Relato de Caso de um cão (Canis familiaris), portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral, tratado com mexiletina (Mexitil®) para o controle da ocorrência de arritmias ventriculares.

UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ
CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA
Rafael Costa Caldeira
Relato de Caso de um cão (Canis familiaris), portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral, tratado com mexiletina (Mexitil®) para o controle da ocorrência de arritmias ventriculares.
Rio de Janeiro,
2005

Monografia apresentada à Universidade Estácio de Sá para obtenção do grau de bacharel em Medicina Veterinária.
Orientador: Prof. Dr. Alcides Marinho Junior
Co-orientador: Dr. Edgard Sarmento de Pina
Rio de Janeiro,
2005

Monografia apresentada à Universidade Estácio de Sá para obtenção do grau de bacharel em Medicina Veterinária.
Aprovado em:
BANCA EXAMINADORA:
___________________________________________________________
Prof. Dr. Alcides Marinho Junior
Universidade Estácio de Sá
___________________________________________________________
Dr. Edgard Sarmento de Pina
Médico Veterinário Autônomo
___________________________________________________________
Prof. Dr.Jonimar Pereira Paiva
Universidade Estácio de Sá
Rio de Janeiro,
2005

Aos meus pais, Lúcia e Manoel, por me proporcionarem a chance de acreditar e abraçar a Medicina Veterinária e à Naomi, companheira e fiel, por demonstrar a singularidade de cada ser.

AGRADECIMENTOS
À Deus. Sem acreditar em Sua força, não haveria fé e perseverança em alcançar o objetivo.
Ao Dr. Edgard, por amar a Cardiologia e sempre me guiar diante um mar de informações. Além de orientador, um grande amigo.
Ao Professor Marinho, antes de tudo, por me ensinar a fisiologia às sextas-feiras à tarde e principalmente, por aceitar a orientação da monografia.
À Sra. Sandra Lúcia Batista Peixoto, proprietária do Luck, por autorizar o relato do caso de seu cão, o qual hoje não se encontra mais entre nós.
Ao laboratório farmacêutico Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda, por prontamente enviar material para pesquisa de revisão bibliográfica da mexiletina.
À Globalvet, por disponibilizar, com autorização do proprietário, 2ª via dos laudos de todos os exames realizados pelo paciente.
À MS-Veterinária, por disponibilizar, com autorização, todos os exames do Luck.
Aos meus amigos, Paulinha, Carol (Alpha-2), Cris e Claudinho (Turma da B.O.A), os quais enfrentaram essa mesma batalha juntos, até o fim. E claro, à Dani (Alpha-1), sempre com seu bom humor cativante, bem-vindo em todas as horas.

SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .......................................................................................... 7
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ................................................................... 8
2.1 CARDIOMIOPATIA DILATADA ............................................................... 8
2.1.1 Definição e classificação .............................................................................. 8
2.1.2 Etiologia ........................................................................................................ 8
2.1.3 Epidemiologia ............................................................................................... 9
2.1.4 Fisiopatologia ................................................................................................ 10
2.1.5 Achados ......................................................................................................... 11
2.1.5.1 Achados Clínicos ........................................................................................... 11
2.1.5.2 Achados eletrocardiográficos ......................................................................... 11
2.1.5.2.1 Fibrilação atrial ............................................................................................ 13
2.1.5.2.2 Arritmias ventriculares ................................................................................. 13
2.1.5.2.2.1 Complexos ventriculares prematuros ............................................................ 13
2.1.5.2.2.2 Taquicardia ventricular ................................................................................. 13
2.1.5.2.2.3 Bigeminismo ventricular ................................................................................ 14
2.1.5.2.2.4 Mecanismos de ação das arritmias ventriculares ......................................... 14
2.1.5.2.4 Complexos de Fusão ..................................................................................... 16
2.1.5.3 Achados ecocardiográficos ............................................................................ 16
2.1.5.4 Achados radiográficos ................................................................................... 17
2.1.6 Prognóstico ................................................................................................... 17
2.2 MEXILETINA ............................................................................................... 19
2.2.1 Origem, classificação e fórmula química ................................................... 19
2.2.2 Propriedades farmacodinâmicas ................................................................ 19
2.2.2.1 Eletrofisiologia e mecanismos de ação .......................................................... 20

2.2.2.2 Efeitos no tecido isquêmico .......................................................................... 22
2.2.2.3 Associação a outros antiarrítmicos ............................................................... 23
2.2.2.4 Efeitos hemodinâmicos ................................................................................ 23
2.2.3 Propriedades farmacocinéticas ................................................................. 25
2.2.3.1 Absorção e concentração plasmática ............................................................ 25
2.2.3.2 Distribuição ................................................................................................... 25
2.2.3.3 Metabolização e Eliminação ......................................................................... 25
2.2.3.3.1 Doenças hepáticas ....................................................................................... 26
2.2.3.3.2 Insuficiência renal ...................................................................................... 26
2.2.4 Uso terapêutico ........................................................................................... 27
2.2.4.1 Supressão de complexos ventriculares prematuros ...................................... 27
2.2.4.2 Arritmias ventriculares refratárias ................................................................ 28
2.2.4.3 Arritmias supraventriculares ........................................................................ 29
2.2.4.4 Dosagem e administração ............................................................................ 29
2.2.4.5 Uso crônico .................................................................................................. 29
2.2.4.6 Interações medicamentosas ......................................................................... 30
2.2.5 Efeitos adversos ......................................................................................... 31
2.2.5.1 Sintomas clínicos ........................................................................................ 31
2.2.5.2 Efeitos pró-arrítmicos ................................................................................. 31
2.2.5.3 Insuficiência cardíaca congestiva ............................................................... 32
3 RELATO DO CASO ................................................................................ 33
4 DISCUSSÃO ............................................................................................. 47
5 CONCLUSÃO .......................................................................................... 57
REFERÊNCIAS ....................................................................................... 58

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1 INTRODUÇÃO
Os antiarrítmicos da Classe I incluem a maioria dos fármacos que, tradicionalmente, são conhecidos como antiarrítmicos, possuem como mecanismo de ação em comum o bloqueio dos canais de sódio rápidos das células do miocárdio (CAMPBELL & WILLIAMS, 1998).
As alterações eletrocardiográficas são comuns em cães portadores de cardiomiopatia dilatada (CMD), mas não são alterações especificas (TIDHOLM et al., 2001). Dentre as arritmias ventriculares, os complexos prematuros e taquicardias não sustentadas representam as arritmias mais prevalentes em pacientes portadores de CMD (MEINERTZ et al., 1984).
Os antiarrítmicos da classe IB, são os fármacos recomendados para o tratamento de arritmias ventriculares, dos quais a mexiletina é apontada como o antiarrítmico de eleição no controle crônico das arritmias ventriculares por ser o único de administração oral. (MONK & BROGDEN, 1990).
Nos músculos atrial e ventricular isolados, como também nas fibras de purkinge, a mexiletina atua de maneira similar a lidocaína, reduzindo a taxa máxima de despolarização do potencial de ação e, assim, aumentando o limiar de excitabilidade como também, diminuindo a velocidade de condução e prolongando o período refratário efetivo (CHEW et al., 1979).
O presente estudo constitui uma revisão bibliográfica sobre a cardiomiopatia dilatada e sobre a mexiletina como também relata a eficácia da mexiletina na supressão da ocorrência de complexos ventriculares prematuros em um caso de um cão portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral.

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2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 CARDIOMIOPATIA DILATADA
2.1.1 Definição e classificação
A divisão das cardiomiopatias em três grupos foi descrita por diversos autores (GOODWIN et al., 1961; GOODWIN, 1970; GOODWIN & OAKLEY, 1970; OLSEN, 1972 apud TIDHOLM et al., 2001) sendo: o grupo da cardiomiopatia dilatada (CMD), onde é encontrada a dilatação cardíaca com incompetência átrio-ventricular e insuficiência cardíaca congestiva, o grupo das cardiomiopatias do tipo hipertróficas, as quais apresentam como alteração principal a hipertrofia cardíaca com ou sem obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo e o grupo das cardiomiopatias restritivas, onde há sinais de constricção cardíaca. Esta classificação de cardiomiopatias foi promulgada em 1980 pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e subsequentemente revisada. (WHO/ISFC TASK FORCE, 1995). No presente estudo deu-se enfoque à CMD idiopática.
2.1.2 Etiologia
Em um estudo abrangendo 673 pacientes humanos diagnosticados com CMD, 47% dos pacientes foram classificados como idiopáticos, 11% causados por miocardites, 11% causadas por doença coronariana e 31% causadas por outras causas identificáveis, baseadas em biopsias do tecido endomiocárdico do ventrículo direito. (KASPER et al., 1994 apud TIDHOLM et al., 2001). A CMD foi considerada hereditária em aproximadamente 20 a 35%

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dos casos em pacientes humanos. (MICHELS et al., 1992; GRUNIG et al., 1998 apud TIDHOLM et al., 2001).
A CMD idiopática (ou primária), é, por definição, de etiologia desconhecida ou incerta e não pode ser resultado de uma desordem sistêmica ou de doença cardiovascular (WYNNC & BRAUNWALD, 1997 apud TIDHOLM et al., 2001).
Em cães, o fato de a CMD ser mais prevalente em certas raças ou famílias de cães sugere uma base genética, embora faltem evidências (COBB et al., 1996 apud TIDHOLM et al., 2001).
Causas nutricionais foram descritas em cães (KEENE et al., 1986; KEENE et al., 1988; KEENE et al., 1989; KEENE et al., 1991; KITTELSON et al., 1997 apud TIDHOLM et al., 2001) causando hipocinesia miocárdica, tendo como principais exemplos a deficiência de L-carnitina e taurina.
Processos imunológicos podem estar envolvidos na patogenia da CMD, como auto- anticorpos (Klein et al., 1984; Limas et al., 1989; Limas, 1996 apud TIDHOLM et al., 2001) tanto em estudos com humanos quando estudos experimentais com animais.
2.1.3 Epidemiologia
Em um estudo italiano com 7.148 cães, a prevalência de CMD foi de 1,1% (FIORETTI & DELLI CARRI, 1988 apud TIDHOLM et al., 2001), enquanto em outro mais recente com 342.152 cães registrados na Veterinary Medical Data Base (VMDB) revelou a prevalência de CMD em 0,5% dos cães (SISSON & THOMAS, 1995).
Segundo pesquisa da VMDB, as raças mais comumente acometidas pela CMD são Scottish Deerhound, Doberman Pinscher, Irish Wolfhound, Dinamarquês, Boxer, São Bernardo, Afghan Hound, Newfoundland e Old English Sheepdog. Entretanto, não foram

