Studi ini menunjukkan bahwa pemberian konjugat antibodi-pewarna bersama dengan dosis pemuatan antibodi induk dapat meningkatkan distribusi intratumoral konjugat tersebut dengan mengurangi serapannya di jaringan sehat. Pemberian bersama menyebabkan peningkatan penetrasi konjugat ke area tumor yang lebih jauh dari pembuluh darah dan menghasilkan khasiat terapi yang lebih baik. Hasil ini mendukung pengembangan lebih lanjut strateg

1. Antibodi yang diberikan bersama
meningkatkan penetrasi
konjugat pewarna-antibodi ke
dalam kanker manusia
dengan implikasi untuk konjugat
obat-antibodi
Puti Isnaini
22/495916/PFA/02199
Mata Kuliah: Interaksi Obat

2. Dengan
mengukur distribusi multi skala
dari konjugat antibodi-pewarna,
penelitian ini menunjukkan
peningkatan distribusi antibodi
mikroskopis tanpa meningkatkan
penyerapan (toksisitas) dalam
jaringan sehat ketika diberikan
bersama dengan antibodi induk,
mendukung penyelidikan klinis
lebih lanjut dari strategi pemberian
dosis bersama untuk
meningkatkan penetrasi tumor
dari ADC.

3. Pendahuluan
Penelitian ini menunjukkan peningkatan distribusi intratumoral dari konjugat antibodi-pewarna dengan serapan yang lebih rendah dalam jaringan
sehat ketika diberikan bersama dengan dosis pemuatan antibodi induk, yang mendukung kemungkinan penerapan strategi pemberian dosis bersama
ke ADC untuk memperluas jendela terapeutik mereka pada tumor padat di klinik.
Dengan menggunakan strategi pemberian bersama, T-DM1 menembus di luar wilayah perivaskular ke area tumor yang lebih jauh dari pembuluh
darah, dan peningkatan penetrasi juga menghasilkan khasiat terapi yang lebih baik. Selain itu, keuntungan dari strategi pemberian dosis ini pada
tumor dengan ekspresi antigen tinggi telah dikonfirmasi pada penelitian praklinis yang lebih baru
Konjugat obat-antibodi (ADC), yang menggabungkan spesifisitas antigen dari antibodi dan potensi agen sitotoksik, adalah kelas baru dari biokonjugat
antibodi yang dapat mengambil manfaat dari peningkatan penetrasi jaringan.
Penetrasi jaringan yang buruk tetap menjadi rintangan utama yang membatasi kemanjuran biologis ini. Dosis yang tepat dari biologik berbasis
antibodi merupakan faktor penting dalam meningkatkan penetrasi jaringan dan dengan demikian kemanjuran terapeutik untuk mengobati tumor
padat.

4. Gambaran
umum desain
penelitian
1. Pasien penelitian
menerima infus konjugat
antibodi-pewarna
dengan atau tanpa dosis
muatan antibodi tidak
berlabel
a. Sampel jaringan segar yang diperoleh dari
tumor primer dihomogenisasi untuk
mengukur konsentrasi pewarna antibodi
dalam jaringan
b. Spesimen seluruh tumor kemudian
difiksasi dengan formalin dan dipotong
menjadi bagian jaringan setebal 5 mm
untuk dilihat secara makroskopik.
c. Selanjutnya, slide histologis 5 mm
disiapkan dari setiap blok parafin jaringan
yang dibuat dari bagian jaringan 5 mm
untuk dilihat secara mikroskopis
2. Reseksi Bedah 3. Menghitung serapan
dan antibodi

5. HASIL
• Ringkasan desain penelitian. Sebuah studi fase I single-center, non-
acak, dilakukan pada 24 pasien dengan karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher (HNSCC) yang menerima dosis anti tubuh total 0,3
mg kg-1 hingga 2,6 mg kg-1. Separuh dari pasien ini menerima dosis
muatan 100 mg antibodi tidak berlabel (panitu mumab)
• Karakteristik pasien dijelaskan pada tabel 1

