Giornate Nefrologiche Pisane 2009 Taddei

La terapia antipertensiva:
Nuove strategie nel nefropatico cronico
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Pisa

Progression of
Renal failure
Hypertension
Proteinuria
Severity of kidney damage
Type of
kidney disease

Ipertensione e rene
• Ruolo della riduzione della pressione arteriosa

MAP = mean arterial pressure; GFR = glomerular filtration rate.
GFRΔ
(mL/min/y)
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
95 98 101 104 107 110 113 116 119
MAP (mm Hg)
r=0.69; P<.05
Untreated
HTN
140/90130/85
Relationship Between Achieved BP and GFR Decline
Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000

Target pressori nei pazienti con nefropatia
•Ipertensione con nefropatia senza proteinuria: <130/80 mm Hg
•Ipertensione con nefropatia e proteinuria : <125/75 mm Hg
ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87.

Metanalysis of 11 studies
MDRD low usual target BP
SBP (mmHg) DBP (mmHg)
Non è facile raggiungere i target pressori raccomandati dalle
Linee Guida!
AASK low usual target BP
REIN-2 low usual target BP
ABCD NT low usual target BP
ABCD HT low usual target BP
RENAAL active placebo
IDNT active placebo
Non-diabetic nephropaties
Diabetic nephropatiesSBP (mmHg) DBP (mmHg)

AASK MAP <92
Target BP (mm Hg)
Average number of antihypertensive agents
1
UKPDS DBP <85
ABCD DBP <75
MDRD MAP <92
HOT DBP <80
Trial 2 3 4
IDNT SBP/DBP 135/85
Multiple antihypertensive agents are needed to
achieve target BP
DBP, diastolic BP; SBP, systolic BP; MAP, mean arterial pressure; UKPDS, United Kingdom Prospective
Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal
Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease;
IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–661

Renal Outcomes
Pohl MA et al JASN 2005
Total Mortality
CV Mortality
CHF
Berl T et al JASN 2005
Esiste una curva J nel paziente nefropatico?
Impatto della riduzione della pressione sistolica sull’outcome renale,
CV e sulla mortalità totale nello studio IDNT

J-Shaped Relationship between Blood Pressure and Mortality
in Hypertensive Patients: the INDANA Project
Boutitie F et al, Ann Intern Med. 2002 Mar 19;136(6):438-48
Age- and sex-adjusted rates of events in categories of achieved diastolic blood pressure (<65,
66–75, 76–85, 86–95, 96–105, and >106 mm Hg and predicted continuous relationship in
active treatment and control groups
PA diastolica e
mortalità totale
PA diastolica e
mortalità CV
PAD<65 mmHg
PAD<65 mmHg
PAD<65 mmHg
PAD<65 mmHg

Blood pressure and mortality in elderly people
aged 85 and older
“… The observed inverse correlation between blood pressure and mortality
disappears after adjustment for indicators of poor health..”
Boshuizen HC et al. BMJ 1998; 316: 1780-1784
Relative risks for all cause mortality by diastolic blood pressure among 830 participants aged 85 and older

Ipertensione e rene
• Effetto specifico di alcune classi di farmaci

CHD, Combined CVD, Stroke and CHF by Treatment Group
and GFR at Baseline in the ALLHAT
Rahman M et al. Ann Intern Med 2006

0
10
20
30
40
50
*
BP Control
Irbesartan (n=579) 140/77 mmHg
Amlodipine (n=567) 141/77 mmHg
Placebo (n=569) 144/80 mmHg
Doubling of creatinine
ESRF
Lewis EJ, NEJM 2001
%reductionvsplacebo
Death from any cause
-10
0
10
20
30
40
50
p<0.001
%reductionvsamlodipine
Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in type 2
diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study)
*
*

Meta-analysis of CV events in the three major trials using an
ARB versus placebo (RENAAL, IDNT, and IRMA II)
Berl T. JASN 2006

Nefroprotezione
• Effetto specifico di alcune classi di farmaci

Effect of ACEi or ARBs on renal outcomes:
systematic review and meta-analysis
Casas P et al. Lancet 2005; 366: 2026-2033
Degree of change of systolic blood pressure and proteinuria reduction
Mean difference SBP
(95%CI)
Studies
( N )
RR (95% CI)
-83.12 (-126.8 to -39.5)
-1.2 ( -3.2 to -0.7 )
3.41 ( 0.9 to 5.9 )
-130 -50 010
Albuminuria change
( mg /day )
23 ( 1668 )
-100
Favours ACEi or ARB Favours other antiHY
17 ( 2312 )
32.73 (-51.9 to -13.6)
1.81 (-2.47 to 6.1)
-7.6 ( -9.8 to -5.5 )
15 ( 1734 )

