Rol de los biomarcadores en insuficiencia cardiaca (Dr. Snayder Perez Goelkel).

1. Biomarcadores
en insuficiencia
cardiaca
Dr. Snayder Jose Perez Goelkel
Médico Cirujano
Especialista en Medicina Interna
XII Congreso cubano de Medicina Interna

2. Conflicto de intereses

3. Definición de biomarcador
“Una característica objetivamente medible y
evaluada como un indicador de procesos
biológicos normales, procesos patogénicos o
respuestas farmacológicas a una intervención
terapéutica”.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.
The National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group.

4. Biomarcador ideal
Recolección fácil y mínimamente invasiva.
Alta sensibilidad y especificidad.
Precio módico.
Fácilmente reproducible.
Medición rápida que permita asistir y direccionar
tratamiento.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

5. Valoración de la insuficiencia cardiaca
Historia clínica piedra angular
¡No existe gold estándar para la evaluación de IC!
¿Que hay de nuevo en estudios
diagnósticos?
IC: Insuficiencia cardiaca.

6. Clasificación de los biomarcadores
N Engl J Med 2008;358:2148-59.

7. Vías fisiopatológicas
Circ Res. 2018;123:614-629

8. Uso potencial de los biomarcadores
en insuficiencia cardiaca
Diagnostico
Pronostico
Guiar terapéutica
Prevención
IC con fracción de eyección preservada
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

9. Péptidos natriuréticos
Adolfo J. de Bold

10. Péptidos natriuréticos
ANP BNP Urodilatina
Péptido
natriurético
tipo C
DNP
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

11. Activación del BNP
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

12. Activación del BNP
Clin Sci (Lond) 2016;130:57.

13. Péptidos
natriuréticos
Biomark Med 2007;1:243.
Clin Sci (Lond) 2016;130:57.

14. Farmacocinética de los péptidos
natriuréticos
Pepetido
natriurético
Producción Vida media Aclaramiento
BNP Pre-pro BNP
liberado por
miocitos bajo estrés
20 minutos Endocitosis,
filtración renal,
excreción pasiva
N-Terminal-ProBNP Pro BNP,
principalmente en el
VI
60-90 minutos Excreción renal
Pepetido
natriurético atrial
Células musculares
en la pared
auricular en
respuesta
estiramento
1 minuto Excreción renal de
sus metabolitos
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

15. Diagnostico de IC en pacientes
disnea aguda
Sensibilidad y especificidad
N Engl J Med, Vol. 347, No. 3 · July 18, 2002
Confusión clínica aproximadamente en la mitad de los casos

16. La incertidumbre diagnostica esta asociada
con pobre pronostico en disnea aguda
31% de los sujetos con
en PRIDE fueron
juzgados inciertamente
por el manejo medico.
El pronostico fue
significativamente peor,
con mayor mortalidad,
hospitalización y estadía
mas prolongada.
Green et al, Arch Int Medicine, 2008;168:741

17. The Breathing Not Properly Study
N Engl J Med, Vol. 347, No. 3 · July 18, 2002
Correlación directa entre clase funcional NYHA y concentraciones de BNP
(p<0.001).
Pacientes con diagnostico clínico de IC tuvieron niveles de BNP mas
elevados comparados con aquellos sin IC (Media = 675 ± 450 pg/ml vs
110 pg/ml; p=0.001).
Medición de BNP en 1586 pacientes que acudieron con disnea aguda al
departamento de emergencia.
Estudio prospectivo.
BNP fue el mejor predictor individual del
diagnóstico final comparado con todos
(Examen físico, radiografía de torax y
hallazgos de laboratorio).
El mejor método diagnostico fue observado
cuando BNP y hallazgos clínicos se
combinaron.

18. Estudio PRIDE
Am J Cardiol 2005;95:948–954
La media de NT pro BNP en 209 pacientes (35%) quienes tuvieron IC fue
4054 pg/ml vs 131 pg/ml entre 390 pacientes (65%) sin IC (p<0.001).
Resultado de NT-proBNP vs diagnostico clínico para identificar IC.
El diagnostico clínico de IC fue determinado por el estudio medico
desconociendo el resultado de NT-proBNP.
Prospectivo, n= 600 pacientes quienes se presentaron al departamento de
emergencia con disnea.

