1. VI RUS Y CÁNCER
M ecanismos de Transformación Celular
ecanismos de Transformación Celular
2. Definiciones
CÁNCER:
Cualquier desorden del crecimiento celular
celular que conduce a la invasión y destrucción
del tejido sano por células anormales transformadas
transformadas. Se caracteriza por: pérdida en
el control del crecimiento, reducción en la adhesión a los tejidos e invasión o
metástasis. A nivel molecular, el cáncer es considerado como la pérdida en la
regulación de la expresión génica.
TUMOR:
Son proliferaciones celulares que pueden
pueden ser benignas o malignas. En general son
considerados benignos cuando están encapsulados y sus células son bien
diferenciadas. Las células tumorales malignas no son encapsuladas y poseen la
capacidad de invadir los tejidos adyacentes metástasis.
adyacentes y
ANTIGENOS TUMORALES:
Moléculas extrañas (pr oteínas) producidas
producidas por las células tumorales y que pueden
ser reconocidas por el sistema inmune. Por ejemplo: genes supresores de tumor,
.
oncogenes, mutaciones en genes.
4. Antígenos asociados a tumor
• En algunos casos, la carcinogénesis se asocia con la re expresión de
proteínas que se habían expresado previamente durante la etapa
embrionaria de diferenciación (oncofetales
oncofetales): Algunos ejemplos
• Antígeno Tipo de cáncer
• Carcinoembrionario (CEA) Colon, pulmón, mama y estómago
• Alpha fetoproteína (AFP) Hígado y testículo
• Epitelial asociado melanocito melanoma
• En la práctica clínica, estos antígenos ayudan al diagnóstico, pronóstico y
en algunos casos al tratamiento del cáncer.
en algunos casos al tratamiento del cáncer.
6. Asociación entre inmunodeficiencia
y cáncer
Causa de inmunodeficiencia Malignidad
Ø Inmunodeficiencia Linfomas
primaria (heredada)
Ø Inmunodeficiencia Linfoma, Ca cervical, cáncer de
secundaria (Adquirida) hígado, cancer de piel, Sarcoma de
Kaposi
Ø malaria Linfoma de Burkitt
Ø Autoinmunidad Linfoma
7. Los tumores estimulan una respuesta
inmune
• Los animales pueden ser inmunizados contra tumores
• La inmunidad es transferible de animales inmunizados a vírgenes
• Células T CD4+, CD8+ y anticuerpos específicos de tumor se
pueden detectar en humanos con tumores
• Las personas inmunosuprimidas tienen mayor riesgo de desarrollar
Las personas inmunosuprimidas tienen mayor riesgo de desarrollar
ciertos tipos de cáncer
8. Antígenos de tumor asociados a transplante:
Antígenos compartidos en tumores inducidos por virus
Virus oncogénico Aislamiento
inyectado (SV40) Remoción De células
de tumorales
2 semanas tumores
A & B
Inmunizado con células Reto con
tumor A
A vivo
A vivo Ausencia de
de tumor A irradiadas
tumor
2 semanas 2 semanas
Reto con
células de Tumor
tumor B
B vivo
2 semanas 2 semanas
9. Antígenos de tumor asociados a transplante:
Antígenos únicos en tumores inducidos por químicos
Carcinógeno Remoción Aislamiento
de de células
inyectado (MCA) tumores A
& B
tumorales
2 semanas
Inmunización con células Reto con Ausencia de
tumorales A irradiadas tumor A
A vivo
tumor
2 weeks 2 semanas
Reto con
tumor B
B vivo
Tumor
2 semanas 2 semanas
17. Enfoque terapéutico para el tratamiento
de tumores malignos
• Uso de anticuerpos monoclonales anti
Uso de anticuerpos monoclonales anticélulas tumorales marcados con
moléculas tóxicas o radioactivas (enfermedad de Hodgkins).