Casas P et al. Lancet 2005; 366: 2026-2033
Degree of change of systolic blood pressure and RR for ESRD
Mean difference
(95%CI)
ACEi / ARB Other drugs RR (95% CI)
0.74 (0.59-0.92)
0.77 (0.67-0.89)
0.90 (0.72-1.12)
- 6.9 (- 9.1 to - 4.8)
- 1.6 (- 2.8 to - 0.4)
1.5 (0.1 to 2.9)
0.6 0.8 1.0 1.2
RR for ESRD
117 / 1346
273 / 6344
206 / 11049 397 / 26043
356 / 6327
155 / 1291
Effect of ACEi or ARBs on renal outcomes:
systematic review and meta-analysis

Nefroprotezione
Anche se una maggior riduzione della pressione arteriosa può
spiegare l’ effetto nefroprotettivo dei farmaci che bloccano il RAS,
il fatto che questi farmaci siano più efficaci nel ridurre I valori
pressori nei pazienti con nefropatia, indica in ogni caso la
necessità di utilizzare sempre un farmaco che blocca il RAS nei
pazienti con insufficienza renale.

Il tasso di declino del filtrato glomerulare (GFR) nel
diabetico è maggiore di quello atteso per l’età nonostante
il trattamento
Tasso medio di declino del GFR (mL/min/1.73m2/anno)
−6
0
−2
−4
−8
Inibizione del RAS con ARB
Placebo (no inibizione del RAS)
RENAAL (losartan) IDNT (irbesartan)
Normale tasso di
declino legato
all’età
Weber & Giles, Rev Cardiovasc Med 2006;7:45–54;

Ipertensione e rene
• Possibile beneficio del doppio blocco del SRA

Nakao N et al. Lancet 2003
combined primary endpoint:
time to doubling of s. creatinine or ESRD

ONTARGET study
Changes in BP
(mmHg)
Ramipril Δ BP Combination with
Telmisartan
Systolic -6.0 2.4 -8.4
Diastolic -4.6 1.4 -6.0
ONTARGET Investigators. N Engl J Med., 2008

ONTARGET: Incidence and RR (95%CI)
ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008.
*Patients could have multiple events in this category
CV = cardiovascular, HF = heart failure, MI = myocardial infarction,
RR = risk ratio.
Primary outcome and components Secondary outcome
Outcome
Ramipril
(n = 8576)
Combination
(n = 8502)
Combination
vs ramipril
Primary
outcome*
16.5% 16.3%
0.99 RR
(0.92–1.07)
Death
from CV
causes,
MI or
stroke
14.1% 14.1%
1.00 RR
(0.93-1.09)
Death
from CV
causes
7.0% 7.3%
1.04 RR
(0.93–1.17)
MI* 4.8% 5.2%
1.08 RR
(0.94–1.23)
Stroke* 4.7% 4.4%
0.93 RR
(0.81–1.07)
HF
hospital-
ization*
4.1% 3.9%
0.95 RR
(0.82–1.10)
Outcome
Ramipril
(n = 8576)
Combination
(n = 8502)
Combination
vs ramipril
Death from
CV causes,
MI, stroke
14.1% 14.1%
1.00 RR
(0.93–1.09)
Revasculari
zation
14.8% 15.3%
1.04 RR
(0.97–1.13)
Angina
hos-
pitalization
10.8% 11.2%
1.04 RR
(0.95–1.14)
Worsening/
New angina
6.6% 6.3%
0.96 RR
(0.85–1.08)
New atrial
fibrillation
6.9% 6.5%
0.96 RR
(0.85-1.07)
New
diagnosis
of diabetes
6.7% 6.1%
0.91 RR
(0.78-1.06)
Any HF 6.0% 5.6%
0.94 RR
(0.83–1.07)
Renal
impairment
10.2% 13.5%
1.33 RR*
(1.22–1.44)
*P < 0.001

Discontinuation of study medications and selected reasons
for permanent discontinuation in the ONTARGET
ONTARGET Investigators. N Engl J Med., 2008

