1. ¶ E – 36-285-A-10
Anestésicos halogenados
I. Odin, N. Nathan
La clase terapéutica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentes
como el halotano y el enflurano, que han sido sustituidos por otros más recientes como el
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, menos solubles en los tejidos y mejor tolerados
por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámicas existentes entre estos
tres últimos agentes son pequeñas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, incluso
en el caso del sevoflurano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidas
en la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevoflurano y el desflurano, que son los
agentes más recientes, se caracterizan por tener una cinética más rápida. A la hora de
usarlos habrá que sopesar las ventajas clínicas que esto supone (rapidez de la inducción
y del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la práctica, es cuatro
veces superior al del isoflurano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad en
circuito cerrado y con flujos de gases frescos reducidos al máximo posible. Esta reducción
de flujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menos
solubles, como el desflurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado,
sea cual sea su coste, resulta mucho más económico que el de los agentes intravenosos, y
además permite una recuperación más rápida o igual. El sevoflurano, menos acre y
menos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el niño para la inducción con
máscara. La inducción con máscara en el adulto ha despertado recientemente cierto
interés, pero esta técnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectos
de tipo hemodinámico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor.
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Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentración alveolar; CAM;
Bajo flujo de gas fresco; Hemodinámica; Barorreflejo; Respuesta ventilatoria
Plan ¶ Efectos farmacodinámicos 10
Efecto hipnótico y efecto sobre el electroencefalograma 10
¶ Introducción 1 Efectos analgésicos 11
Flujo sanguíneo cerebral, presión intracraneal y consumo
¶ Propiedades fisicoquímicas 2
de oxígeno cerebral 11
¶ Farmacocinética: consecuencias clínicas 3 Efectos respiratorios 11
Generalidades 3 Efectos cardiocirculatorios 12
Solubilidad y cinética comparadas de los agentes Otros efectos 14
halogenados 4 ¶ Utilización práctica 15
Consecuencia de las diferencias cinéticas entre agentes Inducción 15
halogenados cuando se utiliza un circuito con bajo flujo Mantenimiento 16
de gas fresco 5 Despertar 17
Cinética y circuito cerrado 6 Coste y elección del agente halogenado 17
Efecto de segundo gas y efecto concentración 6 ¶ Conclusión 18
¶ Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad 7
Degradación 7
Metabolismo 7
Toxicidad hepática
Toxicidad renal
8
8
■ Introducción
Otras toxicidades 9 En la clase de los agentes anestésicos por inhalación se
¶ Mecanismo de acción 9 encuentran el protóxido de nitrógeno (N2O) y el xenón, de
Anestesia-Reanimación 1

2. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
estructura simple, y los agentes halogenados, de estructura
más compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos
cuyas moléculas se han sustituido en parte y en grados
diversos por un átomo halógeno (bromo, cloro y flúor), de
ahí su nombre. La naturaleza, el número y la posición de este
halógeno condicionan las propiedades farmacocinéticas, los
efectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, los
agentes halogenados y, sobre todo, los más recientes, se
caracterizan por un alto índice terapéutico asociado a una
toxicidad baja. Además de poder medir de forma continuada
sus concentraciones alveolares, la inyección directa de estos Figura 1. Estructura química de los agentes halogenados.
agentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar una A. Halotano.
anestesia por inhalación con un objetivo de concentración B. Enflurano.
medida y no calculada, como en el caso de los agentes C. Isoflurano.
intravenosos. Su rápida eliminación por vía respiratoria y la D. Sevoflurano.
baja solubilidad de los agentes más recientes permite una E. Desflurano.
adaptación rápida del nivel de anestesia durante el manteni-
miento, así como una recuperación rápida y predecible, con átomo de bromo y otro de cloro, es más liposoluble que
independencia de la duración de la anestesia y de las carac- el isoflurano, que contiene un átomo de cloro y varios
terísticas del paciente. de flúor. Este último es más liposoluble que el sevoflu-
Las primeras aplicaciones de vapores anestésicos se rano y que el desflurano, que sólo contienen flúor. La
remontan a 1846, año en el que Morton utilizó éter con solubilidad suele ser proporcional a la potencia anesté-
este fin (aunque esta sustancia no es un «halogenado» sica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto de
propiamente dicho). El mismo año se publicó el empleo acción hidrófobo y unitario para todos los agentes
del cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para la halogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la ley
comercialización del metoxiflurano (1962), que no se de Meyer-Overton que están relacionadas con la exis-
utiliza desde hace muchos años por su toxicidad renal tencia de isómeros (enflurano e isoflurano, por ejem-
y, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debida plo), con la localización terminal de la halogenación
a su elevada liposolubilidad. El halotano, que empezó a (efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto del
usarse al final de la década de 1950, tampoco se utiliza hidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposo-
hoy en día, debido a su toxicidad y sus efectos cardio- lubilidad también condiciona la cinética (cf infra).
vasculares negativos. El enflurano, comercializado en La estructura fisicoquímica del halogenado condiciona
1973, apenas se administra ya, por razones similares. igualmente las reglas para su administración. Así pues, los
Además, a causa de su olor acre, tampoco se puede éteres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y el
emplear para la inducción. En la actualidad, el isoflu- enflurano, son acres, de ahí que no se puedan administrar
rano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agentes durante la inducción sin riesgo de irritación de las vías
halogenados que se administran con mayor frecuencia. respiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y,
sobre todo el sevoflurano (éter-isopropil), se pueden utilizar
para la inducción en el niño y, recientemente, en el adulto,
■ Propiedades fisicoquímicas ya que son menos acres (Fig. 1).
Por último, la temperatura de ebullición y la presión
Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados de vapor saturante, que difiere entre los halogenados,
(Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coefi- condicionan la calibración de los vaporizadores conven-
ciente de partición aceite/agua [Cuadro II]) dependen de cionales. El desflurano, con una presión de vapor
la sustitución de un átomo de hidrógeno por uno de saturante aproximada a la presión atmosférica y una
flúor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menor temperatura de ebullición cercana a la temperatura
grado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un ambiente, se debe administrar con un vaporizador
Cuadro I.
Propiedades fisicoquímicas de los agentes anestésicos por inhalación.
Peso molecular (da) Temperatura de ebullición (°C) PVS (20°C) A/G
Halotano 197,381 50,2 243,97 224
Enflurano 184,491 56,5 171,97 96
Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91
Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53
Desflurano 168,036 23,5 663,97 19
Protóxido de nitrógeno 44 -88,5 / 1,4
Da: Dalton; PVS: presión de vapor saturante; A/G: coeficiente de partición aceite/gas.
Cuadro II.
Coeficientes de partición de los agentes anestésicos por inhalación y porcentaje de metabolismo.
Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Protóxido de
nitrógeno
Coeficiente de partición
Sangre-gas 2,54 1,8 1,46 0,42 0,68 0,47
Sangre-cerebro 1,94 1,4 1,57 1,29 1,70 1,1
Sangre-músculo 3,38 1,7 2,92 2,02 3,13 1,2
Sangre-grasa 62 36 52 30 55 2,3
Metabolismo 20 % 2,4 a 8,5 % 0,2 % 0,02 % 2a5% 0%
2 Anestesia-Reanimación

3. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente, compartimento, denominado «profundo», de gran
un vaporizador concebido con mayor originalidad y volumen pero débilmente vascularizado, se encuentra el
específico de la máquina de anestesia Kion permite su tejido adiposo. Esta esquematización permite describir el
administración sin tener que mantener constantes la paso del agente halogenado a las distintas partes del
presión y la temperatura en el vaporizador. Cada agente cuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clíni-
halogenado tiene su vaporizador de administración cos. Así, el paso del agente anestésico del alvéolo al
específico, para evitar dosificaciones excesivas o insufi- compartimento sanguíneo es proporcional a la diferen-
cientes. Estos agentes halogenados también se pueden cia de presión parcial a ambos lados del alvéolo, a la
inyectar directamente en ciertos circuitos. Los agentes capacidad del agente para atravesar de forma pasiva las
halogenados se comercializan en forma líquida en barreras celulares en función de su solubilidad (reflejada
frascos con tapones específicos para cada agente, a fin por el coeficiente de partición sangre-gas) y a la venti-
de evitar errores de llenado. Cada mililitro de gas lación alveolar. Más tarde, el agente anestésico pasa
líquido permite obtener una cantidad de agente en primero del compartimento sanguíneo al comparti-
forma gaseosa que varía en función de su peso molecu- mento de los órganos ricamente vascularizados (como el
lar y de su temperatura de ebullición. Para evaluar el cerebro), después menos vascularizados (compartimento
coste de la anestesia, se pueden calcular fácilmente las músculo-piel) y, por último, los débilmente vasculariza-
cantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gas dos (como las grasas).
fresco y de la concentración usada gracias a la conver- Este modelo farmacocinético permite entender las
sión en mililitros de agente líquido. Así pues, 1 ml de variaciones del tiempo de inducción o de la duración de
sevoflurano líquido se transforma en 183 ml de gas, la anestesia según el contexto o el agente utilizado. Así
1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 ml pues, la inducción de la anestesia por vía inhalatoria es
de isoflurano en 194 ml de gas. más rápida en el niño que en el adulto. Como la
capacidad residual funcional es menor en los pulmones
de los niños, la dilución del agente en el comparti-
■ Farmacocinética: mento pulmonar está reducida, de ahí que el aumento
consecuencias clínicas de las concentraciones alveolares y la velocidad de
adormecimiento sean más rápidos. Esta diferencia entre
el adulto y el niño persiste incluso con los agentes
Generalidades menos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro se
La farmacocinética de los agentes halogenados se produce en un lapso de tiempo cuantificado por una
puede comparar a un simple traspaso de un comparti- constante de transferencia, y se traduce en la clínica por
mento a otro del organismo. Al comienzo de la década una histéresis y, por tanto, un tiempo en el que el
de 1960, Mapleson diseñó un modelo en el que estos anestésico tarda en actuar de aproximadamente un
compartimentos estaban representados en forma de .
minuto y medio, que no se puede reducir durante la
cisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anesté- inducción por vía inhalatoria o durante las adaptaciones
sico en el organismo por vía respiratoria, las concentra- terapéuticas. Pese a su gran volumen, el tejido graso
ciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso a sólo puede captar una pequeña cantidad de agente
través de los distintos compartimentos. Sea cual sea el halogenado, pues se halla perfundido por un flujo
compartimento considerado, el paso del anestésico sanguíneo que representa un porcentaje muy bajo del
dependerá de la diferencia de la presión parcial de gas flujo cardíaco. Así pues, al contrario de lo ocurrido con
entre los dos compartimentos (función de la concentra- los agentes administrados por vía intravenosa, la acu-
ción de gas), de la solubilidad del agente en dicho mulación del agente anestésico en el tejido graso es baja
compartimento (efecto del coeficiente de partición) y en el caso del halotano o del enflurano, y mínima con
del flujo sanguíneo del órgano. El agente halogenado el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto tam-
pasa desde el compartimento alveolar hacia otros tres bién sucede en los pacientes obesos, en quienes el
compartimentos de transferencia (Fig. 2). El primer tiempo de despertar y el consumo de anestésicos no
compartimento, formado por el grupo de los órganos están aumentados, o sólo un poco [71],incluso con los
muy vascularizados, de pequeño volumen pero perfun- agentes más liposolubles, como el isoflurano.
didos con un flujo elevado, se satura rápidamente; este Las consecuencias para la evaluación de la profundi-
grupo incluye órganos diana para el efecto farmacoló- dad de la anestesia son las siguientes: la concentración
gico buscado o no, como el corazón, el cerebro, los existente en el interior del alvéolo se equilibra de
riñones y el hígado. El segundo compartimento com- manera progresiva con las concentraciones sanguíneas y
prende el grupo músculo-piel, comparable a una cis- tisulares; las concentraciones del agente inhalado en los
terna de mayor volumen aunque de menor perfusión. distintos compartimentos del organismo son, por tanto,
Este compartimento, que se satura con menor rapidez, proporcionales. La concentración en el cerebro, y
constituye una zona de acumulación (almacenamiento) también la profundidad de la anestesia, se evalúan de
rápida del agente halogenado. Por último, en el tercer forma aproximada midiendo la concentración alveolar
Pulmones Vísceras Músculos Pulmones Vísceras
Boca Boca Músculos
Ventilación Ventilación
Tejido graso
A
Tejido graso
B
Figura 2. Analogía hidráulica de Mapleson.
A. Agente anestésico poco soluble.
B. Agente anestésico muy soluble.
Anestesia-Reanimación 3

4. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
de halogenado al final de la espiración. Esta evaluación 1 FA/FI N2O
sólo resulta válida en situación de equilibrio, es decir, Desflurano
durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y no 0,8 Sevoflurano
durante las fases de adormecimiento y despertar, o Isoflurano
0,6
durante las variaciones rápidas de las concentraciones Halotano
del agente halogenado por el fenómeno de histéresis (cf 0,4
supra). Durante la inducción, o justo después de los
ajustes terapéuticos, la elevación de las concentraciones 0,2
alveolares es, efectivamente, más rápida que en el
0
cerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. La 0 5 10 15 20 25 30 minutos
diferencia entre concentración alveolar y concentración Figura 3. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación
arterial aumenta con la edad, cuando existe una afec- administrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su
ción respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesario concentración alveolar (FA) en relación con la concentración
tener en cuenta esta diferencia para el análisis clínico de inspiratoria (FI).
la concentración al final de la espiración. La gran
diferencia entre las concentraciones inspiratorias y
espiratorias de agente halogenado refleja una falta de halotano y con el sevoflurano cuando las concentracio-
equilibrio relacionada con una captación persistente del nes proporcionadas por el vaporizador se aumentan de
anestésico por los distintos compartimentos del orga- forma progresiva [119].