Inmunoestimulación inespecífica: levamisola, Bacilo Calmette Guérin
• Inmunoestimulación inespecífica: levamisola, Bacilo Calmette Guérin
(Mycobacterium bovis atenuado), Corynebacterium parvum
• Introducción de genes de citoquinas en células tumorales inactivadas (IL
Introducción de genes de citoquinas en células tumorales inactivadas (IL2,
IFNgamma, GMCSF)
• Aumento de células presentadoras de antígenos
• Reinfusión de linfocitos infiltrantes de tumor
Reinfusión de linfocitos infiltrantes de tumor
18. Regulación de la división celular
N ormal
Tirosin kinasas
myc jun fos
p53 y Rb
Kinasas y ciclinas
proto oncogenes Apoptosis Genes supresores de tumor, antioncogenes
Bcl2
20. Transformación celular
Inhibición de los inhibidores
Sobre expresión de factores de de crecimiento celular
crecimiento (protooncogenes) (genes supresores de tumor)
Mutación Mutación
Las células hijas heredan el
dominante recesiva
genotipo mutante
FENOTIPO ALTERADO
üMayor capacidad de crecimiento
Mayor capacidad de crecimiento
cáncer üAlteración de la morfología celular
Alteración de la morfología celular
üAlteraciones metabólicas, de membrana y cromosómicas
Alteraciones metabólicas, de membrana y cromosómicas
üPresencia de antígenos asociados a tumor
Presencia de antígenos asociados a tumor
üCapacidad de producir tumor en animales de experimentación
Capacidad de producir tumor en animales de experimentación
27. Epidemiología del cáncer
Incidencia relativa anual
Mortalidad anual
1200
Muertes (m iles)
1000
800
600 S eno; P ulmón;
400 1 .0 5 0 .0 0 0 1 .2 3 9 .0 0 0
200
0
o
n
no
al
Colorrectal;
go
ó
d
ct
Estómago;
lm
Se
a
a
re
íg
9 4 3 .0 0 0
óm
u
H ígado;
H
or
8 7 5 .0 0 0
P
st
l
Co
5 6 6 .0 0 0
E
Tipo de Cáncer
15% Asociados a infección viral
28. Virus del papiloma humano (VP H)
Tercera causa de muerte
En mujeres
230.000 muertes al año
470.000 nuevos casos
al año
Asociación Ca cervical y
VPH: 95%
95%
NIC en menores de 30
Edad media: 52 años Años frecuente
Bifásico 3539 y 6064
años
29. HI P ÓTESI S DEL P ROTOVI RUS
HOWARD TEMIN 60’S
CARCINÓGENO
CÉLULA NORMAL CÉLULA TRANSFORMADA
INFECCIÓN RECOMBINACIÓN
REPLICACIÓN
RSV
ALV
30. Virus y cáncer
ü Mecanismos de regulación del crecimiento celular
Mecanismos de regulación del crecimiento celular
protooncogen (conc): Diferenciación, división y proliferación
Diferenciación, división y proliferación
celular
ü Mecanismos de Oncogénesis
Mecanismos de Oncogénesis
“Oncogen” Genes que codifican proteínas de transformación
Genes que codifican proteínas de transformación
celular.
En virus se conocen como v
onc (vrsv)
ü Terapia antitumoral
“LOS VIRUS POR SI SOLOS NO PRODUCEN CÁNCER”
31.
32. Virus
En la mayoría de los virus
Replicación Lisis Partícula viral
infectante
Ciclo lítico (Célula Permisiva)
Genoma Todas las proteínas
virales
Los virus transformantes producen infecciones latentes
O ciclos de replicación abortivos
O ciclos de replicación abortivos
34. Familia Retroviridae
Retroviridae
Subfamilias:
Oncovirinae Spumavirinae Lentivirinae
Virus del sarcoma de Virus espumoso HIV1 y HIV2
Rous (RSV) (animales)
Virus de la leucemia Virus visna
aviar (ALV)
Virus de sarcoma de Virus de anemia
mamíferos equina infecciosa
HTLVI y HTLVII Virus encefalitis
caprina
35. M ecanismos de transformación celular por
retrovirus
ü Transducción de oncogenes (v
Transducción de oncogenes (vonc): acción directa
Introducción de un gen transformador a la célula.
ü Activación en cis de conc (no necesita que el virus exprese
onc (no necesita que el virus exprese
proteínas): acción indirecta
Altera la expresión de un gen o genes celulares preexistentes.
ü Activación en trans de conc por proteínas retrovirales
onc por proteínas retrovirales
Por proteínas virales esenciales para producir progenie. Por lo
general producen latencias muy largas (>10 años).
general producen latencias muy largas (>10 años).
