Kemoterapi

KEMOTERAPI

KEMOTERAPI

I. PENDAHULUAN
Pada awal abad ke 20 kemoterapi pertama kali dipergunakan oleh Ehrlich yang
berasal dari agen anti parasit (alkyllating agent). Penggunaan obat anti kanker dimulai tahun
1946-an dengan ditemukannya secara kebetulan nitrogen mustard yang dapat dipakai untuk
mengobati leukemia. Umumnya obat anti-kanker itu sangat toksis, sehingga penggunaannya
harus dengan sangat hati-hati dan atas indikasi yang tepat. Sejak waktu itu makin banyak
ditemukan obat yang dapat dipakai untuk mengobati kanker.Saat ini dikenal lebih dari 40
jenis obat anti-kanker yang dipakai secara aktif di seluruh dunia.
Awalnya kemoterapi memberi kesan kuat pada masyarakat awam maupun sebagian
dokter bahwa pemberian kemoterapi anti kanker merupakan pemakaian sia- sia serta
membawa dampak toksisitas yang parah. Namun dengan kemajuan ilmu di bidang disiplin
onkologi anggapan yang tak beralasan tersebut dapat dihilangkan. Saat ini kemoterapi telah
berhasil digunakan untuk berbagai penyakit keganasan. Walaupun toxisitas yang
ditimbulkan masih belum dapat dihilangkan seluruhnya namun telah dapat meminimalkan
morbiditas yang berlebihan.
Skipper pada tahun 1960-an mengungkapkan prinsip-prinsip trial kemoterapi sbb:
Sel kanker single dapat tumbuh sampai mencapai masa tumor letal
Tumor doubling time menurun dengan meningkatnya tumor burden pada
stadium lanjut dari pertumbuhan tumor.
Kebanyakan obat kemoterapi menunjukan 'log cell kill kinetics 'dan peningkatan
yang sama dan log cell kill sebanding dengan dosis
Tumor burden berbanding terbalik dengan angka kesembuhan.

II.DEFINISI
Kemoterapi adalah pemberian golongan obat-obatan tertentu dengan tujuan
menghambat pertumbuhan sel kanker dan bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker.
Obat itu disebut "sitostatika atau obat anti-kanker.

III. KINETIK SELULER
Jika kita berbicara mengenai kemoterapi dan keganasan ,maka perlu kita perhatikan
mengenai proses pembelahan sel manusia, dimana dapat kita temukan adanya lima fase
proliferasi sel ,baik pada sel normal maupun pada sel tumor. Fase-fase tersebut adalah:
o Fase G 0 (gap 0) : Fase istirahat, sel diprogram untuk melaksanaka
fungsi - fungsi khusus.
o Fase G I (GAP 1 ) : merupakan interfase, terjadi sintesa protein dan RNA
o Fase S (Sintesa) : Fase sintesa DNA
o Fase G 2 (Gap 2 ) : Fase premitosis,setelah sintesa DNA selesai, sintesa
protein dan RNA berlanjut dan precursor microtubular dari mitosis dihasilkan.
o Fase M (Mitosis) : Fase pembelahan sel, setelah fase ini selesai,maka
siklus akan berulang ke awal.
Tumor maligna bisa terdiri fraksi sel yang aktif berproliferasi sehingga memiliki
sensitifitas yang tinggi terhadap kemoterapi, bisa juga terdiri dari sel yang non proliferasi
1

sehingga memiliki sensitifitas yang rendah terhadap kemoterapi.Mayoritas tumor solid
Page

hanya sedikit fraksi yang berproliferasi sehingga tumor solid tidak sensitive terhadap

Created by roy_widhie@yahoo.com

KEMOTERAPI

kemoterapi. Pengetahuan akan kinetik selular dapat menuntun kita untuk menentukan
pemilihan obat anti kanker yang akan dipergunakan. Hal yang harus diperhatikan dalam
pemilihan pemakaian obat anti kanker adalah :
1. Jenis kanker
2. Khemosensitivitas kanker
3. Populasi sel kanker
4. Persentase sel kanker yang terbunuh
5. Siklus pertumbuhan kanker
6. lmunitas tubuh.

1.Jenis kanker
Untuk keperluan pemberian khemoterapi, maka kanker dibagi menjadi 2 jenis, yaitu:
a.Kanker haemopoitik dan limphopoitik
Kanker hemopoitik dan limphopoitik umumnya merupakan kanker sistemik.
Termasuk dalam jenis kanker ini ialah: kanker darah (leukemia), limfoma maligna dan
kanker sumsum ( myeloma ). Terapi utama kanker hematologi ialah dengan
khemoterapi, sedang operasi dan radioterapi sebagai adjuvan.
b.Kanker padat (solid)
Kanker padat mulai lokal, lalu menyebar regional dan atau sistemik ke organ-organ
lain. Dalam kanker jenis ini termasuk semua kanker di luar kanker hematologi. Terapi
utama kanker ini ialah dengan operasi dan atau radioterapi sedang khemoterapi
baru diberikan pada stadium lanjut atau sebagai adjuvant.

2. Khemosensitivitas kanker
Sensitivitas tumor terhadap obat anti-kanker tidaklah konstan, tetapi pada umumnya
sel kanker tersebut dapat bersifat sensitif , responsif atau resisten sama sekali.
1) Sensitif
Sebagian besar tumor solid adalah khemoresponsif atau resisten, hanya beberapa
jenis kanker yang khemosensitif sedang kanker hematologi umumnya khemosensitif yang
dapat disembuhkan dengan obat-obat anti kanker, seperti:
(a) Leukemia (d) Choriokarsinoma
(b) Limfoma maligna (e) Kanker testis
(c) Myeloma (f) dsb.

2) Responsif
a) Tumor kecil
b) Tumor yang pertumbuhannya cepat
c) Tumor yang diferensiasi selnya jelek
Contoh kanker: mamma, serviks, paru, ku!it, dsb.

3) Resisten
a) Tumor besar
b) Kanker yang pertumbuhannya pelan
c) Kanker yang diferensiasi selnya baik
Contoh: Kanker otak, fibrosarkoma, melanoma maligna, dsb.
2
Page


KEMOTERAPI

Sensitivitas kanker terhadap khemoterapi ada yang telah ada sejak asal mulanya dan
dapat pula timbul dalam perjalanan pengobatan kanker.

Resistensi obat yang timbul terjadi karena ada perubahan farmakokinetika obat itu,
seperti:

a) Perubahan absorpsi
(1) Variabilitas absorbsi obat di gastrointesinal
(2) Adanya penyakit gastrointestinal
(3) Tidak makan obat seperti seharusnya (non compliance)
(4) Formulasi obat yang tidak cocok.

b) Perubahan distribusi
(1) Perubahan ikatan obat dengan protein serum
(2) Perubahan distribusi karena ada obat lain yang mengikat protein serum.

c) Perubahan metabolisme
(1) Perubahan enzim yang mengadakan detoksifikasi
(2) Penyakit hati
(3) Ada obat lain yang ikut serta
(4) Pengurangan konjugasi obat karena usia.

d) Pengurangan eksresi
(1) Penyakit hati
(2) Penyakit ginjal.

3. Populasi sel kanker
Sel kanker di dalam tumor adalah heterogen, yaitu terdiri dari bermacam-macam sel,
walaupun asalnya sama. Diketahui ada beberapa fraksi:
a.Fraksi klonogen (clonogenic fraction).
Fraksi klonogen ialah fraksi sel yang dapat tumbuh. Klon ialah gerombolan sel yang
tumbuh. Fraksi ini dapat dibedakan lagi menjadi:
a) Fraksi sel yang tumbuh (growth fraction)
Makin besar tumor, makin kecil fraksi sel yang tumbuh. Pada tumor sebesar 1
kg, fraksi sel yang tumbuh tidak lebih dari 10%. Fraksi sel yang tumbuh dalam
tubuh dapat naik menjadi 50% atau lebih. Sel-sel yang berada dalam fraksi
tumbuh dapat dihancurkan dengan obat yang bekerja pada fase spesifik.
Obat ini hanya memberikan efek toksis minimal pada sel yang tidak tumbuh.

b) Fraksi sel yang mampu tumbuh pada keadaan tertentu (Stem sel = G 0
cell ).
Fraksi sel ini tidak tumbuh, tetapi ia akan tumbuh lagi, bila ada rangsangan,
untuk mengganti sel-sel yang mati atau rusak, supaya bentuk dan fungsi
organ tetap baik seperti semula. Fraksi sel ini tidak dapat dihancurkan dengan
3

obat yang bekerja pada sel yang tumbuh, tetapi dapat oleh obat yang bekerja
Page

pada fase non spesifik. Dengan memberikan rangsangan yang adekuat sel


KEMOTERAPI

dapat ditarik masuk ke dalam fraksi sel yang tumbuh, sehingga fraksi sel yang
tumbuh menjadi lebih besar.

b.Fraksi non klonogen (non clonogenic fraction).
Fraksi non klonogen ialah fraksi sel yang tidak mempunyai kemampuan tumbuh.
Fraksi sel ini dapat dianggap sebagai sel yang mati. Walaupun ia masih hidup tetapi
tidak dapat tumbuh lagi. Normal di dalam tubuh antara fraksi sel yang tumbuh dan
sel yang tidak tumbuh yang mampu tumbuh lagi ada keseimbangan, sehingga tubuh
menjadi harmonis. Pada kanker keseimbangan itu terganggu. Diperkirakan pada
kanker yang telah manifestasi klinik, fraksi sel kanker yang tumbuh berkisar antara
10-50%.

Implikasi klinik dari fraksi sel yang tumbuh ini ialah:
a) Pada tumor yang besar atau yang pertumbuhannya lambat lebih baik memakai
obat yang cycle non specific
b) Pada tumor yang kecil atau yang pertumbuhannya cepat lebih baik memakai obat
yang cycle cell specific atau phase specific.

4.Persentase sel kanker yang terbunuh
Jarang obat-anti kanker dapat membunuh seluruh sel kanker sekaligus. Demikian
pula dalam satu tumor tidak semua sel kanker peka terhadap obat anti-kanker. Kalau pada
pertumbuhan kanker sel itu bertambah secara logaritmik, maka sel yang mati pun secara
logaritmik pula. Jumlah sel kanker yang terbunuh oleh obat anti kanker adalah konstan
secara proporsional atau persentase tanpa memandang banyaknya sel kanker yang ada, dari
minimun 0% sel sampai maksimum 99,99% sel. Hipotesa disebut Hypotesa Log Sel yang
Terbunuh ( Log Cell Kill Hyphotesis).
Berdasarkan hipotesa ini, pada pengobatan kanker perlu diberikan beberapa kali
paparan obat, sampai jumlah sel kanker yang masih tinggal hidup minimal. Makin besar
jumlah beban sel, makin banyak paparan diperlukan. ( Grafik I). Diharapkan sel kanker yang
masih tersisa itu akan dibunuh oleh immunitas tubuh.
Misalnya ada tumor sebesar 2 cm yang mengandung 1010 sel mendapat khemoterapi
non cycle cell specific yang dapat membunuh 99,9% sel sehingga sel yang masih hidup 1
diantara 103 sel. Setelah paparan ke 1 tinggal 107 sel , pada paparan ke 2 tinggal 104 sel,
pada paparan ke-3 tinggal 101 sel yang masih hidup. Tumor itu begitu kecil, subklinik dan
mikroskopis sehingga tidak terlihat lagi adanya tumor itu. Sisa sel tumor yang masih sedikit
akan dibunuh oleh immunitas tubuh yang diperkirakan dapat menghancurkan sel maksimal
105 sel kanker.
Implikasi klinik dari besar beban sel kanker dan hipotesa sel yang mati secara
logaritmik ialah:
 Untuk dapat membunuh sel kanker sebanyak mungkin maka pengobatan harus
diulang beberapa kali.
 Untuk memperbesar daya bunuh obat anti kanker perlu dipakai kombinasi obat
secara bersamaan (polifarma).
 Lebih baik memulai pengobatan sewaktu tumor masih kecil atau setelah
4

mengecilkan dulu masa tumor dengan radiasi atau operasi (debulking).
Page


KEMOTERAPI

5. Siklus pertumbuhan kanker
Obat anti kanker ada yang bekerja pada:
a. Semua siklus (Cell Cycle non specific).
Obat anti kanker jenis ini dapat bekerja pada semua siklus sel, apakah ia sedang
berada dalam siklus pertumbuhan sel atau tidak. Pada umumnya sel yang
pertumbuhannya cepat lebih sensitif terhadap obat daripada yang lambat, hanya
perbedaannya tidak terlalu besar. (Gambar 2)
b. Pada siklus pertumbuhan tertentu pada semua phase (Cell Cycle non phase spesifik).
Obat hanya bekerja pada sel yang berada dalam siklus pertumbuhan, tetapi tidak
pada sel yang tidak tumbuh (G O ) . Toksisitas sel tergantung dari dosis obat dan
lama paparan (exposure).
c. Pada siklus pertumbuhan tertentu pada fase tertentu (Cell cycle phase spesific)
Obat bekerja hanya pada phase tertentu saja dalam siklus pertumbuhan sel. Sel yang
pertumbuhannya cepat lebih peka daripada yang pertumbuhannya lambat, tetapi
ada sel yang tidak peka terhadap obat walaupun dosisnya tinggi. Untuk sel kanker
golongan ini sebaiknya diberi obat anti kanker dalam waktu yang pendek dan dengan
dosis yang tinggi
5
Page