nismo. En caso de inducción con máscara, la existencia Durante la inducción anestésica, el aumento de las
de un gradiente considerable entre estas dos concentra- concentraciones alveolares medidas por la relación entre
ciones sugiere que la profundidad de anestesia no es la fracción alveolar de los gases (F A ) y la fracción
estable, y que puede disminuir rápidamente al inte- inspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. La
rrumpir la administración del halogenado, como ocurre, pendiente de la curva se muestra más pronunciada con
por ejemplo, durante la intubación. los gases menos liposolubles, y el valor de la seudome-
seta, que refleja la captación de los gases en los distintos
compartimentos, está más cerca de la unidad
Solubilidad y cinética comparadas (Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menos
de los agentes halogenados liposolubles se observa de manera prolongada una
diferencia considerable entre las concentraciones alveo-
Cuanto más soluble es un agente en un tejido, más lar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FI
tiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintos más alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que se
tejidos del organismo y, por tanto, menos baja es su debe a una captación continua del agente anestésico en
presión parcial de gas en el tejido en cuestión. Así pues, los distintos compartimentos del organismo (principal-
cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, como mente el compartimento músculo-piel). En la inducción
el desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presio- por inhalación, el compartimento músculo-piel consti-
nes parciales alveolares es más rápido y más elevado que tuye el principal lugar de almacenamiento del agente
con los agentes más liposolubles, como el isoflurano, el anestésico, ya que los anestésicos por inhalación
enflurano y el halotano, ya que se disuelven con menor son más solubles en estos tejidos que en la sangre
rapidez. El coeficiente de partición sangre-gas no es el (Cuadro II) y la perfusión sanguínea se muestra relati-
único factor que condiciona la velocidad de adormeci- vamente elevada. Así, cuanto más elevado es el coefi-
miento. Los coeficientes de partición sangre-músculo y ciente de partición sangre/músculo, mayores son la
sangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y la captación y el almacenamiento (Cuadro II). El grado de
estabilidad del adormecimiento. El tiempo de transfe- captación tisular y, por tanto, del almacenamiento de
rencia sangre-cerebro es más rápido con el desflurano, los agentes halogenados, se mide en la práctica clínica
cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro es el más por la diferencia entre las concentraciones inspiratoria y
bajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). De de final de espiración. Esta acumulación del agente
esta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evalua- anestésico también se traduce en la clínica por un
dos por el electroencefalograma (EEG), se logran antes consumo más elevado de gas anestésico y por un
que los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyos tiempo de eliminación más largo, con un despertar
coeficientes de partición sangre-cerebro son más eleva- comparativamente retrasado.
dos [13, 91]. Asimismo, la redistribución del agente hacia En el momento del despertar, la disminución de las
los compartimentos con flujo de perfusión elevado concentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide por
posiblemente condicione la velocidad de adormeci- la disminución del cociente entre la concentración alveolar
miento y la estabilidad de la anestesia durante la instantánea (FA) y la obtenida al interrumpir la administra-
inducción, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubili- ción del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuye
dad en el músculo es similar a la del isoflurano. Es antes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dicha
posible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papel disminución se puede acelerar con el metabolismo del
de los coeficientes de partición, sobre todo el de sangre- agente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas de
gas, en la velocidad de adormecimiento. Así pues, la decrecimiento son semejantes a las de agentes menos
concentración inspiratoria y la técnica utilizada son dos liposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad de
factores igualmente esenciales para prever la velocidad eliminación del agente halogenado se puede evaluar por
de inducción. Aunque el coeficiente de partición sangre- la semivida contextual de eliminación, como con los
gas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflu- agentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo que
rano, la inducción con una concentración alveolar tardan las concentraciones alveolares iniciales en dismi-
mínima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos veces nuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dicha
más rápida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino sólo forma, para anestesias de más de 2 horas, este tiempo
una vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad es aumenta con la duración de administración del sevoflu-
todavía menor con concentraciones bajas de halogena- rano, pero no con la del desflurano o con la del
dos. De ahí que con 1,7 CAM de sevoflurano la pérdida N 2 O [41] . Esto quizá se deba a que el coeficiente de
de conciencia se alcanza en una media de 121 segundos, partición sangre-músculo del sevoflurano es más ele-
mientras que con 1,7 CAM de isoflurano sólo se llega a vado. En cualquier caso, las semividas contextuales de
los 145 segundos [161]. Por último, el tiempo que trans- todos los agentes halogenados, incluidas las del halo-
curre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el tano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos
4 Anestesia-Reanimación

5. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
FA/FAO FA/FAO
10-3
1
10-4
Halotano
0,1 Isoflurano
Halotano Sevoflurano
10-5
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano Desflurano
0,01 10-6
0 10 20 30 40 50 60 minutos 0 2 000 4000 6 000 8000 minutos
Figura 4. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación durante el despertar: evolución de la concentración alveolar (FA) de los
agentes anestésicos por inhalación en relación con la concentración presente al interrumpir su administración (FAO).
100 Desflurano Halotano
90 Sevoflurano
80 Isoflurano
70
Enflurano
60
50
40
30
20
10 Isoflurano
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duración de la anestesia (minutos) Tiempo del despertar (minutos)
A
Desflurano
100
90
80
70
60 Sevoflurano
50
40
30
20
10
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 Coeficiente de partición sangre/gas
Duración de la anestesia (minutos)
Figura 6. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de los
B agentes halogenados y de la duración de su administración sobre
100 el tiempo del despertar.
90
80
70
60 alveolares medidas al final de la anestesia sean modera-
50 das (0,8 CAM), pues el agente anestésico no se ha
40 acumulado en el compartimento músculo-piel
30
20 (Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menos
10 solubles en el compartimento muscular es manifiesta
0
para concentraciones elevadas durante el manteni-
0 50 100 150 200 250 300 350 400
miento de la anestesia, ya que la acumulación es menor.
Duración de la anestesia (minutos) Así, con el desflurano, el tiempo de despertar no
C depende ni de las concentraciones utilizadas ni de la
Figura 5. Semivida contextual y tiempo de disminución del duración de su administración. En cambio, después de
90% de los agentes anestésicos por inhalación. administrar sevoflurano durante más de 120 minutos,
A. Tiempo de semidisminución (minutos). los tiempos de recuperación de la anestesia dependen de
B. Tiempo de disminución del 80% (minutos). la duración de la misma, y se acercan a los obtenidos
C. Tiempo de disminución del 90% (minutos). tras la administración de isoflurano [42].
los agentes hipnóticos intravenosos. El objetivo del Consecuencia de las diferencias
médico es obtener, no una concentración reducida a la cinéticas entre agentes halogenados
mitad, sino una concentración alveolar de despertar cuando se utiliza un circuito con bajo
(CAM de despertar, cf infra) después de la eliminación
del 70%, o incluso del 90% del agente halogenado,
flujo de gas fresco
dependiendo de si se ha asociado un morfínico o no. El La cinética de gases descrita con anterioridad sólo es
tiempo necesario para lograr esta concentración de aplicable en circuito abierto, donde la concentración de
recuperación depende también de la concentración los gases inspirados iguala a la proporcionada por el
alveolar que existe al final de la anestesia. Con aneste- vaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, la
sias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre los cinética de los gases depende además de tres factores
distintos agentes halogenados, con independencia de su suplementarios. La concentración inspiratoria varía
solubilidad, pero a condición de que las concentraciones asimismo con la concentración proporcionada por el
Anestesia-Reanimación 5

6. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
Fv /FD 1,0 tiempo permite ajustar de forma óptima la FD, concen-
10* 5* tración proporcionada por el vaporizador, en función de
3* la concentración alveolar deseada. Este cociente varía
2* con la liposolubilidad del agente y con el flujo de gas
1* fresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/min
con un agente poco liposoluble, como el desflurano,
0,5 este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puede
aumentar la concentración proporcionada tres veces el
valor de la concentración alveolar deseada, ya que el
valor máximo proporcionado por el vaporizador alcanza
el 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM.