6. Hasil
• Karakteristik pasien
• Usia pasien berkisar antara 32 hingga 85 tahun saat
diagnosis (rata-rata: 62 tahun), dan mayoritas
menunjukkan karsinoma sel skuamosa oral (88%).
• Rata-rata waktu infus hingga awal operasi adalah 2,5
hari (kisaran 1-5).
• Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan ketika
membandingkan usia, lokasi tumor primer, ukuran
tumor dan waktu operasi infus antara pasien yang
menerima dosis loading (kelompok LD) dan mereka
yang tidak (kelompok non-LD).

8. Hasil penelitian
a. Pemberian bersama antibodi tanpa label mengurangi serapan otot
sambil mempertahankan serapan tumor.
b. Serapan antibodi otot (% ID kg-1 : persen dosis yang disuntikkan per
kilogram) menurun dengan meningkatnya dosis antibodi monoklonal
total (mAb) (karena dosis pemuatan (LD))
c. Penyerapan tumor dan kulit (% ID kg-1 ) seperti yang dinormalisasi oleh
penyerapan otot (% ID kg-1 ) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
dosis pemuatan dibandingkan pada kelompok dosis non muatan
menunjukkan bahwa tumor dan kulit tidak sepenuhnya tersaturasi dalam
kisaran dosis antibodi total 0,3 mg/kg hingga 2,6 mg/kg
d. Ketika serapan tumor dinormalisasi oleh serapan kulit, tidak ada
perbedaan yang signifikan antar kelompok

9. Lanjutan …
matriks ini menunjukkan
berkurangnya heterogenitas
distribusi antibodi pada
kelompok LD. Selain itu, jika
kita mengurangi ukuran kuadrat
saat ini menjadi dua kali lipat,
distribusi antibodi dalam LD
masih jauh lebih rendah
daripada kelompok non-LD
(Gambar Tambahan 1a)

10. Gambar 5f
ketika hanya konjugat antibodi-pewarna yang
diberikan secara sistemik: antibodi-pewarna
diekstravasasi dari pembuluh darah dan menyebar
melintasi ruang ekstraseluler untuk mengikat dan
menjenuhkan lapisan sel luar sarang tumor, sehingga
membentuk saturasi yang terhenti
Gambar 5g
ketika antibodi induk diberikan bersama dengan
konjugat antibodi-pewarna, antibodi induk
mengencerkan konjugat antibodi-pewarna dan
bersaing untuk situs pengikatan di lapisan sel luar
sarang tumor.

11. Diskusi
• Penelitian ini menyoroti distribusi tumor dari antibodi terapeutik
pada dosis yang relevan secara klinis (konsisten dengan dosis ADC)
pada resolusi subselular. gambaran molekuler dari antibodi berlabel
radioaktif telah memberikan wawasan tentang dosis dan distribusi
pada skala makroskopis, tetapi batasan spasial yang melekat pada PET
dan SPECT tidak menghasilkan resolusi seluler. Radiografi otomatis
adalah cara lain untuk mempelajari biodistribusi antibodi berlabel
radio dalam sampel biologis. Namun, ia memiliki beberapa
keterbatasan untuk mengukur mikrodistribusi antibodi dibandingkan
dengan antibodi berlabel fluoresen.

12. Diskusi
• ukuran besar dari antibodi umumnya mengontrol farmakokinetik
pewarna antibodi dan ADC. Konjugasi obat dan pelabelan fluoresen
sering dilakukan dengan tujuan meminimalkan dampak pada klirens
dan distribusi plasma dalam tumor, gambaran NIR dapat menjadi alat
yang berharga dalam pengembangan terapi berbasis antibodi.
• Dengan konjugat antibodi-pewarna yang berfungsi sebagai pengganti
ADC, hasil ini mendukung pengejaran dosis antibodi yang lebih tinggi
dengan ADC untuk meningkatkan penetrasi jaringan dan memperluas
jendela terapi ADC.

13. Sekian dan
Terimakasih