Contenu connexe Similaire à Prioritizing Scaffolds for Hit Selection in High Throughput Screening Programs (19) Plus de Rajarshi Guha (20) Prioritizing Scaffolds for Hit Selection in High Throughput Screening Programs1. Priori%zing Scaffolds for Hit Selec%on
in High Throughput Screening
Programs
Rajarshi Guha, Dac‐Trung Nguyen
NIH Chemical Genomics Center
6th Indo‐US Workshop on Mathema%cal Chemistry
8th – 10th January, 2010
4. High Throughput Screening
• Assay thousands to
hundreds of thousands
of compounds
– Biochemical, gene%c,
pharmacological assays
• Rapidly iden%fy novel
modulators of biological
systems
• Lots of raw data –
automated analy%cs are
essen%al
5. Hun%ng for Leads
Target Lead Lead Clinical
Iden%fica%on Discovery Op%miza%on Development
HTS
Primary
Confirma%on
• Sensi%vity Screening • Select subset
• Scaling • Fluorescence to follow up • Counter
• High Content • Diversity screen
• Explore SAR
Assay
Cherry Picking
Op%miza%on
6. High Throughput Screening
• Given a screen, we
must iden%fy ac%ve
compounds and
confirm their ac%vity
• Most HTS campaigns
are run at a single
concentra%on
Negative
150 Positive ! !
! ! ! !
!
Sample !
!
!
!
! ! !
!!! ! ! ! ! ! ! !
!! ! !
! ! ! !! !
! ! !
! !! !
! ! ! !! !! ! !
!
! ! !! ! !
!!
! !! !
!! ! !
!
! ! ! ! ! ! !! !! ! !
! ! !!
!
!
! ! ! ! ! !!
!
!! ! ! !! ! ! !
! ! ! ! !
! ! ! ! ! ! !! ! ! ! !! ! ! !
!! ! ! ! ! !! !
!! ! !
!! !! ! ! !
! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! !
! !! ! !! !
!! ! !
! !! !! !
!! ! !!
! !! ! !! ! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! !
! ! ! !! ! !! ! !! ! !
! !! !! !! !
!! !! ! ! ! !! !! ! ! ! ! ! ! ! !! ! !
! ! ! !! !! ! ! ! !
! ! ! ! ! !! ! !
!!!! !!
! !! !
! ! ! ! !! ! ! ! ! ! !! ! ! !! ! ! !!
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! !! ! ! ! ! !
Signal
! !
! !! ! ! ! !
! !! !! ! ! ! ! ! !! ! ! !
! ! ! ! !! ! ! ! !!! !
100
! ! !
! ! ! !
!! ! ! ! ! ! ! ! !! !
! ! !! ! ! ! !! ! !
! !! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! !!!! ! ! !! ! ! !! !! !! !! ! ! ! !
! ! !
! !! ! ! !
!! !!!! ! ! ! ! ! !
! !
! ! !! ! !
!! !!! ! ! ! !! ! !
! !
! !! ! !
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! !! ! ! ! !! !
! ! ! ! ! ! !
! ! !!
! ! ! !!
! ! !!
!! !
!
! ! ! !!! !!! ! !! ! !!
!!
! ! ! ! ! ! !! ! !! ! ! ! ! !! !!! ! !!
!!
!! ! !
! ! ! !! !! !
!
!! !
!
!
!
!! ! ! ! !! ! ! ! !! !! ! ! ! !! !
!
! ! ! !! ! ! !! ! !
! !
!! ! !
!!
! ! ! !! ! ! ! !
!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! ! ! !! ! ! !!! ! !
!
! ! ! ! ! ! !! ! ! !!
! !! !
!
! ! !
! !
!
!
! ! ! !
!
! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! !!
! !! !! ! !! ! ! !!!! ! !!!! ! !! ! !! !! !! ! ! !!!! ! ! ! ! !!! !!! !! ! ! ! ! ! !! ! !!! !!!!
!! ! !
!
!
!
! ! ! !!! !! !! !
! ! ! ! ! !! !
! ! ! !!!