• To achieve the BP goal, combination therapy of several
antihypertensive agents (including loop diuretics) is
usually required
• To reduce proteinuria, an AT1 antagonist, an ACE-
inhibitor or a combination of both are required.
Antihypertensive therapy in patients
with renal dysfunction
2007 ESH-ESC Guidelines

Renina
Ictus
Insuff. cardiaca
IM
Insuff. renale
Morte
↓ Tasso di filtrazione
glomerulare
Proteinuria
↑ Rilascio di aldosterone
Sclerosi glomerulare
Aterosclerosi
Vasocostrizione
Ipertrofia vasale
Disfunzione endoteliale
Ipertrofia
Fibrosi
Rimodellamento
Morte cellulare
Ipertensione
Adattato da: Anderson, Goodfriend & Phillips In: Hypertension Primer, 2003.
La renina induce l’attivazione cronica del sistema che
contribuisce allo sviluppo del danno d’organo

Il RAS è un importante meccanismo patogenetico di malattia
cardiovascolare e rappresenta un fondamentale bersaglio
terapeutico.
E’ analogo bloccare il RAS con un ACE-inibitore o un AT-1
antagonista?

Effect of ARBs and ACE-I on TOD ed events
TOD/Events AT-1 A ACE-I
LVH ↓ ↓ ↓
Ictus ↓ =
IMA = ↓ ↓
Heart failure ↓ ↓
Prevention or progression of
diabetic nephropatiy
↓ ↓ ↓
Microalbuminuria and proteinuria ↓ ↓
↓ positive effect; = no drug specific effect

Studio ONTARGET:
Componenti dell’end-point primario
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
RR (95% CI)
CV Death
MI
Stroke
CHF Hosp
All Death
Telmisartan better Ramipril better
ONTARGET Investigators, N Engl J Med 2008

Ruolo meccanicistico del SRA nella patogenesi delle
malattie cardiovascolari
1. Il SRA è uno dei principali meccanismi patogenetici del
danno d’ organo cardiaco, vascolare e renale causato dall’
ipertensione arteriosa
2. Il blocco farmacologico del SRA è efficace per una corretta
terapia cardiovascolare, soprattutto nel paziente ad alto rischio
4. Inoltre, un’analisi attenta della letteratura indica che ACE-I
e ARBs hanno effetti non del tutto sovrapponibili
3. Tuttavia, con i farmaci oggi a disposizione, ACE-I e ARBs,
possiamo raggiungere un’ efficacia clinica soddisfacente, ma
non ottimale.
5. Pertanto esiste la necessità di arrivare a ottenere un più
efficace blocco (o modulazione) del SRA

Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II
Effetti sistemici
“proaterosclerotici”
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Antialdosteronici
Inibitori della renina
Renina ACE
ACE-inibitori
recettore AT2
Aldosterone
Effetti sistemici
“antiaterosclerotici”
recettore AT1
Sartani
Chymases/
Catepsin G

Dopo 8 settimane di trattamento la riduzione della PAD
ambulatoria media si prolunga oltre le 24 ore
10
5
0
−5
−10
−15
Variazione rispetto al basale della PAD ambulatoria media (mm Hg)
Tempo dalla dose (ore)
240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Placebo (n=53) Aliskiren 150 mg (n=52) Aliskiren 300 mg (n=56)
Mitchell et al, 2006 (Studio 2308)

Aliskiren in monoterapia verso diuretico, ACEI e sartano:
sintesi dei risultati
See footnotes
1Study 2323; 2Study 2307; 3Study 2327
0
10
5
15
20
Aliskiren
300 mg
HCTZ
25 mg
n=560 n=547
14.7
17.4
*
MeanchangefrombaselineinSBP(mmHg)
Aliskiren
300 mg
Ramipril
10 mg
n=279 n=275
12.0
14.7
†
Aliskiren
300 mg
Valsartan
320 mg
n=437 n=455
12.7
13.0
0
-
-
- 15
- 20
Aliskiren
300 mg
HCTZ
25 mg
n=560 n=547
-14.7
-
*
Aliskiren
300 mg
Ramipril
10 mg
n=279 n=275
-12.0
-14.7
†
Aliskiren
300 mg
Valsartan
320 mg
n=437 n=455
-12.7
-13.0
*P<0.001; †P<0.05