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encontradas diferenças espécie-específica em relação a características clínicas, patológicas ou de prognóstico em um estudo realizado em 189 cães de 38 diferentes raças, pesando entre 15 e 50 quilos, diagnosticados como portadores de CMD (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997; TIDHOLM et al., 1997). A prevalência de CMD em cães de raças mestiças é menor que em cães de raças puras (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).
A predominância do sexo masculino nos casos de CMD é reportada em diversos estudos. (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997).
A idade varia consideravelmente no aparecimento dos sintomas, embora a maioria dos cães, inicialmente apresentem sinais clínicos entre os 5 e 7 anos de vida. (TIDHOLM et al., 2001)
2.1.4 Fisiopatologia
A anormalidade fisiológica predominante na CMD é uma disfunção ventricular sistólica causada por um declínio da contratilidade miocárdica, refletindo um DP/DT reduzido, índices de ejeção reduzidos e volume sistólico final aumentado. Juntos, esses distúrbios funcionais resultam em uma pressão elevada diastólica ventricular, atrial e venosa, e, por último em insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Insuficiência valvular, arritmias cardíacas e respostas compensatórias neuro-hormonais contribuem para a disfunção ventricular e para os sinais de ICC. As insuficiências mitral e tricúspide podem se desenvolver, sendo, na maioria dos casos leve, porém regurgitações moderadas a severas podem ocorrer, particularmente em cães com degeneração valvular concorrente (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).
A fibrilação atrial traz como resultado um tempo de enchimento diastólico reduzido e irregular, além da perda da sincronização atrioventricular. As pressões atriais esquerda e

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direita aumentam e, como resultado, uma rápida descompensação pode ocorrer. As arritmias ventriculares podem causar um profundo déficit circulatório, colapso circulatório e morte súbita (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).
2.1.5 Achados
2.1.5.1 Achados Clínicos
As queixas apresentadas pelos proprietários de cães com CMD podem incluir tosse, depressão, dispnéia, perda de peso, síncope e polidipsia. A apresentação clínica da CMD geralmente inclui sinais de ICC esquerda ou bilateral (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997). Um murmúrio sistólico leve pode ser audível, principalmente em foco mitral, juntamente com um som baixo de galope protodiastólico (S3) (REDDY, 1985; KONO et al., 1993; SISSON, et al., 1999 apud TIDHOLM et al., 2001). A alternância entre hipocinesia e hipercinesia do pulso da artéria femoral pode estar associada a arritmias ventriculares (bigeminismo) (MUIR, 1977).
Harpster (1991) relatou na CMD do boxer, três categorias clínicas diferentes, dividindo-as em cães com arritmias assintomáticas, cães com síncope ou episódios de tonturas e/ou fraquezas, e cães apresentando sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
2.1.5.2 Achados eletrocardiográficos
Alterações eletrocardiográficas são comuns em cães portadores de CMD, mas não são especificas da doença (TIDHOLM et al., 2001). A fibrilação atrial é o distúrbio de ritmo mais comum relatado em cães de raças gigantes com CMD, estando presente em até 75% a 80% dos casos (BONAGURA, 1986). Dentre as arritmias ventriculares, os complexos prematuros e

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taquicardias não sustentadas representam as arritmias mais prevalentes em pacientes portadores de CMD (MEINERTZ et al., 1984).
A fibrilação atrial ocorre mais frequentemente em cães de raças grande e gigante do que em cães de raças de pequeno porte e gatos. (UCHINO; KOYAMA, 1987 apud TAKEMURA, 2002). Guglielmini et al. (2000) relata que o aumento atrial é necessário para a gênese e manutenção da arritmia. O mesmo estudo relata 205 cães com doenças cardíacas relacionadas ao aumento ventricular esquerdo os quais foram divididos em grupos com base em resultados de avaliação eletrocardiográfica, a saber: grupo A - 50 cães com fibrilação atrial e grupo B - 155 cães subdivididos em dois grupos (123 cães com ritmo sinusal e 32 cães apresentando demais arritmias). Os resultados mostraram que o peso corpóreo e o diâmetro atrial esquerdo dos cães do grupo A eram significativamente maiores (P<0.05) do que aqueles do grupo B. A relação átrio esquerdo/aorta (AE/Ao) dos cães do grupo A também era significativamente maior (P<0.05).
Um estudo foi realizado por Meinertz et al. (1984) utilizando monitoração por Holter em pacientes humanos portadores de CMD, sendo monitorados entre 2 a 21 meses nos quais complexos ventriculares prematuros (CVP´s) multifocais foram registrados em 87% dos pacientes e uma relação de freqüência de CVP´s de mais que 1000/24h foram registrados em 35% dos pacientes.
Meinertz et al. (1984) relatou em seu estudo que 49% dos pacientes portadores de CMD monitorados por Holter registraram momentos de taquicardia ventricular não-sustentada consistindo de 3 a 32 complexos com ritmos mínimos e máximos entre 110 a 230 bpm.

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2.1.5.2.1 Fibrilação atrial
Os achados eletrocardiográficos da fibrilação atrial incluem um ritmo de resposta ventricular rápido, irregular e de aspecto supraventricular, ausência de ondas P e presença de ondulações na linha de base (ondas f) (TAKEMURA, 2002).
2.1.5.2.2 Arritmias ventriculares
2.1.5.2.2.1 Complexos ventriculares prematuros
Os complexos ventriculares prematuros (CVP´s) são despolarizações prematuras geradas em focos ectópicos localizados no tecido ventricular. Estas despolarizações espalham- se de junção celular a junção celular até atingir o sistema de purkinge. Tal fato resulta em um atraso na condução elétrica associado ao formato bizarro e alargado dos complexos QRS (MILLER et al., 1999).
2.1.5.2.2.2 Taquicardia ventricular
Uma série continua de três ou mais complexos ventriculares prematuros é classificado como taquicardia ventricular. Esta pode ser paroxística, intermitente ou sustentada (MILLER et al., 1999).
Há evidências de que as arritmias ventriculares secundárias à CMD são uma das causas de morte súbita (MEINERTZ et al., 1984).

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2.1.5.2.2.3 Bigeminismo ventricular
O bigeminismo é caracterizado por despolarizações prematuras ventriculares (CVP´s) ocorrendo sempre depois de um complexo de origem sinusal ou supraventricular. O CVP é constantemente pareado ao complexo de origem sinusal ou supraventricular precedente (complexo QRS normal). A presença de bigeminismo ventricular foi associada a uma alternância entre hipocinesia e hipercinesia do pulso da artéria femural (MUIR, 1977).
2.1.5.2.2.4 Mecanismos de ação das arritmias ventriculares
Os mecanismos responsáveis pela ativação das arritmias ventriculares cardíacas são geralmente divididos em duas grandes categorias: formação anormal de impulso e arritmias de reentrada (ANTZELEVITCH, 2001).
A reentrada ocorre quando um impulso propagado falha em terminar após uma ativação normal e persiste em re-excitar o tecido cardíaco após o período refratário das células (ANTZELEVITCH, 2001). Nos corações caninos e felinos, o período refratário ventricular varia entre 200 a 500ms. Consequentemente, um impulso capaz de causar reentrada deve ser seqüestrado em uma zona do tecido cardíaco, este, funcionalmente ou anatomicamente isolado do resto do tecido e ser conduzido retardadamente por um tempo considerável, para que possa emergir em regiões normais e re-excitar o tecido cardíaco logo após o período refratário (DANGMAN, 1999).
As condições necessárias para o desenvolvimento de reentradas são a ocorrência de bloqueio unidirecional e uma velocidade de condução reduzida (relativa à refratariedade das células cardíacas que rodeiam o foco). Existem dois tipos básicos de alterações eletrofisiológicas celulares que podem predispor o desenvolvimento das condições: redução

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do potencial diastólico máximo e o aumento da dispersão de repolarização (DANGMAN, 1999).
O sistema de purkinge é originado nos ramos direito e esquerdos do feixe de His. Cada um desses ramos se divide sequencialmente por toda a superfície endocárdica de ambos os ventrículos. Cada um desses ramos do sistema de purkinge é revestido por uma camada de tecido conectivo, que mantém cada feixe isolado do tecido cardíaco adjacente, como também de outros feixes que percorrem o músculo cardíaco paralelamente. Perifericamente, as fibras terminais de purkinge se ramificam muitas vezes até entrar em contato com as células musculares endocárdicas ventriculares, conectadas sinscicialmente. Portanto, sítios juncionais entre as fibras de purkinge e o músculo cardíaco podem formar “loops” anatômicos (DANGMAN, 1999).
Obviamente, se uma zona danificada engloba um ou mais desses “loops”, o potencial diastólico, a amplitude do potencial de ação e a velocidade de condução podem estar reduzidos e uma diminuição na condução e bloqueio unidirecional podem ocorrer. O grau de depressão é crítico para o desenvolvimento do bloqueio unidirecional, e este grau pode variar de sitio para sitio na zona danificada, fazendo com que ocorra, preferencialmente, em zonas com maiores danos do que zonas com danos menores. Uma vez que um circuito reentrante é estabelecido, este pode gerar complexos prematuros simples ou complexos prematuros múltiplos (DANGMAN, 1999).
Um estudo utilizando a técnica de "voltage clamp" para o registro do potencial de ação (PA) de sessões anteroseptal, anterobasal e posterobasal do miocárdio da parede do ventrículo esquerdo demonstrou que em cães não atingidos por isquemias induzidas de miocárdio não houve alterações na duração do potencial de ação e em cães atingidos por isquemias de miocárdio ocorreu uma heterogenicidade significante da repolarização da parede com um

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aumento da duração do potencial de ação na porção anterobasal da parede e uma diminuição na região anteroseptal (OBREZTCHIKOVA, 2003).
2.1.5.2.4 Complexos de Fusão
A ativação coincidente dos ventrículos pela despolarização sinusal e de um foco ventricular ectópico resulta em uma ativação ventricular perto da normal (MUIR W, 1977). Tal fenômeno resulta no registro eletrocardiográfico de um complexo com características intermediárias entre um complexo sinusal e um CVP (TILLEY, 1992).
2.1.5.3 Achados ecocardiográficos
Com o advento da ecocardiografia, a hipocinesia miocárdica medida pela baixa fração de encurtamento (FS – fractional shortening) e a severa dilatação atrial e ventricular na ausência de outra anormalidade cardíaca detectável são consideradas como critério diagnóstico para a CMD (THOMAS, 1987b; FOX, 1989; KEENE, 1989 apud TIDHOLM et al., 2001).
A avaliação ecocardiográfica do débito cardíaco do ventrículo esquerdo revela dimensões sistólicas e diastólicas finais aumentadas, dilatação do átrio esquerdo e diminuição da FS (LOMBARD, 1984; CALVERT & BROWN, 1986; ATKINS & SNYDER, 1992; apud TIDHOLM et al., 2001;CALVERT et al., 1997).

