTES
Benzodiacepinas
Farmacología
Las benzodiacepinas (BDZ) (diazepam,
loracepam y midazolam) son los sedantes
más frecuentemente utilizados en las UCI
por sus potentes efectos ansióliticos,
sedantes e hipnóticos.
Estos efectos farmacológicos dependen
de la unión a los receptores GABA.
Las BDZ inducen amnesia anterograda
pero no causan amnesia retrograda e
inducen una potente depresión
respiratoria.
28. El midazolam es una BDZ de corta
acción, soluble en el agua y sufre una
intensa oxidación en el hígado a través
del sistema citocromo P-450 para formar
metabolitos hidroxilados que
posteriormente son excretados por la
orina.
El principal metabólitos es el α 1
hidroximidazolam que tiene efectos en el
depresores en el sistema nervioso
central y puede acumularse en pacientes
con falla renal crónica.
Estudios han demostrado la persistencia
de este metabólito hasta 67 horas
después de suspendida la administración
del medicamento.
29. Aunque es incierto el comportamiento
farmacocinético y farmacodinámico de
las infusiones de BDZ los principales
factores de riesgo para la acumulación
son :
Edad
Obesidad,
Enfermedad renal crónica y hepática
Uso concomitante de medicamentos
como eritromicina e itraconazol que
tienen un metabolismo muy similar al de
las BDZ.
30. La lipofilicidad de las BDZ y en especial
del midazolam, facilitan su rápido inicio
de acción aunque también generan su
acumulación y la impredecibilidad de su
comportamiento en infusiones continuas,
esto llevo a que las guías de la sociedad
americana de cuidado intensivo del 2002
recomendaran su administración por
lapsos cortos o no mayores a 48 horas.
31. Farmacodinamia
Los efectos clínicos de los sedantes son
usualmente medidos en “tiempo del efecto” o
la capacidad de mantener la sedación en un
rango determinado, el tiempo que demora el
paciente en despertar y el tiempo en
ventilación mecánica..
Los pacientes ancianos generalmente
requieren de menores dosis de BDZ
comparados con los pacientes jóvenes, pero
existen múltiples factores además de la edad
que pueden condicionar la respuesta a su
administración:
enfermedad de base, uso concomitante de otros
medicamentos, alcoholismo, uso previo de
sustancias psicoactivas, etc.
32. Este comportamiento tan incierto de las
infusiones de BDZ, la prolongación del
tiempo en ventilación mecánica y los riesgos
que esto conlleva se suman al incremento en
el riesgo de aparición de delirium.
El delirium es un síndrome multifactorial que
ha demostrado incrementar las
complicaciones aún posterior al egreso de
los pacientes de la UCI, en especial cuando
no es reconocido por el grupo tratante.
Es importante recordar que la administración
de opiáceos y BDZ pueden inducir la
aparición de síndromes de abstinencia
33. Seguridad
Aunque pocas veces disponible, el loracepam
presenta serias complicaciones con su diluyente
el propilen glicol, su acumulación puede generar
toxicidad en sistema nervioso central y a nivel
hepático.
Los estudios de benzodiacepinas en infusión en
pacientes de UCI son bastante limitados y las
recomendaciones actuales sobre su uso
contradicen de manera clara la práctica diaria.
Sin embargo la poca disponibilidad de
medicamentos y la experiencia ganada a través
de los años ha llevado a que se rutinice la
utilización de este tipo de medicamentos en
infusiones continuas.
.
34. Los resultados de esta utilización
indiscriminada son la prolongación en el
tiempo en ventilación mecánica (con los
riegos en seguridad que representan para
el paciente) y el incremento en la
aparición de delirium.
Si las condiciones del paciente así lo
exigen por el nivel de sedación requerida
(sedación profunda) deben desarrollarse
estrategias como el retiro programado de
la sedación y la sedación por objetivos
con el fin de disminuir la exposición de
los pacientes a riesgos
35. Propofol
Aunque su clasificación en la familia de
medicamentos a la que pertenece no es
claro, en general se acepta que es una
BDZ “no típica”.
Tiene un inicio de acción muy rápido,
entre 1 y 2 minutos después de una dosis
intravenosa única, y también una corta
duración de acción, de tan sólo 10 a 15
minutos luego de retirarse la infusión.
Esto se debe a la rápida penetración que
presenta en el sistema nervioso central y
la posterior redistribución.
36. Las infusiones por periodos prolongados
producen acumulación en las reservas de
grasa, lo que prolonga su fase de
eliminación y su vida media a 300 o 700
minutos.