De esta forma, se puede alcanzar la concentración
0 alveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios.
0 5 10
Esto no es posible con los agentes más liposolubles,
Tiempo (minutos) como el isoflurano o el halotano, ya que el cociente
Figura 7. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación FD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitaría
administrados con un circuito filtro: evolución del cociente con- que la concentración máxima proporcionada por el
centración inspiratoria (FI) / concentración liberada por el vapo- vaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, pues
rizador (FD). su calibración máxima es del 5%. Cuando se utilizan
halotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo de
gas fresco para profundizar la anestesia con mayor
vaporizador (FD), pero también con el flujo de gas que rapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresiva
barre el vaporizador, con el volumen del circuito y con a una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de un
la cantidad de gas reinhalada (reinhalación). Al princi- modo más rápido y próximo a 1 cuanto menos liposo-
pio de su uso, y sin estar conectado al paciente, el luble es el agente. Así pues, cuanto menos liposoluble es
aumento de las concentraciones de los vapores anesté- el agente, más rápida podrá ser la reducción del flujo de
sicos es más lento cuanto más elevado es el volumen del gas fresco y de la concentración proporcionada por el
circuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiempo vaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesia
necesario para lograr las concentraciones inspiratorias se realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano,
deseadas se puede evaluar por la constante de tiempo se puede reducir rápidamente el flujo de gas fresco a
del circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gas valores correspondientes al consumo del paciente, a
fresco). En la práctica, la concentración inspiratoria menudo inferiores a 1 l/min. Si las máquinas de anes-
alcanza el 95% de la concentración proporcionada por tesia disponen de rotámetros electrónicos, estos flujos se
el vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. Así, pueden reducir con gran precisión y a niveles muy
por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de bajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipóxica. El
4 l, FI será igual al 95% de la concentración marcada ahorro permitido por el circuito-filtro es máximo con el
por el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujo desflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de los
de gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para un ajustes terapéuticos se mantienen; la facilidad de con-
flujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene la trol, por tanto, es superior a la obtenida con los agentes
ventaja de evitar la sobredosificación de agente anesté- más liposolubles [9]. La reinhalación limita los efectos de
sico, pero también el inconveniente de ralentizar las la hiperventilación usada a veces para profundizar la
variaciones de las concentraciones inspiratorias y, por anestesia. Como la reinhalación es menor, con los
tanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anes- agentes menos liposolubles, la hiperventilación permite
tesia. Esta inercia también condiciona el tiempo de en teoría profundizar la anestesia pues los gases espira-
preparación del circuito cuando se pretende realizar una dos son menos pobres en gases anestésicos.
inducción con máscara con un circuito con reinhalación
de bajo flujo de gas fresco. Cinética y circuito cerrado
La reinhalación de los gases espirados es el tercer
factor suplementario que influye en la cinética de los Por el momento, el Physioflex y, más recientemente,
gases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gas el Zeus son los únicos respiradores de circuito cerrado
fresco. Así, debido a la captación alveolar, los gases que permiten realizar una anestesia con un objetivo de
espirados, más pobres en agentes anestésicos, se mezclan concentración espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando se
con el gas fresco y con los que permanecen en el pone en marcha, el anestesista regula, según las necesi-
circuito. Por tanto, las concentraciones espiratorias dades del paciente, la concentración inspiratoria del
tienden a reducir las concentraciones inspiratorias, y agente anestésico, o del final de espiración. Tanto las
más aún cuando los agentes son liposolubles y han sido características del circuito como la inyección directa del
captados por el organismo. De todo esto se desprende agente anestésico en el interior del circuito permiten
que la reinhalación es un fenómeno significativo que ha alcanzar casi de forma instantánea las concentraciones
de tenerse en cuenta con los agentes más liposolubles. alveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener que
En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobre modificar el flujo de gas fresco ni depender de la
todo, como el desflurano, las consecuencias de la reinhalación. En este caso, el empleo de agentes poco
reinhalación son poco notables. La interacción entre el solubles sólo tiene la ventaja clínica de que se eliminan
volumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinha- con mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo,
lación se puede esquematizar de acuerdo con la evolu- tras una anestesia larga.
ción del cociente FI/FD. Éste se acerca a 1 más
rápidamente cuanto más elevado es el flujo de gas fresco Efecto de segundo gas y efecto
(Fig. 7) [39] y menor es la reinhalación (que a su vez concentración
depende de la liposolubilidad y del gasto cardíaco del
paciente). A la hora de ajustar la terapéutica, el objetivo El efecto de segundo gas se refiere a las modificacio-
del médico consiste en obtener una determinada con- nes en la composición de una mezcla de gas en el
centración alveolar, y no una concentración inspirato- alvéolo relacionadas con una mayor difusión de uno de
ria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevados los dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por este
para limitar la contaminación y un coste suplementario. efecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa con
La evolución de los cocientes F D /F A en función del mayor rapidez del alvéolo al compartimento sanguíneo
6 Anestesia-Reanimación

7. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
FD/FA FD/FA Figura 8. Variación en función del tiempo del cociente
3 FGF = 1 l/min 2,2
FGF = 3 l/min entre la concentración que debe liberar el vaporizador
(FD) y el valor obtenido de concentración alveolar (FA) con
Halotano los agentes anestésicos por inhalación utilizados en un
Halotano circuito-filtro con flujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A)
1,8 y 3 l/min (B).
2 Isoflurano Isoflurano
1,4
Sevoflurano Sevoflurano
Desflurano Desflurano
1 1,0
0 20 40 60 0 20 40 60
A B
cuando se le añade en una segunda fase a una mezcla gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitor
de gas que contiene halotano o enflurano. Así pues, la utiliza sólo una longitud de onda lumínica, las concentracio-
concentración alveolar del halotano aumenta, y la nes de agente halogenado medidas por el analizador son muy
velocidad de inducción de la anestesia se puede acelerar. superiores a las que en realidad existen en el interior del
Este efecto también se ha descrito con un gas menos circuito. En la práctica clínica habitual, la formación de CO
soluble, como el desflurano. En cambio, el segundo sólo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre la
efecto gas probablemente sea menos marcado con los concentración de carboxihemoglobina. No obstante, se ha
agentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Por informado de casos de intoxicación por CO tras el uso de
ello, cuando se realiza la inducción con sevoflurano por desflurano y cal baritada completamente desecada por un
vía inhalatoria, se añade N2O directamente a la mezcla flujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana.
de gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, el No se ha descrito ninguna intoxicación por CO con cal
efecto segundo gas es en teoría más marcado para un sodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agentes
gas más soluble (como el N2O) en presencia de un gas halogenados no producen CO en presencia de gránulos de
menos soluble (como el desflurano). Paradójicamente, se hidróxido de calcio que absorben el dióxido de carbono
ha observado lo contrario [137]. (CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevado
El efecto concentración describe la influencia de la y una menor absorción de CO2.