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2.1.5.4 Achados radiográficos
Cardiomegalia generalizada é o achado mais comum na maior parte dos cães de raça gigante com CMD (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).
Edema pulmonar é o achado mais comum em radiografias torácicas de animais com CMD sintomática, embora sinais de insuficiência direita tais como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite são relatados como achados comuns em animais de porte gigante e acometidos por CMD (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997).
2.1.6 Prognóstico
Em seu estudo, Tidholm et al. (1997) relatou que a CMD carrega um prognóstico desfavorável em cães. A progressão para ICC comumente ocorre entre 2 a 3 anos após identificação do estágio subclínico (TIDHOLM et al., 2001).
Fatores que influenciam a previsão de sobrevivência incluem a classificação da ICC, aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo, aumento da resistência vascular sistêmica, aumento da pressão capilar pulmonar basal, atraso na condução intraventricular esquerda, índices Doppler e abordagem não invasiva por Doppler da hipertensão pulmonar (FRANCIOSA et al., 1982; WILSON et al., 1983; MISSRI, 1984; UNVERFERTH et al., 1984; ABRAMSON et al., 1992; DUJARDIN et al., 1998 apud TIDHOLM et al., 2001).
Em um estudo com 37 cães portadores sintomáticos de CMD, a taxa de sobrevivência após um ano de diagnóstico foi de 37,5% e após dois anos de diagnóstico foi de 28%. A presença de efusão pleural e de edema pulmonar foi a única variável independente que diminuía significativamente a sobrevida (MONNET et al., 1995 apud TIDHOLM et al., 2001).

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Um outro estudo sobre sobrevivência e fatores que influenciam o prognóstico em 66 Doberman Pinschers revelou um tempo de vida médio e mediano pós-diagnóstico de 9,7 e 6,5 semanas, respectivamente, onde os tempos de sobrevivência mais curtos estavam relacionados à fibrilação atrial e insuficiência cardíaca congestiva bilateral (CALVERT et al., 1997).
Tidholm et al. (1997) revelou em um estudo com 189 cães de 38 raças diferentes (raças predominantemente de médio e grande porte) sobre taxa de sobrevivência e fatores que influenciam o prognóstico em cães com CMD, tendo a FS menor que 25%, o tempo médio de sobrevivência foi de 175 dias (variando de 0 a 1640 dias), aonde 173 cães vieram a óbito ou foram eutanasiados por causas cardíacas. A morte súbita ocorreu em 18 (10,40%) casos durante o período de estudo e 27 (15,60%) casos foram eutanasiados durante a primeira consulta por apresentarem uma insuficiência cardíaca congestiva (ICC) severa. A eutanásia ocorreu nos outros 128 casos (74,00%) devido a recorrência de ICC severa. A taxa de sobrevivência após um ano foi de 17,5% e após dois anos foi de 7,5%.

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2.2 MEXILETINA
2.2.1 Origem, classificação e fórmula química
A mexiletina (1-(2’, 6’-dimetilfenoxi)-2-aminopropano) é uma amina primária com similaridades estruturais próximas a lidocaína. Este fármaco foi desenvolvido primariamente para exercer função anticonvulsivante em humanos (ETTINGER, 1991).
Figura 1 – Estrutura química da mexiletina.
Os antiarrítmicos da classe IB, são os fármacos recomendados para o tratamento de arritmias ventriculares, onde a mexiletina é apontada como o antiarrítmico de eleição no controle crônico das arritmias ventriculares (MONK & BROGDEN, 1990) com mínimos efeitos colaterais (MORGANROTH, 1987 apud ETTINGER, 1991).
2.2.2 Propriedades farmacodinâmicas
A mexiletina é farmacologicamente similar à lidocaína, porém possui boa absorção quando administrada por via oral (MONK & BROGDEN, 1990).

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2.2.2.1 Eletrofisiologia e mecanismos de ação
O mecanismo primário de ação, baseado em estudos experimentais utilizando técnicas de “voltage clamp” em células ventriculares isoladas de ratos neonatais e adultos mostrou claramente o bloqueio dos canais de sódio pela mexiletina (HERING et al, 1983 apud MONK & BROGDEN, 1990). Os canais de sódio de células do tecido cardíaco mostraram possuir maior sensibilidade aos agentes anestésicos locais quando comparados aos canais de sódio de células de outros tecidos (YOSHIFUSA et al., 1996).
Em baixa freqüência cardíaca e em concentração relativamente baixas, a mexiletina é caracterizada por inibir os canais lentos de sódio sem afetar os canais rápidos de sódio. Em altas freqüências cardíacas e em altas concentrações, a mexiletina pode causar uma inibição dose-dependente dos canais rápidos de sódio, levando a uma supressão da excitabilidade e da condutibilidade (YAMAUCHI et al., 2005).
Nos músculos atrial e ventricular isolados, como também nas fibras de purkinge, a mexiletina atua de maneira similar a lidocaína, reduzindo a taxa máxima de despolarização do potencial de ação e, assim, aumentando o limiar de excitabilidade como também, diminuindo a velocidade de condução e prolongando o período refratário efetivo (CHEW et al., 1979).
Burke et al. (1985) relatou em um estudo comparativo, que a mexiletina somente reduziu a taxa máxima de despolarização do potencial de ação similarmente a lidocaína em altas concentrações, porém a mexiletina reduziu a duração do potencial de ação, de forma idêntica a lidocaína, tanto em baixas quanto em altas concentrações nas fibras de purkinge caninas.
Monk & Brogden (1990) concluem que, embora a mexiletina reduza a duração do potencial de ação e, em baixas concentrações reduza o período refratário, em doses

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terapêuticas, aumenta a proporção do período refratário inversamente em relação à duração do potencial de ação, e isso pode ser importante para sua atividade antiarrítmica.
Yamauchi et al. (2005) revelou que a supressão dos CVP´s pela mexiletina está intimamente associada ao que o autor definiu como TPE (intervalo de duração entre o pico da onda T, que coincide com a repolarização completa da região epicárdica a qual possui a menor duração de potencial de ação, e o final da onda T, que coincide com a repolarização completa da região do miocárdio que possui a maior duração de potencial de ação) ao eletrocardiograma de superfície. O TPE representa um modo útil de quantificar o índice de dispersão de repolarização transmural (TDR), índice este que surge de diferenças regionais entre células endocárdicas, células miocárdicas e células epicárdicas na duração do potencial de ação, causando uma heterogenicidade na repolarização tecidual, substrato para arritmias ventriculares e sugerindo que o mecanismo de ação da mexiletina é mediado, em parte pela TDR. Estudos experimentais mostraram que a TDR, é refletida na duração do TPE no eletrocardiograma (ECG) de superfície. Em modelos animais da síndrome do intervalo QT prolongado (LQTS), estudo mimetizando defeitos genéticos ligados a LQT2 e LQT3, (SHIMIZU et al., 1997 apud YAMAUCHI et al., 2005) relatou uma redução da duração do potencial de ação dose-dependente da mexiletina marcadamente visível na região miocárdio- médio, apresentando também redução da TDR. As células miocárdicas possuem a duração do potencial de ação mais longa devido a uma maior densidade de canais lentos de sódio e uma menor ativação de pequenas correntes de potássio. Essas diferenças iônicas contribuem para uma heterogenicidade elétrica intraventricular, conduzindo a um substrato para arritmias ventriculares (ZYGMUNT; GOODROW; ANTZELEVITCH, 2000; ZYGMUNT et al., 2001 apud YAMAUCHI et al., 2005). A diminuição preferencial da duração do potencial de ação induzida pela mexiletina em células miocárdicas reduz diferenças no curso de tempo da repolarização, conduzindo a uma menor TDR. Estes resultados sugerem que a ação

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antiarrítmica da mexiletina é mediada, em parte, por uma redução do TDR (YAMAUCHI et al., 2005).
O tratamento com a mexiletina resultou em moderada redução do intervalo do início da onda Q até o pico da onda T (QTpico) em 2,7% e diminuição do intervalo entre início da onda Q e o final da onda T (Q-Ttérmino) em 4,3% (p<0,05), porém o valor médio do TPE tendeu a uma redução de 7% sem apresentar uma significância estatística (p>0,05). Além de exercer efeitos antiarrítmicos inibindo os canais de sódio rápidos, a mexiletina também diminuiu o platô do potencial de ação dos canais lentos de sódio, diminuindo o intervalo QRS, porém, a duração do complexo QRS não apresentou variação dependente dos intervalos R-R analisados (YAMAUCHI et al., 2005).
2.2.2.2 Efeitos no tecido isquêmico
Han et al. (1989) relatou que fibras de purkinge subendocárdicas de zonas isquêmicas foram mais responsivas aos efeitos eletrofisiológicos da mexiletina em relação às células das fibras de purkinge localizadas em zonas normais. Relatou ainda, um aumento na susceptibilidade de células em zonas isquêmicas desenvolverem arritmias de reentrância na presença de uma concentração baixa de mexiletina (<3 mg/L) e que tal ocorrência poderia, possivelmente, ser um resultado de uma condução retardada pela isquemia tecidual combinada a um aumento insuficiente da refratariedade causada por concentrações de mexiletina baixas o suficiente para prevenir a reentrada de respostas prematuras. Outras evidências deste estudo apontaram que o aumento de susceptibilidade para arritmias de reentrância não ocorreu na presença de concentrações de mexiletina de 6 e 9 mg/L.

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2.2.2.3 Associação a outros antiarrítmicos
Quando a mexiletina é associada à quinidina, relata-se uma depressão aditiva da taxa máxima de despolarização do potencial de ação freqüência-dependente em fibras de purkinge caninas (RODEN et al., 1987).
A mexiletina e o propanolol, sozinhos ou combinados produzem graus similares de redução da taxa máxima de despolarização do potencial de ação, redução da duração do potencial de ação e, em baixas concentrações, diminuição do período refratário efetivo em fibras de purkinge caninas (BERMAN & LOUKIES, 1987).
A administração concomitante de dois ou mais agentes antiarrítmicos pode aumentar a eficácia terapêutica como também reduzir a possibilidade de efeitos adversos (BERMAN & LOUKIES, 1987).
2.2.2.4 Efeitos hemodinâmicos
Angermann & Jharmarker (1983) usaram o modo-M ecocardiográfico para comparar os efeitos da mexiletina, disopiramida e propafenona administrada por via oral e intravenosa na função cardíaca de 7 pacientes humanos saudáveis. A mexiletina reduziu significativamente a fração de encurtamento das fibras ventriculares, a espessura da parede ventricular na sístole, e aumentou o diâmetro sistólico final. Esses efeitos inotrópicos negativos da mexiletina foram mais pronunciados de 10 a 15 minutos após a aplicação intravenosa (3mg/kg) ou 3 dias de administração oral (200mg – TID). Os efeitos foram similares na utilização de propafenona e menos pronunciados no caso da disopiramida.
Por outro lado, Sheldon et al. (1988) relatou pequenos aumentos na freqüência cardíaca e pressão sanguínea, possivelmente associada às propriedades de anestésico local da

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mexiletina e nenhuma influência no pico de freqüência cardíaca e pressão sanguínea em pacientes com função ventricular debilitada durante exercícios.
Em pacientes com arritmias ventriculares, doenças isquêmicas miocárdicas e/ou ICC a mexiletina administrada por via oral ou intravenosa não alterou os parâmetros hemodinâmicos, com exceção da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a qual teve uma diminuição média de 5% em 5 dos 28 (17,85%) pacientes humanos. Três pacientes apresentaram sintomas de ICC, porém foram controlados com o aumento na dose do diurético sem descontinuar a mexiletina.
Pacientes humanos com arritmias ventriculares sem apresentar disfunções significativas da função cardíaca foram incluídos em um estudo de 12 meses de administração continuada de mexiletina (200mg), disopiramida (100mg) e procainamida (600mg), quatro vezes ao dia (QAD), com a função cardíaca acessada por modo-M ecocardiográfico. Os efeitos inotrópicos negativos da mexiletina foram menores do que as outras drogas após 6 e 12 meses (TRIMARCO et al., 1983 apud MONK & BROGDEN, 1990).
Carlier (1980) realizou um estudo de parâmetros hemodinâmicos, eletrocardiográficos e de efeitos tóxicos em cães através de administrações intravenosas e progressivas de mexiletina até levá-los à óbito ao atingir dose média de 45 mg/kg. Observou-se a diminuição precoce de DP/DT, da resistência capilar pulmonar, da resistência vascular sistêmica a partir dos 9 mg/kg, da pressão aórtica, da freqüência cardíaca e um aumento da pressão atrial esquerda a partir dos 21 mg/kg; a ausência de manutenção da pressão arterial pulmonar e do débito cardíaco em doses atingindo 33 mg/kg. Como conseqüências eletrocardiográficas, um aumento do intervalo PR e QT a partir de 21 mg/kg e intervalo QRS a partir de 33 mg/kg.