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! !
! ! !!
!
! !! ! ! ! ! ! !
! ! ! ! !!!!
! ! ! ! ! ! ! !!
! ! !!
! !! !
! !!! !! !! !! !
!!! ! ! ! ! ! ! !!! !!! ! ! !
! !! ! !
! !! ! !!
!! ! !! !
!! ! !!! !! !! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! !! !! ! ! ! !! !!! !! !!!!! !! !! !!! ! ! !
!! !! ! ! !!!
!!! !! !!! !
!
! ! !!! ! ! ! !! ! !
! ! ! ! !!!! ! !!
! !! ! !!
!
! ! ! ! ! !!
!
! ! ! !! !! ! ! !! ! ! ! ! ! ! !! !! ! !! ! ! !! !
!
! ! !! !! ! ! !! !!
! ! ! ! ! !
! !! ! ! !! !!! ! ! !! ! ! !!! !!!! ! !
!! ! ! !!! ! ! ! ! ! ! !! !
! !! !!! ! !! ! !
!
! !! ! ! ! !!
!
!! ! ! !! ! ! ! ! !!! ! ! ! !! !!! !! ! ! !!!!!
! !!!
!! ! !
! !! ! !
!! ! !
! !
! !
! ! ! ! !! ! ! ! ! !!! ! ! ! !
!!!! !
! ! ! !! ! ! ! !!!! !
! ! ! ! ! !
!!! ! ! !! ! ! ! ! !! !
!! ! !
! ! ! !
!! !
!
! ! ! !
! ! !! !!!
! ! ! ! ! ! !!!! !! !
! ! ! ! !!!
!! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!
!! ! ! ! ! !! !
!! ! ! ! !!!
! !! ! ! ! ! !!! !! ! !
!!! !
! !
! !!! ! ! !
! !!! ! ! !! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !!! ! ! ! ! ! !! ! ! !
! ! !!! !!! !!! !
! ! ! !!!! ! ! !! !! ! ! !!!! !!! ! !!! !
!
! ! !! !! !!!
! !!!! !!
! !! !
!! ! ! !!! !
!!! ! ! ! !! ! ! ! !! ! !! ! ! ! !! ! !
! !! !!! ! ! !
!
!
! ! ! !! ! ! ! !! ! ! ! !! !!! !
! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! !! ! !! !!!! ! ! !!!!! !!
!
!!
! ! ! !! ! ! ! !! !!! ! ! ! ! ! !! !! ! !
! ! !!! !! !!!! !! ! ! !! ! ! !! !! !! ! ! ! ! !!! !
!! ! ! ! !
!
! ! !! ! !! ! !!
! ! ! ! ! !!
! ! ! !! !!! !! ! !!! ! !!! ! ! !
! ! !! !!!!!
! !!!
! !! !
! ! !! ! ! ! !
!! ! ! ! ! ! !
!
!! !! ! !
!
!
!
! ! ! !! ! ! !
! ! ! !!!! !! !! ! ! ! !! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! !! ! !!! ! !!!!
! ! !! ! ! ! ! !!! ! !! ! ! !
! ! !! ! !! ! !!! ! !!!!!! !!!
!! ! !!
! !!! ! !
! ! ! !!
! !! ! !
! !! !! ! !
! !
!! !
! !! ! ! ! ! !! ! !
! !! !
!! ! !
!
!! ! !!! !
!! !! ! ! !
! ! !! ! !!!!!!! ! !
!! ! ! ! ! !! ! !! !
!! ! !! !!! !! !!
!
!! !!
! ! !
! ! ! !!!!!!
!! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
!!! !! ! !! ! !! !
! ! ! ! !!
!
! ! ! !
! ! ! !
!! !
! ! ! !
!! !! !!! ! ! !! !
!! ! ! ! !!! ! ! ! ! !!! ! ! !
!!
!
! ! ! !! !
!!!! !! !
! ! !! ! ! !
! !! ! ! !! !
! ! ! !! ! !!!! !!
!! ! !!
!
! !! ! ! !
! !! ! !! !
