Sobre la carga de la enfermedad, fisiopatología, clasificación, diagnóstico y tratamiento usual, así como revisión de los potenciales nuevos tratamientos para migraña.
2. INTRODUCCIÓN
• Top ten de enfermedades
• Prevalencia 14.7%, 8 % hombres, 17.6% mujeres (170 millones en Europa)
• Menores de 50 años, principal causa de discapacidad
• La migraña es una cefalea primaria con sustrato genético, ambiental, hormonal
• Diagnóstico POUND (Pulsatil, One Day, Unilateral, Náusea, Discapacidad)
• Migraine ID= náusea, fotofobia, discapacidad…2 de 3 (S 84, E 76%)
• Aproximadamente 13 millones de personas susceptibles de profilaxis
• Solo 9 de cada 10 candidatos toman profilaxis (eficacia, seguridad, tolerabilidad)
Charles A. Lancet Neurol 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30435-0
4. F
I
S
I
O
P
A
T
O
L
O
G
Í
A
FASES DE LA MIGRAÑA
*Premonitoria
precede la cefalea, horas.
*Aura
precede de forma inmediata o durante
cefalea
*Cefalálgica
propiamente dicha
*Postdrómica
posterior a la cefalea
Charles A. Lancet Neurol 2017.
CGRP=
calcitonin gene-
related peptide.
PACAP=pituitary
adenylate
cyclase-activating
polypeptide.
5. GENERALIDADES DE TRATAMIENTO
• El tratamiento debe tomar en cuenta
• Migraña: frecuencia, gravedad y su impacto.
• Paciente: necesidad y objetivos.
• El tratamiento puede ser
• Abortivo (episodios agudos)Migraño y no migrañoespecificos
• Preventivo (profilaxis)
• Siempre debe cuidarse el sobreuso de analgésicos
• Los tratamientos actuales tiene efectos adversos
Silberstein SD. CNS Spectrums (2017), 22, 4–12.
6. 4 PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO
1.-Tratamiento temprano
• 2.-La vía de administración (vómito)
3.-Tratamiento adyuvante (náuseas/recurrencias)
• 4.-Rescate
8. TRATAMIENTO PREVENTIVO
• La indicaciones actuales de profilaxis son:
• Ataques incapacitantes a pesar de tratamiento agudo adecuado
• Mas de 4 días-mes-migraña o mas de 8 días-mes-cefalea
• Sobreuso de fármacos, efectos adversos
• Migraña hemipléjica, infarto migrañoso, migraña basilar, aura molesta.
• Se considera profilaxis exitosa cuando disminuye al menos 50% los episodios
• Considerar
• Inicio paulatino
• Al menos 2-6 meses de tratamiento
• Comorbilidades, efectos adversos, embarazo, contraindicaciones
• Expectativas del paciente
9.
10. FÁRMACOS PROFILÁCTICOS (USA)
Fármaco Dosis efectiva Efectos adversos Contraindicaciones
Propanolol 80-240 mg/d Fatiga, desoredenes del
sueño, depresión, poca
tolerancia a ejercicio,
ortostatismo, bradicardia,
impotencia.
Falla cardiaca, asma,
diabetes con uso de
insulina.
Timolol 10-15 mg c/12h
Metoprolol 50-200 mg/d
Divalproato sódico 500-100 mg/d Ganancia de peso, caída
del cabello,
hepatotoxicidad, tremor.
Mujeres en edad
reproductiva.
Topiramato 100 mg/d (se inicia a 25
mg con aumento
semanal)
Alteraciones de conducta
o cognitivas, aumento de
la PIO, perdida de peso,
nefrolitiasis, parestesias o
estremecimiento de
manos-pies.
Mujeres en edad
reproductiva.
Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637
11. PUNTOS IMPORTANTES
• Los AINES y otros no específicos no
deben usarse más de 15 días o 10
días combinado, por sobreuso
• Cafeína riesgo de cronificación
• Ergotamina, cefalea de rebote y alto
riesgo de abuso
• Triptanos son vasocontrictores
(nunca con ergotamina)
• Sensación triptano= parestesias,
flushing, estremecimiento, dolor de
cuello, opresión torácica.
• 1/1 millón complicación
cardiovascular (5HT2A)
Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637
14. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS
DEL PRGC “GEPANTS”
• Bloquean el receptor PRGC y amilina 1
• No son vasocontrictores como triptanos y ergotamina
• 5 gepants han mostrado efectividad clínica
• Olcegepant
• Solo intravenoso
• Respuesta 66 vs 27% (placebo)
• Telcagepant cuenta con 6 ensayos clínicos fase III
• Su efecto es más lento que rizatriptan a 2 hrs
• Abandonado por hepatotoxicidad
15. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS
DEL PRGC “GEPANTS”
• Ubrogepant y Atogepan
• Libres de hepatotoxicidad
• Efectos adversos probablemente similares a placebo
• Sin vasocontricción
16. • Fase 2B
• Controlado con placeo y doble ciego
• Aleatorizado 1:1 (527 ubro y 113 placebo)
• 1, 10, 25, 50 y 100 mg
• placebo
• 100 mg fue superior a placebo para estado libre de dolor pero no para respuesta-cefalea
• Lo atribuyen a pbe efecto placebo
• Efectos adversos similares a placebo
Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12
20. ANTICUERPOS MONOCLONALES (PRGC)
Contra receptor
• Erenumab
Contra
Péptido
• Fremanezumab
• Galcanezumab
• Eptinezumab
Hershey AD. N Engl J Med 2017 377;22.