KEMOTERAPI

6. lmunitas tubuh.
Pada penderita kanker yang telah manifest klinik, imunitasnya tertekan. Diperkirakan
kemampuan tubuh untuk mengatasi sel kanker terbatas sampai sejumlah 10 5 jumlah
sel. Setelah jumlah sel kanker dapat dikecilkan sampai 105 diharapkan immunitas
tubuh mengambil alih untuk menghancurkan lebih lanjut sisa sel kanker yang masih
ada. Perlu pula diperhatikan bahwa operasi, radioterapi dan khemoterapi juga dapat
menurunkan imunitas tubuh

IV. MEKANISME KERJA OBAT-OBAT KEMOTERAPI
A.Berdasarkan kerjanya pada siklus sel, obat kemoterapi dapat dibedakan:
1. CCDD (Cell Cycle Depending Drugs)
Obat golongan ini hanya dapat bekerja selama ada pembelahan sel, dapat
dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu:
a.CCDD spesifik fase:
Obat ini hanya bekerja pada fhase tertentu dari pembelahan sel, sehingga obat ini
dapat efektif bekerja jika terdapat dalam jumlah yang cukup pada saat sel tumor
memasuki fase tertentu tersebut
b.CCDD Non Spesicifik Fhase:
Obat ini bekerja pada sel-sel tumor yang aktif membelah tetapi tidak tergantung
pada pembelahan sel, sehingga obat ini dapat efektif bekerja pada sel-sel tumor
yang sedang aktif membelah tanpa tergantung fasenya.

2. CCID (Cell Cycle Independing Drugs)
Obat ini dapat membunuh sel tumor pada setiap keadaan dan tidak tergantung
pada pembelahan sel . Suatu obat citostatika dapat bekerja hanya pada satu fhase
saja misalnya golongan alkaloid atau dapat juga bekerja pada beberapa fase
sekaligus ,misalnya golongan anti metabolit.
6
Page


KEMOTERAPI

B. Menurut mekanisme kerjanya,maka obat kemoterapi dapat diklasifikasikan menjadi:

1.Alkylating Agent
Obat ini bekenja dengan cara:
 Menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehingga
membentuk ikatan silang DNA.
 Mengganggu fungsi sel dengan melakukan transfer gugus alkali pada
gugus amino, karboksil, sulfhidril, atau fosfat.
 Merupakan golongan sel spesifik non fase spesifik.
Yang termasuk golongan ini adalah:
- Amsacrine - Cisplatin
- Busulfan - Carboplatin
- Chlorambucil - Dacarbazine
- Cyclophospamid - Procarbazin.
- Ifosphamid - Streptozocin.
- Thiotepa - Mephalan

2. Antibiotik
Golongan anti tumor antibiotik umumnya obat yang dihasilkan oleh suatu
mikroorganisme, yang umumnya bersifat sel non spesifik, terutama berguna untuk tumor
yang tumbuh lambat. Mekanisme kerja terutama dengan jalan menghambat sintesa DNA
dan RNA. Yang termasuk golongan ini:
- Actinomicin D - Mithramicin.
- Bleomicin - Mitomicyn.
- Daunorubicin - Mitoxantron.
- Doxorubicin
- Epirubicin
- Idarubicin.

3. Antimetabolit
Golongan ini menghambat sintesa asam nukleat.Beberapa antimetabolit memiliki
struktur analog dengan molekul normal sel yang diperlukan untuk pembelahan sel,
beberapa yang lain menghambat enzym yang penting untuk pembelahan.Secara umum
aktifitasnya meningkat pada sel yang membelah cepat. Yang termasuk golongan ini:
- Azacytidine - Cytarabin
- Capecitabine - Fludarabin
- Mercaptopurin - Fluorouracil
- Metotrexate - Luekovorin
- Mitoguazon - Capecitabine
- Pentostatin - Gemcitabine
- Cladribin - Hydroxyurea
- Mercaptopurin - Thioguanin
- Metothrexate - Pentostatin
- Mitoguazone
7
Page


KEMOTERAPI

4. Mitotic Spindle
Golongan obat ini berikatan dengan protein mikrotubuler sehingga menyebabkan
disolusi struktur mitotic spindle pada fase mitosis. Antara lain:
- Plakitaxel (Taxol) - Vinorelbin
- Docetaxel - Vindesine
- Vinblastine - Vincristine

5. Topoisomerase Inhibitor
Obat ini mengganggu fungsi enzim topoisomerase sehingga menghambat proses
transkripsi dan replikasi. Macam-macamnya antara lain:
- Irinotecan
- Topotecan
- Etoposit

6. Hormonal
Beberapa hormonal yang dapat digunakan dalam kemoterapi antara lain:
- Adrenokortikosteroid (Prednison,Metilprednisolon,Dexametason)
- Adrenal inhibitor(Aminoglutethimide,Anastrozole,Letrozole,Mitotane)
- Androgen
- Antiandrogen
- LHRH
- Progestin

7. Cytoprotektive Agents
Macam- macamnya antara lain:
- Amifostin
- Dexrazoxan

8. Monocronal Antibodies
Obat ini memiliki selektifitas relatif untuk jaringan tumor dan toksisitasnya relatif
rendah.Obat ini dapat menyerang sel tertentu secara langsung, dan dapat pula digabungkan
dengan zat radioaktif atau kemoterapi tertentu. Macam-macamnya antara lain:
- Rituximab
- Trastuzumab

9. Hematopoietic Growth Factors
Obat-obat ini sering digunakan dalam kemoterapi tetapi tidak satupun yang menunjukan
peningkatan survival secara nyata. Macam-macamnya antara lain:
- Eritropoitin
- Coloni stimulating factors (CSFs)
- Platelet growth Factors

10. Lain-lain
Obat ini tidak mempunyai mekanisme khusus, antara lain:
- L- Asparaginase
8

- Estramustine
Page

- Lavamisol


KEMOTERAPI

- Oktreotide
- Suramin
- Hexamethylmelamine
- Anagrelide
- Interferon alfa
- IL-2.

Hasil pengobatan sitostatika dipengaruhi oleh:
 Pertumbuhan sel kanker
 Fraksi tumor mitosis terbesar saat ukuran tumor 37 % dari ukuran
maksimal
 Sitostatik efektif pada sel yang mengalami mitosis, terutama pada saat sel
tumor masih kecil
 Mutasi genetic: Tergantung ketidakstabilan gen dan besarnya tumor
sehingga diperlukan kombinasi dengan dosis maximal.
 Intensitas dosis : Jumlah obat dalam kurun waktu tertentu.

DASAR-DASAR KHEMOTERAPI KANKER
Segolongan obat-obatan dapat menghambat pertumbuhan kanker bahkan ada yang
dapat membunuh sel kanker. Obat itu disebut "sitostatika atau obat anti-kanker.
Penggunaan obat anti-kanker dimulai tahun 1946-an dengan ditemukannya secara
kebetulan Nitrogen mustard yang dapat dipakai mengobati leukemia. Umumnya obat anti-
kanker itu sangat toksis, sehingga penggunaannya harus dengan sangat hati-hati dan atas
indikasi yang tepat. Sejak waktu itu makin banyak ditemukan obat yang dapat dipakai untuk
mengobati kanker, dan pada waktu ini lebih dari 40 jenis obat anti-kanker yang dipakai
secara aktif di seluruh dunia.
Pada waktu ini hanya ada 3 jenis kanker yang baru dapat disembuhkan dengan obat
anti kanker, yaitu: leukemia, limphoma maligna dan choriocarcinoma. Lain-lain jenis kanker
belum dapat, hanya dapat menghentikan sementara pertumbuhan kanker itu.

I. MEKANISME KERJA OBAT ANTI-KANKER
Obat anti-kanker terutama bekerja pada DNA yang merupakan komponen utama
gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. (Gambar 1).
Cara kerjanya pada sel-sel kanker ada yang:
1) Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan atau RNA
2) Merusak replikasi DNA
3) Menggu transkripsi DNA oleh RNA
4) Mengganggu kerja gen
Obat anti-kanker itu ada yang bekerja pada:
a.Fase spesifik
yaitu pada: fase M fase S
fase G1 fase G2.
9
Page


KEMOTERAPI

2. KLASIFIKASI OBAT ANTI-KANKER
Klasifikasi obat anti-kanker umumnya didasarkan atas cara kerja obat itu dalam
fase siklus pertumbuhan sel. (Tabel 1). Kerja obat anti-kanker ada yang sebagai:
I) Alkylator (alkylating agent)
2) Anti metabolit
3) Menghalangi mitose
4) Antibiotika
5) Lain-lain.

3. PEMILIHAN OBAT ANTI-KANKER
Untuk mendapat hasil yang sebaik-baiknya obat yang diberikan kepada penderita
hendaknya "5 tepat dan satu waspada" yaitu:

a) Tepat indikasi
Indikasi pemberian obat anti-kanker ialah pada kanker sistemik yaitu kanker yang
10

telah menyebar atau yang diduga telah menyebar tetapi masih subklinik atau mikroskopik
dan kanker limphopoitik dan hemopoitik.
Page


KEMOTERAPI

b) Tepat jenis
Untuk terapi utama obat yang diberikan adalah obat yang sensitive terhadap kanker
itu (kemosensitif), sedang untuk terapi tambahan dapat diberikan obat yang
khemoresponsif baik sebagai monofarma (tunggal) maupun poli atau multifarma.

c) Tepat dosis
Obat anti-kanker itu sangat toksis dan harus diberikan mendekati dosis toksis, karena
itu dosisnya diberikan dengan tepat. Dosis itu umumnya diberikan. per kg berat badan atau
per m2 luas badan.

d) Tepat waktu
Ada obat anti-kanker yang diberikan tiap hari, dalam siklus 1 minggu, 2 minggu, 3
minggu, 4 minggu, dsb.

e) Tepat cara
Cara pemberian obat ada bermacam-macam dan untuk penderita yang
bersangkutan harus tepat caranya. seperti iv, ia, dsb.

f) Waspada ESO (Efek Samping Obat)
Karena obat anti-kanker sangat toksis maka untuk mendapat hasil yang maksimal
dengan toksisitas yang minimal perlu waspada terhadap efek samping obat. Karena itu
tidaklah mudah memilih obat-obat anti-kanker yang akan dipakai pada seorang penderita
kanker.
Untuk dapat memilih obat yang paling tepat bagi seorang penderita beberapa faktor
perlu diperhatikan:
1 ) Jenis kanker
2) Khemosensitivitas kanker
3) Populasi sel kanker
4) Persentase sel kanker yang terbunuh
5) Siklus pertumbuhan kanker
6) lmunitas tubuh.