L’associazione di aliskiren alle classi di antipertensivi più
utilizzate consente riduzioni pressorie aggiuntive
Schmieder J Clin Hypertens, 2007; 9 Suppl A(5): A182 P-436
Uresin, J Hypertens, 2006; 24(Suppl 4): S82 P-269
Drummond, J Clin Hypertens, 2007; 9: 742-50.
Oparil, Lancet, 2007; 370: 221-229
*P<0.001; †P<0.05
0
- 10
- 5
- 15
- 20
HCTZ
25 mg
Aliskiren 300 mg
+ HCTZ 25 mg
n=173n=176
- 21.2
-14.3
*
Ramipril
10 mg
Aliskiren 300 mg
+ Ram 10 mg
n=274n=275
- 16.6
-12.0
*
5 mg
Aliskiren 150 mg
+ Amlo 5 mg
n=187n=177
- 9.6
-5.0
Valsartan
320 mg
Aliskiren 300 mg
+ Val 320 mg
n=446n=455
- 17.2
- 12.8
Amlodipine
n=177
- 11.0
10 mg
†
*
0
10
5
15
20
HCTZ
25 mg
Aliskiren 300 mg
+ HCTZ 25 mg
n=173n=176
21.2
14.3
*
Ramipril
10 mg
Aliskiren 300 mg
+ Ram 10 mg
n=274n=275
16.6
12.0
*
5 mg
Aliskiren 150 mg
+ Amlo 5 mg
n=187n=177
9.6
5.0
Valsartan
320 mg
Aliskiren 300 mg
+ Val 320 mg
n=446n=455
17.2
12.8
Amlodipine
n=177
11.0
10 mg
†
*

Tollerabilità comparabile a placebo e non dose dipendente
Weir et al, 2006
Pazienti con
eventi avversi (%)
Placebo
Aliskiren
75 mg
Aliskiren
150 mg
Aliskiren
300 mg
Aliskiren
600 mg
Aliskiren
globale
n=781 n=478 n=774 n=768 n=296 n=2316
Qualsiasi EA 40,2 40,4 37,5 40,2 43,9 39,8
EA più frequenti
Cefalea 8,7 6,5 5,4 5,7 5,1 5,7
Rinofaringite 5,8 7,1 4,3 3,8 1,7 4,4
Diarrea 1,2 1,3 1,2 2,3 9,5 2,6
Capogiri 2,2 1,3 1,2 2,5 2,7 1,8
Affaticamento 1,5 2,3 0,6 1,7 2,4 1,6
Infezioni del tratto
respiratorio superiore
1,5 0,8 0,9 1,7 2,4 1,3
Rachialgia 1,4 1,5 1,6 0,9 1,0 1,3
Edemi periferici 0,6 1,0 0,8 0,9 2,0 1,0
Tosse 0,6 0,8 1,4 0,9 0,0 0,9
Dosaggi approvati

AVOID: Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes
Obiettivo: verificare se aliskiren on top ad una terapia ottimizzata avesse un effetto
nefroprotettivo superiore rispetto al braccio controllo con placebo on top.

Studio AVOID: disegno sperimentale
Titolazione forzata a 12 setimane
Tutte le dosi sono somministrate una volta al giorno
12–14 settimane
terapia antipertensiva ottimizzata, comprendente un sartano a dosaggio pieno
Placebo
Aliskiren 150 mg
+
12 24
(endpoint)
Placebo
Aliskiren 300 mg
Randomizzazione
Fase in aperto Doppio cieco
+
0
Settimane

Effetto di aliskiren e del placebo sulla
pressione arteriosa nel corso dello studio
Date are shown as mean ± SEM
Baseline was the week 0 (Day 1) value
BP, blood pressure
60
140
Mean sitting BP (mmHg)
130
120
110
20161284–2
Week
24
Systolic
Diastolic
100
90
80
70
22181410620
Aliskiren
Placebo

Aliskiren riduce significativamente l’UACR verso terapia
ottimizzata dal basale all’endpoint finale
*p = 0.0009
Data are shown as percentage change in geometric mean
Baseline was week −2 value
UACR, urinary albumin:creatinine ratio
–20
5
Variazione media dal basale dell‘UACR (%)
0
–5
–10
Aliskiren (n = 287)
Placebo (n = 289)
–18%
*
–15
2%
20% di riduzione
UACR vs placebo

Riduzioni ≥ 50% nell’ UACR dal basale tra gruppi (%)
*p = 0.0002 vs placebo
Baseline was week –2 value
0
30
25
20
15
Aliskiren (n = 287)
Placebo (n = 289)
*
24.7%
10
5
12.5%