36. M ecanismo de transducción de oncogen
üCARACTERÍ STI CAS:
üP orta un vonc con potencial carcinogénico
onc con potencial carcinogénico
üN o retienen todos los genes virales
N
üCiclo de replicación abortivo
Ciclo de replicación abortivo
üLa transformación celular no es un evento raro
La transformación celular no es un evento raro
üOrigina tumores policlonales
Origina tumores policlonales
üLa transformación ocurre en días
La transformación ocurre en días
37. M ecanismo de activación en cis
ACTIVACIÓN UPSTREAM
üCARACTERÍ STI CAS:
üN o portan oncogenes (v
N o portan oncogenes (vonc)
üRetienen todos los genes virales
Retienen todos los genes virales
üCiclo de replicación productivo
Ciclo de replicación productivo
üLa transformación celular es un evento raro
La transformación celular es un evento raro
üOrigina tumores monoclonales
Origina tumores monoclonales
üLa transformación ocurre en meses
La transformación ocurre en meses
38. M ecanismo de activación en trans
GENOMA HTLVI
LTR LTR
gag pol tax
pro env
9 kb
rev
üTax
üEsencial para la replicación viral (unión LTR)
Esencial para la replicación viral (unión LTR)
üI nteractúa con factores de transcripción y moléculas
I
de señalización celular regulando la expresión o
represión de genes (N Fk B/ I B, I L2, I L2R, GM CSF,
k
cmyc, cfos, p53)
39. Virus de la Leucemia de células T tipo 1
(HTLV1)
(HTLV
ü Asociado con 2 enfermedades humanas:
A) Leucemia de células T del adulto (CD4+)
B) Paraparesia espástica tropical: mielopatía y enfermedad
neurodegenerativa
ü Prevalencia: 1020 millones individuos en el mundo (Japón,
20 millones individuos en el mundo (Japón,
Suramérica, USA, África)
ü Transmisión: Vía sexual, transfusiones o usuarios de drogas.
Vía sexual, transfusiones o usuarios de drogas.
ü Resultado de la infección: la mayoría asintomáticos, 1
la mayoría asintomáticos, 12%
desarrollará enfermedad 2040 años post infección (acumulación
40 años post infección (acumulación
mutaciones)
40. Categoría P eríodo Eficacia Efecto Genoma Transfor
Virus Latencia Formación Oncogénico Viral en
tumor infectante cultivo
celular?
Transducción Corto (días) Alta, 100% Oncogén Quimera, Si
oncogenes derivado de replicación
célula (vonc) defectuosa
Activación en Intermedio Alta a Oncogén celular Intacto, No
cis (meses) intermedia activado por replicación
provirus competente
Activación en Largo Muy baja, Virus que Intacto, No
Trans (años) <5% codifican replicación
proteínas competente
reguladoras
43. Virus Tumorales de DN A
Virus
Célula
Latencia
Episomal o provirus
Expresión de proteínas tempranas
Transformación
ü No hay expresión de proteínas estructurales
ü Cambios en las propiedades de la célula hospedera
Cambios en las propiedades de la célula hospedera Transformación
44. Virus de DN A asociados con cáncer
Virus Oncogen Blanco celular
Papillomavirus E7, E6 y E5 Rb, p53, receptor PDGF
Virus del Epstein Barr LMP1 EBER, EBNA1, NFkB, TRADD, vía
1 EBER, EBNA1,
(EBV) EBNA2, EBNA3 JAKSTAT
Adenovirus E1A, E1B Rb, p53
HBV HBx Apoptosis, regulación
ciclo celular y señalizac.
45. VI RUS DEL P AP I LOM A HUM AN O (VP H)
Inhibe transcripción
de E6 y E7 Genoma: 8000 bp
EP I SOM AL
P ROVI RUS
UPSTREAM REGULATORY
REGION
46. 40 tipos infectan humanos
Árbol filogenético de 118 tipos de VPH análisis de secuencia ORF L1 (Treeview)
Árbol filogenético de 118 tipos de VPH análisis de secuencia ORF L1 (Treeview)
47. Ciclo replicativo VP H
En el epitelio escamoso
VPH produce baja expresión de antígenos para evitar ser reconocido por la respuesta inmune, el virus
También modula la respuesta inmune de células T hacia Th2 e inhibe la activación por IFN tipo I
También modula la respuesta inmune de células T hacia Th2 e inhibe la activación por IFN tipo I
48. M ecanismo oncogénesis
por E6 y E7 de VP H
E5: Tiene una secuencia homóloga
Con el receptor PDGF (Activa la
Cascada de señalización)
Cascada de señalización)
52. Formas de transmisión de los
virus oncogénicos en humanos
VIRUS Madre al bebé Saliva Sexual sangre
Antes o Leche
durante el materna
nacimiento
HPV X
EBV X X
KSHV X X
HTLV1 X X X
HBV X X X
HCV X X X