11
Page


KEMOTERAPI

V. CARA PEMBERIAN KEMOTERAPI
Obat-obat kemoterapi dapat diberikan sebagai:
a. TERAPI UTAMA
Sebagai terapi utama obat anti kanker diberikan pada kanker yang:

1) Khemosensitif
Pemberian khemoterapi pada kanker yang khemosensitif seperti pada:
(Tabel 2)
(a) Leukemia (d) Kanker paru oat cell
(b) Lymphoma maligna (e) Sarkoma Ewing
(c) Choriocarcinoma (f) dsb.

2) )Kanker yang telah menyebar jauh ( umumnya stadium IV)
Pemberian khemoterapi untuk kanker yang sudah menyebar jauh ialah untuk tujuan paliatif
seperti pada:
12

(a) Mamma (d) Kulit
(b) Serviks (e) Mulut
Page

(c) Paru (f) Dsb.


KEMOTERAPI

b.TERAPI TAMBAHAN ( ADJUVANT)
Terapi tambahan khemoterapi pada kanker lokal atau lokoregional umumnya diberikan
pasca operasi dan/atau pasca radioterapi untuk kanker yang khemoresponsif. Pemberian
adjuvan khemoterapi itu disadarkan pada kenyataan penderita kanker yang kelihatan telah
bebas kanker, setelah beberapa bulan atau tahun, timbul residif atau metastase, yang
menunjukkan waktu operasi atau radioterapi masih ada sel kanker mikroskopis yang masih
tinggal hidup dalam lapangan operasi atau telah ada metastase jauh yang subklinik.
Ternyata adjuvan khemoterapi dapat mengurangi frekuensi residif atau metastase.
Belakangan ini adjuvan khemoterapi ada yang memberikan pra operasi atau pra radioterapi
yang disebut Neo Adjuvant khemoterapi.
Sebagai terapi tambahan khemoterapi diberikan pada kanker lokal atau lokoregional seperti
pada kanker :
(a) Mamma (d) Lambung
(b) Serviks (e) Paru
(c) Kolon (f) Dsb.

5. TERAPI POLIFARMA
Pemberian obat anti-kanker menggunakan satu jenis obat (monofarma), sering tidak begitu
efektif. Karena itu orang kini lebih condong memberikan kombinasi beberapa jenis obat anti
kanker dengan kerja obat yang berbeda - beda pada satu jenis kanker dalam waktu yang
bersamaan. Cara pengobatan ini disebut terapi polifarma. Pemberian polifarma dengan
bermacam-macam kombinasi dan dosis perlu memperhatikan waktu pemberian serta
toksisitasnya yang disebut protokol pemberian obat anti-kanker, untuk mendapat hasil yang
sebaik-baiknya. Di samping tiap-tiap jenis kanker ada protokolnya sendiri-sendiri, juga ada
bermacam-macam protokol.
Pada terapi polifarma perlu diperhatikan masing-masingobat :
a) Dapat bekerja sendiri-sendiri tanpa tergantung yang lain.
b)Mempunyal cara kerja yang berbeda pada phase yang berbeda.
c) Tidak mempunyai toksisitas yang sama.
4) Dosis yang dipakai sedekat mungkin dengan dosis terapeutik. Misalnya kombinasi antara
alkylator (Cyclophosphamide) dengan anti-metabolit (methotrexate, flourouracil) dan atau
inhibitor spindel mitose (Vincristine), dsb.

Terapi Kimiawi
Yang pertama kali mempergunakanistilah khemoterapi adalah Paul Ehrlich yang
mempergunakan obat-obat untuk membasmi kanker secara sistemik. Penemuan banyak
khemoterapi yang dimulai pada dekade ke 5 dan ke 6 abad yang lalu menyebabkan
adanya beberapa jenis kanker jaringan padat dan kanker darah yang dapat disembuhkan
dengan khemoterapi . Dengan aplikasi teknik molekuler untuk menganalisa DNA sel
normal dan sel neoplasma, orang mulai dapat mengenal cara-cara pemberian khemoterapi
yang menimbulkan kematian sel.
Sekarang khemoterapi mempunyai peran dalam 4 bidang klinis yang berbeda :
1. Sebagai terapi induksi penyakit yang sudah lanjut. Diberikan sebagai terapi primer
karena tidak ada jalan lain.
2. Sebagai tambahan kepada pengobatan lokal.
13

3. Sebagai pengobatan primer pada pasien yang menderita penyakit lokal, dimana bentuk
Page

pengobatan lokal tidak adekwat.


KEMOTERAPI

4. Sebagai pengobatan langsung ke dalam tempat tumor bertumbuh atau cara perfusi
untuk tumor-tumor yang menyerang sebagian anggota tubuh.

Dikenal beberapa istilah yang perlu dipahami :
 Khemoterapi adjuvan diberikan kepada pasien yang sudah dioperasi atau radiasi dimana
diperlukan pemberantasan sel-sel kanker secara sistemik (bidang 2 tsb.diatas)
 Khemoterapi (neoadjuvan) primer dipakai sebagai pengobatan initial pada pasen
dengan kanker lokal, dimana ada pengobatan lain (bedah misalnya) yang kurang efektif
terhadap pengobatan lokal. Sekarang cara ini dipergunakan secara efektif terhadap
kanker anus, kandung kencing, payudara, esofagus, larings, kanker paru lanjut jenis
"non-small cell" , dan sarkoma asteogenik 8) (bidang 3 diatas).

Biasanya khemoterapi itu lebih efektif bila diberikan secara kombinasi.Dipilihnya kombinasi
yang mana dilihat dari efeknya terhadap kematian sel kanker pada fase mana dari siklus sel,
dari toksisitasnya yang berbeda dan sifat-sifat lain, lalu dibuktikan dengan percobaan klinis.
Kombinasi khemoterapi juga dapat mengurangi kemungkinan resistensi terhadap obat-obat
tersebut dan daya kerjanya juga menjadi sinergestik. Kombinasi yang sudah berhasil
terdapat dalam buku-buku ajar dengan dicantumkan persentase keberhasilannya. Jangan
mencoba membuat kombinasi sendiri, hal tersebut melanggar "etika penelitian".
Dosis khemoterapi biasanya dihitung per meter persegi permukaan tubuh pasien.
Permukaan tubuh itu dihitung dari tinggi dan berat badan yang ada skemanya dengan
menarik garis lurus antara dua titik.
Efek samping khemoterapi itu sangat berat dan beragam, yang paling sering adalah efek
terhadap sumsum tulang yang bisa dideteksi melalui pemeriksaan darah perifer, yaitu Hb
tidak boleh kurang dari 10 mg %, lekosit tidak boleh kurang dari 3000/mm 3 dan trombosit
tidak boleh kurang dari 90.000/mm3 .

Metode pemberian kemoterapi.
Dikenal ada empat metode pemberian kemoterapi:
1. Sebagai pengobatan induksi ,kemoterapi diberikan sebagai pengobatan primer
pada penderita dengan keganasan yang telah lanjut dimana tidak terdapat
alternatif terapi lain yang bisa diberikan.
2. Sebagai pengobatan adjuvant, kemoterapi diberikan setelah tumor primernya
dilakukan tindakan dengan modalitas lain, seperti pembedahan dan radioterapi.
3. Sebagai pengobatan neoadjuvant, kemoterapi diberikan sebagai pengobatan
initial untuk penderita dengan kanker yang terlokalisir dimana terdapat alternatif
terapi lain yang kurang dapat memberikan terapi local yang lengkap.
4. Sebagai pengobatan setempat, atau dengan perfusi langsung pada daerah
tertentu dari tubuh yang paling dikenai kanker.

CARA PEMBERIAN KHEMOTERAPI
Pemberian khemoterapi dapat bermacam-macam:
a. INTRAVENA
Pemberian intravena untuk terapi sistemik, dimana obat setelah melalui jantung dan hati
14

baru sampai ke tumor primer. Cara intravena ini yang paling banyak digunakan untuk
khemoterapi. Dalam pemberian intravena usahakan jangan ada ekstravasasi obat.
Page


KEMOTERAPI

b. INTRA ARTERI
Pemberian intra arteri adalah terapi regional melalui arteri yang memasok darah ke daerah
tumor dengan cara INFUSI INTRA ARTERI menggunakan catheter dan pompa arteri. Infus
intra arteri itu untuk memberikan obat selama beberapa jam atau hari. Setelah melalui
tumor obat keluar melalui vena ke sirkulasi umum. Pemberian intra arteri dapat:
1) Menaikkan dosis obat langsung ke dalam tumor.
2) Menaikkan efek obat yang kurang stabil karena secara cepat dan langsung masuk ke
dalam tumor.
3) Mengurangi toksisitas.

c. PERFUSI REGIONAL
Perfusi regional adalah cara untuk memberikan obat dengan dosis tinggi langsung ke daerah
tumor tanpa menimbulkan toksisitas pada sirkulasi umum dengan cara sirkulasi ekstra
korporal menggunakan mesin jantung-paru. (Tabel 7)

d. INTRA TUMORAL
Obat langsung disuntikkan ke dalam tumor. Cara ini tidak dianjurkan karena dapat
melepaskan sel kanker dan tumor induknya dan ada cara lain yang lebih efektif, yaitu
operasi (eksisi, debulking, elektrokoagulasi), atau radioterapi.

e. INTRA CAVITAIR
Obat disuntikkan atau di instalasi ke dalam rongga tubuh, seperti intra: pleura, peritoneum,
pericardial, vesikal atau tekal.
Contoh: instalasi bleomycin, fluorouracil, chlormetine, terramycin, dsb. intra pleura untuk
efusi maligna.

f. TOPIKAL
Pemberian salep Fluorouracil pada kanker kulit.