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2.2.3 Propriedades farmacocinéticas
2.2.3.1 Absorção e concentração plasmática
Prescott et al., (1977) relatou que mexiletina em solução ou em cápsulas foi virtualmente absorvida por completo após a administração oral e o pico de concentração plasmática ocorreu entre 2 a 4 horas. A biodisponibilidade da mexiletina em pacientes humanos saudáveis após a administração oral foi em torno de 90% (PRESCOTT et al., 1977).
2.2.3.2 Distribuição
Após injeção intravenosa as concentrações plasmáticas caem rapidamente, em decorrência de uma extensa distribuição: somente 1% do total da quantidade da droga no corpo está no plasma sanguíneo após a distribuição (CHEW et al., 1979). O modelo de 3 compartimentos é o modelo que descreve melhor a farmacocinética de distribuição da mexiletina, com fases rápida, lenta e ultra-lenta de distribuição (PRESCOTT et al., 1977).
A taxa de ligação à proteína plasmática da mexiletina está em torno de 70% (MCERLANE et al., 1987 apud MONK & BROGDEN, 1990)
2.2.3.3 Metabolização e Eliminação
A mexiletina é extensamente metabolizada por processos oxidativos e de redução e também por conjugação, para formar os metabólitos parahidroxi-mexiletina e hidroximetil- mexiletina e seus álcoois correspondentes (PRESCOTT et al., 1977).

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Somente 8 a 15% da dose administrada é eliminada de forma inalterada pela urina (PRESCOTT et al., 1977).
Em pH fisiológico da urina, a meia-vida de eliminação da mexiletina tanto em pacientes saudáveis enquanto naqueles portadores de CVP´s, varia de 7,5 a 11,3 horas (PRESCOTT et al., 1977; PRINGLE et al., 1986). Mitchell et al. (1983) relatou que a meia- vida é aumentada em casos da presença de urina de pH alcalino e que em 5 pacientes humanos ocorreu um aumento das concentrações plasmáticas da mexiletina na ordem de 39%.
2.2.3.3.1 Doenças hepáticas
Em um estudo controlado, utilizando doses únicas de 200mg de mexiletina, o volume de distribuição e a extensão da ligação da proteína plasmática com a mexiletina em 6 pacientes humanos com cirrose foi similar a outros 6 pacientes saudáveis do grupo controle. Entretanto a meia-vida de eliminação foi marcadamente prolongada (de 9,9 a 28,7 horas) e o clearence da droga marcadamente reduzido (8,27 a 2,31 ml/kg/h) (PENTIKÄINEN et al., 1986 apud MONK & BROGDEN, 1990).
2.2.3.3.2 Insuficiência renal
Estudos em pacientes humanos sugerem não haver correlação entre insuficiência renal (IR) e a meia-vida de eliminação da mexiletina utilizando como parâmetros de avaliação as concentrações plasmáticas e tempo de meia-vida da droga em pacientes saudáveis (grupo controle) e em pacientes com insuficiência renal. (WANG et al., 1985 apud MONK & BROGDEN, 1990).

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2.2.4 Uso terapêutico
A mexiletina foi largamente investigada em ambas as administrações oral e intravenosa, na habilidade de supressão de CVP´s, de bigeminismo ventricular e de taquicardia ventricular não sustentada (MONK & BROGDEN, 1990).
Em cães, a mexiletina é geralmente sugerida quando deseja-se um controle medicamentoso de CVP´s freqüentes (>20/min), complexos repetidos com ritmo acima dos 120 a 130 bpm, CVP´s com múltiplas formas de QRS (multifocais), CVP´s com intervalos curtos ou sinais clínicos indicativos de diminuição de volume de saída do coração, tais como fraqueza, depressão ou síncope (BONAGURA & MUIR, 1985 apud ETTINGER, 1991)
2.2.4.1 Supressão de complexos ventriculares prematuros
Um estudo (ETTINGER, 1991) utilizando 22 cães de raças e idades variadas, apresentando ao ECG CVP´s freqüentes, ritmo de bigeminismo ou trigeminismo e taquicardias ventriculares intermitentes, utilizou a mexiletina em doses de 150mg TID. Caso a arritmia não cessasse entre 36 e 48 horas a dose estipulada aumentaria para 300mg TID ou um segundo agente antiarrítmico seria associado a terapêutica. Dos 22 cães estudados, 11 (50,00%) eram portadores de CMD. O estudo revelou a supressão da arritmia de base em 14 dos 22 (63,63%) cães.
YAMAUCHI et al. (2005) relatou, em um estudo com humanos, que a mexiletina suprimiu 72% do total de CVP's. Uma redução significativa de CVP's (maior que 75%) foi observada em 11 (65%) pacientes humanos, enquanto a mexiletina não atuou sobre ritmos bigêminicos ou taquicardia ventricular não-sustentada. No teste de monitoração por ECG versus estudo eletrofisiológico (MASON, 1993), o qual comparou as eficácias de diversas

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drogas antiarrítmicas sobre CVP's freqüentes (>10/h) ou taquicardia ventricular sustentada, 50% dos pacientes humanos tratados com mexiletina não mostram recorrência das arritmias durante o acompanhamento terapêutico. Este valor foi comparável aos testes para quinidina (45%) e procainamida (54%), porém menor do que o sotalol (80%).
Em um estudo comparativo entre mexiletina e lidocaína na supressão de CVP´s (LUI et al., 1986), 12 pacientes receberam mexiletina administrada por via intravenosa e 10 pacientes receberam lidocaína por via intravenosa até que ocorresse 95% de supressão dos CVP´s (considerados responsivos) ou até que se atingisse 450mg, no caso da mexiletina ou até que ocorresse 95% de supressão dos CVP´s ou uma segunda administração em bolus de 1mg/kg após 10 minutos fosse administrada. 11 de 12 (91,66%) pacientes que receberam a mexiletina foram responsivos (≥95%) e 1 foi parcialmente responsivo (75%≤95%), enquanto 5 de 10 (50%) pacientes que receberam lidocaína foram responsivos (≥95%), 3 de 10 (30%) foram parcialmente responsivos (75%<95%) e 2 de 10 não foram responsivos (≤75%). No pico de ação das drogas, a mexiletina reduziu a média dos os CVP´s de 37/5min para 0,8/5min e a lidocaína de 28/5min para 4,7/5min, ou seja, uma redução de 97,85% e 83,21% respectivamente.
2.2.4.2 Arritmias ventriculares refratárias
Um estudo verificando a supressão de arritmias ventriculares utilizando a mexiletina administrada por via oral induziu em 148 pacientes arritmias ventriculares através de estimulação cardíaca programada (PES), primeiramente sem a utilização de antiarrítmicos e posteriormente com utilização de mexiletina sozinha ou associada a outro antiarrítmico do grupo IA ou II. Dos 148 pacientes, 118 foram monitorados. Uma supressão completa da taquicardia ventricular foi alcançada em 23 pacientes dos 118 monitorados (19,49%) usando

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somente a mexiletina, e em 53 dos 148 pacientes (35,81%) utilizando a mexiletina associada aos antiarrítmicos que se mostraram previamente ineficazes (SCHOENFELD et al., 1984).
2.2.4.3 Arritmias supraventriculares
Rona (1986 apud MONK & BROGDEN, 1990) relatou a restauração do ritmo sinusal em 3 de 6 pacientes humanos com fibrilação atrial e síndrome Wolff-Parkinson-White após a administração de 250mg de mexiletina por via intravenosa. Inoue et al., (1988 apud MONK & BROGDEN, 1990) relatou a reversão em 3 de 6 pacientes humanos com fibrilação atrial paroxística após a administração de 450 a 600mg de mexiletina por via oral.
2.2.4.4 Dosagem e administração
A experiência clínica com a mexiletina durante os últimos anos em pacientes humanos estabeleceu que seu índice terapêutico seria estreito. Em concentrações plasmáticas abaixo de 0,5 mg/L a eficácia é limitada e concentrações acima de 2,0 mg/L os efeitos adversos são inaceitavelmente altos (MONK & BROGDEN, 1990).
Um estudo envolvendo 22 cães com arritmias ventriculares (ETTINGER, 1991), 13 cães requereram uma dose de 4 a 6 mg/kg, 8 requereram 6 a 8 mg/kg e 1 requereu 10mg/kg com o objetivo do controle da arritmia de base.
2.2.4.5 Uso crônico
Em humanos, os dados clínicos de pacientes mostram que 30% a 67% dos pacientes originalmente incluídos em estudos avaliando o uso contínuo realmente continuaram a fazer

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uso crônico da mexiletina. Uma comparação entre as taxas de sucesso entre estudos humanos não é aplicável, em vista da variação das durações de tratamento, metodologia utilizada e porcentagem de pacientes excluídos pela não-resposta inicial ao tratamento. Entretanto, os dados disponíveis indicaram um índice entre 20% a 40% de pacientes humanos, fazendo uso de mexiletina cronicamente, apresentando a recorrência de arritmias fatais ou não-fatais que requereram a descontinuação do tratamento crônico (MONK & BROGDEN, 1990).
Um estudo realizado por Schoenfeld et al., (1984) demonstrou que em 83 pacientes monitorados ao decorrer da terapia com mexiletina sozinha ou associada a antiarrítmicos previamente refratários ao tratamento, 52 (22 utilizando somente a mexiletina e 30 utilizando a associação) alcançaram uma supressão total das arritmias induzidas por PES e 10 (3 utilizando somente a mexiletina e 7 utilizando a associação) alcançaram uma redução parcial.
2.2.4.6 Interações medicamentosas
Um estudo realizado por Sami & Lisbona (1985) em pacientes humanos revelou a manutenção dos níveis séricos da digoxina com a utilização crônica de mexiletina, porém, com o aumento da dose terapêutica utilizada de 300mg para 900mg diárias, houve um pequeno aumento da concentração plasmática de digoxina de 1,28 para 1,64 nmol/L.
Drogas que interfiram na função hepática podem alterar a farmacocinética da mexiletina. (MONK & BROGDEN, 1990)
Diferentes estudos apontam para uma elevação dos níveis séricos de teofilina induzidas pela mexiletina, em pacientes humanos com níveis terapêuticos de teofilina estabilizados (KATZ et al., 1987; KESSLER et al., 1989; STANLEY et al., 1989 apud MONK & BROGDEN, 1990).