concentración inspiratoria del agente inhalado sobre el Aunque la degradación del halotano y del sevoflurano por
valor de su concentración alveolar y sobre la velocidad las bases fuertes de la cal sodada no produce CO, sí da lugar
a la que se obtiene. El aumento de la concentración a la formación de dos compuestos similares que pertenecen
inspirada se traduce en una concentración alveolar más a la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso del
elevada que se logra con mayor rapidez. El valor de halotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1-
FA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con más (trifluorometil)vinil-éter, con el sevoflurano. Ambos produc-
rapidez. Este efecto concentración permite explicar por tos carecen de actividad anestésica. Paralelamente, el
qué, a pesar de tener una liposolubilidad superior, las sevoflurano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico y
concentraciones alveolares de N 2 O aumentan con formaldehído, y más tarde metanol, que reacciona con el
mayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2). compuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la del
sevoflurano [40] , la degradación del halotano por la cal
sodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degra-
■ Estabilidad en la cal sodada, dación del sevoflurano depende de su concentración en el
circuito, así como de la temperatura y la hidratación de la
metabolismo y toxicidad cal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10%
Los agentes halogenados son xenobióticos y, por del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuito
tanto, pueden ser tóxicos. Sin embargo, esta toxicidad cerrado que contenga cal húmeda. Pasadas 8 horas, ya se ha
resulta significativa sobre todo con los agentes más degradado el 20%. En condiciones clínicas normales, en las
antiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidad que la cal está hidratada al 15% (hidratación de la cal
puede deberse al propio agente, pero en especial, a los durante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 °C, un
productos resultantes de su degradación o metabolismo. 4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,5-
8,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, sólo un 0,35 vol%
Degradación de desflurano se degrada cuando se administra a una con-
centración de 2,1 vol%. Al igual que la elevación de la
Las bases fuertes, como el hidróxido de sodio y el temperatura de la cal 38-47 °C durante la anestesia provoca,
hidróxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la cal en teoría, un aumento de la degradación del sevoflurano, este
baritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando el aumento se contrarresta con el incremento de la hidratación
desflurano y, en menor grado, el enflurano y el isoflurano de la cal. Así, después de 2 horas de anestesia, la concentra-
entran en contacto con la cal, se puede formar monóxido de ción de compuestos A y B disminuye en el circuito.
carbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utiliza
cal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, que
contiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Además de
Metabolismo
CO también se forma trifluorometano, que se absorbe por El metabolismo de los agentes halogenados varía
una luz infrarroja de la misma longitud de onda que el según el agente que se considere (Fig. 9). El halotano es
enflurano y se puede detectar con los analizadores de gases el agente más metabolizado (20%) si se compara con el
usados en la práctica clínica. Cuando el analizador de gas enflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,2-
emplea varias longitudes de onda lumínica (analizador 0,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolización puede
policromático), se puede afirmar que el circuito está conta- ser renal (en el caso del metoxiflurano y, probable-
minado por CO si el analizador indica la presencia de varios mente, del enflurano) o hepática. El enflurano, el
Anestesia-Reanimación 7

8. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
Halotano (20 %) inmunoalérgico, está relacionada con la producción de ácido
Enflurano
Isoflurano (0,2 %)
(3-5 %)
trifluoroacético, producto del metabolismo del halotano, del
Desflurano (0,03 %) Sevoflurano isoflurano y del desflurano, y de ácido difluoroacético,
procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivados
Hígado - oxidación - Cit. P4502E1
terminales del metabolismo se comportan como haptenos,
que forman con las proteínas citosólicas hepáticas un
neoantígeno frente al que el organismo fabrica inmunoglo-
TFA DFA bulinas G dirigidas de forma específica contra los hepatoci-
HFIP
Proteína hepática tos [131]. Cuanto más significativo es el metabolismo del
agente halogenado, mayor es la cantidad de neoantígenos
formados y más elevado es el riesgo de hepatitis citolíti-
Inmunización No inmunización ca [114]. Así pues, cuando se utiliza halotano que se metabo-
Figura 9. Porcentaje y vía metabólica simplificada de los agen- liza en un 20%, la incidencia se aproxima a
tes halogenados. 1/10.000 anestesias en el adulto. En el niño, la incidencia
TFA: ácido trifluoroacético; DFA: ácido difluoroacético; HFIP: sería más baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabo-
hexafluoro-isopropanol. lismo del halotano es igual en el adulto que en el niño [146].
Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de esta
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizan hepatitis de tipo II es muy baja, y sólo se han publicado
sobre todo en el hígado, donde se someten a una algunos casos aislados, más raros cuanto menor es el meta-
desalquilación y a una deshalogenación por parte de los bolismo del agente. Aunque resulta excepcional con los
microsomas hepáticos, y se forman iones fluoruros (de agentes empleados hoy en día, hay que pensar en este
bromo y cloro para el halotano) y un metabolito inter- diagnóstico cuando, 3-5 días después de una anestesia,
medio sin actividad hipnótica. Este metabolito es un aparece una fiebre elevada con náuseas, vómitos, erupción
hexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano, cutánea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesas
un ácido trifluoroacético en el del halotano, isoflurano y/o tras anestesias repetidas. La evolución suele ser fatal si no
y desflurano, y un ácido difluoroacético en el caso del se realiza un trasplante de hígado. El diagnóstico de certeza
enflurano. Las enzimas que participan en el metabo- se basa en la biopsia hepática que revela una necrosis
lismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3 centrolobular y en la búsqueda en la sangre de inmunoglo-
E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano. bulinas G antiproteínas citosólicas mediante un análisis de
En el hombre, este último citocromo está presente de inmunoabsorción ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tan
forma mayoritaria en los microsomas hepáticos y no sólo del 79% [95]. Debido al carácter cruzado de la inmuni-
renales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79]. zación, no se puede utilizar con posterioridad ningún agente
El HFIP sufre una glucuronización antes de ser excretado halogenado, salvo quizás el sevoflurano, cuyo metabolito es
por la orina; los ácidos trifluoroacético y difluoroacético un hexafluoro-isopropanol, en teoría no inmunizante.