VI. INDIKASI DAN KONTRA INDIKASI PEMBERIAN KEMOTERAPI
Tidak semua kanker memerlukan obat sitostatika. Pemberian sitostatika harus dengan hati-
hati dan atas indikasi.
15
Page


KEMOTERAPI

a. INDIKASI KHEMOTERAPI
Menurut Brule, cs (WHO. 1973) ada 7 indikasi pemberian khemoterapi,yaitu:
1 ) Untuk menyembuhkan kanker.
Hanya beberapa jenis kanker yang dapat disembuhkan oleh khemoterapi, seperti: akut
limfoblastik leukemia, Burkitt limfoma, Wilm tumor pada anak-anak, choriokarsinoma.
2) Memperpanjang hidup dan remisi.
Kanker yang sensitif terhadap khemoterapi dan walaupun penyakit progresif, seperti: akut
myeloblastik leukemia, limfoma maligna stadium III atau IV, myeloma, metastase melanoma
maligna atau kanker mamma, kolon., ovarium, testis.
3) Memperpanjang interval bebas kanker
Walaupun kanker kelihatan masih lokal setelah operasi atau radioterapi, seperti: limfoma
stadium II, melanoma maligna, kanker mamma, kolon, ovarium. Pengobatan perlu waktu
cukup lama dan dosis tinggi dengan interval yang panjang untuk memberikan kesempatan
jaringan normal pulih diantara pengobatan.
4). Menghentikan progresi kanker.
Progresi penyakit ditunjukkan secara subjektif, seperti anoreksia, penurunan berat badan,
nyeri tulang, dsb atau terdapat kelainan objektif seperti penurunan fungsi-fungsi organ
dapat diberikan sitostatika, asalkan kemungkinan berhasilnya 25% atau lebih. Misalnya pada
metastase kanker mamna, kolon, dsb.
5) Paliasi symptom.
Pada kanker yang terdapat pada tempat-tempat yang tidak cocok untuk radiasi, dapat
diberikan sitostatika walaupun obat itu tidak memberi respons yang baik sebagai terapi
sistemik. Misalnya dapat diberikan instalasi sitostatika intrapleural, injeksi intratumoral
dengan thiotepa, dsb.
6) Mengecilkan volume kanker.
Mengecilkan tumor pra-bedah atau pra-radioterapi seperti pemberian bleomycin untuk
kanker mulut, saluran napas bagian atas atau pemberian alkylator dengan kombinasinya
pada limfoma stadium II.
7) Menghilangkan gejala para neoplasma.
Pada metastase kanker yang memberikan sindroma para neoplasma, misalnya pemberian
kortikosteroid pada anemia hemolitik, fibrinolisis,dermatomyositis, neuropathi perifer,
degenerasi cerebelair, pemberian androgen pada kakeksia., anoreksia atau pemberian
mithramycin pada hiperkalsemia.

b. KONTRA INDIKASI KHEMOTERAPI
1) Kontra lndikasi Absolut
a) Penyakit stadium terminal
b) Hamil trimester pertama kecuali akan digugurkan.
c) Septicemia
d) Koma.
2) Kontra lndikasi Relatif
a) Usia lanjut terutama untuk tumor yang tumbuhnya lambat dan sensitivitasnya rendah.
b) Status penampilan yang sangat jelek
c) Ada gangguan fungsi organ vital yang berat seperti: hati, ginjal. jantung, sumsum tulang
dsb
16

d) Dementia
Page

e) Penderita tidak dapat mengunjungi klinik secara teratur


KEMOTERAPI

f) Tidak ada kooperasi dan penderita
g) Tumor resisten terhadap obat
h) Tidak ada fasilitas penunjang yarg rnematiai
i) Dsb.

VII. EFEK SAMPING KEMOTERAPI, RESISTENSI DAN KEMOTERAPI KOMBINASI
A. Efek samping kemoterapi
1. Terhadap sumsum tulang: leukopeni , anemi, trombositopenia.
2. Terhadap saluran cerna: mual, muntah, stomatitis, gastritis, diare,ileus.
3. Terhadap kardiovaskuler: kardiomiopati, hipertensi, dekompensasio cordis
4. Terhadap paru : fibrosis
5. Terhadap hepar : fibrosis.
6. Terhadap ginjal : nekrosis tubulus
7. Terhadap kulit: hiperpigmentasi, alopesia.
8. Terhadap syaraf: parestesi, neuropati, , tuli.
9. Terhadap pankreas : pankreatitis.
10. Terhadap uterus : perdarahan.
11. Terhadap kandung kemih: sistitis.
Sehingga pada pasien yang diberikan kemoterapi perlu dilakukan monitoring ketat fungsi
hati , fungsi ginjal, sumsum tulang, EKG, dan efek local.

B.Mekanisme terjadinya resistensi:
1. Konsentrasi obat terbatas oleh karena vaskularisasi yang tidak adekuat.
2. Kegagalan sel untuk mengubah obat kedalam bentuk aktif
3. Impermeabelitas dinding sel terhadap sitostatika.
4. Perubahan spesifitas enzim dalam sel.
5. Katabolisme yang berlebihan oleh sel tumor.

C.Cara mencegah resistensi:
1. Pemakaian dosis intermiten
2. Terapi kombinasi atau disertai imunoterapi
3. Pemakaian obat berbeda dengan siklus berurutan
4. Jika timbul resistensi diganti dengan obat yang bermekanisme kerja berbeda.
5. Pemakaian obat harus segera dihentikan sesudah ada remisi.

D. Kemoterapi Kombinasi
Terdapat keuntungan yang bisa diperoleh dengan mengunakan kemoterapi kombinasi
dimana tidak akan didapat dengan pengobatan single drug,yaitu:
1. Dapat membunuh sel tumor secara maximal dalam rentang toksisitas masing-
masing zat kemoterapi yang masih dapat ditoleransi oleh tubuh.
2. Memberikan cakupan sensitifitas yang lebih luas terhadap populasi tumor yang
berbeda.
3. Mencegah atau memperlambat terjadinya resistensi baru
17
Page


KEMOTERAPI

Prinsip pemberian kemoterapi kombinasi:
Dalam pemberian terapi kombinasi dari zat kemoterapi maka harus diperhatikan prinsip
sebagai berikut:
Hanya obat - obatan yang diketahui memiliki efektifitas partial terhadap tumor
tertentu jika ia diberikan secara tunggal yang dipilih untuk diberikan secara
kombinasi.
Jika terdapat beberapa obat dalam kelas yang sama dengan efektifitas yang
sama, maka obat tersebut harus dipilih berdasarkan toksisitas dari masing -
masing obat yang tidak akan menimbulkan overlapping toksisitas dengan jenis
obat yang lain yang akan dikombinasikan bersama dengan golongan obat itu.
Masing - masing obat harus diberikan dalam dosis dan jadual yang optimal.
Kombinasi ini harus diberikan dengan interval yang konstan.

VIII. PEMANTAUAN KHEMOTERAPI
Obat-obat anti kanker sangat toksis, karena itu pada pemberian khemoterapi perlu
dikerjakan pemantauan toksisitasnya. Sebelum memberikan khemoterapi terlebih dulu
harus diketahui dengan baik bagaimana status penderita sebagai data dasar:
a) Fisik penderita, terutama status penampilan dan toksisitas.
b) Radiologi, terutarna keadaan parunya.
c) Laboratorium, terutama hemoglobin, leukosit dan thrombosit.

a) TOKSISITAS KEMOTERAPI
Toksisitas khemoterapi pertu dipantau untuk menghindari komplikasi yang fatal. Kalau
timbul toksisitas dosis obat-obat yang diberikan perlu disesuaikan dan kalau perlu
dihentikan untuk sementara sampai toksisitas dapat diatasi. Sebelum memberikan
khemoterapi perlu diperiksa darah, fungsi hati, fungsi ginjal, dsb. Untuk darah pemberian
dosis protokol sebaiknya diberikan bila hemoglobin >10mg%. Leukosit > 4.000 per mm3 dan
thrombosit >100.000 per mm3, (Tabel 3. 4. 5 & 6).

b. KOMPLIKASI KHEMOTERAPI
1) Segera
a)Shock c) Nyeri pada tempat suntikan
b)Arrhythmia d) dsb.
2)Dini
a)Mual/Muntah c) Panas, reaksi hipersensitif
b)Panas d) Dsb.
3) Lambat ( beberapa hari )
a)Stomatitis e) Nephrotoksis
b)Diarrhoea f) Neuropathi
c)Alopecia g) Dsb.
d)Depresi sumsum tulang. terjadi:
(1) Setelah 1-3 minggu: sebagian besar obat anti-kanker
(2) Setelah 4-6 minggu: nitrosourea
4) Lambat ( beberapa bulan )
18

a) Hiperpigmentasi kulit
Page

b) Lesi organ:


KEMOTERAPI

(1) Adriamycin: hati
(2) Bleomycin, Busulfan: paru
(3) Methotrexate: hati
c) Gangguan kapasitas reproduksi:
(1) Amenorreae
(2) Penurunan konsentrasi sperma
d) Gangguan endokrine:
(1) feminisasi
(2) virilisasi
e) Efek karsinogenik.

Keterangan:
* = jika serum kreatinin satu-satunya parameter fungsi ginjal yang dapat dikerjakan, pada
orang tua dosis obat harus diturunkan lagi.
§ = Adanya proteinuria > 3 gr/l juga memerlukan penyesuaian dosis
@= MTX, dosis standar
# = Bleomycin (BLM). Etoposide (VP-16), Teniposide (VM-26). Melphalan= Phenylalanin
mustrad (L-PAM). Ifosfamide (IF0). Cyclophosphamide (CPA/CTX). Procarbazine (PCZ).
Mithomycin-C (MMC). Dacarbazine (DTIC).
19
Page


KEMOTERAPI

IX. HASIL KEMOTERAPI
Hasil atau respons khemoterapi dapat berupa:
a. SUBJEKTIF
Mengukur hasil subjektif/hasil terapi kanker sukar tetapi sebagai pegangan dapat dipakai
parameter:
1) berat badan.
2) status penampilan.
b. OBJEKTIF
Hasil objektif ada yang dapat dan yang tidak dapat diukur serta dapat diperiksa secara klinik,
radiology, biokmia atau pemeriksaan stadium klinik-patologi.
1) Respon komplit (complete response = CR)
Semua tumor menghilang untuk jangka waktu sedikitnya 4 minggu.
2) Respons partial = (partial response = PR)
Semua tumor mengecil sedikitnya 50% dan tidak ada tumor baru yang timbul untuk jangka
waktu sedikitnya 4 minggu.
3) Tidak berubah = ( no change = NC)
Tumor mengecil kurang dari 50% atau membesar kurang dari 25%.
4) Penyakit progresif = (progresive disease = PD)
Tumor membesar 25% atau lebih atau timbul tumor baru yang dulu tidak diketahui adanya.

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
I. Siklus sel dan aktivitas obat

1. Siklus sel digambarkan dalam Gambar 1.1 dan didiskusikan dalam Bab 1, Biologi
20

Kanker dan Onkogen: Primer, bagian I.A.1. Kebanyakan sel harus melalui siklus sel
untuk bisa dibunuh oleh kemoterapi dan terapi radiasi. Banyak agen-agen sitotoksik
Page

bekerja pada lebih dari satu fase siklus sel, termasuk yang diklasifikasikan sebagai

KEMOTERAPI

fase spesifik. Contoh obat yang aktif dalam fase spesifik siklus sel adalah sebagai
berikut

1. Fase G0 : glukokortikoid untuk limfosit matur

2. Fase G1 : L-asparaginase

3. Fase S : procarbazine dan antimetabolit

4. Fase G2 : bleomycin dan alkaloid tumbuhan

5. Fase M : alkaloid tumbuhan

2. Kategori obat. Agen-agen sitotoksik secara garis besar dikategorikan berdasarkan
aktivitas mereka sehubungan dengan siklus perkembangan sel.

1. Fase non-spesifik

1. Obat-obat non-spesifik siklus membunuh sel yang tidak membelah
(misal hormon steroid, antibiotik antitumor selain bleomycin)

2. Spesifik siklus, obat nonspesifik-fase efektif hanya jika sel melalui
siklus generasi, namun mereka dapat menimbulkan cedera pada titik
manapun dari siklus (misal agen alkilasi)

3. Farmakokinetik. Nonspesifik siklus dan spesifik siklus, obat-obat fase
nonspesifik umumnya memiliki kurva respon-dosis linier: semakin
banyak jumlah obat yang diberikan, semakin besar fraksi sel yang
dibunuh.

2. Fase spesifik

1. Spesifik siklus, obat fase-spesifik efektif hanya jika muncul selama fase
khusus siklus sel.

2. Farmakokinetik. Spesifik-siklus, obat-obat fase spesifik mencapai
batasan dalam kemampuan membunuh-sel, namun efeknya
merupakan fungsi kedua waktu dan konsentrasi (Gambar 4.1). Diatas
level dosis tertentu, peningkatan berikutnya pada dosis obat tidak
menyebabkan lebih banyak sel yang mati. Jika konsentrasi obat
dipertahankan selama beberapa waktu, lebih banyak sel memasuki
fase letal spesifik dari siklus dan mati.

