SIndrome de Down y trastornos oncohematologicos

1. TrastornosHemato-Oncológicos en el pacientecon
SíndromedeDown
Acad. Armando Quero Hernández
Acad. Gerardo López Cruz
Acad. Ulises Reyes Gómez
Academia Mexicana de Pediatría

2. Aspectosepidemiológicos
• Representa la primera alteración cromosómica en el ser
humano, originada por un cromosoma 21 adicional
• Prevalencia 1 en 800 recién nacidos
• En México 1 en 650 recién nacidos (INNSZ)
• Representa el 5% de los abortos espontáneos
• Canadá 14.4 x 10,000
• Costa Rica 8.71 x 10,000
• Republica Checa: 21.03 x 10,000
• Finlandia: 29.94 x 10,000
• Suecia: 28.21x 10,000

3. Aspectosepidemiológicos
• Durante el período 200-2011: 8,250 375 nacimientos
• Nacidos con MC 62,871
• Nacidos con SD: 3076 casos (4.9%)
• Prevalencia: 3.73 x 10,000 nacimientos
Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

4. Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

5. Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

6. Condicionesmédicasasociadas
Braquicefalia
Fisuras palpebrales oblicuas
Epicanto
Pabellones auriculares displásicos
Puente nasal deprimido
Piel de nuca redundante
Hiperflexibilidad
Manos anchas
Braquidactilia
Pliegue palmar transverso
Retraso mental
Cardiopatía congénita
Gastrointestinal
Enfermedad de Hirshprung
Endocrinológico
Dermatológico
Musculo-esqueletico
Neurológico
Trastornos de la conducta
Enfermedad de Alzheimer
Inmunológicos
Hematológico

7. Hematopoyésisnormal

8. Hematopoyésisnormal

9. Representación esquemática de la hematopoyesis
GATA1

10. Anomalíashematológicas benignasenelneonatoconSD
• Eritropoyesis
a) Aumento en la Hb y Hto
b) Poliglobulia
c) Volumen globular medio alto
d) Eritroblastosis en sangre periférica
e) Diseritropoyésis: celulas en diana, basofilia difusa
f) Microcitosis
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med
Genet Part C Semin Med Genet. 2006

11. Anomalíashematológicas benignasenelneonatoconSD
• Leucocitos
a) Leucocitosis
b) Neutrofilia
c) Monocitosis
d) Basofilia
e) Linfopenia
f) Blastos en sangre
periférica
g) Displasia en neutrófilos y
monocitos
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and
oncologic disorders in patients with Down syndrome.
Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006

12. Anomalíashematológicas benignasenelneonatoconSD
• Megacariocitos
a)Trombocitopenia
b)Plaquetas gigantes
c)Megacariocitos circulantes o fragmentos del mismo
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J
Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006

13. AlteracioneshematológicasmalignasenT21c
• Mayor riesgo de leucemia aguda
• Incidencia es de 10 a 20 veces mayor para leucemia aguda
mieloide, 33 veces mayor para leucemia aguda linfoide que
aquellos sin SD
• Para la leucemia megacarioblástica es 500 veces mayor
• La frecuencia de tumores sólidos es idéntica a la población sin
SD
Hasle, et al. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome.
Lancet. 2000

14. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
• Es resultado de la pérdida en la
regulación del proceso de
proliferación y diferenciación de la
serie mieloide
• Frecuencia de 5 a 30% de TAM en SD
• 70-90% de los casos tienen resolución
espontánea
• 20-30% desarrollan leucemia aguda
entre 1 y 4 años
• Es más específico la mutación en el
Gen GATA1 X(11p23)
• T 21, Cohesinas.
Fuster.Análisis de GATA1 en los trastornos mieloproliferativos asociados al Síndrome de Down. An Pediatr 2011.

15. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
PatogénesismoleculardelGATA1
• GATA1 presente en SD y TAM al nacer y se ha identificado tan
temprano como en las 21 SG
• GATA1 y TAM o SD-LM, desaparecen cuando hay remisión
espontánea
• En ausencia de T21, el GATA1 no es leucemógeno
• Las mutaciones ocurren en el GATA1 exon 2

16. Hematopoyésisfetal anormalenSD
• La mutación del GATA 1
ocurre exclusivamente en el
hígado fetal
• La t21 altera el balance de la
Stem cell del hígado fetal
estímulando a los
megacarioblastos y
eritroblastos
• GATA1 induce su proliferación

17. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
• Se inicia intrautero y manifiesta en la primera semana de vida
• Manifestaciones clínicas intrautero: hidropesía, anemia,
infiltrando tejidos

18. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
Característicasclínicas
Clínica Observaciones
Ictericia Frecuente
Hepato-esplenomegalia Común
Rash Poco frecuente. Inespecífico
Derrame pleural, pericardico,
ascitis
En el 25% de los casos
Diátesis hemorrágica Por trombocitopenia, CID, disfunción
hepática
Fibrosis hepática con o sin falla
hepática
Poco frecuente
Disfunción o insuficiencia renal < del 10%
Hidropesía fetal
Asintomático 20%

19. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
Característicasdellaboratorio
• Leucocitosis
• Linfocitosis
• Serie eritroide normal o anemia
leve (10%)
• Trombocitopenia o trombocitosis
• Blastos basófilos >20%
• Fragmentos de megacariocitos

20. Mielopoyesistransitoriaanormal:Síndromepre-leucémico
Tratamiento
• Expectante: la mayoría se autolimita entre 1 y 3 meses
• ¿Hematopoyesis hepática fetal anormal?
• Análisis seriado de la BHC y morfología
• La decisión de tratar es individualizada: compromiso hepático grave,
ascitis, edema, colestásis,etc
• Citarabina a dosis bajas
• 20-30% desarrollaran LAMK entre 1 y 4 años

21. LeucemiamieloideagudaenSD
• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD
• Precedida por varios meses de un síndrome mielodisplásico
• Suele ocurrir en menores de 4 años
• Con cuentas leucocitarias bajas y sin afectar el SNC
• Raro que presente alteraciones citogenéticas recurrentes
Vyas P, Roberts I. Down myeloid disorders: A paradigm for childhood preleukemia and leukaemia and insights into normal
megakaryopoiesis. Early Hum Dev. 2006

22. LeucemiamieloideagudaenSD
Defectoshematopoyéticospreleucémicos
• Expansión de la hematopoyesis fetal del Stem cell y PEM
• Promoción de la hipometilación del DNA
• Aumento en la expresión de genes implicados en la
proliferación eritroide-megacariocítica
Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014

23. LeucemiamieloideagudaenSD
• 60-70% es de subtipo LAMK
• En el 100% de los casos hay
mutación del GATA1
• Anomalías citogenéticas
adicionales en cromosoma 8 y
21
• Mayor sensibilidad a la
quimioterapia
• Mayor riesgo de toxicidad
Hitzler JK, Zipursky A. Origins of leukemia in children with Down syndrome. Nat Rev Cancer. 2005

24. LeucemiamegacarioblásticaenSD
Grupo Sobrevida(%)
CCG y COG 79%
BFM 91%
MRC 75%

25. LeucemialinfoblásticaagudaenSD
• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD
• Su presentación es idéntica a la población pediátrica sin SD
• Raro que ocurra antes del año de edad
• No suele afectar al mediastino ni a nivel del SNC

26. LeucemialinfoideagudaenSD
Defectoshematopoyéticospreleucémicos
• Linfopoiesis fetal anormal, con acumulación de precursores B
• Aumento en la transformación de los precursores B por la
T21c
• Aumento en los rearreglos cromosómicos que media la
detensión de la diferenciación de precursores B (V(D)J,CRLF2)
• Supresión de la vía NFAT que explique la rareza de LAL de
célula T en el SD
Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014

27. LeucemialinfoblásticaagudaenSD
• Precursor de célula B es la
más común
• Raro el linaje T
• Raro el observar alteraciones
númericas y rearreglos MLL y
t(9:22)
• Sobrevida actual 80%
• La expansión de los PEM en el
SD afecta a las otras series
• La linfopoiesis compensatoria
perinatal posiblemente la
predisponga a mutaciones
leucemógenas

28. LeucemialinfoblásticaagudaenSD
Complicaciones

29. LeucemialinfoblásticaagudaenSD
Sobrevida
Niketa Shah. Outcome and toxicity of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children Down Syndrome. Pediatr
Blood Cancer.2009