también se eliminan por vía urinaria, después de una Con excepción del halotano, no se ha descrito nin-
reacción de conjugación que los hace hidrosolubles. La gún caso de toxicidad hepática directa no inmunoalér-
cantidad de metabolitos formados es proporcional al gica con los otros agentes halogenados, incluido el
porcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoru- sevoflurano administrado con un bajo flujo de gas
ros se fija al hueso, y una pequeña cantidad se elimina fresco [59]. Después de una anestesia con halotano, hasta
por el riñón. La concentración de fluoruros séricos un 12% de los pacientes puede presentar una citólisis
puede sobrepasar valores de 50 µmoles/l sin toxicidad hepática biológica. La elevación de la a glutatión
asociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflu- S-transferasa, que es un marcador muy sensible de
rano, en el que estos valores reflejan una intensa toxicidad hepática, y que se observa en el 35-50% de los
desfluorinación renal. Las concentraciones plasmáticas pacientes tras una anestesia con halotano, podría
medidas infravaloran las concentraciones intrarrenales reflejar una afectación subclínica de incidencia muy
de flúor; una concentración elevada de estas últimas superior [162] . En realidad, esta toxicidad se puede
puede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflu- manifestar clínicamente por una ictericia postoperatoria
rano. La actividad del citocromo 2E1, que varía según en 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepáticas serían
los pacientes, se halla incrementada en el obeso y en secundarias a una formación excesiva de radicales libres
caso de esteatosis hepática, pero no aumenta con la (producidos por la alternancia bajo flujo hepático-
administración de barbitúricos. reperfusión) no depurados por el glutatión, cuyos
Deben señalarse dos aspectos concretos del metabolismo depósitos están disminuidos en el metabolismo anaero-
de los halogenados. El halotano es el único agente en el que bio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podido
interviene una reacción de reducción en situación de demostrar formalmente este mecanismo de toxicidad
hipoxia. Este metabolismo sería responsable de la toxicidad hepática con el halotano, pero podría explicar la razón
hepática del halotano (cf infra). Los productos resultantes de por la que los otros halogenados no son tóxicos para el
la degradación de los agentes halogenados no tienen un hígado, ya que su metabolismo es débil y en él no
efecto hipnótico, pero también se someten a un metabo- interviene una vía reductora en anaerobiosis. Además,
lismo. El análisis de la producción y del metabolismo de no alteran el flujo de perfusión hepática.
estos productos es fundamental, debido a su toxicidad
potencial. El compuesto A, procedente de la degradación del
sevoflurano, es metabolizado en el hígado por una glutatión- Toxicidad renal
S-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gamma De los agentes halogenados comercializados en la
glutamil transferasa; los compuestos así formados serán actualidad, sólo el enflurano tiene una nefrotoxicidad
destoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. El demostrada. Después de una anestesia prolongada con
bloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar las enflurano, se puede producir una tubulopatía proximal,
modificaciones biológicas asociadas a la administración del a pesar de niveles de flúor en sangre bajos. En la clínica,
producto. El compuesto BCDE, procedente de la degradación esta tubulopatía se manifiesta mediante una alteración
del halotano, es metabolizado por vías similares a las del de la concentración de la orina, que puede evolucionar
compuesto A [52]. hacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientes
tratados con isoniacida, denominados «acetiladores
Toxicidad hepática lentos», son más sensibles a la toxicidad del enflurano
La toxicidad hepática de los agentes halogenados se debe que los pacientes «acetiladores rápidos». Todavía no se
a dos mecanismos. La toxicidad hepática de tipo II, de origen ha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho
8 Anestesia-Reanimación

9. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
agente. El metabolismo intrarrenal del enflurano también podría deberse a la naturaleza de la interven-
mediado por un citocromo P450, presente en el riñón ción, a una hipotensión asociada o a una hipovole-
en altas concentraciones, podría causar una toxicidad mia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuria
análoga a la del metoxiflurano. Así pues, esta tubulopa- son similares después de anestesias de 2 a más de
tía sólo se observa tras una anestesia prolongada con 8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76].
enflurano, cuya eliminación relacionada con el metabo- Las modificaciones analíticas menores, que indicarían
lismo podría estar aumentada. El sevoflurano se elimina una afección tubular, no se acentúan cuando se admi-
sobre todo por la vía respiratoria, y sólo una pequeña nistra Ketorolac [85]. Después de una cirugía asociada a
parte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en el una elevada incidencia de disfunción renal postoperato-
hígado, y no en el riñón, como ocurre en la rata [77]. Por ria, como la cirugía cardíaca, las alteraciones de la
tanto, aunque su metabolismo genera concentraciones función renal evaluadas por las variaciones de la creati-
sanguíneas de fluoruros que antes se consideraban ninemia son similares cuando la anestesia se ha mante-
tóxicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningún caso de nido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Por
tubulopatía tras el empleo de sevoflurano en circuito último, pacientes con insuficiencia renal moderada han
abierto. Cuando se utiliza un circuito que permite la sido anestesiados con sevoflurano, y su función renal no
reinhalación de los gases, se considera que el compuesto se ha agravado. Esta última era similar a la observada en
A procedente de la degradación del sevoflurano es el pacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60].
responsable de la tubulopatía grave observada en la
rata [35] . En el hombre, varios autores han descrito Otras toxicidades
alteraciones analíticas mínimas, como la elevación Aunque los agentes halogenados pueden inducir
urinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa, anomalías cromosómicas o embrionarias en cultivos
a y p glutatión transferasa y una glucosuria y una celulares o en modelos animales, estos modelos experi-
proteinuria que reflejan una afección tubular subclínica. mentales no tienen ninguna relevancia clínica. Esto
Estas modificaciones analíticas son de escasa cuantía, y explica que, hasta la fecha, no se haya podido demos-
totalmente reversibles de manera espontánea en el curso trar ningún efecto teratógeno o mutágeno en mujeres
de los 5 días siguientes a la anestesia. Además, no se embarazadas anestesiadas con agentes halogenados o
asocian a una elevación de la urea ni de la creatinina que trabajen en quirófanos.
séricas, y carecen de relevancia clínica. Persiste, sin
embargo, una duda sobre la toxicidad potencial del
compuesto A en determinadas situaciones clínicas de ■ Mecanismo de acción
riesgo, como la insuficiencia renal o en caso de admi-
nistración concomitante de otros productos nefrotóxi- Las técnicas médicas de diagnóstico por imagen,
cos. Se sigue ignorando el mecanismo de estas como la tomografía por emisión de positrones y la
alteraciones analíticas, aunque sí se conoce la toxicidad resonancia magnética, han demostrado que los agentes
de los derivados alcanos y alquenos procedentes de la halogenados modifican la actividad metabólica cerebral
degradación y del metabolismo del compuesto A (cf de zonas específicas del cerebro como el tálamo y la
supra). El bloqueo del transporte aniónico de dichos formación reticular [2]. Estas observaciones sugieren que
el efecto anestésico de los agentes halogenados se debe
derivados en el interior del túbulo renal con el probe-
a una modificación del funcionamiento fisiológico de
necid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide la
neuronas cerebrales de zonas específicas. Además de esta
aparición de la proteinuria y la excreción de la
actividad cortical, los agentes halogenados también
b2 microglobulina, que son marcadores de afección
inhiben la actividad neuronal de la médula, bloqueando
tubular en el hombre [61]. Estos derivados, tóxicos en la
la transmisión sináptica de las vías somestésicas y
rata, han sido identificados en el hombre, pero la
motoras. El efecto hipnótico global de los agentes
relación de metabolitos tóxicos/no tóxicos es menor en
halogenados se debe al efecto combinado sobre las
el hombre que en ese animal [78]. Así pues, estos deriva- estructuras medulares y supramedulares. Así, la CAM de
dos alcanos y alquenos son metabolizados por una los halogenados está aumentada en el animal cuando su
b-liasa muy presente en el riñón de la rata, pero no en circulación medular ha sido aislada y ya no se encuentra
el hombre [80]. Estos elementos permitirían explicar la sometida al efecto de los agentes anestésicos.