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2.2.5 Efeitos adversos
2.2.5.1 Sintomas clínicos
CAMPBELL et al., (1977) relatou distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e dores) e sintomas neurológicos (tremores, tonturas e fatiga) em pacientes humanos fazendo uso da terapia via oral.
MASON (1993) relatou, em estudo comparativo entre 7 antiarrítmicos, que efeitos adversos precoces ocorreram em 27 de 226 (11,94%) pacientes humanos e efeitos cardiovasculares em 8 de 226 (3,53%) pacientes. Com a utilização crônica e adequações dose- paciente os efeitos adversos apareceram em 19 de 226 (8,40%) pacientes e efeitos cardiovasculares em 2 de 226 (0,88%).
A administração da mexiletina associada a comida pode ajudar a reduzir efeitos adversos (HAGGMAN et al., 1986; WHITFORD et al., 1988 apud MONK & BROGDEN, 1990).
2.2.5.2 Efeitos pró-arrítmicos
Em pacientes humanos, um efeito pró-arritmico é definido por diversos autores como aumentos iguais ou superiores a 4 vezes na freqüência de CVP´s, aumentos iguais a superiores a 10 vezes na freqüência de complexos repetidos ou na ocorrência de taquicardia ventricular ao ECG.
Possíveis efeitos pró-arrítmicos foram relatados em 5 de 58 (8,62%) pacientes humanos (RUTLEDGE et al., 1985 apud MONK & BROGDEN, 1990) e 4 de 42 (9,52%) pacientes tiveram um aumento ≥100% na freqüência de CVP´s (SAMI & LISBONA, 1985).

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Carlier (1980) observou em seu estudo que mais de 50% dos cães vieram a óbito com doses de 45 mg/kg de mexiletina, tendo como causas insuficiência respiratória acompanhada de uma queda brusca da pressão sanguínea. Os fenômenos aconteciam durante ou logo após a administração da mexiletina intravenosa. Foi observado um bloqueio da atividade sinusal em 2 dos 25 cães (8,00%). Não foi relatada nenhuma outra arritmia sinusal ou problemas de condução, a não ser uma marcada bradicardia e um aumento do intervalo de condução atrioventricular e interventricular.
2.2.5.3 Insuficiência cardíaca congestiva
A incidência de ICC induzida pelo uso crônico da mexiletina é baixo, sendo mais comum em pacientes humanos com disfunção significativa do ventrículo esquerdo, histórico prévio de ICC ou cardiomiopatia (RAVID et al., 1989 apud MONK & BROGDEN, 1990).

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3 RELATO DE CASO
Relata-se o caso do canino Luck, macho, da raça Weimaraner, com nove anos e cinco meses de idade, pesando 35 quilos, de temperamento sanguíneo, de propriedade da Sra. Sandra Lúcia Batista Peixoto, atendido em Clínica Veterinária particular, situada no Recreio dos Bandeirantes – RJ, no serviço de cardiologia no dia 22/10/2003. O paciente deu entrada com histórico de intolerância a exercícios, inapetência, cianose e síncopes, principalmente em momentos de estresse e, durante o exame clínico, o paciente apresentou frêmito cardíaco com vibração da parede torácica, mucosas congestas, pulso femural presente em ambas as artérias, hipocinéticos e correspondentes aos batimentos cardíacos, ausculta cardíaca revelando sopro sistólico grau III/VI audível em foco mitral, com aumento das áreas de auscultação em ambos os hemitóraxes.
Após levantamento da história clínica pregressa pertinente, anamnese e exame clínico, foi realizado um traçado eletrocardiográfico que revelou fibrilação atrial, caracterizado por ausência de ondas P discerníveis com presença de oscilações largas (chamadas de ondas f), de amplitudes variáveis, presença de uma freqüência ventricular rápida e irregularmente irregular e complexos QRS de conformação normal. O traçado eletrocardiográfico revelou também a presença de CVP's multifocais, caracterizados por complexos QRS de conformação bizarra e larga, sempre de grande amplitude, seguidos de uma pausa compensatória e nunca associados a uma onda P. Conformações variáveis de CVP's caracterizam-se por serem de origem ventricular multifocal. Detectou-se também complexos QRS hipervoltáicos e de duração aumentada, sugestivos de aumento ventricular esquerdo.
Os achados clínicos e eletrocardiográficos, assim como relatados por outros autores (SISSON; THOMAS; KEENE; 2004; SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999), sugeriram o diagnóstico de cardiomiopatia dilatada.

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Foi solicitado o exame de ecocardiografia com o objetivo de confirmação diagnóstica e raio-x da região torácica, em projeções látero-lateral e ventro-dorsal com objetivo de avaliar eventuais comprometimentos pulmonares.
O paciente foi encaminhado para casa com prescrição de Benazepril (Lotensin® 5mg - Novartis Biociências S.A.) SID – 0,28 mg/kg, Digoxina (Digoxina® 0,25mg - GlaxoSmithKline Brasil Ltda.) BID – 0,007 mg/kg, Diltiazem (Cardizem® 30mg - Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.) TID – 1,28 mg/kg e Mexiletina (Mexitil® 200mg - Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.) TID 5,71 mg/kg. O proprietário foi orientado a retornar com o paciente ao serviço de cardiologia após duas semanas tendo como objetivo a avaliação da terapia instituída e a revisão do quadro cardiológico, levando consigo o resultado dos exames solicitados.
O retorno se deu duas semanas após a primeira consulta, munido do laudo ecocardiográfico do paciente, realizado em centro de diagnóstico no bairro do Recreio dos Bandeirantes - RJ, o qual confirmava o diagnóstico sugerido de cardiomiopatia dilatada e indicava a ocorrência de endocardiose de mitral concomitante. O exame ecocardiográfico revelou o átrio esquerdo aumentado (6,0cm), ventrículo esquerdo moderadamente dilatado com fração de encurtamento em 48% (normal), valva mitral levemente espessada e irregular (endocardiose valvular), átrio direito aumentado (5,0cm), ventrículo direito moderadamente dilatado e septo interventricular adelgaçado. A avaliação ecocardiográfica concluiu pela ocorrência de cardiomegalia moderada a severa devido ao aumento das quatro câmaras cardíacas. As alterações ecocardiográficas observadas foram compatíveis com cardiomiopatia dilatada (hipertrofia excêntrica), contudo ressaltando que a fração de encurtamento encontrava-se normal (48%). As alterações em valva mitral foram compatíveis com discreta endocardiose. O exame clínico revelou mucosas conjuntivais e gengiva normocoradas, pulso femural normocinético, correspondente aos batimentos cardíacos e diminuição da freqüência

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cardíaca à ausculta, comparada a ausculta anterior ao tratamento estipulado. O proprietário relatou o retorno das atividades cotidianas do paciente, retorno do apetite e ausência de episódios de síncope. O exame eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, intervalo QRS de 0,06s, Ondas R de 2,8mV, ambos sugestivos de aumento ventricular esquerdo e intervalo QT de 0,19s, com intervalo QTpico de 0,17s. Houve a ocorrência de sete CVP's multifocais em 38s de traçado, caracterizando uma freqüência de 11,05 CVP´s/min. A freqüência cardíaca variou entre 80 a 120 batimentos por minuto, com média de 100 batimentos por minuto.
Figura 2 – Traçado eletrocardiográfico do dia 05 de novembro de 2003. Nota-se a ocorrência de dois complexos prematuros de diferentes focos ventriculares. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Os achados clínicos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos demonstraram que o paciente encontrava-se compensado e estável, sendo sugerido ao proprietário um controle do quadro cardiológico com reavaliações bimestrais, buscando manter a eficácia atingida na terapia clínica. A ausência da sintomatologia clínica relatada anteriormente ao tratamento, a ausência de efeitos adversos às drogas utilizadas, a diminuição da ocorrência dos CVP´s ao eletrocardiograma e a manutenção do peso corpóreo do paciente fizeram com que não fossem efetivadas modificações na terapia instituída.

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No dia 30 de dezembro de 2003 foi realizada a segunda reavaliação cardiológica do paciente através de levantamento da história clínica dos últimos dois meses e exames complementares de ecocardiografia e eletrocardiografia. O proprietário relatou a manutenção das atividades cotidianas do paciente, normorexia, normodipsia e normúria, ausência de vômitos ou diarréias e ausência de síncopes ou tonturas. O paciente apresentou um ganho de peso, atingindo 40Kg. O ecocardiograma (modo M, bidimensional, sem ECG simultâneo), realizado naquele mesmo centro de diagnóstico, revelou átrio esquerdo dilatado (5,9cm), ventrículo esquerdo dilatado com fração de encurtamento variando entre 40% e 50%, átrio direito dilatado (4,2cm) e ventrículo direito dilatado. O septo interventricular encontrava-se adelgaçado (1,4cm) e não foram descritas alterações morfológicas em válvulas. O paciente apresentava-se taquicárdico (150bpm) durante o ecocardiograma, sendo sugerido como possíveis causas a cardiomiopatia dilatada ou o stress a consulta. O exame eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, intervalo QRS de 0,06s, Ondas R de 2,8mV, ambos sugestivos de aumento ventricular esquerdo e intervalo QT de 0,19s com intervalo QTpico de 0,18s.
Figura 3 – Traçado eletrocardiográfico do dia 30 de dezembro de 2003. Nota-se a ocorrência de um CVP de origem esquerda. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

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Houve a ocorrência de 9 CVP's unifocais de provável origem esquerda em 60s de traçado, caracterizando uma freqüência de 9,00 CVP´s/min. A freqüência cardíaca variou entre 80 a 130 batimentos por minuto, com média de 100 batimentos por minuto.
Novamente, a ausência de sintomas clínicos ou de intoxicação medicamentosa, além da estabilização dos parâmetros ecocardiográficos e eletrocardiográficos levaram a não se modificar da terapêutica instituída, somente na posologia, devido ao ganho de peso corpóreo. O paciente foi encaminhado para casa com prescrição de Benazepril SID – 0,25mg/kg, Digoxina BID – 0,006 mg/kg, Diltiazem TID – 1,125mg/kg, Mexiletina TID – 5,00mg/kg e retorno foi marcado para dois meses.
No dia 25 de fevereiro de 2004 o paciente foi encaminhado ao setor de clínica geral tendo como queixa principal dificuldade em urinar, dor e hematúria, não apresentando nenhuma sintomatologia cardiogênica. O exame clínico revelou a formação de uma hérnia em região perianal esquerda e aumento de sensibilidade abdominal, principalmente em topografia de bexiga. Foi solicitado ao setor de patologia clínica um hemograma com pesquisa de hemoparasitos, capa leucocitária, plaquetometria e bioquímica sérica, o qual revelou como alterações dignas de nota neutrofilia relativa e absoluta, linfopenia relativa e absoluta, monocitopenia relativa, eosinopenia relativa e hiperproteinemia. Não foram observados hemoparasitos na amostra enviada. A bioquímica sérica revelou creatinina normal (0,9mg/dL tendo como valores de referência do laboratório entre 0,5 a 1,7mg/dL), uréia normal (40mg/dL tendo como valores de referência do laboratório entre 11 a 60mg/dL), AST aumentada (26UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 1 a 25UI/L), ALT normal (24UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 1 a 25UI/L) e Fosfatase Alcalina normal (20UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 20 a 150UI/L). Os achados clínicos sugeriram o diagnóstico de cistite secundária a uma hiperplasia de