Luego de la suspensión de la infusión
los niveles plasmáticos caen a valores
subterapéuticos dada su rápida
depuración
Aunque el mecanismo de acción de
propofol no está completamente
esclarecido, se sabe que activa el
receptor GABA del sistema nervioso
central.
37. Propofol altera el sensorio en una forma
extremadamente rápida y dosis dependiente,
desde la sedación superficial hasta la
anestesia general, haciendo de él un
medicamento muy útil.
También es un potente depresor respiratorio
y vasodilatador, causando hipotensión en
especial cuando se administra en bolos por
lo que debe administrase con precaución en
sujetos hipovolémicos.
En forma interesante, el propofol disminuye
el metabolismo cerebral, resultando en un
decremento progresivo en el flujo sanguíneo
cerebral y en la presión intracraneana.
Comparado con midazolam, el propofol se
asocia con tiempos más cortos de retiro de
la ventilación mecánica y un perfil fármaco-
económico más favorable.
38. En infusiones prolongadas por más de 48
horas, se deben tener en cuenta posibles
efectos adversos relacionados con los
excipientes como EDTA y metasulfitos, y con
su cualidad lipídica dando como resultado
hiperlipemia.
El uso de propofol en niños y neonatos no se
recomienda ya que hay reportes de casos de
acidemia metabólica severa, falla renal y
daño cardiaco (síndrome de infusión de
propofol).
Otro aspecto a tener en cuenta en el uso de
propofol es el riesgo potencial de infección a
partir de las líneas venosas usadas para su
administración y como consecuencia de la
inadecuada técnica aséptica.
39. EDTA (etilen-diamin ácido tetra-acético)
un aditivo que retarda el crecimiento de
microorganismos sin alterar sus
cualidades de estabilidad química o
física, pero que desafortunadamente
actúa también como quelante de varios
iones, especialmente de calcio.
Contrario a tener un efecto negativo, esta
quelación de cationes es la hipótesis
principal que sustenta el posible efecto
modulador de la respuesta inflamatoria
que se le adjudica al propofol en el
paciente crítico
40. PRECEDEX®
La Dexmedetomidina es un agonista selectivo de
los receptores adrenérgicos α-2, con actividad
simpatolítica, sedante y analgésica.
La molécula corresponde al D-isómero
farmacológicamente activo de la medetomidina,
un agente altamente lipofílico con gran afinidad
por los receptores α-2, siendo 8 veces más
potente sobre éstos que la clonidina.
La dexmedetomidina está indicada para la
sedación de pacientes en la UCI y durante
procedimientos quirúgicos o diagnósticos.
Especificidad y selectividad sobre receptores
alfa2
41. Los receptores α-2 se encuentran distribuidos
ampliamente en el organismo, incluyendo el
sistema nervioso central, órganos efectores
como el músculo liso vascular, y todos los
órganos inervados por el sistema nervioso
simpático.
Los receptores α-2 pre-sinápticos cuando son
activados, reducen la liberación de norepinefrina,
mientras que los α-2 post-sinápticos una vez
estimulados producen una hiperpolarización de la
membrana.
42. La activación pre y post sináptica de los
receptores α-2 produce: disminución de
los niveles de norepinefrina y
disminución de actividad noradrenérgica
cerebral, sedación, inhibición de la
actividad simpática, disminución de la
presión arterial y de la frecuencia
cardiaca.
43. Dado que la vía de señalización
intracelular de los agonistas α-2 es
similar a la de los opiodes (activación de
proteínas G), la dexmedetomidina al
unirse a los receptores α-2 de la medula
espinal produce un efecto analgésico que
permite una significativa reducción en la
dosis necesaria de este tipo de
analgésicos.
44. Receptores α-2 vs. α-1
Los receptores alfa1 se encuentran distribuídos
en algunos órganos de la economía como
cerebro, corazón, músculo liso, hígado y bazo.
El agonismo sobre estos receptores puede
producir vasoconstricción, glucogenolisis y
aumento de la frecuencia cardíaca.
La dexmedetomidina actúa en forma específica y
selectiva sobre los adrenoreceptores α-2, en
mucha mayor proporción que sobre los α-1,
siendo la relación de 1620:1.
Esta característica asegura la potente acción
sobre el sistema nervioso central.
45. Sedación Sin Depresión Respiratoria
La dexmedetomidina tiene varias
ventajas cuando se le compara con otros
sedantes.
Una de ellas es que no produce depresión
respiratoria y por lo tanto el paciente
puede recibir el medicamento sin estar
intubado (ventilación no invasiva), ser
liberado de la ventilación mecánica y del
tubo traqueal sin necesidad de suspender
previamente la sedación.