diferencia de toxicidad entre las especies. La mayor A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhiben
producción de compuesto A con la cal sodada seca in vitro la transmisión del impulso en la sinapsis y, con
justifica que no se desequen los circuitos con un flujo concentraciones más altas, la propagación axonal del
de gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresión de impulso nervioso [68, 86]. Esta inhibición se traduce en una
las bases fuertes presentes en la cal, como el hidróxido disminución en la liberación de catecolaminas, de glutama-
de potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir e to [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato en
incluso eliminar completamente la degradación de los ciertas poblaciones neuronales. Esto último podría explicar
halogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano, el efecto excitante o las convulsiones inducidas por deter-
en compuesto BCDE en el del halotano, y en monóxido minados halogenados, como el enflurano. Los halogenados
de carbono con el desflurano, enflurano e isoflura- utilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor del
no [102]. Con el uso de este tipo de cal se podría poner ácido gamma-amino-butírico (GABA) sobre la frecuencia de
término a cualquier polémica relativa a los efectos descarga espontánea de las neuronas corticales [3] . En
tóxicos de los productos de degradación de los haloge- cambio, los agentes halogenados que carecen de efecto
nados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado coste anestésico no tienen esta propiedad. Los agentes halogena-
y su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) son dos aumentan además la sensibilidad de los receptores del
inconvenientes que frenan su empleo, porque además GABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibiliza-
no se ha demostrado la toxicidad de estos productos de ción de dichos receptores [90]. Esta acción sobre los recep-
degradación [58]. Además, aunque la toxicidad renal del tores del GABA se traduce en la clínica en una potenciación
compuesto A sigue siendo controvertida, en ninguna de los halogenados con las benzodiazepinas. También
publicación (ni siquiera en las que confirman una intervienen otros receptores; los agentes anestésicos haloge-
toxicidad del compuesto A) se observan trastornos de la nados desensibilizan el receptor nicotínico de la acetilcolina
concentración de la orina ni alteraciones de la creati- (receptor que pertenece a la misma familia que el receptor
nina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podido gabaérgico), al contrario de lo que ocurre con los agentes
demostrar una relación de causa-efecto. Por tanto, la halogenados no anestésicos [121]. Asimismo, se observa un
presencia de estos marcadores de afección tubular efecto similar en los receptores muscarínicos. Las neuronas
Anestesia-Reanimación 9

10. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
gliales podrían intervenir de igual manera en el efecto clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) o
hipnótico de los halogenados, como indica el incremento la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intuba-
de captación de glutamato por los astrocitos [100] . Las ción (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reduce
modificaciones en el funcionamiento de las neuronas con el paso de los años y varía según la edad de los
corticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados, niños (Cuadro III). La CAM también está disminuida en
podrían estar relacionadas con las modificaciones del flujo caso de hipotermia y en la mujer embarazada [117] .
de potasio (aumento de la conductancia iónica de sus Asimismo, la CAM se reduce cuando se añaden N2O y
canales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarización de morfínicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo,
la membrana [124, 125, 151] . por lo que se debe calcular la concentración alveolar
Se han propuesto numerosas hipótesis para explicar eficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosifi-
los mecanismos de acción de los halogenados sobre la cación. Por encima de una concentración alveolar del
membrana. La relación existente entre liposolubilidad y 50%, se ha observado un efecto antagonista que justifica
potencia de un anestésico halogenado, conocida como el que no se administren estas concentraciones de N2O.
ley de Meyer-Overton, sugería una acción directa de La asociación de morfínicos, por el contrario, tiene un
estos agentes sobre las membranas celulares. Esta hipó- efecto sinérgico dependiente de la dosis. Esta sinergia
tesis, que sugiere un punto de acción hidrófobo y entre halogenado y morfínico permite reducir la con-
unitario para los halogenados, es sin duda atractiva, centración del anestésico, su coste y el riesgo de acumu-
pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario, lación durante una anestesia equilibrada. Sin embargo,
¿cómo se explica la diferencia de eficacia entre los como los morfínicos no son hipnóticos, no se debe
distintos isómeros (enflurano e isoflurano), el efecto disminuir la concentración de final de espiración por
convulsivante inducido por la localización terminal de debajo de un determinado umbral, debido al riesgo de
la halogenación, o la desaparición del efecto, debida al memorización. Este umbral de concentración, que sólo
aumento del tamaño del esqueleto del hidrocarburo? se ha evaluado con el isoflurano, es de aproximada-
Tampoco permite explicar el determinismo genético en mente 0,6 CAM [33].
la acción de los halogenados, origen de las diferencias Los efectos sobre la actividad eléctrica del cerebro
entre las personas o ligadas al sexo. Aún se ignora el dependen de la concentración del agente halogenado.
sitio de acción de los halogenados a nivel de la mem- Así, con dosis crecientes de anestésicos volátiles, el
brana. Varios puntos de acción, sobre todo proteicos, ritmo a se sustituya de forma progresiva por ondas
podrían explicar la acción anestésica de los agentes lentas d, y luego por fases de silencio eléctrico, que
halogenados [101]. En la actualidad existen dos hipótesis aparecen con una concentración de halotano del 4% y
predominantes. Al modificar la conformación de la del 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiológicos
doble capa lipídica, los agentes halogenados podrían pueden servir para medir la profundidad de anestesia,
alterar el funcionamiento de ciertos receptores de sobre todo con el índice biespectral (BIS). Sin embargo,
membrana de naturaleza proteica, como el de las liso- la medida puede estar falseada porque el enflurano es
fosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisión transmem- epileptógeno a partir del 2,5% y durante la inducción
brana de la señal. La ausencia de efecto de la con sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o de
conformación estereoespecífica del agente halogenado hiperventilación, se han descrito casos de actividad
contradice esta teoría [38] . Según otra hipótesis, la punta-onda no disociables de los observados durante
fijación directa intramembrana del agente sobre las una crisis comicial (por encima de aproximadamente
proteínas (incluso en el interior) de los canales iónicos 2 CAM, cf infra) [144, 160] . Esta actividad se puede
sería la responsable de la modificación en el funciona- traducir en un aumento artificial de los valores del BIS.
miento del receptor del GABA o de la acetilcolina. Además, el N 2 O no modifica el BIS, por lo que la
evaluación de la profundidad de la anestesia con el BIS
es discutible cuando los efectos del N2O se suman a los
■ Efectos farmacodinámicos de los halogenados [23]. Por último, un aumento de las
concentraciones de isoflurano puede traducirse en una
Efecto hipnótico y efecto sobre elevación paradójica de los valores del BIS [29] . La
capacidad para predecir el nivel de sedación o la reac-
el electroencefalograma ción a la incisión quirúrgica mediante el BIS es menor
Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados depen- cuando se administra sevoflurano que con el propo-
den de la dosis, y se miden por la CAM, que se define como fol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que la
la concentración alveolar con la que el 50% de los pacientes indicación de la monitorización con el BIS de una
no se mueve en el momento de la incisión quirúrgica anestesia con halogenados es limitada cuando se mide
(Cuadro III). Más adaptada a los objetivos clínicos, la la concentración de fin de espiración. Sí se ha pro-
CAM95 representa la concentración con la que el 95% puesto, en cambio, el empleo del BIS durante la induc-
de los pacientes no se mueve en el momento de la ción anestésica con halogenados, ya que en esta fase las
incisión quirúrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Se concentraciones al final de la espiración no permiten
han definido otras CAM, específicas de cada objetivo calcular la concentración cerebral. Por desgracia, la
Cuadro III.