3. Populasi kinetik. Pertumbuhan tumor bergantung pada ukuran pool proliferasi sel
dan jumlah sel yang mati secara spontan. Semakin besar massa tumor, semakin
besar persentase sel yang tidak membelah dan yang mati dan semakin lama waktu
bagi rata-rata sel untuk membelah. Gambar 4.2 memperlihatkan kurva perumbuhan
tumor teoritik (gompertzian). Beberapa ciri kurva berbentuk-sigmoid pada koordinat
logaritma adalah sebagai berikut:
21

1. Angka pertumbuhan (waktu ganda) adalah cepat selama stadium
Page

pertumbuhan awal dan eksponensial. Ketika tumor kecil dan tumbuh dengan

KEMOTERAPI

cepat, sebuah proporsi sel relatif tinggi mengalami pembelahan; yaitu, fraksi
pertumbuhan (rasio pembelahan terhadap sel total) adalah tinggi.

2. Fraksi pertumbuhan menurun seiring tumor bertambah besar dan rupanya
harus meningkat setelah terapi yang mengurangi volume tumor. Angka
pertumbuhan secara nyata stabil karena restriksi ruang, availabilitas nutrisi,
dan suplai darah.

3. 1 x 109 sel mewakili 1 g jaringan dan jumlah terkecil sel tumor menuntut
dapat dideteksi secara klinis (ekuivalen terhadap massa berdiameter 1 cm
yang ditemukan pada film sinar-X atau pada pemeriksaan payudara). Tumor
dengan 1012 dan 1013 sel (sekitar 2 – 20 lb kanker) biasanya menyebabkan
kerusakan organ vital dan kematian pasien.

4. 50% reduksi massa tumor mewakili hanya 1/3 log pengurangan volume
tumor. Sebagai contoh, sebuah massa tumor pada film sinar-X terdiri dari 8 x
1010 sel yang berkurang setengah volumenya dengan kemoterapi masih
terdiri dari 4 x 1010 sel.

II. Karakteristik biologis sel kanker dapat dieksploitasi untuk menjadikan mereka rentan
terhadap terapi obat. Meskipun proliferasi sel maligna terjadi dalam ketiadaan kontrol
pertumbuhan internal dan eksternal yang normal, sel-sel kanker bergantung pada
mekanisme yang sama seperti pembelahan sel yang ditemukan pada sel normal. Gangguan
pada mekanisme tersebut mengarah pada kematian sel didalam kedua jaringan normal dan
maligna.

1. Eksploitasi apoptosis pada kanker (lihat Bab I, Biologi Kanker dan Onkogen: Primer,
bagian II.A). Sel-sel kanker dengan mekanisme utuh untuk apoptosis dapat dipaksa
mengalami apoptosis dengan kerusakan ireversibel pada DNA mereka. Terapi radiasi
dan kebanyakan agen antineoplastik sitotoksik membunuh sel kanker dengan
dengan merusak sel dan memicu apoptosis. Normalnya, ketika sel induk kanker
dirusak, “template” selular untuk produksi fenotip maligna hilang atau rusak;
karenanya, sel-sel ini tidak akan digantikan oleh jenis mereka lagi. Hilangnya sel
jaringan normal sebagai akibat dari kerusakan DNA memicu proliferasi sel jaringan
normal dan penggantian sel yang hilang dalam perilaku membatasi-diri.

2. Eksploitasi pada proliferasi faktor kontrol pada kanker. Pengubah respon biologi
telah digunakan terutama untuk merangsang sistem imun sel terpilih, yang
kemudian memperlihatkan aktivitas antikanker. Pengubah ini termasuk, interferon,
interleukin, dan beberapa faktor pertumbuhan.

3. Ekslpoitasi maturasi abnormal pada sel kanker

1. Langsung bertindak faktor-faktor maturasi menekan sel yang belum lengkap
berdiferensiasi menjadi matang sepenuhnya. Teknik ini dicontohkan oleh
asam trans retinoat untuk pengobatan leukemia promielositik akut. Agen
lainnya seperti vitamin D dan cytocine arabinoside, dapat memicu maturasi
22

beberapa tipe sel induk leukemik secara in vitro.
Page


KEMOTERAPI

2. Pemusnahan sel induk dapat meninggalkan populasi sel matur, yang
kemudian melengkapi diferensiasinya menjadi jaringan non-maligna matur.
Fenoma ini tampak pada temuan sisa massa tumor sel-sel teratoma benigna
setelah berhasilnya pengobatan tumor sel germinal.

4. Hambatan angiogenesis: eksploitasi ketergantungan sel-sel kanker untuk memicu
pembentukan suplai darah mereka sendiri untuk berproliferasi (lihat Bab 1, Biologi
Kanker dan Onkogen: Primer, bagian II.D). Hambatan angiogenesis sedang aktif
dikejar sebagai alat untuk pengobatan kanker.

1. Hambatan angiogenesis memiliki potensi dalam mengontrol pertumbuhan
tumor dengan membatasi suplai darah tumor, dengan hanya efek terbatas
pada revaskularisasi normal.

2. Penetralan efek antiapoptosis faktor pertumbuhan endotel vaskular dapat
mencegah akumulasi cacat genetik yang dapat menjadikan kanker lebih
agresif seiring berjalannya waktu.

3. Banyak penghambat angiogenesis yang telah diketahui. Beberapa dari agen-
agen ini bermanfaat dalam terapi kanker, termasuk pentostatin, interferon,
glukokortikoid, dan suramin. Ekstrak kartilago, heparin, dan vitamin D adalah
penghambat angiogenesis tumor dalam sistem eksperimental; tak satupun
dari agen-agen ini yang terlihat memiliki efektivitas klinis.

III. Mekanisme Resistensi Obat

1. Heterogenitas sel tumor. Mutasi gen spontan terjadi dalam subpopulasi sel-sel
kanker sebelum mereka terpapar kemoterapi. Beberapa dari subpopulasi ini tahan
terhadap obat dan tumbuh menjadi tipe sel pendahulu setelah kemoterapi
mengeliminasi batas sel sensitif. Hipotesis Goldie-Coldman mengindikasikan bahwa
probabilitas populasi tumor yang terdiri atas sel-sel resisten adalah sebuah fungsi
dari jumlah total kemunculan sel. Hipotesis ini menegaskan kemungkinan tinggi akan
adanya mutan resisten-obat pada saat presentasi klinis.

2. Resistensi obat tunggal

1. Enzim katabolik. Pemaparan terhadap obat dapat memicu pembentukan
enzim katabolik yang menyebabkan resistensi obat. Obat dikatabolisme lebih
cepat didalam sel dengan amplifikasi gen oleh DNA pada enzim katabolik
spesifik. Contohnya termasuk meningkatnya dihidrofolat reduktase, yang
memetabolisme metotreksat; deaminase, yang menonaktifkan cytarabine;
dan glutathione (GSH), yang menonaktifkan agen-agen alkilasi.

2. GSH penting untuk sintesis prekursor DNA. Meningkatnya level enzim GSH
telah ditemukan pada berbagai kanker dan bukan pada jaringan normal yang
mengelilinginya. GSH dan enzimnya mengeruk radikal bebas dan tampaknya
memainkan beberapa peranan dalam menonaktifkan agen-agen alkilasi
23

melalui ikatan langsung, peningkatan metabolisme, detoksifikasi, atau
perbaikan kerusakan DNA.
Page


KEMOTERAPI

3. Resistensi terhadap penghambat topoisomerase dapat berkembang dengan
berkurangnya akses obat ke enzim, perubahan struktur atau aktivitas enzim,
menningkatnya angka perbaikan DNA, dan sebagai akibat dari aksi protein
resistensi multi-obat (lihat bagian C berikut).

4. Protein transpor. Pemaparan terhadap obat dapat memicu produksi transpor
protein yang mengarah pada resistensi obat. Sebagai akibatnya, sejumlah
kecil obat memasuki sel atau sejumlah besar dibawa keluar sel karena
perubahan adaptif dalam transpor membran sel. Contohnya adalah transpor
metotreksat dan gen resisten-multiobat.

3. Resistensi multi-obat. Resistensi pada banyak agen, khususnya antimetabolit, dapat
diakibatkan perubahan mutasional unik pada agen tersebut. Dalam kasus lainnya,
perubahan mutasional tunggal setelah pemaparan terhadap obat tunggal dapat
menyebabkan resistensi yang tampaknya tidak berhubungan dengan agen
kemoterapeutik.

1. Gen P-170 dan mdr-I. Proses resistensi multiobat tampaknya terjadi sebagai
akibat induksi atau amplifikasi gen mdr-I. Produk gen adalah membran
glikoprotein 170-dalton (P-170), yang berfungsi sebagai pompa dan dengan
cepat mengekspor kimia hidrofobik keluar dari sel. P-170 adalah produk sel
normal dengan resistensi menetap terhadap kemoterapi, termasuk sel-sel
ginjal, kolon, dan adrenal. Membran glikoprotein P-170 dapat diinduksi dan
menengahi penghabisan alkaloid vinka, antrasiklin, aktinomisin D,
epipodofilotoksin, dan kolkisin. Ketika terpapar oleh salah satu obat-obat ini,
sel menjadi resisten terhadap obat lainnya namun tetap sensitif terhadap
obat dari kelas lainnya (misal agen alkilasi atau antimetabolit. CCB (misal
verapamil), amiodarone, kuinidin, siklosporin, fenotiazin, dan agen-agen
lainnya telah dipelajari untuk kemampuan mereka membalik atau
menghambat efek P-170.

2. Hilangnyan apoptosis sebagai mekanisme resistensi obat. Semua sel,
termasuk sel kanker, harus memiliki mekanisme utuh untuk replikasi dan
perbaikan untuk mencegah hilangnya informasi yang penting untuk
kelangsungan hidup. Pada ketiadaan apoptosis utuh, sel-sel kanker dapat
terus melalui pembelahan sel sekuensial dan mengakumulasi nukleotida yang
tidak-cocok dan mutasi DNA progresif. Hilangnya apoptosis dimanifestasi
dengan meningkatnya aneuploidi yang selalu dilihat sebagai kanker yang
menjadi lebih agresif dan dengan frekuensi mutasi yang sangat tinggi pada
gen supresor p53.

a. p53 adalah protein supresor tumor dan merupakan penginduksi apoptosis
poten didalam sel yang kerusakan DNA-nya telah terjadi. Agen perusak-
DNA menyebabkan peningkatan level p53 didalam sel normal. Ketika sel
terpapar oleh agen yang merusak DNA, p53 menyebabkan tahanan siklus
sel dalam fase diam (G1 dan G2), mencegah progresi ke fase sintetik DNA
24

(S). Fungsi p53 ini diduga penting dalam melestarikan integritas genom
selular.
Page


KEMOTERAPI

p53 tipe-liar menekan penyelenggara gen mdr-I, sementara mutan
protein p53 dapat merangsang penyelenggaranya. Mutasi pada gen p53
terjadi pada lebih dari 50% tumor manusia. Berbagai tumor yang
mengekspresikan mutan p53 atau menghapus p53 resisten terhadap
jangakauan luas agen-agen antikanker. Disregulasi jalur p53 bisa jadi
sebuah mekanisme mencolok resistensi obat akibat produksi berlebihan
produk gen yang bertanggung jawab memasuki fase-S dan pertumbuhan
sel cepat.

b. Bcl-2 merupakan supresor poten kematian sel apoptotik. Permutasi
ekspresi Bcl-2 (atau gen yang berhubungan) dapat menyebabkan baik
represi ataupun promosi apoptosis yang dipicu oleh sinar-g atau agen-
agen kemoterapi. Mekanisme proliferasi abnormal lain pada sel-sel
kanker dapat menyebabkan cacat genetik yang menyebabkan mutasi dan
hilangnya fungsi gen yang bertanggungjawab untuk apoptosis.

c. Aktivasi NF-kB (faktor nuklear-kappa B) mengakibatkan supresi poten dari
apoptotik potensial sejumlah stimuli eksternal, termasuk berbagai sitokin,
TNF-a, kemoterapi, sinar-X dan sinar-g (dan sebaliknya). Hubungan antara
status p53 , NF-kB, Bcl-2, dan sensitivitas kemoterapi adalah kompleks.