46. Sedación Consciente
Otra ventaja de la dexmedetomidina es el pronto
y agradable despertar, que permite una adecuada
evaluación neurológica en aquellos pacientes que
así lo necesiten (trauma cráneo encefálico,
cirugía neurológica), así como una mayor
participación en las tareas de
reacondicionamiento físico y psicológico.
Durante la sedación consciente, el paciente se
encuentra sedado y tranquilo mientras no sea
estimulado, pero al serlo, recobra el estado de
alerta manteniendo indemnes las funciones
cognitivas.
La Dexmedetomidina induce un estado de
sedación que ha sido calificado como de sueño
natural.
47. La conservación de la arquitectura
normal del sueño así como el no
agonismo de los receptores para GABA
permiten mantener indemnes las
funciones cognitivas.
Los pacientes bajo este estado de
sedación consciente, son capaces de
atender al diálogo iniciado por sus
cuidadores y familiares, y están en
condiciones de comunicarse con ellos,
incluso de escribir y leer si así lo
solicitan.
48. El mantenimiento de las funciones
mentales y cognitivas durante la estancia
en la UCI se ha correlacionado con
mejores resultados en morbi-mortalidad y
mejores perfiles de reincorporación
social, familiar y laboral en el mediano y
largo plazo.
Esta misma propiedad ha permitido el
aval para el uso de dexmedetomidina
como agente sedante en procedimientos
quirúrgicos y diagnósticos, así como para
la intubación por broncoscopia de
pacientes con vía aérea difícil
49. Sedación No GABAérgica
La sedación producida por dexmedetomidina,
respetando los receptores para GABA (sedación
no GABAérgica), se ha relacionado con una
disminución significativa en la aparición de
delirium en los pacientes en ventilación mecánica
en UCI.
Por su particular mecanismo de acción, que
respeta las vías de señalización del GABA, la
dexmedetomidina ha sido utilizada con éxito en
series de casos para el manejo de los sindromes
de supresión a medicamentos como
benzodiacepinas y opiodes, tan frecuentes en el
ámbito del cuidado crítico.
Dado que dexmedetomidina disminuye las dosis
necesarias de opiodes, también permite una
reducción de los efectos secundarios de estos.
50. Perfil Farmacológico
La dexmedetomidina tiene un amplio
volumen de distribución y una cinética linear
cuando se administra en infusión continua
endovenosa.
Se une ampliamente a proteínas,
manteniendo una vida media de eliminación
de aproximadamente 2 horas (más corta que
la de otros sedantes).
Su metabolismo es hepático mediante
glucuronidación directa así como
biotransformación usando la vía del
citocromo CYP450 (CYP2A6), y sus
metabolitos inactivos son excretados por la
orina en un 95% y en las heces en un 4%.
51. En los pacientes con insuficiencia renal
la farmacocinética no se ve
significativamente alterada,
o sujetos con enfermedad hepática
avanzada, se observa una disminución de
la depuración hasta de 53% de acuerdo
con la severidad de la enfermedad
(clasificación de Child-Pugh), lo cual
obliga a titular muy de cerca la dosis
requerida según el efecto de sedación
deseado
52. Dosificación y Administración
La dexmedetomidina se encuentra aprobada para su uso
en adultos a dosis de 0.2 – 1.4 µg/kg/h, con o sin dosis de
carga de 0.5 – 1.0 µg/kg administrada en 10 – 20 minutos.
El paciente quirúrgico tolera mejor las dosis de carga que
el paciente en la UCI o el de edad avanzada.
El uso de la dosis de carga quedará entonces a criterio
médico.
La infusión de mantenimiento se titula de acuerdo al nivel
de sedación requerido.
53. La dexmedetomidina siempre deberá ser
administrada por vía endovenosa
utilizando bomba de infusión.
Para preparar la mezcla se toman 4 ml
del medicamento y se añaden a 96 ml de
solución salina al 0.9% para un volumen
total de 100 ml. La concentración final de
la mezcla será de 4 µg/ml.
En los pacientes con insuficiencia renal o
hepática es posible que se requieran
menores dosis para lograr el efecto
clínico deseado.
54. CONSIDERACIONES ESPECIALES EN EL
USO DE DEXMEDETOMIDINA
Pacientes con:
Edad Avanzada Menor dosis para igual efecto sedante
Enfermedad Hepática Titular dosis de acuerdo a efecto
deseado
Efecto acumulativo en enfermedad
hepática grave (Child-Pugh C)
Insuficiencia Renal No requiere ajuste de dosis
Pacientes con bradi-arritmia o bloqueo Contraindicado
AV