19. ICON
Pacientes con IC descompensada tuvieron concentraciones
elevadas de NT-pro BNP comparado con quienes no tenían
insuficiencia cardiaca (4639 pg/ml vs 108 pg/ml; p<0.001) y
la severidad de los síntomas se correlacionó con
concentraciones de NT-pro BNP (p=0.008).
Se evaluó la aplicación optima de NT-pro BNP en pacientes
con disnea aguda.
European Heart Journal (2006) 27, 330–337

20. Estudio TIME-CHF
JAMA. 2009;301(4):383-392
Resultado: terapia de insuficiencia cardiaca guiada por NT BNP y guiada por sintomatología
resultaron en ratas similares de supervivencia libre de hospitalización por todas las causas
(41% vs 40%, respectivamente; hazard ratio [HR], 0.91 [95% CI, 0.72-1.14]; P=.39).
Se evaluó a supervivencia libre de hospitalización a 18 meses con guía terapéutica basada
en NT BNP vs sintomatología (Entre enero de 2003 y junio de 2008 Suiza-Alemania).
n= 499 pacientes, >= 60 años con ICFer (sistólica) (=<45%), NYHA clase II, hospitalización
previa el último año y nivel de NT BNP en dos o mas oportunidades superior al límite de
normalidad.
Randomizado, multicéntrico, controlado
La diferencia entre ambas estrategias de tratamiento solo se
observo en pacientes jóvenes pero no en los mayores.

21. Panorama europeo
Rev Esp Cardiol. 2016;69(12):1167.e1-e85

22. Visión norteamericana
ACC/AHA/HFSA 2017
Circ Res. 2018;123:614-629
ACC: American College of
Cardiology.
AHA: American Heart
Association
:HFSA Heart Failure Society
of America

23. Anormalidades cardiacas asociadas
con elevación de péptido natriurético
Circ Res. 2018;123:614-629

24. Influencias en la interpretación de BNP
o NT-pro BNP
Circ Res. 2018;123:614-629

25. MR-proANP como biomarcador en la IC
ANP es inestable in vivo e in vitro no siendo
útil para diagnostico clínico.

26. Estudio BACH
Evaluar utilidad de MR-proANP para diagnostico de IC aguda.
Prospectivo, multicéntrico, n= 1641 pacientes con disnea aguda. Test de
no inferioridad MR-proANP vs BNP para diagnostico de IC aguda.
MR-proANP (>=120 pmol/l) no fue inferior a BNP (>=100 pmol/l) para
diagnóstico de IC aguda. Al combinar MR-proANP y BNP incrementaron la
precisión diagnostica de 73.6% con BNP aislado a 76.6%.
JACC Vol.55, No.19, 2010:2062–76

28. Péptidos natriuréticos en el
pronostico
Los mas ampliamente estudiados en pacientes con
IC aguda y crónica.
Valor basal de BNP elevado = mal pronostico.
En pacientes ingresados el riesgo de readmisión y
muerte alto si no se verifica descenso al egreso.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

29. Importancia pronostica del NT–pro BNP
basal en IC aguda
Meisel et al, ESC Acute Card Care, 2012

30. Relación entre BNP al egreso y
resultados es curvilínea
Hernandez et al, Circ Heart Fail, 2012

31. Péptidos natriuréticos en el
pronostico
En estudio Val – HEFT pacientes con mayor descenso de
BNP con el tratamiento tuvieron mejor pronostico.
Cada incremento de BNP aumenta riesgo de muerte en 35%.
En el estudio Framingham concentraciones basales elevadas
de BNP y NT-proBNP predijeron resultados clínicos futuros
incluyendo mortalidad por todas la causas e IC.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

32. BNP y NT-proBNP en el tratamiento
Diagnóstico temprano.
Mejora triage.
Basado en la importancia pronostica cuando es
medido seriadamente por lo que puede guiar la
terapéutica.
Circ Res. 2018;123:614-629

33. Efectos de estudio selectivo NT-proBNP
en costos/resultados
Estudio IMPROVE
Moe, et al, 2007, Circulation

34. Tratamientos con efecto en los niveles de
BNP/NT-proBNP
Circ Res. 2018;123:614-629

35. Respuesta terapéutica guiada por
péptidos natriuréticos
Circ Res. 2018;123:614-629

36. Evidencia divergente
BATTLESCARRED
TIME-CHF
STARS-BNP
PROTECT

37. Visión norteamericana
ACC/AHA/HFSA 2017
Circ Res. 2018;123:614-629
ACC: American College of
Cardiology.
AHA: American Heart
Association
:HFSA Heart Failure Society
of America

38. Panorama europeo
La guía de la sociedad europea de
cardiología no contempla el uso de
péptidos natriuréticos en el
seguimiento evolutivo de pacientes
tratados por IC.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.

39. Péptidos natriuréticos en IC con
fracción de eyección preservada
Moderado incremento y los valores pueden
descender hasta la normalidad durante periodos
asintomáticos.
Baja sensibilidad y alta precisión diagnostica.
Cardiac Failure Review 2019;5(1):50–6.Rev Esp Cardiol. 2016;69(12):1167.e1-e85

40. Puntos de corte sugeridos
Circ Res. 2018;123:614-629

41. ¿Péptidos natriuréticos en la prevención
de insuficiencia cardiaca?
Las manifestaciones terciarias de las enfermedades
son usualmente mas complejas que sus patologías
en los inicios.
Los péptidos natriuréticos han mostrado ser fuertes
predictores de la incidencia de IC.
JACC VOL. 72, NO. 25, 2018:3255–8

42. STOP-HF
DS asintomática en 45 (66%) en GC vs 30 (4.3%) en GI (OR 0.57;IC 95%,
0.37-0.88; P=0.01).
DS +/- IC ocurrió en 59 (8.7 %) de 667 pacientes en el grupo control (GC) y 37
de 697 en grupo de intervención (GI) (OR 0.55; IC 95%, 0.37-0.82; P = 0.03).
Screening basado en BNP y cuidado colaborativo redujo la rata combinada
de disfunción sistólica (DS), diastólica (DA) e IC.
n = 1370 pacientes con factores de riesgo cardiovascular.
JAMA. 2013;310:66–74.