IV . Penggunaan klinis agen-agen sitotoksik

1. Indikasi. Kemoterapi digunakan pada beberapa keadaan berikut:

1. Untuk mengobati malignansi tertentu (lihat bagian IV.C.1)

2. untuk mengurangi gejala pada pasien dengan kanker diseminata ketika
keuntungan pengobatan potensial memperluas efek samping pengobatan

3. Untuk mengobati pasien asimtomatik pada keadaan berikut ini:

1. Ketika kanker agresif dan diobati (misal leukemia akut, kanker paru
small cell)

2. Ketika pengobatan terbukti menurunkan angka kekambuhan dan
peningkatan interval bebas-penyakit atau peningkatan ketahanan
hidup absolut (stadium C karsinoma kolon, stadium I atau II karsinoma
payudara, sarkoma osteogenik)

4. Untuk mengizinkan pembedahan kurang-merusak dengan pertama kali
mengobati dengan kemoterapi saja atau dalam kombinasi dengan RT
(sarkoma dan karsinoma anus, payudara, esofagus, dan laring)

2. Kontraindikasi. Agen-agen kemoterapi secara relatif atau secara absolut
dikontraindikasikan pada situasi berikut:
25

1. Jika fasilitas tidak mencukupi untuk mengevaluasi respon pasien terhadap
Page

terapi dan mengawasi dan mengatur reaksi toksik


KEMOTERAPI

2. Ketika pasien tidak mungkin bertahan lebih lama dibandingkan bahkan jika
penyusutan tumor dapat dicapai

3. Ketika pasien tidak mungkin bertahan cukup lama untuk mendapat
keuntungan dari obat (misal pasien yang sangat lemah)

4. Ketika pasien asimtomatik dengan pertumbuhan-lambat, tumor yang tidak
dapat sembuh, dimana kasus kemoterapi harus ditunda sampai gejala
membutuhkan keringanan.

3. Respon tumor terhadap kemoterapi

1. Dapat sembuh. Tumor yang secara potensial dapat sembuh dengan
kemoterapi termasuk berikut:

1. Kanker kanak-kanak (50% atau lebih): leukemia limfositik akut,
limfoma non-Hodgkin, tumor Wilm, sarkoma Ewing, retinoblastoma,
rabdomiosarkom

2. Limfoma Hodgkin dan limfoma agresif tertentu (50% atau lebih)

3. Karsinoma testis (75% atau lebih)

4. Koriokarsinoma pada wanita (90% atau lebih)

5. Leukemia akut dewasa, karsinoma ovarium (15% – 20%)

2. Memperbaiki ketahanan-hidup. Tumor yang dengan kemoterapi memberikan
perbaikan penting pada ketahanan hidup namun jarang kuratif termasuk
berikut ini:

1. Neuroblastoma (pada kanak-kanak)

2. Limfoma non-Hodgkin agresif

3. Kanker paru small cell

4. Karsinoma payudara

5. Sarkoma osteogenik

3. Peringanan. Kemoterapi secara penting meringankan gejala dari beberapa
tumor, meskipun efek pengobatan pada keberlangsungan hidup tidak
diketahui atau tidak berarti. Contoh-contohnya adalah sebagai berikut:

1. Limfoma non-Hodgkin (stadium rendah atau menengah)
26

2. Leukemia kronik
Page

3. Mieloma multipel

KEMOTERAPI

4. Karsinoma prostat

5. Kanker kelenjar endokrin

4. Respon kadang-kadang. Tumor dimana kemoterapi terkadang menghasilkan
respon dan, dalam beberapa kasus, perbaikan menengah ketahanan hidup
pada pengeluaran toksisitas menengah sampai berat termasuk berikut ini:

1. Sarkoma jaringan lunak

2. Kanker otak

3. Karsinoma paru non-oat cell

4. Karsinoma kepala dan leher

5. Karsinoma sel transisional (kandung kemih)

6. Melanoma maligna (dengan keterlibatan kulit atau nodus limfatikus)

V. Hipotesis log kill

Dari pengetahuan mengenaik kinetik sel dasar, terdapat beberapa konsep konsep
kemoterapi yang terbukti bermanfaat dalam desain regimen kemoterapi. Pada percobaan
sistem tumor di hewan, survival hewan secara proporsional berbanding terbalik dengan
jumlah sel yang diimplantasikan atau dengan ukuran tumor pada saat terapi dimulai. Terapi
yang dimulai segera setelah tumor diimplantasikan atau pada saat tumor berukuran subklinis akan lebih
banyak sembuh dibanding bila terapi dimulai saattumor sudah terlihat secara klinis dan ukurannya besar.
Obat kemoterapi bekerja berdasarkan kinetik orde pertama (first order kinetic); dimana obat akan
membunuh fraksi sel secara konstan, dan bukan membunuh sejumlah sel secara konstan. Konsep ini
memiliki implikasi konseptual pada pengelolaan kanker. Sebagai contoh, paparan tunggal obat
antineoplasma pada sel tumor akan membunuhsel sebanyak 2- hingga 5- log. Dengan beban
massa tumor sebanya 1012 sel (1kg), kemoterapi dosis tunggal tidak efektif dalam
menyembuhkan. Hal ini menunjukkan perlunya pemberian kemoterapi secara intermiten
untuk mendapatkan magnitudo jumlah sel yang terbunuh untuk menyebabkan regresi
tumor dan penyembuhan. Hal ini juga merupakan dasar dari penggunaan kombinasi obat
kemoterapi. Tingkat kesembuhan akan meningkat secara signifikan jika ukuran tumor kecil, tetapi massa
yang terdiri dari 101 hingga 104 sel terlalu kecil untuk dideteksi secaraklinis. Hal ini
merupakan dasar dalam memberuka kemoterapi adjuvan pada fase awal dari penyakit ini saat
metastasis yang subklinis diperkirakan telah terjadi pada pasien.

VI. Kombinasi kemoterapi

Kombinasi obat sering lebih efektif dalam memproduksi respon dan memperpanjang hidup
27

daripada obat yang sama digunakan secara berurutan. Kombinasi cenderung lebih efektif
Page

daripada agen tunggal untuk beberapa alasan.


KEMOTERAPI

A. Alasan untuk efektivitas kombinasi

Pencegahan klon resisten.Jika 1 di 10 5 sel yang resisten terhadap obat A dan 1 dari
10 5 sel yang resisten terhadap obat B, ada kemungkinan bahwa mengobati tumor
makroskopik (yang umumnya akan memiliki lebih dari 10 9 sel) dengan masing-
masing agen tunggal akan mengakibatkan beberapa klon sel yang resisten terhadap
obat itu. Jika, setelah pengobatan dengan obat A, klon resisten telah berkembang ke
ukuran makroskopik (jika frekuensi mutan yang sama berlangsung selama obat B),
resistensi terhadap agen B juga akan muncul. Jika kedua obat yang digunakan pada
awal terapi atau secara berurutan dekat, namun, kemungkinan sel menjadi resisten
terhadap kedua obat (termasuk, untuk sesaat, situasi resistensi obat pleiotropic)
hanya 1 dalam 10 10. Oleh karena itu, kombinasi memberikan keuntungan yang
cukup terhadap munculnya klon resisten. Peracikan masalah yang sudah ada klon
resisten adalah resistensi yang berkembang melalui mutasi spontan tanpa adanya
paparan obat. Penggunaan beberapa obat dengan mekanisme aksi independen atau
kombinasi non resisten silang (serta penggunaan operasi atau radioterapi untuk
menghilangkan tumor makroskopik) secara teoritis meminimalkan kemungkinan
untuk hasil dari klon tahan dan meningkatkan kemungkinan remisi atau
penyembuhan.

Sitotoksisitas untuk fase istirahat dan fase sel membelah. Kombinasi obat yang
spesifik siklus sel (fase nonspesifik) atau siklus sel spesifik dengan obat yang siklus sel
fase tertentu dapat membunuh sel-sel yang membelah perlahan serta mereka yang
aktif membelah. Penggunaan obat siklus sel spesifik juga dapat membantu merekrut
sel-sel menjadi fase yang lebih aktif membelah, yang mengakibatkan mereka
menjadi lebih sensitif terhadap agen siklus sel fase tertentu.

Peningkatan efek Biokimia

Kombinasi obat individual yang efektif yang mempengaruhi jalur
biokimia yang berbeda atau langkah-langkah dalam jalur tunggal
dapat meningkatkan satu sama lain.Hal ini mungkin berlaku untuk
beberapa agen baru dimana memblokir lebih dari satu target molekul
dalam interaksi antar jalur transduksi sinyal dapat memperbesar
gangguan proliferasi sel dibandingkan dengan masing-masing agen
tunggal saja.

Kombinasi dari agen aktif dengan agen tidak aktif dapat berpotensi
mengakibatkan efek menguntungkan dengan beberapa mekanisme,
namun memiliki keterbatasan utilitas klinis.
28

Peningkatan intraseluler dalam obat atau metabolit aktif, baik
Page

itu peningkatan influx atau penurunan efflux misalnya inhibitor


KEMOTERAPI

kalsium kanal dengan beberapa agen terpengaruh oleh
resistensi multidrug [MDR] karena ekspresi P-glikoprotein

Mengurangi metabolisme inaktivasi obat (misalnya,
penghambatan inaktivasi cytidine deaminase dari ara-C
dengan tetrahydrouridine)

Gabungan penghambatan enzim tunggal atau reaksi (misalnya,
leucovorin meningkatkan penghambatan fluorouracil dari
sintetase timidilat)

Peningkatan kerja obat dengan menghambat metabolit
bersaing (misalnya, N-phosphonoacetyl-Laspartic acid
penghambatan sintesis de novo pirimidin dengan
penggabungan peningkatan resultan dari 5-fluorouridine
triphosphate menjadi RNA)

Akses Spesifik. Kombinasi dapat digunakan untuk menyediakan akses ke tasrget
khusus untuk alasan seperti kelarutan obat atau afinitas jaringan khusus untuk jenis
obat tertentu.

Menyelamatkan. Kombinasi dapat digunakan di mana satu agen menyelamatkan sel
host dari efek racun dari obat lain (misalnya, administrasi leucovorin setelah dosis
tinggi metotreksat).

B. Prinsip seleksi agen

Ketika memilih agen yang tepat untuk digunakan dalam kombinasi, prinsip-prinsip berikut
harus diperhatikan:

Pilih obat individual aktif. Jangan menggunakan kombinasi di mana satu agen tidak
aktif ketika digunakan sendiri kecuali ada alasan yang jelas, biokimia atau
farmakologis tertentu untuk melakukannya, misalnya, dosis tinggi metotreksat
diikuti oleh penyelamatan leucovorin atau leucovorin diikuti oleh fluorouracil. Prinsip
ini mungkin tidak berlaku untuk penggunaan gabungan dari agen kemoterapi dengan
pengubah respon biologis atau agen ditargetkan molekul karena kooperatititas
kemoterapi dan obat ini tidak mungkin tergantung pada efek sitotoksik independen
dari agen-agen nonclassic.

Bila memungkinkan, pilihlah obat di mana toksisitas doselimiting berbeda
kualitatif atau waktu terjadinya. Seringkali, bagaimanapun, dua atau lebih agen
29

yang memiliki toksisitas sumsum harus digunakan, dan pemilihan dosis aman dari
Page

masing-masing sangat penting. Sebagai titik awal, dua obat sitotoksik dalam


KEMOTERAPI

kombinasi biasanya bisa diberikan pada dua-pertiga dari dosis yang digunakan saat
obat diberikan sendiri. Setiap kali kombinasi obat baru dicoba, evaluasi yang cermat
toksisitas baik diharapkan dan tak terduga harus dilakukan. Hasil yang tidak
diharapkan seperti cardiotoxicity peningkatan kombinasi trastuzumab dengan
doxorubicin dapat terjadi, dan kasus yang terakhir ini telah menghalangi penggunaan
agen-agen ini bersama-sama.