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próstata e hérnia perianal adquirida, com conteúdo redutível, ambos a confirmar pela ultrassonografia.
Em 26 de junho de 2004 o paciente foi encaminhado ao serviço de cardiologia com o objetivo de acompanhamento do quadro cardiológico. O levantamento do histórico clínico dos últimos seis meses não acusou retrocesso nas condições clínicas do paciente. A ausculta cardíaca não revelou arritmias ou extra-sístoles. Optou-se somente pela realização de ecocardiograma para controle da função miocárdica e raio-x torácico. O exame ecocardiográfico revelou átrio esquerdo severamente dilatado (6,3cm), ventrículo esquerdo moderadamente dilatado com fração de encurtamento normal (46%), átrio direito moderadamente dilatado (4,0cm) e ventrículo direito moderadamente dilatado. O septo interventricular não foi avaliado e as valvas mitral e tricúspide apresentavam sinais de espessamento e aumento da ecogenicidade, compatíveis com endocardiose. O raio-x revelou uma cardiomegalia generalizada moderada a severa devido ao aumento das quatro câmaras cardíacas, parênquima pulmonar com aspecto radiográfico normal, brônquios sem alterações radiográficas aparentes e traquéia radiograficamente normal, contudo observando-se o seu deslocamento dorsal, secundário à cardiomegalia. O paciente manteve seu peso corpóreo e não houve necessidade de adequações nas dosagens das drogas instituídas na terapia.
No dia 14 de agosto de 2004 o paciente foi submetido a um exame complementar ultrassonográfico de abdômen que revelou como alterações deslocamento caudal de bexiga, dentro do canal pélvico, devido a tração exercida pela próstata, ambos fazendo parte do conteúdo da hérnia perianal, e próstata localizada em região perianal, medindo cerca de 6,0cm x 4,0cm (aumentada), apresentando contornos irregulares, parênquima relativamente homogêneo e com diversos pequenos cistos (1-5mm).
Em 28 de agosto de 2004, o paciente foi novamente encaminhado ao setor de cardiologia com queixa principal de intolerância leve aos exercícios e leve inapetência com evolução de 3

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semanas. A ausculta cardíaca não revelou arritmias ou extra-sístoles, e o exame eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, intervalo QRS de 0,06s, Ondas R de 2,6mV, ambos sugestivos de aumento ventricular esquerdo e intervalo QT de 0,18s com intervalo QTpico de 0,17s.
Figura 4 – Presença de ritmo supraventricular sem ocorrência de CVP´s. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Não houve a ocorrência de CVP's em 69s de traçado, mas houve a ocorrência de dois complexos supraventriculares prematuros aos 7s e aos 50s respectivamente. A freqüência cardíaca variou entre 80 a 140 batimentos por minuto, com média de 122 batimentos por minuto.
Figura 5 – Ocorrência de complexo supraventricular prematuro. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

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Os achados clínicos, ultrassonográficos e eletrocardiográficos não apontaram para causas cardiogênicas a sintomatologia de inapetência e intolerância e sim, para as alterações prostáticas, causando tenesmo e desconforto no paciente. Novamente a terapia instituída não foi alterada.
Em 09 de setembro de 2004 o paciente foi atendido na clínica geral apresentando histórico de intolerância severa a qualquer atividade cotidiana, inapetência há 4 dias, anúria a mais de 1 dia e histórico de desmaios no dia do atendimento. Ao exame clínico o paciente apresentou grande sensibilidade na região abdominal, principalmente em topografia de bexiga. A palpação da bexiga revelou aumento severo de volume. A conduta adotada foi a de se sondar o paciente utilizando sonda uretral - 06 com o objetivo de esvaziamento da bexiga, porém a manobra não foi bem sucedida. Optou-se pela cistocentese com o objetivo de alivio imediato. Após a cistocentese o paciente foi encaminhado ao serviço de cardiologia apresentando quadro clínico de síncopes e dispnéia aguda. O proprietário relatou que, em decorrência da hérnia perianal o paciente parou de se alimentar desde o dia 5 de setembro, e com isso não houve a possibilidade da administração dos fármacos por via oral, já que estes eram escondidos na comida, devido à agressividade do paciente. O objetivo era uma avaliação cardiológica pré-operatória, com objetivo de se corrigir o encarceramento de bexiga, próstata e possivelmente de alças intestinais no saco herniário. Procedeu-se a realização de um traçado eletrocardiográfico com objetivo de se aferir o comportamento da cardiopatia sem a terapia de base. O traçado eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, porém o ritmo ventricular era expressamente marcado por bigeminismo ventricular, com momentos de trigeminismo e durante a realização do traçado eletrocardiográfico ocorreu um momento de taquicardia ventricular não-sustentada, onde a freqüência cardíaca alcançou 210 bpm.

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Figura 6 – Ocorrência de ritmo de bigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.
Figura 7 – Ocorrência de ritmo de trigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.
Figura 8 – Ocorrência de um momento de taquicardia ventricular não- sustentada. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.
Houve a ocorrência de 88 CVP's unifocais em 1 minuto e 26 segundos de traçado, caracterizando uma freqüência de 61,11 CVPs/min. Os complexos de origem supraventricular apresentavam intervalo QRS de 0,07s, ondas R de 3,5mV e intervalo QT de 0,22s com QTpico

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de 0,21s. A freqüência cardíaca mínima registrada foi de 75bpm enquanto a freqüência média foi de 118bpm.
A estratégia terapêutica escolhida foi a de utilizar Lidocaína (Lidol® 2% – Hipolabor Farmacêutica LTDA.) IV – 3,0 mg/kg com o objetivo de estabilizar o quadro de arritmia. Após a administração endovenosa da lidocaína, o traçado eletrocardiográfico revelou o término do ritmo de bigeminismo com retorno ao ritmo supraventricular e a ocorrência de dois momentos distintos de taquicardia supraventricular não-sustentada, intervalo QRS de 0,06s com infradesnivelamento de segmento ST em 0,3mV, ondas R de 2,5mV, intervalo QT de 0,21s com QpicoT de 0,19s, freqüência cardíaca mínima e máxima variando entre 100 e 225bpm respectivamente e freqüência média em 121bpm.
Figura 9 – Traçado eletrocardiográfico demonstrando supressão do ritmo de bigeminismo ventricular logo após administração intravenosa de lidocaína. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Não foram registrados CVP's até o momento em que houve o registro de 2 complexos de fusão e o ritmo predominante voltou a ser o de bigeminismo ventricular, 34 segundos após a administração intravenosa de lidocaína. A partir deste momento, o ritmo ventricular predominante voltou a ser o bigeminismo com momentos de trigeminismo, intervalo QRS de 0,06s, ondas R de 2,5mV e intervalo QT de 0,21s com QTpico de 0,19s. A freqüência cardíaca mínima e máxima variava entre 94 e 140bpm respectivamente e freqüência cardíaca média era de 118bpm.

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Figura 10 – Retorno do ritmo de bigeminismo ventricular com ocorrência de complexo de fusão especificado pela seta preta. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Figura 1 – Momento de trigeminismo com ocorrência de complexo de fusão. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
O objetivo da terapêutica era de estabilizar hemodinamicamente o paciente com o objetivo de diminuir as chances de óbito trans-cirúrgico em decorrência da arritmia. Optou-se pelo Esmolol (Brevibloc® amp. com 10ml - 10mg/ml – Cristalia Produtos Químicos e Farmacêuticos LTDA.) IV – 3,0 mg/kg como droga de escolha com o objetivo de evitar novas taquicardias ventriculares e do retorno do ritmo supraventricular, porém, após a administração endovenosa, o traçado eletrocardiográfico revelou ocorrência de bigeminismo como ritmo ventricular predominante, intervalo QRS de 0,06s com infradesnivelamento de segmento ST em 0,4mV, ondas R de 3,6mV e intervalo QT de 0,24s com QTpico de 0,21s. Os achados eletrocardiográficos, associados à boa resposta a lidocaína IV levaram a escolha da

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Procainamida (Procamide® amp. com 5ml - 100mg/ml – Zambon laboratórios farmacêuticos LTDA.) IV – 7 mg/kg como tentativa de supressão da arritmia. O traçado eletrocardiográfico após a administração endovenosa de procainamida revelou retorno do ritmo supraventricular, intervalo QRS de 0,06s, ondas R de 3,4mV com infradesnivelamento de segmento ST em 0,3mV e intervalo QT de 0,22s com QTpico de 0,19s, freqüência cardíaca mínima e máxima registrada em 63 e 160bpm respectivamente e freqüência cardíaca media registrada em 113bpm.
Figura 2 – Traçado eletrocardiográfico realizado após aplicação IV de Esmolol. Nota-se a queda da freqüência cardíaca e manutenção do ritmo de bigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Figura 3 – Traçado eletrocardiográfico após aplicação IV de Procainamida. Houve a supressão do ritmo de bigeminismo com estabilização do ritmo supraventricular, consequentemente da hemodinâmica do paciente. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.
Não houve ocorrências de CVP's nos 23,8s de duração do traçado com o paciente sob efeito da procainamida. O paciente foi classificado na classe de risco cirúrgico ASA IV

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(doença sistêmica extrema, constituindo ameaça à vida) devido ao seu estado clínico e ao grau de insuficiência cardíaca.
A estabilização da arritmia possibilitou a realização da medicação pré-anestésica (MPA) minimizando a exposição do paciente a comprometimentos hemodinâmicos. Optou-se pela associação de Fentanila (Fentanil® amp. com 10ml – 0,05mg/ml – Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.) IV – 0,00125 mg/kg, Diazepam (Diazepam® amp. com 2ml – 5mg/ml – União Química Farmacêutica Nacional S.A.) IV – 0,0625 mg/kg e Etomidato (Hypnomidate® amp. com 10ml – 2mg/ml – Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.) IV – 0,2 mg/kg. O paciente estava ligado a monitoração cardíaca, se utilizando de monitor cardíaco marca EMAI, modelo RX-10, que registrou a ocorrência de uma freqüência de 1 a 2 complexos bigeminados por minuto. Após a indução e posterior relaxamento, o paciente foi entubado e ligado em circuito anestésico circular valvular, de marca Calgimed, modelo Vega com vaporizador universal, utilizando Isofluorano (Forane® frasco com 240ml – Abbott Labs. do Brasil Ltda.) – 2,5% como droga anestésica volátil de escolha. O paciente manteve a freqüência de 1 a 2 complexos bigeminados por minuto na monitoração cardíaca durante o período inicial do procedimento anestésico. O relaxamento muscular generalizado decorrente do procedimento anestésico causou um relaxamento dos músculos que compunham o anel herniário, possibilitando a sondagem uretral com posterior esvaziamento da bexiga e a realização de manobras para retrair a próstata e a bexiga de volta à cavidade, possibilitando o manejo das vísceras encarceradas para o interior da cavidade. Em decisão conjunta com o anestesiologista optou-se pela não continuidade da cirurgia, tendo em vista que o problema de base havia sido temporariamente solucionado e seriam evitados maiores comprometimentos cardiovasculares secundários ao procedimento anestésico, como também o stress do pós-operatório.
O paciente foi internado até que a estabilidade do quadro cardiológico fosse alcançada novamente. Após 4 dias de internação o paciente teve alta, voltando a sua rotina diária normal.

