El documento describe los mecanismos de resistencia a antibióticos en bacterias. Estos incluyen la producción de enzimas que inactivan antibióticos como las betalactamasas, mutaciones genéticas que alteran dianas bacterianas y sistemas de bombeo que eliminan antibióticos de las células bacterianas. Existen mecanismos cromosómicos y mediados por plásmidos, lo que permite una rápida diseminación entre especies bacterianas. Esto ha dado lugar a la aparición de bacterias multirresistent

4. • Natural
• Adquirida

5. – Ausencia de órgano blanco
• Pared celular – Chlamydias, Formas L
– Pobre [ ] de atb en órgano blanco
• Penicilina – K. pneumoniae
• Carbapenems – S. maltophilia

6. • Cromosomal
– Normalmente a 1 solo
atb
– Diseminación lenta
– No diseminación entre
diferentes sp.
– 1 simple paso:
Estreptomicina
– Multiples pasos:
penicilina
– Cambios estructurales
• Plasmidica (Factor R)
– A varios atb
– Diseminación rápida
(pasmidos promiscuos)
– Diseminación entre
diferentes sp.
– Desactivación enzimática

7. • Mutación aleatoria simple
– Modificación de blancos
• Adquisición de DNA foráneo
– Conjugación
– Transducción
– Transformación
– Transposición
• Elementos genéticos
– Cromosoma
– Plasmidos (constitucionales – inducidos)
– transposones

9. •From S. N. Cohen and J. A Shapiro, “Transposable Genetic Elements.” Copyright © 1980 by Scientific American, Inc.

10. http://www.uhmc.sunysb.edu/microbiology/12
Tn5397
http://www.eastman.ucl.ac.uk/~microb/gene_transfer.html

11. • Alteración de órgano blanco
– PBP: penicilina
– DNA girasa: Quinolonas
– Ribosomas: Macrólidos y AG
• Inactivación enzimática
– Betalactamasas: penicilinas y cefalosporinas
– Enz modificadoras: AG, Cloranfenicol
• Disminución del acceso al órgano blanco
– Disminución de la permeabilidad: OMP para BL y Q
– Eflujo: macrólidos, tetraciclinas, Q
• Otros
– Vías metabólicas alternas

13. • Alteración de PBP
– Mec A – PBP2a
– MRSA
– PRSP

14. 14
vanR vanYvanS vanH vanA vanX vanZ
Vancomycin resistance gene sequence
Detects
glycopeptide;
switches on other genes
Cleaves
D-Ala-D-Ala
Produces D-Lac *Cleaves
D-Ala and
D-Lac from
end chain
Produces
D-Ala-D-Lac
Exact role?
Teicoplanin
resistance?
• Seven-step gene co-operation
• Involves activity of resolvase, transposase and ligase enzymes
• Alters pentapeptide precursor end sequence from
D-alanyl-D-alanine to D-alanyl-D-x, where x is lactate, serine or
other amino acid
• Or produces (vanY) tetrapeptide* that cannot bind vancomycin
Target modification

15. • Producción de betalactamasas
– Penicilinasas
– Cefalosporinasas
– Imipenem hidrolasas
• Alteración de PBP
– PBP-2 - S. aureus
– PBP-5 - E. faecium
• Disminución de la permeabilidad

17. • Cromosomales
– Penicilinasas
– Cefalosporinasas: SPACE
– Carbapenemasas: S maltophilia, B. fragilis
• Plasmidicas
– TEM
– OXA
– CARB
– SHV
– ESBL

18. • E + S E.S E-S E+P
• Parámetros:
– Km (Cte de afinidad del enzima por el sustrato)
– Vmáx (velocidad máxima de hidrólisis)
– Eficiencia de hidrólisis (Vmáx. S / Km+S)

19. N
S
C
HN
H H
COOH
CH3
CH3
O
RC
O
penicilloic acidpenicillin
HN
S
HN
H H
COOH
CH3
CH3
RC
O
C
HO
O
β-lactamase
R1CONH
N
S
COO
O
HH
CH2R2
cephalosporin cephalosporoic acid
R1CONH
HN
S
COO
HH
CH2R2
C
O
HO
β-lactamase

21. 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Europa America Latina America del
Norte
1997
1998
1999
2000
2001
2002
%%BLEEs
Sader H y cols, 2005

22. • Disminución de unión al ribosoma
• Disminución de la permeabilidad
• Producción de enzimas modificadoras
– Fosforilación
– Nucleotidación
– acetilación

23. • Bloqueo de unión al ribosoma
– tetM, tetO, tetQ
– Amino-acil-tRNA al ribosoma
• Eflujo
– tetA, tetG (G-) tetK, tetL (G+)
• Disminución de la permeabilidad
• Enzimas modificadoras

24. TetH
Tet –
Mg 2+
TetMg +
TetH
H+
H+
cytoplasmicmembrane
tetracycline
resistance
protein
active
transport
system
mechanismoftetracyclineresistance
Proton antiport tet-Mg++

25. • Cambios en la DNA girasa
• Disminución de la permeabilidad
• Eflujo

26. • Topoisomerasa II = DNA girasa
– gyrA – gyrB
• Topoisomerasa IV
– parC – parD
• Gram – gyrA
– RESISTENCIA A TODAS
• Gram + : primero parC y despues gyrA
– No a todas – probrar sensi

27. • Resistencia a cefalosporinas de 3 y 4 G y monobactámicos;
resistencia a FQ
- Amp C, derepresión o mediada por plásmidos
- Betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)
- Resistencia a fluoroquinolonas por mutaciones en
GyrA o mediada por plásmidos (qnr)
• Aparición y diseminación de gram negativos no fermentador
-Stenotrophomonas maltophilia
• P. aeruginosa y Acinetobacter spp. multiresistentes
- Amp C/OMP/bombas de flujo
- metallo- β-lactamasas (IMP, VIM, SPM, GIM y more)
- Refractarias a la polimixina

28. Mecanismo de acción Antibiótico
Beta-lactamasas, AmpC
cephalosporinasas)
Ceftazidime y cefalosporinas de espectro
extendiddo
Mutaciones en DNA topoisomerasa Quinolonas
Enzimas modif. Aminoglucósidos Aminoglucósidos
Bombas de flujo
Aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas,
SMX/TMP
Elementos genéticos móviles Resistencia a múltiples clases
Proteinas de membrana externa Imipenem

29. 29MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567
S. aureus Penicillin-resistant
S. aureus
Penicillin Methicillin
1950s 1970s
Methicillin-resistant
S. aureus (MRSA)
Vancomycin-resistant
enterococci (VRE)
Vancomycin
Vancomycin-
intermediate
S. aureus (VISA)
Vancomycin
-resistant
S. aureus (VRSA)
1990s1997
2002

30. • Betalactámicos - alterar PBP
- Betalactamasas
• Glicopeptidos - inh transglicolasa
– Vancomicina – van A, B, C
– Teicoplanina
• Quinolonas
– mutación DNA gir
– Eflujo

31. ● E. coli y Klebsiella sp. productoras de BLEEs
● Enterobacter sp. productor de beta-lactamasas
cromosomales (enzimas ampC)
● Resistencia a Fluoroquinolonas and aminoglucósidos
entre diversos gram-negativos particularmente E. coli
● Bacilos gram-negative no fermentadores
(Pseudomonas y Acinetobacter) multiresistantes
(incluyendo carbapenemes)
● Enterococos resistentes a Vancomicina
● MRSA