Pilih agen untuk kombinasi yang ada rasionalitas biokimia atau farmakologis.
Sebaiknya, pemikiran ini telah diuji dalam suatu sistem tumor hewan dan dalam
sistem model yang sesuai, dan kombinasi telah ditemukan untuk menjadi lebih baik
dari agen baik saja.

Berhati-hati ketika mencoba untuk memperbaiki keberhasilan pada kombinasi dua
obat dengan menambahkan obat, ketiga, keempat, atau kelima secara bersamaan.
Meskipun pendekatan ini mungkin bermanfaat, dua hasil yang tidak diinginkan dapat
dilihat:

Tingkat intoleransi toksisitas yang menyebabkan morbiditas dan
mortalitas yang berlebihan

Efek antitumor berkurang atau tidak berbeda karena kebutuhan untuk
mengurangi dosis obat yang paling efektif untuk tanggapan antitumor
tingkat bawah yang tidak terlihat, meskipun keuntungan teoritis
kombinasi. Oleh karena itu, penambahan setiap agen baru untuk
kombinasi harus dipertimbangkan dengan hati-hati, prinsip-prinsip
terapi kombinasi diikuti, dan uji klinis terkontrol dilakukan untuk
membandingkan efikasi dan toksisitas dari setiap regimen baru
dengan sebuah program (standar) perawatan yang lebih mapan .

C. Efektivitas Klinis Kombinasi

Kombinasi obat-obatan telah menunjukkan lebih baik dari agen tunggal untuk mengobati
banyak, tapi tidak semua, kanker pada manusia. Manfaat kelangsungan hidup kombinasi
obat dibandingkan dengan obat yang sama digunakan secara berurutan telah ditandai pada
penyakit seperti leukemia non-lymphocytic akut limfositik dan akut, limfoma Hodgkin, Non-
Hodgkin limfoma dengan perilaku yang lebih agresif (kelas menengah dan tinggi), payudara
karsinoma, anaplastik karsinoma sel kecil paru-paru, karsinoma kolorektal, karsinoma
ovarium, dan karsinoma testis. Manfaatnya kurang penting dalam kanker seperti Non-sel
kecil karsinoma paru-paru, Non-Hodgkin lymphoma dengan prognosis yang
menguntungkan, karsinoma kepala dan leher, karsinoma pankreas, dan melanoma,
30

meskipun ada laporan untuk masing-masing tumor di mana kombinasi yang baik dalam satu
Page

hal atau lain dari agen tunggal.


KEMOTERAPI

VII. Resistensi terhadap agen antineoplastik

Resistensi terhadap kemoterapi antineoplastik merupakan karakteristik gabungan dari obat
tertentu, tumor tertentu, dan host tertentu, dimana obat ini tidak efektif dalam
mengendalikan tumor tanpa toksisitas yang berlebihan. Resistensi tumor terhadap suatu
obat adalah kebalikan dari selektivitas obat untuk tumor itu. Masalah untuk onkologi medis
atau farmakolog bukan hanya untuk menemukan agen yang sitotoksik tetapi untuk
menemukan satu yang selektif membunuh sel-sel neoplastik sambil menjaga sel inang
penting dan fungsi mereka. Kalau bukan karena masalah resistensi kanker manusia untuk
agen antineoplastik atau, sebaliknya, kurangnya selektivitas agen-agen, kemoterapi kanker
akan sama dengan kemoterapi antibakteri di mana pemberantasan lengkap infeksi secara
teratur diamati. Seperti keadaan utopis kemoterapi kanker belum tercapai untuk kanker
manusia yang paling. Masalah resistensi dan cara untuk mengatasi atau bahkan
mengeksploitasi tetap bidang minat utama untuk onkologi, farmakolog, dan biologi sel.
Gambaran reduksionis glosses atas fakta bahwa masing-masing faktor merupakan
konsekuensi dari karakteristik genetik yang kompleks dan perubahan dari sel kanker itu
berkembang.

Resistensi terhadap agen kemoterapi antineoplastik dapat berupa alami atau diperoleh.
Resistensi alami mengacu pada unresponsiveness awal tumor terhadap obat yang diberikan,
dan resistensi yang diperoleh mengacu pada unresponsiveness yang muncul setelah
perawatan awalnya berhasil. Ada tiga kategori dasar dari resistensi terhadap kemoterapi:
kinetik, biokimia, dan farmakologi.

A. Kinetika sel dan resistensi

Resistensi berdasarkan kinetika populasi sel berhubungan dengan spesifisitas siklus dan
fase, pertumbuhan fraksi dan implikasi dari faktor-faktor ini untuk tanggap terhadap agen
tertentu, dan jadwal pemberian obat. Sebuah masalah tertentu dengan tumor banyak
manusia adalah bahwa mereka berada dalam fase pertumbuhan dataran tinggi dengan
fraksi pertumbuhan kecil. Faktor ini membuat banyak sel-sel sensitif terhadap
antimetabolites dan relatif tidak responsif terhadap banyak agen kemoterapi lain. Strategi
untuk mengatasi resistensi karena kinetika sel meliputi:

Mengurangi massa tumor dengan pembedahan atau radioterapi

Menggunakan kombinasi untuk memasukkan obat yang mempengaruhi
populasi istirahat (dengan banyak sel G 0)

Penjadwalan obat untuk mencegah melarikan diri fase atau untuk
menyinkronkan populasi sel dan meningkatkan sel membunuh
31
Page


KEMOTERAPI

B. Biokimia penyebab resistensi

Resistensi dapat terjadi karena alasan biokimia termasuk ketidakmampuan tumor untuk
mengubah obat menjadi bentuk aktifnya, kemampuan tumor untuk menonaktifkan obat,
atau lokasi tumor di sebuah situs di mana substrat yang hadir yang melewati blokade
dinyatakan mematikan. Bagaimana sel-sel menjadi resisten hanya sebagian dipahami. Ada
dapat menurunkan serapan obat, meningkat efflux, perubahan tingkat atau struktur dalam
target tracellular, berkurang aktivasi atau inaktivasi tercellular peningkatan obat, atau
meningkat laju perbaikan DNA yang rusak. Dalam satu Pre B-sel leukemia garis sel, bcl-2
berlebih atau penurunan ekspresi dari homolog Bax membuat sel resisten terhadap
beberapa agen kemoterapi. Karena bcl-2 blok apoptosis, telah diusulkan bahwa blok
overekspresi nya kemoterapi-induksi apoptosis. Keterkaitan antara mutasi p53, HER2, dan
sejumlah onkogen lain dan gen supresor tumor dan ketahanan terhadap efek sitotoksik
radioterapi, agen kemoterapi, hormonal, dan biologis, ketika lebih baik dipahami, mungkin
lebih pemahaman kita tentang resistensi dan memberikan strategi terapi baru.

Resistensi multidrug (MDR), juga disebut resistensi obat pleiotropic, adalah fenomena
dimana pengobatan dengan satu agen menghasilkan resistensi tidak hanya bahwa obat dan
lain-lain dari kelasnya namun juga ke beberapa agen terkait lainnya. MDR umumnya
dimediasi oleh perubahan mekanisme efflux obat tergantung energi yang menghasilkan
konsentrasi obat rendah dalam tracellular. Dengan jenis MDR, overekspresi protein
transport membran yang disebut P-glikoprotein (P berarti pleiotropic atau permeabilitas)
yang diamati umumnya. Protein MDR lainnya adalah yang ditemukan di jalur kanker paru-
paru manusia dan protein resistensi paru-paru. Protein ini tampaknya memiliki perbedaan
ekspresi dalam set yang berbeda dari neoplasma. Obat yang efektif dalam membalikkan
resistensi terhadap P-glikoprotein tidak membalikkan protein MDR lainnya. Kombinasi
kemoterapi dapat mengatasi hambatan biokimia dengan meningkatkan jumlah obat aktif
dalam tracellularly sebagai akibat dari interaksi biokimia atau efek obat pada transportasi
melintasi membran sel. Calcium channel blockers, antiaritmia, siklosporin A analog
(misalnya, PSC-833, turunan dari nonimmunosuppressive D siklosporin), dan agen lainnya
telah ditemukan untuk memodulasi efek MDR in vitro, namun efek menguntungkan terbatas
telah diamati secara klinis.

Penggunaan agen kedua untuk menyelamatkan sel-sel normal juga dapat mengizinkan
penggunaan dosis tinggi agen pertama, yang dapat mengatasi resistensi yang disebabkan
oleh rendahnya tingkat konversi ke metabolit aktif atau tingkat tinggi dari inaktivasi. Cara
lain untuk mengatasi resistensi adalah mengikuti dosis mematikan-sumsumg kemoterapi
melalui pos-terapi infus sel induk yang diperoleh dari darah perifer atau sumsum tulang.
Teknik ini efektif untuk pengobatan limfoma, leukemia granulocytic kronis, multiple
myeloma, dan kanker lainnya.Sebuah teknik yang lebih luas berlaku mungkin untuk
32

menggabungkan kemoterapi dosis tinggi dengan faktor pertumbuhan sel darah, misalnya,
Page

granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan granulocyte macrophage colony-


KEMOTERAPI

stimulating factor (GMCSF) atau oprelvekin (interleukin [IL ] -11) untuk merangsang platelet.
Agen sumsum-pelindung dan sumsum-stimulating ini dan lainnya yang digunakan semakin
dan mungkin en Hance efektivitas kemoterapi dalam pengobatan beberapa jenis
kanker.Dosis tinggi terapi dibahas lebih luas di Bab 5.

C. farmakologis menyebabkan resistensi

Resistensi jelas untuk kemoterapi kanker dapat disebabkan suplai darah yang buruk tumor,
penyerapan yang buruk atau tidak menentu, ekskresi meningkat atau katabolisme, dan
interaksi obat, semua mengarah ke tingkat darah yang tidak memadai dari obat.
Sebenarnya, hasil ini tidak tahan benar, tetapi untuk tingkat bahwa tingkat darah tidak
cukup dihargai oleh dokter, resistensi tampaknya hadir.Variasi dari pasien ke pasien pada
dosis ditoleransi tertinggi telah menyebabkan skema modifikasi dosis yang memungkinkan
eskalasi dosis ketika toksisitas th rejimen kemoterapi e sangat minim atau tidak ada serta
pengurangan dosis saat toksisitas besar.Peraturan ini sangat penting untuk beberapa agen
kemoterapi dimana dose kurva respon curam atau untuk pasien yang memiliki metabolisme
gen obat tically diubah, seperti dapat terjadi dengan irinotecan.Pemilihan dosis yang tepat
atas dasar prediksi perilaku farmakologis sangat penting untuk beberapa agen, tidak hanya
untuk menghindari toksisitas yang serius, tetapi juga untuk mengoptimalkan efektivitas. Hal
ini telah berhasil diterapkan untuk pemilihan dosis carboplatin dengan memprediksi x waktu
produk konsentrasi (daerah di bawah kurva) berdasarkan bersihan kreatinin pasien individu.

Benar farmakologis resistensi disebabkan oleh transportasi yang buruk dari Tuan-tuan ke
dalam jaringan tubuh tertentu dan sel-sel tumor.Sebagai contoh, sistem saraf pusat (SSP)
adalah situs yang banyak obat tidak mencapai baik. Karakteristik beberapa obat mendukung
transportasi ke SSP, termasuk kelarutan lipid tinggi dan berat molekul rendah. Untuk tumor
yang berasal dari SSP atau bermetastasis sana, obat pilihan harus orang-orang yang
mencapai konsentrasi antitumor yang efektif dalam jaringan otak dan yang juga efektif
terhadap jenis sel tumor dirawat.