*No vasoconstrictores
*Mínimos efectos adversos
21. • Anticuerpo monoclonal completamente humano
• FASE 3
• OBJETIVO: prevención de migraña episódica
• 955 pacientes
• 317 usaron 70 mg de erenumab
• 319 usaron 140 mg
• 319 con placebo
• Administración mensual, por 6 meses
DESENLACES
*PRIMARIO: cambio desde el basal a los
meses 4 a 6 en el número medio de días
de migraña por mes.
*SECUNDARIO:
-reducción de ≥50% en el número medio
de días de migraña por mes.
-cambios en el número de días de uso de
tratamiento abortivo
-cambio en el MPFID
Erenumab
STRIVE
Goadsby. N Engl J Med 2017;377:2123-32.
26. Fremanezumab
*Anticuerpo contra PRGC
*FASE 3
*OBJETIVO: prevención de la migraña crónica
*Aleatorización
-Trimestral: 675 mg basal, con placebo a la semana 4 y 8
-Mensual: 675 mg basal, 225 mg en la semana 4 y 8
-Placebo
*DESENLACE
-Primario: cambio en los días-migraña por mes durante 3 meses
-Mayor de 4 hrs, intensidad al menos moderada
-Días con uso de medicación migraño-especificos
Silberstein SD. N Engl J Med 2017;377:2113-22.
30. Galcanezumab
*Estudio fase 2 B
*Evaluar si al menos una dosis de Galcanezumab es superior a placebo en
prevención de migraña episódica
*Aleatorización (mensual, por 3 meses)
5 mg
50 mg
120 mg
300 mg
Placebo
*DESENLACE PRINCIPAL: determinar si al menos 1 de 4 dosis fue superior a placebo
en disminuir días-migraña de la semana 9-12
Skljarevski V. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2017.3859.
EVOLVE
35. Eptinezumab
*Estudio fase 3
*Dosis 100, 300 mg vs placebo
*Reducción en días-migraña-mes
-300 mg: 4.3 días
-100 mg: 3.9 días
-placebo: 3.2 días
*Reducción de 50% o mayor
-300 mg: 56.3%
-100 mg: 49.8%
-placebo: 37.4%
Tomado de internet 25/01/2018: http://investor.alderbio.com/static-files/e90a07eb-12f9-49ac-8a68-ea66a1ae9d24
PROMISE 1
37. DE LOS MABS
• Eficacia comparable y no difiere tanto de los fármacos actuales
• Su perfil de seguridad y tolerabilidad, así como su frecuencia de uso los hacen prometedores
• Lo referente a embarazo, riesgo cardiovascular y costos esta por determinarse
• Erenumab ya sometido ante EMA
Mitsikostas DD. Curr Opin Neurol 2017, 30:000–000.
Fármaco Dism. D-M NNT O.R. EAs
Eptinezumab -1 (sem 5-8) 4.7 1.09
Erenumab -1.1 (sem 9-12) 6.2 0.96
Galcanezumab -1.2 (sem 9-12) 4.0 1.07
Fremanezumab -2.6 (sem 9-12) 4.0 1.05
38. REXANTS
• La orexina A y B, son péptidos con participación nociceptiva
• Estos neuropéptidos actúan mediante los receptores OX1R (A) y OX2R (B)
• Orexina A se cree es antinociceptiva y la B pro nociceptiva
• Se cree que antagonismo de OX2R y agonismo de OX1R, puede ser benéfico
40. INHIBIDORES DE OXIDO NÍTRICO SINTASA
• El oxido nítrico favorece la liberación de PRGC
• Inhibir oxido nítrico a través de su sintasa podría evitar la migraña
• Los estudios de episodios agudos y para prevención no fueron efectivos
Cephalalgia.2010; 30(12): 1458–1467.
Cephalalgia.2009; 29(1): 124.
41. CONCLUSIONES
• Muchos pacientes requieren profilaxis pero pocos la usan
• Los tratamiento actuales son efectivos pero con efectos adversos…
• De los nuevos tratamientos, lo más prometedores tiene como foco PGRC (gepants y mABs)
• Habrá que valorar estudios contra estándar del profilaxis (valproato, topiramato, etc…)
GEPANTS
• Podrían ser un buen tratamiento en agudo
• Los efectos adversos son similares a placebo
mABS
• La mayor reducción en días-migraña-mes ocurre en el 1-2 mes de aplicación
• La reducción ≥50% de días-migraña-mes ocurre en el 40-50% de los pacientes
• Se desconoce si hay efecto sostenido o requiere continuidad mensual
• Los efectos adversos: rinofaringitis, infección respiratoria alta, sitio de inyección.