Concentración alveolar mínima de los halogenados.
Adulto + 60% protóxido Recién nacido 0 meses.1 año Niño Personas
de nitrógeno de edad
avanzada
Halotano 0,75% 0,29% 1% 0,9% 0,64%
Enflurano 1,68% 0,6% / 2-2,5% b 1,55%
Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6 1,87 1,6% 1, 05%
Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45%
Desflurano 6% (7,25% a) 2,83% (4% a) 9,16% 10% 8% 5,17%
Protóxido de nitrógeno 104%
a
18-3 años.
b
edad >3 años.
10 Anestesia-Reanimación

11. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
medida del BIS no permite predecir la aparición de umbral medio de hipercapnia a partir del cual la auto-
movimientos durante la inducción o la intubación. Sin rregulación del flujo sanguíneo cerebral está abolida se
embargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir el sitúa en un presión media de 56 mmHg [96] . En la
consumo de agentes halogenados y el tiempo para el inducción con máscara, la autorregulación se altera por
despertar [159]. Sin embargo, la reducción de este tiempo las fuertes concentraciones de sevoflurano y por la
gracias al empleo del BIS bastaría para evitar el paso de hipercapnia secundaria a la hipoventilación, de ahí que
los pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala de esté totalmente contraindicada en pacientes que presen-
recuperación [1]. La profundidad de la anestesia también ten una hipertensión intracraneal.
se puede evaluar mediante el análisis de los potenciales En presencia de agentes halogenados como el isoflu-
evocados auditivos de latencia media, que son bloquea- rano, la asociación de N2O aumenta el flujo sanguíneo
dos por los agentes halogenados de forma dependiente cerebral de las personas sanas, así como el de pacientes
de la dosis. Para evaluar el nivel de sedación o la operados de tumores cerebrales. Las consecuencias de
reacción motora a la incisión quirúrgica, el análisis este aumento suplementario de flujo sanguíneo cerebral,
global del trazado permite obtener un índice menos inducido por los halogenados y el N2O, son variables y
fiable que la concentración de final de espiración [83]. dependen de la reserva de distensibilidad del tejido
La aparición de una actividad punta-onda cuando se cerebral en el interior de la bóveda craneal. Si no hay
administran sevoflurano y enflurano se observa con una afección cerebral o una elevación de la presión
altas concentraciones. Con las concentraciones utiliza- intracraneal y la expansión cerebral es posible, la
das durante el mantenimiento de la anestesia, Artru et administración de N 2 O y de halogenados no tiene
al no encuentran evidencia de actividad punta-onda en consecuencias sobre la presión intracraneal. En cambio,
pacientes de neurocirugía [6]. El isoflurano, el desflurano si existe una elevación previa de la presión intracraneal,
y el sevoflurano no se consideran proconvulsivantes el aumento del flujo sanguíneo cerebral inducido por la
cuando se usan para el mantenimiento de la anestesia. asociación N2O-halogenados puede acompañarse de una
Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la elevación de la presión intracraneal por encima de las
latencia de los potenciales auditivos de latencia media reservas de distensibilidades. Todd et al han observado
de forma proporcional a su concentración. una elevación de la presión intracraneal superior a
Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la 24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebrales
latencia y disminuyen la amplitud de los potenciales y que recibieron una asociación de isoflurano-N2O [142].
evocados motores y somestésicos de latencia media, lo Por todo ello, cuando no hay monitorización, y sobre
que limita su uso cuando es necesaria una monitoriza- todo en urgencias, la administración de agentes haloge-
ción medular en cirugía de la columna vertebral o de la nados está formalmente contraindicada si existe una
médula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales des- hipertensión intracraneal. Por el contrario, cuando no
aparecen. Este efecto medular, que refleja un efecto existe efecto masa en la TC, la administración de
combinado de los halogenados a nivel espinal y cortical, desflurano o de isoflurano no se acompaña de una
se resuelve aquí. Además, permitiría explicar por qué la elevación de la presión intracraneal en pacientes opera-
inmovilidad quirúrgica es mayor cuando se mantiene la dos de tumores cerebrales supratentoriales [53].
anestesia con agentes halogenados que cuando se Los agentes halogenados modifican la distribución del
emplean anestésicos intravenosos. flujo sanguíneo cerebral por las distintas zonas del
cerebro. Los estudios realizados con tomografía por
emisión de positrones muestran una redistribución
subcortical del flujo sanguíneo y una reducción del flujo
Efectos analgésicos en el tálamo, en las amígdalas cerebelosas y en el lóbulo
parietal a 1 CAM de sevoflurano, y más tarde en el
Los halogenados no poseen efecto analgésico. Sin
frontal a 2 CAM.
embargo, se aprovecha la potenciación existente entre
El enflurano, con independencia de sus efectos sobre
anestésicos halogenados y morfínicos para obtener la
el flujo y el volumen sanguíneo cerebral, puede elevar
inmovilidad quirúrgica (cf noción de CAM). Los agentes
la presión intracraneal por aumento del volumen del
halogenados podrían controlar la integración del fenó-
líquido cefalorraquídeo [7]. Este efecto, observado en
meno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como el
principio con el desflurano, no se ha vuelto a observar
halotano reducen el flujo sanguíneo cerebral evaluado
recientemente en condiciones de hipocapnia moderada
mediante tomografía por emisión de positrones, en
con y sin N2O asociado, por lo que este agente no se
concreto a nivel del tálamo. Paradójicamente, los
halla contraindicado en la cirugía de tumores cerebrales
halogenados tendrían efectos antianalgésicos a una
sin efecto de masa.
concentración de 0,1 CAM [163].
Todos los agentes halogenados disminuyen los consu-
mos cerebrales de oxígeno y de glucosa, al mismo
tiempo que reducen la actividad eléctrica y, por dicha
Flujo sanguíneo cerebral, presión razón, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99].
intracraneal y consumo de oxígeno De modo experimental, este efecto neuroprotector ha
sido demostrado por una recuperación más rápida de los
cerebral depósitos intracelulares de adenosintrifosfato y por una
Los agentes halogenados aumentan de forma global el menor extensión de las lesiones inducidas por la isque-
flujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este mia. En la práctica clínica, no se ha descrito este efecto
efecto es más marcado con el halotano (× 2) y con el neuroprotector.
enflurano (× 1,5). En el adulto, la regulación del flujo
sanguíneo cerebral en respuesta a las variaciones de Efectos respiratorios
PaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y el
sevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y el Los agentes halogenados deprimen la respuesta ven-
halotano utilizados en concentraciones clínicas [113]. Así tilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efecto
pues, con una hiperventilación moderada y una presión dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se
arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, y
mantiene con 1 CAM de estos agentes anestésicos [84] . desaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. A
En cambio, la autorregulación en respuesta a la hiper- causa de dicho efecto, está justificado mantener la
capnia se encuentra limitada, sobre todo en el niño, a oxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a una
partir de 1,5 CAM de desflurano [94] . Por tanto, el anestesia. La alteración de la respuesta ventilatoria a la
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