Prinsip dari kemoterapi
Sinar Page, DO, P h D, dan Chris Takimoto, MD, P h D

Menggunakan kanker kemoterapi yang efektif membutuhkan sebuah pemahaman
prinsip-prinsip dari tumor biologi, selular kinetika, farmakologi, dan
resistensi obat. Terima kasih untuk pengembangan baru, agen kemoterapi
yang efektif, ditambah dengan bertambahluasnya pengetahuan kami tentang
administrasi dan kombinasi agen ini, kita sekarang dapat menyembuhkan
hampir 20% dari semua kasus baru kanker melalui kemoterapi saja.
33
Page


KEMOTERAPI

Bab ini berfokus pada prinsip-prinsip yang tanggung jawab untuk pengembangan
regimen kombinasi kemoterapi modern. Diskusi ini diikuti oleh deskripsi kelas-
kelas utama obat-obatan kemoterapi dan mekanisme aksinya.

Kinetika Seluler

Ilmu Cytokinetic menampilkan kinetika pertumbuhan selular yang menetapkan
karakteristik pertumbuhan tumor dan, di sebagian, menjelaskan perilaku biologis
dan heterogenitas dari tumor.

Siklus Sel Normal

Inheren prinsip-prinsip cytokinetic adalah konsep siklus sel. Sel anak sebagai
hasil dari mitosis yang terdiri dari tiga sub-populasi: (1) sel tidak membelah dan
pada proses akhir diferensiasi, (2) sel yang yang berproliferasi secara terus-
menerus, dan (3) sel yang beristirahat tapi bias jadi masuk ke siklus sel (yaitu,
stem sel). Ketiga populasi ada serentak di tumor.

Siklus sel terdiri dari empat fase yang mana sel mempersiapkan untuk dan
efek mitosis. Sel yang siap untuk membelah lagi masuk G 1 fase. Proses sintetis
selular pertama terjadi untuk mempersiapkan sel masuk sintesis DNA (S) fase.
Sinyal protein spesifik mengatur siklus sel dan mengizinkan replikasi genom
dimana itu kandungan DNA menjadi tetraploid (4n). Setelah akhir S fase, sel
masuk fase istirahat kedua, G 2 fase, sebelum menjalani mitosis. Sel selanjutnya
masuk mitosis (M) fase, yang mana kromosom terkondensasi dan terpisah dan
sel terbelah, menghasilkan dua anak sel.

Kemoterapi agen bisa digolongkan menurut fase siklus sel yang mana mereka
aktif (Tabel 1). Agen sel-siklus-fase-nonspesifik (Misalnya, alkylating agen) memiliki
sebuah kurva linier dosis-respons; bahwa dengan lebih besar dosis obat, lebih
besar juga fraksisel terbunuh. Bagaimanapun juga, sel-siklus-fase spesifik obat-
obatan memiliki sebuah plateau dengan responkemampuan membunuh sel,
dan sel terbunuh akan tidak meningkatkan dengan peningkatan lebih
lanjut dosis obat .

TABEL 1: Cell-siklus-fase spesifik obat-obatan
S fase yang bergantung M fase yang bergantung
Antimetabolites Vinca alkaloid yang
Capecitabine Vinblastine
Sitarabin Vincristine
Doksorubisin Vinorelbine
Fludarabine Podophyllotoxins
Floxuridine Etoposid
Fluorouracil Teniposide
Gemcitabine Taxanes
HU Docetaxel
Mercaptopurine Paclitaxel
Metotreksat G 2 fase yang bergantung
Prednisone Bleomycin
34

Prokarbazin Irinotecan
Thioguanine Mitoxantrone
Page

Topotecan


KEMOTERAPI

G 1 fase yang bergantung
Asparaginase
Kortikosteroid

sebuah Memiliki terbesar efek di S tahap dan mungkin terlambat G 2 fase; sel
blokade atau kematian, Namun, terjadi di awal mitosis.

Diadaptasi, dengan izin, dari Dorr RT, Von Hoff DD (Eds): The Kanker
Kemoterapi Handbook, 2 ed, p 5. Timur Norwalk, Connecticut, Appleton & Lange,
1993.

Tumor kinetika

Laju pertumbuhan dari tumor adalah refleksi proporsional dari sel yang aktif
membelah (fraksi pertumbuhan), panjang siklus sel (waktu penggandaan), dan itu
laju kematian sel. Variasi dari tiga faktor ini tanggung jawab variabel laju
pertumbuhan tumor yang dapat diamati antara tumor dari perbedaan histologi,
baik antara tumor primer dan metastasis.

Karakteristik tumor menunjukkan sebuah pertumbuhan kurva sigmoid berbentuk
Gompertzian, yang mana waktu penggandaan tumor bervariasi dengan ukuran
tumor. Tumor tumbuh paling cepat pada volume tumor kecil. Setelah tumor
menjadi lebih besar, pertumbuhan melambat berdasarkan pada sebuah kompleks
proses tergantung pada kematian sel dan suplay darah dan oksigen tumor.

Untuk memiliki peluang terbaik dalam menyembuhkan, kemoterapi harus
mencapai fraksi sel terbunuh dengan model logaritmik (yaitu, 1-log-membunuh
90% sel, 2-log-membunuh 99% sel). Dari konsep ini, model kemoterapi
dikembangkan dengan memanfaatkan pergantian terapi non-resisten silang,
pendekatan induksi-intensifikasi, dan regimen kemoterapi adjuvant.

Prinsip kombinasi kemoterapi

Menggunakan prinsip kinetis, set pedoman untuk merancang regimen kombinasi
kemoterapi modern rejimen dicapai. Kombinasi kemoterapi menyempurnakan
tiga tujuan penting yang tidak mungkin dengan terapi agen-tunggal:

(1) Mencapai sel terbunuh maksimum dalam rentang toksisitas yang ditoleransi
oleh host untuk setiap obat; (2) menawarkan rentang yang lebih luas dari line
sel resisten dalam populasi tumor heterogen; dan (3) mencegah atau
memperlambat itu pengembangan line sel resistan baru terhadap obat.

Seleksi obat-obatan untuk regimen kombinasi

Menurut prinsip-prinsip yang telah ditetapkan sebagai petunjuk pemilihan obat
dalam regimen kombinasi:

Obat-obatan diketahui aktif sebagai agen tunggal harus terpilih untuk kombinasi.
Terutama, obat-obatan menyebabkan remisi yang lengkap harus disertakan.
35
Page


KEMOTERAPI

Obat-obatan dengan mekanisme aksi berbeda harus untuk mencapai efek sinergis
atau additive pada tumor.

Obat-obatan dengan berbeda batas dosis toksisitas harus dikombinasikan untuk
memberikan dosis terapeutik penuh atau hampir penuh setiap obat.

Obat-obatan harus digunakan dalam jadwal dan dosis optimalnya.

Obat-obatan harus diberikan dalam interval yang konsisten. Interval bebas
pengobatan antara siklus harus waktu terpendek mungkin untuk pemulihan
jaringan normal yang paling peka.

Obat-obatan dengan pola resistensi berbeda harus dikombinasikan untuk
meminimalkan resistensi silang.

Terminologi yang digunakan dalam menggambarkan kemoterapi

Kemoterapi diberikan dengan variasi jadwal pengobatan dirancang menurut
intensitas dan tanggapan terapi. Definisi kemoterapi umumnya berdasarkan pada
tujuan yang dicapai dari tujuan terapeutik tertentu sebagai dijelaskan di Tabel 2.

Definisi respon

Tumor bias tergolong menurut kepekaannya terhadap kemoterapi. Respon
kemoterapi didefinisikan tepat sebagai respon lengkap, respon antara, tanggapan
minimal (Stable disease), dan progression. Respon lengkap adalah tidak
tampaknya semua bukti adanya penyakit dan tidak tampaknya penyakit baru
untuk selang waktu ditentukan(Biasanya 4 minggu). Respon sebagian adalah
berkurangnya paling sedikit 50% jumlah produk dari dua diameter terpanjang
dari semua lesi, dipertahankan hingga paling sedikit satu kali terapi, dengan
tidak tampaknya penyakit baru. Respon minimal adalah respon apa pun yang
kurang dari respon sebagian dan biasanya tidak dilaporkan dalam uji klinis.
Progression adalah adanya pertumbuhan penyakit atau tampaknya penyakit
baru selama kemoterapi.

TABEL 2: Terminologi digunakan di menggambarkan kemoterapi

Induksi: Dosis tinggi, biasanya kombinasi, kemoterapi diberikan dengan maksud menginduksi
respon lengkap ketika memulai regimen kuratif . Istilah ini biasanya diterapkan untuk
keganasan hematologi tapi berlaku sama untuk padat tumor.

Konsolidasi Pengulangan induksi rejimen pada pasien yang mencapai remisi lengkap setelah
induksi, dengan maksud meningkatkan laju menyembuhkan atau memperpanjang remisi.

Intensifikasi: Kemoterapi setelah remisi lengkap dengan dosis lebih tinggi dari agen yang
sama digunakan untuk induksi atau agen berbeda dengan dosis tinggi dengan maksud
meningkatkan laju menyembuhkan atau durasi remisi.
36
Page


KEMOTERAPI

Pemeliharaan: Jangka panjang, dosis rendah, tunggal atau kombinasi kemoterapi pada
pasien yang mencapai remisi lengkap, dengan maksud menunda pertumbuhan kembali sisa
sel tumor.

Adjuvant: Terapi singkat dengan dosis tinggi, biasanya kombinasi kemoterapi pada
pasien yang tidak terbukti adanya sisa kanker setelah operasi atau radioterapi,
diberikan dengan itu maksud dari menghancurkan sejumlah kecil sisa sel tumor.

Neoadjuvant: Adjuvant kemoterapi diberikan di pra operasi atau periode perioperatif.

Paliatif: Kemoterapi diberikan untuk mengontrol gejala atau memperpanjang hidup
pasien yang tidak mungkin disembuhkan.

Salvage: Berpotensi kuratif, dosis tinggi, biasanya kombinasi, rejimen diberikan
pada pasien yang gagal atau mengulang setelah regimen kuratif yang berbeda.

Dari: Yarbro J: Para ilmiah dasar dari kanker kemoterapi, di Perry MC (Ed): The Kemoterapi
Sourcebook, p 12. Baltimore, MD, Lippincott Williams dan Wilkins, 1996.

Dosis intensitas

Prinsip-prinsip kinetik meramalkan, untuk kanker yang sensitif obat, faktor yang
membatasi kapasitas untuk menyembuhkan adalah dosis yang sesuai.
Pengurangan dosis terkait dengan mengurangi laju penyembuhan sebelum
pengurangan bermakna dalam laju remisi lengkap yang terjadi. Sebuah dosis
berkurang sekitar 20% bisa memicu kerugian hingga 50% dari laju penyembuhan.
Sebaliknya, meningkatkan dua kali lipat bisa terkait dengan peningkatan 10 -
lipat (1-log) peningkatan tumor sel terbunuh dalam model hewan.

KEPUSTAKAAN
De Vita V.T. Jr : Principles of Cancer Management : Chemoterapy, in De Vita V.T.Jr. Hellman
S, Rosenberg.S.A., : Cancer: Principles and Practice of Oncology,5 th edition.
Daly J.M, Bertagnolli , De Cosse JJ, Morton D.L : Oncology in Schwartz: Principles of
Surgery.6 th Ed. Mc Graw-Hill,New York, 1999.
I Dewa G , Dasar - Dasar Kemoterapi, Onkologi Klinik,UPF Bedah FK UNAIR , RSUD
Dr.Sutomo ,Surabaya.
Lippincott WA, et.al, Handbook of Cancer 7Ed : Editor : Roland T. Skeel MD, Toledo, Ohio :,
2009
37
Page


Kemoterapi

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances (20)

En vedette

En vedette (20)

Similaire à Kemoterapi

Similaire à Kemoterapi (20)

Plus de roywidhie

Plus de roywidhie (7)

Kemoterapi