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De acordo com informações do proprietário, o paciente voltou a ter apetite normal, normalizando a administração dos medicamentos. Sugeriu-se ao proprietário o retorno do paciente 60 dias após a alta, para revisão do quadro cardiológico, porém o retorno não ocorreu.
No dia 04 de fevereiro de 2005 o paciente deu entrada no setor de clínica geral apresentando sintomas clínicos de encarceramento de vísceras pela hérnia perianal. O exame ultrassonográfico diagnosticou alterações hepáticas e biliares que indicaram uma hepatopatia acompanhada de colelitíase e obstrução aguda, parcial ou total do sistema biliar com evolução aproximada de 72 horas. A bexiga foi parcialmente localizada, por se encontrar localizada na hérnia perianal. A próstata também estava localizada na hérnia perianal, aumentada de volume. Notou-se um pequeno segmento de alça intestinal no interior da hérnia, sem que houvesse sinais ultrassonográficos de obstrução. O paciente ainda se alimentava, fator decisivo na manutenção do quadro cardiológico. O paciente começou a apresentar cianose e dispnéia e um raio-x torácico foi solicitado para controle do quadro respiratório. O exame complementar radiográfico de tórax revelou imagem sugestiva de discreto infiltrado intersticial em região peri-hilar, provavelmente decorrente de edema pulmonar cardiogênico incipiente. Demais áreas de parênquima pulmonar com aspecto radiográfico normal, sem evidenciar infiltrado intersticial ou alveolar. A imagem radiográfica dos vasos intratorácicos sugeriu discreta congestão. Após alguns dias de evolução, o paciente apresentou uma degradação do quadro clínico em decorrência do encarceramento das alças intestinais, acarretando um quadro de septicemia, levando o paciente a óbito 4 dias após o diagnóstico.

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4 DISCUSSÃO
Segundo pesquisa da VMDB, a raça Weimaraner não é citada como raça comumente acometida pela CMD. A idade em que o paciente demonstrou sinais clínicos da doença se mostrou avançada em relação à idade média nos quais os cães apresentam sinais clínicos, segundo Tidholm et al. (2001).
As queixas clínicas relatadas pela proprietária e os achados clínicos condiziam com as queixas clínicas e achados clínicos relatados na literatura por Tidholm & Jönsson (1997) e Sisson, Thomas & Keene. (2004).
Segundo Bonagura (1986) e Meinertz et al. (1984) respectivamente, a fibrilação atrial é o distúrbio de ritmo mais comum e dentre arritmias ventriculares, os complexos prematuros e taquicardias não sustentadas representam as arritmias mais comuns em pacientes portadores de CMD, tendo ambas sido identificadas nos traçados eletrocardiográficos pré-tratamento do paciente. O paciente apresentou fibrilação atrial e CVP´s multifocais ao eletrocardiograma pré-tratamento e durante alguns dias de suspensão do medicamento apresentou momentos de taquicardia ventricular não-sustentada que, segundo Meinertz et al. (1984), seriam registradas em 87% e 49% dos pacientes humanos respectivamente.
O diagnóstico de CMD foi confirmado ao primeiro exame ecocardiográfico, o qual concluiu pela ocorrência de cardiomegalia moderada à severa devido ao aumento das quatro câmaras cardíacas, relação AE/Ao aumentada em 2 para 1 respectivamente, Átrio direito na diástole com 5,0cm, átrio esquerdo na diástole com 6,0cm, moderada a severa dilatação bi- ventricular e septo interventricular na sístole com 1,6cm de espessura. A valva mitral se apresentava levemente espessada e irregular, enquanto a valva tricúspide não foi avaliada ao primeiro exame ecocardiográfico.

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A hipocinesia miocárdica medida pela baixa FS e severa dilatação atrial e ventricular na ausência de outra anormalidade cardíaca detectável são considerados como critério diagnóstico para a CMD (THOMAS, 1987b; FOX, 1989; KEENE, 1989 apud TIDHOLM et al., 2001).
O exame ecocardiográfico foi realizado, por escolha da proprietária, por profissional imaginólogo, em aparelho de ultrassonografia abdominal sem monitoramento eletrocardiográfico em DII.
A FS calculada neste encontrava-se normal (48%). Porém, vale aqui ponderar alguns pontos que provavelmente interferiram na avaliação ecocardiográfica e resultaram na aferição de uma FS normal.
Conforme descrito no relato do caso, tratava-se de paciente de temperamento sanguíneo, muito inquieto e que vinha fazendo uso crônico da digoxina nas duas semanas que antecederam o exame.
Diversos fatores podem ter mascarado o valor real da FS neste paciente. Entre eles, pode-se destacar a ausência da monitoração de ECG durante o exame o que poderia levar o imaginólogo, em um exame de difícil realização, a realizar, equivocadamente, a mensuração dos diâmetros cavitários do ventrículo esquerdo em uma extra-sístole ventricular. Outra possibilidade é a de se mensurar tecidos de cordoalhas tendíneas e/ou de músculos papilares juntamente com o septo e/ou a parede posterior do ventrículo esquerdo. Tal possibilidade torna-se plausível se considerarmos que a qualidade de imagem do aparelho de ultrassonografia convencional, quando se propõe a realizar exames torácicos é inferior.
Ao se discutir as causas do marcado aumento das quatro câmaras cardíacas, cabe-nos buscar os fatores condicionantes deste aumento. A possibilidade de um processo de degeneração valvular levar ao aumento detectado foi considerada. Entretanto vale ressaltar que as alterações ecocardiográficas da válvula mitral, detectadas no decorrer das avaliações,

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foram de tal forma, sutis que as mesmas foram detectadas no primeiro exame e não foram detectadas no segundo exame. Na endocardiose valvular, o aumento das câmaras, as quais são separadas pelas válvulas seria secundário e proporcional à insuficiência valvular (SISSON; KVART & DARKE, 1999). De todo modo, alterações discretas como descritas nos exames não seriam capazes de produzir cardiomegalia átrio-ventricular esquerda de tal magnitude em um paciente com sopro mitral classificado em III/VI. Se considerarmos, ainda, o aumento átrio-ventricular direito presente em todos os exames sem que fosse sugerida qualquer incompetência tricuspidiana, vemo-nos obrigados a considerar o diagnóstico de CMD idiopática, diagnóstico este concluído pelo próprio imaginólogo.
A ordem cronológica dos achados ecocardiográficos sugerem sim, por outro lado, que o processo de degeneração valvular evoluiu com o tempo, em um paciente portador prévio de CMD idiopática.
Tabela 1 – Achados ecocardiográficos do paciente.
Ecocardiograma:
28/10/2003
30/12/2003
26/6/2004
Arco Aórtico
3,0 cm
2,6 cm
2,7 cm
Valva Aórtica
não avaliada
normal
normal
Átrio Esquerdo
6,0 cm
5,9 cm
6,3 cm
Ventrículo Esquerdo
moderada dilatação
dilatado
Fração de encurtamento
48% (normal)
40% a 50% (normal)
46% (normal)
Valva Mitral
levemente espessada e irregular
normal
espessada e hiperecóica
Átrio Direito
5,0 cm
4,2 cm
4,0 cm
Ventrículo Direito
dilatado
Valva Tricúspide
não avaliada
normal
levemente hiperecóica e irregular
Da análise da história ecocardiográfica do paciente, deve-se chegar à mesma conclusão de Ohara & Aguilar (2003) quando afirmam que a ecocardiografia requer conhecimentos amplos, profundos e detalhados sobre anatomia, fisiologia e fisiopatologia cardiovascular. Em virtude disso, o profissional ideal para realizar este tipo de estudo é o próprio cardiologista e não o imaginólogo.

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A terapia instituída à primeira consulta visava o controle da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e das arritmias concomitantes a CMD em virtude do paciente se encontrar cardiologicamente descompensado, apresentando quadro de edema pulmonar e hipoperfusão. Segundo Sisson, Thomas & Keene (2004) o objetivo da terapia é otimizar a pré-carga e pós- carga, a freqüência cardíaca, o ritmo e melhorar a contratilidade miocárdica para um grau que permitirá uma existência rotineira confortável, utilizando-se de furosemida, como diurético de primeira escolha, associada a inibidores da ECA, digoxina, bloqueadores de canal de cálcio, com objetivo de controle de arritmias supraventriculares e fibrilação atrial, além de antiarrítmicos da classe I, para controle das arritmias ventriculares, Por outro lado, diversos autores (SISSON; THOMAS; & KEENE, 2004; ETTINGER, 1991) relataram que não foram realizados ensaios controlados que avaliassem a segurança ou eficácia da terapia antiarrítmica nos cães.
Os três acompanhamentos posteriores à primeira consulta revelaram um controle progressivo do quadro da arritmia ventricular, com queda de 11,05 CVP´s/min multifocais na primeira reavaliação para 9,00 CVP´s/min unifocais na segunda reavaliação e supressão total dos CVP´s no terceiro acompanhamento (gráfico 1). Infelizmente a proprietária extraviou o primeiro traçado, impedindo a análise da morfologia e da freqüência de CVP´s em comparação às reavaliações. Em decorrência da suspensão da mexiletina, o paciente retornou com as arritmias ventriculares de base agravadas em relação ao primeiro atendimento, registrando ao ECG uma freqüência de 61,11 CVP´s/min unifocais, taquicardia ventricular não-sustentada e ritmo de bigeminismo apresentando momentos de trigeminismo ventricular. Tal acontecimento permitiu comparar os achados eletrocardiográficos do paciente sob o uso de mexiletina e sem o uso de mexiletina. O gráfico 1 relaciona o comportamento do aparecimento de CVP´s em decorrência de cada data, sendo a primeira coluna o traçado eletrocardiográfico do dia 5 de novembro, mostrando uma diminuição gradativa até ocorrer a

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supressão total na terceira coluna. Na quarta coluna mostra-se um retorno drástico dos CVP´s, caracterizado pela suspensão do medicamento. A quinta coluna representa a supressão dos CVP´s quando faz-se uso da lidocaína intravenosa, com retorno dos CVP´s logo após. A sétima coluna representa a utilização do esmolol, não mostrando resultados. A oitava coluna representa a utilização da procainamida como antiarrítmico intravenoso, mostrando claramente a supressão dos CVP´s.
Gráfico 1 – Ocorrência de CVP´s por minuto registrados em traçado eletrocardiográfico no decorrer do tratamento. Ocorrência de CVP´s/min11,059,000,0061,1158,620,0065,4954,260,000,0010,0020,0030,0040,0050,0060,0070,00Ocorrência de CVP´s/min
Os achados eletrocardiográficos do paciente durante a terapia com a mexiletina revelaram uma supressão de 100% com a utilização crônica do fármaco (10 meses), condizendo com achados de Yamauchi et al. (2005) e Ettinger (1991).
Monk & Brodgen (1990) limitam uma faixa terapêutica estreita para os níveis séricos de mexiletina, porém o mesmo estudo em cães carece de maiores investigações.
Segundo, Campbell et al. (1977), distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e dores) e sintomas neurológicos (tremores, tonturas e fatiga) representam os principais efeitos adversos em pacientes humanos fazendo uso da terapia via oral, porém, a proprietária do paciente não relatou tais achados com o paciente fazendo uso da medicação.