Aliskiren è efficace nel ridurre l’UACR sin dalle prime
settimane di trattamento
Data are shown as change from baseline in geometric mean (95% CI)
Baseline was the week –2 value
–30
Variazione dal basale dell’UACR (%)
20161284–2
Week
24
10
0
–10
–20
22181410620
Aliskiren
Placebo

Differenze nell’estimated GFR tra i trattamenti (MDRD)
Data are shown as mean ± SEM
Baseline was day 1 value
GFR values were calculated using the Modification of Diet in Renal Disease formula
GFR, glomerular filtration rate
70
Estimated GFR at baseline and week 24 endpoint (mL/min/1.73 m2)
Aliskiren (n = 295)
Placebo (n = 291)
68.5
65
66.9
60
66.1
63.1
Baseline BaselineWeek 24 Week 24
55
p = 0.0695

Tollerabilità di aliskiren sovrapponibile a placebo
Aliskiren
(n = 301)
Placebo
(n = 298)
Any adverse event, n (%) 201 (66.8) 200 (67.1)
Any serious adverse event, n (%) 27 (9.0) 28 (9.4)
Discontinuations due to adverse events, n (%) 17 (5.6) 19 (6.4)
Deaths, n (%) 0 2 (0.7)
Adverse events reported by ≥ 5% of patients in either treatment group, n (%)
Headache 18 (6.0) 11 (3.7)
Nasopharyngitis 18 (6.0) 15 (5.0)
Dizziness 15 (5.0) 10 (3.4)
Hyperkalemia 15 (5.0) 17 (5.7)
Peripheral edema 13 (4.3) 23 (7.7)
Data are shown for the double-blind period

Effetto dei trattamenti su parametri di laboratorio rilevanti
Aliskiren
(n = 299)
Placebo
(n = 297)
Serum potassium, n (%)
< 3.5 mEq/L 15 (5.0) 11 (3.7)
> 5.5 mEq/L 41 (13.7) 32 (10.8)
≥ 6.0 mEq/L 14 ( 4.7) 5 (1.7)
Creatinine > 2.0 mg/dL, n (%) 37 (12.4)* 54 (18.2)
BUN > 40.0 mg/dL, n (%) 65 (21.7) 66 (22.2)
*p = 0.049 based on Chi-squared test
Data are presented as number (%) of patients with pre-specified abnormal laboratory values at any time during the double-blind period
BUN, blood urea nitrogen
• La proporzione di pazienti con livelli di creatinina serica > 2.0 mg/dL è stata
significativamente superiore con placebo vs aliskiren (p = 0.049).
• L’incidenza di potassio sierico > 6.0 mEq/L è stata maggiore con aliskiren
rispetto a placebo, ma non in modo statisticamente significativo (p = 0.059).

Actual and future possibilities to improve
management of proteinuria
Renin Report
Issue 9 December 2007 www.reninacademy.org
+ antialdosteronici?

Placebo
Aliskiren 300 mg
ALTITUDE: aliskiren in pazienti diabetici ad elevato
rischio cardiovascolare e renale
Parving et al, 2007 (Studio E2337)
4–12 settimane ~4 anni*
Randomizzazione
4 settimane
Trattamento convenzionale
(secondo le linee guida nazionali; deve includere un ACEI o un ARB, ma non entrambi)
Aliskiren
150 mg
• Obiettivo primario: endpoint composito: morte cardiovascolare; morte improvvisa
rianimata; IM non fatale; ictus non fatale; ricovero per HF; ESRD o
morte renale; raddoppio della concentrazione di creatinina serica
basale, mantenuto per almeno 1 mese.
n = ~ 8600 pazienti diabetici di tipo 2

ASPIRE HIGHER: overview
ASPIRE HIGHER è il più ampio programma di trial clinici che
coinvolgerà oltre 35.000 pazienti per offrire una protezione cardio-
renale superiore ad ACE-I e ARB.
ASPIRE HIGHER sta valutando la capacità di aliskiren di ridurre la
morbi-mortalità, di aumentare la protezione cardio-renale e il controllo
pressorio
Gli studi ad oggi completati del programma ASPIRE HIGHER hanno
mostrato l’effetto di aliskiren su marker di malattia cardiovascolare1,2 e
renale3
Studi futuri forniranno ulteriore insight sui benefici dell’inibizione diretta
della renina con aliskiren sui marker surrogati e sugli outcome clinici.
1. McMurray et al. 2008; 2. Solomon et al. 2008; 3. Parving et al. 2008.

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