43. PONTIAC
En 300 pacientes diabéticos NT-proBNP > 125
pg/ml sin enfermedad cardiaca.
La introducción precoz de antagonistas del
sistema R-A-A y betabloqueadores redujo el
end point primario de hospitalización/muerte
por enfermedad cardiaca después de 2 años
(HR, 0.351; IC 95%, 0.13-0.98; P=0.04).
J Am Coll Cardiol. 2013;62:1365–1372.

44. Paradigma de
prevención y
manejo
JACC VOL. 72, NO. 25, 2018:3255–8

45. Troponina
Circ Res. 2018;123:614-629.
Preferible de alta sensibilidad.
Elevada en IC aguda y crónica
+/- enfermedad coronaria.
Diversos mecanismos.
Importancia pronostica.

46. Troponina y mortalidad
Rev Esp Cardiol. 2015;68(6):514–525

47. Estadios de insuficiencia cardiaca
>99th URL

48. Troponina en IC: datos de estudio
ASCEND-HF
Mortalidad a 30 días
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 1257–1264

49. Suppression of tumorigenicity 2
(ST2)
Miembro de la familia de receptores de interleuquina 1.
Proteína ST2 se encuentra en 2 en formas
(transmembrana y sérica).
El ligando para ST2 es la IL-33.
Inflamación, remodelación y fibrosis miocárdica.
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797

50. Múltiples biomarcadores en IC
Rev Esp Cardiol. 2015;68(6):514–525
Riesgo a 365 días

51. Valor aditivo de ST2 a NT-proBPN
en pronostico a largo plazo
Days from enrollment
J Am Coll Cardiol. 2007;50:607–613

52. Galectina-3
Leptina macrofagica.
Activa a los fibroblastos para la
producción de colágeno.
Importante mediador de la fibrosis
incluida miocardiofibrosis.
Apoptosis, adhesión celular y
angiogénesis.
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797

53. Galectin-3 promueve remodelación
Inyección intrapercardica de galectin-3 incrementó significativamente
contenido colágeno y redujo la FEVI.
Circ Res. 2018;123:614-629.

54. NT-pronBNP y galectin-3 en IC
cronica
Felker et al. Circ HF 2010

55. Galectin 3 e incidencia de IC
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797

56. Adrenomedulina
Péptido de 51 AA.
Descubierto en tejido de feocromocitoma.
Sustancias con reactividad cruzada con la
adrenomedulina en la aurícula cardíaca y en las
glándulas suprarrenal e hipófisis.
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797

58. MR-pro ADM es pronostica para muerte
en IC (eventos tempranos)
JACC Vol. 55, No. 19, 2010

59. Copeptina
Fragmento C terminal de la provasopresina.
Predice resultados adversos en IC aguda.
Predice resultados cardiovasculares en pacientes
con IC crónica independientemente de NT-proBNP
y troponina.
Circ Res. 2018;123:614-629

60. Copeptina (CT-proAVP) y resultado
en IC aguda descompensada
Concentración de copeptina fueron
pronósticos en todos los pacientes con IC
Aparentemente no relacionada con
concentración sérica de sodio
Circ Heart Fail.2011;4:613–620.
Estudio
BACH

61. Copeptina y resultados en IC aguda
Resultados de estudio BACH
Sin embargo, consideró
como una función de
sodio bajo y copeptina
alta, tenia habilidad mas
refinada para estratificar
riesgo emergente.
Circ Heart Fail.2011;4:613–620.

62. miRNAs
Pequeña RNA no codificadores reguladores de la expresión génica
al estado postranscripcional por represión transcripcional inicial o
degradación de mRNA.
El primero descrito miR-423-5p mostró alta sensibilidad para
diagnostico de IC en pacientes con disnea.
Otros miRNAs (miR-320a, miR-320a, miR-22 y miR-92b) se han
encontrado elevados en pacientes con sensibilidad y especificidad
sobre el 90%.
miR-423-5p + NT-proBNP incrementa precisión diagnostica para IC.
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797.

63. Rol de miRNAs en el tratamiento
No hay datos clínicos sólidos sobre el potencial
terapéutico de miRNAs.
Biomark.Med. (2018) 12(7), 783–797.