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O paciente se manteve estabilizado sem apresentar efeitos adversos e com 100% de supressão dos CVP´s utilizando doses de 5,00 a 5,71 mg/kg, o que vai de acordo com um estudo de Ettinger (1991), onde a dose terapêutica variou de 4 a 10 mg/kg objetivando o controle da arritmia ventricular de base.
Rona et al. (1986 apud MONK & BROGDEN, 1990) e Inoue et al. (1988 apud MONK & BROGDEN, 1990) relatam restauração do ritmo sinusal em pacientes humanos com fibrilação atrial após utilização da mexiletina por via intravenosa e oral, porém tal resultado não foi alcançado no paciente objeto deste relato.
Segundo Berman & Loukies (1987), a administração concomitante de dois ou mais agentes antiarrítmicos pode aumentar a eficácia terapêutica como também reduzir possibilidades de efeitos adversos, porém durante a manutenção do tratamento não houve a necessidade da redução da dose de mexiletina ou associação a outros antiarrítmicos da classe I, salvo no momento em que o paciente parou de se alimentar em virtude da hérnia perianal.
O gráfico 2 relaciona os principais achados eletrocardiográficos do dia 9 de setembro. Nota-se uma diminuição do intervalo QRS nos momentos em que o paciente encontra-se com a cobertura antiarrítmica, sugerindo uma redução da duração do potencial de ação, condizendo com Burke et al. (1985), aonde a mexiletina reduziu a duração do potencial de ação nas fibras de purkinge caninas. A coluna 1 representa o traçado eletrocardiográfico do paciente sem a cobertura antiarrítmica da mexiletina no dia 09 de setembro de 2004. A segunda, terceira e quarta coluna representam as datas das revisões em 5 de novembro, 30 de dezembro e 28 de agosto, respectivamente. Os traçados do dia 9 de setembro, dos momentos “pré-lidocaína” (figuras 6, 7 e 8), “lidocaína” (figura 8) e “pós-lidocaína” (figuras 9 e 10) foram registrados em 10mm/mV já que o objetivo era a monitoração da freqüência ventricular. Essa calibração (1cm = 1mV) ocasionou uma onda R que ultrapassava o limite máximo da impressora térmica do aparelho, causando uma onda R de 2,5mV.

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Gráfico 2 – Valores dos intervalos QRS, QT e QTpico das três revisões em comparação ao traçado do paciente sem a medicação. A linha vermelha representa o TPE de cada traçado. 0,070,060,060,060,220,190,190,180,210,170,180,170,010,020,010,0100,020,040,060,080,10,120,140,160,180,20,220,2400,020,040,060,080,10,120,140,160,180,20,220,24Intervalo QRSIntervalo QTIntervalo QTpicoTPE
Em relação às conformações de ondas dos traçados do dia 09 de setembro, as diferentes conformações de ondas T estão associadas com o posicionamento do paciente durante a realização dos traçados, em virtude de manipulação para oxigenoterapia, acessos venosos ou contenções. A presença de infradesnivelamento de segmento ST sugere diferenças eletrolíticas, principalmente ao íon potássio e isquemias de miocárdio por circulação inadequada (TILLEY, 1992), ambas possíveis, já que o paciente encontrava-se inapetente e o traçado eletrocardiográfico apresentava arritmias ventriculares, que de acordo com Sisson, O'Grady & Calvert (1999), podem causar um profundo déficit circulatório, levando a uma perfusão diminuida no próprio tecido cardíaco. O objetivo da utilização do esmolol era de suprimir o ritmo de bigeminismo ventricular, se utilizando da característica Beta-bloqueadora para produzir uma maior homogeneidade de repolarização tecidual (MUIR; SAMS & MOÏSE, 1999), evitando o efeito de reentrada e assim, suprimindo o ritmo bigêminico. Porém, ao eletrocardiograma, a arritmia mostrou-se refratária ao antiarrítmico (figura 12), necessitando a utilização de outra classe de antiarrítmicos. A escolha na procainamida (figura 13) foi

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embasada na supressão dos CVP´s pela lidocaína endovenosa, a qual restituiu o ritmo supraventricular, melhorando as condições hemodinâmicas do paciente.
Segundo Dangman (1999) um impulso capaz de causar reentrada deve ser seqüestrado em uma zona do tecido cardíaco, este, funcionalmente ou anatomicamente isolado do resto do tecido e ser conduzido retardadamente por um tempo considerável, para que possa emergir em regiões normais e re-excitar o tecido cardíaco logo após o período refratário. YAMAUCHI et al. (2005) relatou uma diminuição preferencial da duração do potencial de ação induzida pela mexiletina em células miocárdicas reduzindo diferenças no curso de tempo da repolarização (TPE), conduzindo a uma menor TDR. Estes resultados sugerem que a ação antiarrítmica da mexiletina é mediada, em parte, por uma redução do TDR. A heterogenicidade da repolarização causada por áreas lesadas do miocárdio representa um substrato para a ocorrência de arritmias ventriculares. Essa heterogenicidade pode ser representada pela TDR, que, por sua vez, tem como índice representativo a TPE. A mexiletina atua preferencialmente no tecido lesado, diminuindo o TDR e retirando o substrato para ocorrência de arritmias.
YAMAUCHI et al. (2005) utilizou como regra de medição do intervalo Q-Tpico o intervalo entre o início da onda Q e o instante do pico da onda T, realizado somente aonde ondas T positivas possuem amplitude >0.1mV, sendo excluídas as ondas T negativas. O intervalo Q-Ttérmino é mensurado entre o início da onda Q e o instante aonde a linha de base isoelétrica encontra o declive máximo da onda T positiva. Segundo este mesmo estudo, o tratamento com a mexiletina resultou em moderada redução do Q-Tpico em 2,7% e diminuição do intervalo Q-Ttérmino em 4,3% (p<0,05), porém o valor médio do TPE tendeu a uma redução de 7% sem apresentar uma significância estatística (p>0,05). No presente relato de caso, foi realizado a mensuração e comparação dos TPE's no traçado eletrocardiográfico do paciente sob uso da mexiletina e no traçado eletrocardiográfico do paciente sem o antiarrítmico. Não se observou redução do TPE na comparação dos dois traçados (gráfico 2), conforme relatado por

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YAMAUCHI et al. (2005). A ausência desse achado pode significar que a redução do TPE verificada em seres humanos tratados com mexiletina não se aplica em cães, ou, ainda, que o paciente objeto deste relato encontrava-se na margem de erro. De qualquer forma, este dado sugere que os aspectos eletrofisiológicos da terapia com mexiletina em cães carecem de maiores estudos. A redução do intervalo Q-Tpico foi de 19,04% e o intervalo Q-Ttérmino sofreu uma redução de 18,19% em relação aos dois traçados.
Os exames complementares de bioquímica sérica realizados em virtude de patologias relacionadas ao trato urinário demonstraram que o uso crônico da mexiletina não alterou as funções hepática e/ou renal do paciente. Secundariamente a cistite, o pH da urina encontrava- se alcalino (8,5) e, de acordo com Mitchell et al. (1983), a meia-vida da mexiletina é aumentada em casos da presença de urina de pH alcalino. A dosagem sérica da mexiletina não foi mensurada no paciente e o mesmo não apresentava sintomas de efeitos adversos, caracterizando intoxicação pelo fármaco.
Trimarco et al. (1983) e Angermann & Jharmarker (1983) relatam poucas ou nenhuma alteração hemodinâmica em pacientes humanos sob uso crônico da mexiletina. Carlier (1980) relata alterações hemodinâmicas em cães somente em doses muito altas, cerca de 5,6 vezes maiores do que a dose máxima recomendada, porém não há dados na literatura disponível sobre estudos hemodinâmicos utilizando modo-M ecocardiográfico ou estudos por Doppler em cães. Nos estudos ecocardiográficos realizados pelo paciente os parâmetros de velocidade de fluxos, padrões de relaxamento e pressões intracavitárias não foram acessados.
Após alguns dias de evolução, o paciente apresentou uma degradação do quadro clínico em decorrência do encarceramento das alças intestinais e obstrução urinaria em decorrência do encarceramento de bexiga, acarretando um quadro de septicemia, levando o paciente a óbito dias após. A causa da morte não foi cardiogênica, decorrendo, desde o diagnóstico até o óbito 1 ano, 3 meses e 17 dias. Segundo Calvert et al. (1997), o tempo de

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vida médio pós-diagnóstico é de 9,7 semanas (68 dias), onde os tempos de sobrevivência mais curtos estavam relacionados à fibrilação atrial e insuficiência cardíaca congestiva bilateral. O paciente, objeto deste relato se encaixava no perfil estatístico de menor sobrevida em decorrência dos achados clínicos secundários a CMD. Segundo Tidholm et al. (1997) em um estudo sobre taxa de sobrevivência e fatores que influenciam o prognóstico em cães com CMD, a taxa de sobrevivência após um ano foi de 17,5% e após dois anos foi de 7,5%, onde os tempos de sobrevivência mais curtos estavam relacionados à dispnéia e a ascite (p<0,05). Ressalta-se que Calvert et al. (1997) se utilizou da raça Dobermann Pinscher como base de estudos, que, de acordo com a literatura (TIDHOLM et al., 2001; DANGMAN 1999; SISSON; THOMAS & KEENE, 2004) é uma raça predisposta à ocorrência da forma maligna da CMD.
No entanto, não existem estudos na literatura sobre a mexiletina influenciando variações na taxa de sobrevivência em cães apresentando arritmias ventriculares secundárias a CMD. De qualquer forma, este dado sugere que os aspectos da influência da terapia com mexiletina em relação à taxa de sobrevivência pós-diagnóstica em cães carecem de maiores estudos.

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5 CONCLUSÃO
Diante dos resultados do paciente associados aos dados encontrados na literatura, conclui-se que a mexiletina tornou-se uma importante ferramenta para supressão aguda e controle crônico das arritmias de origem ventricular, porém maiores estudos hemodinâmicos e estudos relativos ao aumento de sobrevida em cães são ainda necessários para obtenção de maiores informações em relação a eficácia do controle das arritmias e influências hemodinâmicas da droga.

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