! ! !! !!! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! ! ! ! ! !! !
!
! ! ! ! !
! !! !!
! ! ! !! ! !! !!! !! ! ! ! !! ! !! !! !! ! !
! !
! !
! !! ! ! !
! !!
! ! !! ! !! ! ! ! !! !!!
!
!!! !! !! ! ! ! !! ! ! ! ! !!!! ! !
!!
! ! ! ! !! !! ! ! ! !
! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!! !
! ! ! !! ! ! !! ! ! !!
! !
! !! ! !! ! ! ! ! !! !
50
! !!! ! ! !
! ! ! !!
! ! !! !! !!! ! ! !
! ! ! ! ! !! !!!! ! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! ! ! !! !! ! ! ! ! ! !! !! !
! ! ! !! ! !! ! !
!!
!! !
! !
!! ! ! !! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! !! !! ! !
! ! ! ! ! !! ! ! ! !! !
! ! ! !!! !! ! ! !
! !!
!! ! ! ! !
! !! ! ! !
!! ! ! ! !! !! !
! ! ! ! ! ! ! !! ! ! !! ! !
!! !!
! ! ! !
! !! !!!! ! ! !! ! !!
! ! ! !
! !! ! !!
!!
! !!
!
!! ! !! ! !!! !!!! !! !! ! !!!!!
! ! ! !!
! ! ! ! !! ! !!!!
! ! !
! !
! ! ! ! ! ! ! !! !!! !
! ! ! !! !! !!!
! ! !
!! !
! ! ! !!!!! ! !
! ! ! ! !!
! !! !! ! ! ! !!!
! ! ! ! ! ! ! ! ! !! !
! ! !!
! ! ! !! ! ! ! ! !!
!
! ! ! !!
!! ! ! !
! !! !!! ! !!
! !!! !
! !! ! ! !
!! !
!
! ! !! ! !!! ! !
! !! ! !! ! ! ! !
!
! ! !!
!
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! !!!
! ! !
!! ! ! ! ! ! !! !
!!
!!
!! ! ! ! ! ! !!
! !! ! ! !!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! !!! ! ! !
! !! ! ! ! ! ! ! !! ! ! !!! ! !! !
! ! !! ! ! ! !! ! ! ! ! ! !! ! !! ! ! !! ! !
! !!
! !! ! ! ! ! !! ! !! !! !!! ! ! !! !
! !! !! !! !
! ! ! ! !! ! ! !! !
!! !! !! ! !
! ! !!
! !! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! ! !
!! ! !
!! ! ! !! !!
!
! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !!
!
!! ! ! ! !
! !! ! !! !
! ! !
!! !! ! !
! ! ! ! ! !!
!!! !! !
!! !! ! ! ! !
!! ! ! ! !! !
!
! ! !
!
!
! ! !!
! !
! ! !! ! ! ! !
! !! ! ! ! !! ! !
! ! ! !
!
! ! !
! ! ! !! ! ! ! !
! !! !! !! ! ! !!
! !! !!
!
!
!! ! ! !
! ! ! ! !
! ! ! ! !!
! ! ! ! !! ! ! ! !! ! !
! ! !
! ! ! ! ! ! ! !! !!
! ! ! ! ! !! !!! !
! !!
!
! ! ! !
!
!!! !! ! ! ! !! ! ! ! !
!
! ! !
!! !! ! !
!
! !!! ! ! ! !!! !! ! !! !
! ! !!
! ! !
! !
! ! !!!!
!!
!!
!!
! ! ! ! !
! ! !!! !! ! !
! ! ! ! !
!
! !! ! !!!
! !! ! ! ! ! ! !
!
! ! !
! !! !
! !
! !
! !! ! ! !!
!
!!
!
! ! !
!! ! ! !
! ! !
!
!
! ! ! !!
! !
! ! !!
!!
! !
! !
! ! !! ! ! ! ! ! ! ! ! !
!
!
! ! ! !!
! ! !
!! ! !
!
!
!
! ! ! ! ! ! !! ! !
!! !! ! !
! ! ! !
!
0
Plate Number