Covid19の薬物治療20210620

COVID-19
薬物治療
2021/6/20
感染症科
山本舜悟

薬物治療
• 抗ウイルス薬
- レムデシビル（ベクルリー®）
- ファビピラビル（アビガン®）
• 免疫調整薬
- ステロイド
- トシリズマブ（アクテムラ®）
- バリシチニブ（オルミエント®）
• 抗凝固薬
- ヘパリン
初期の
ウイルス増殖期に
1週間以降の
過剰炎症期に
微小血栓に

レムデシビル
• エボラ出血熱の治療薬として開発された
RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬→ウイルスの増殖を阻害
• 投与方法：成人および体重40kg以上の小児には投与初日に
200mgを，投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する
5日間（重症例では10日間まで）
• 2021年1月の添付文書改訂で適応は「SARS-CoV-2による
感染症」に変更された
• 急性腎障害，肝機能障害があらわれることがあるので，定期的
に採血
新型コロナウイルス感染症(COVID-19) 診療の手引き・第5版

Aleissa MM, Silverman EA, Paredes Acosta LM, Nutt CT, Richterman A, Marty FM. New Perspectives on
Antimicrobial Agents: Remdesivir Treatment for COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1).
ACE-2受容体
レムデシビル
レムデシビルレムデシビル一リン酸化物レムデシビル
三リン酸化物
(GS-443902)
ヌクレオシド
(GS-441524)
エンドサイトーシス
ウイルスRNA放出
翻訳　
RNA依存性
RNAポリメラーゼ(RdRp)　
ウイルス複製
ウイルス複製
の阻害

腎機能障害とレムデシビル
• 添付文書では，「重度の腎機能障害（成人、乳児、幼児
及び小児はeGFRが30mL/min/1.73m2未満、正期産
新生児（7日～28日）では血清クレアチニン1mg/dL以
上）の患者」には「投与は推奨しない。治療上の有益性
が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮す
ること。」と記載
• 臨床試験でeGFR <30 mL/min/1.73m2の人が除外
されたため，腎障害のある人の安全性データがないため

• レムデシビル点滴薬に添加物として入っている
sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD：
スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン)に尿細
管障害のリスクがあるが，腎障害を起こすには50～
100倍の量が必要で実際にはほとんど影響がない
• COVID-19やエボラの臨床試験でプラセボと比べて
腎障害が多くなかった
• SBECDは透析でも除去されるので透析患者で一時的
に使うことはおそらく問題ない

レムデシビルの薬物相互作用
• 臨床データはほとんどない
• 基質：CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4,
OAPT1B1,P-gp
• 阻害：CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4, OAPT1B1,
OATP1B3, MRP4, NCTP

https://www3.nhk.or.jp/news/html/20201120/k10012721961000.html

WHO Solidarity trial
In-Hospital
Mortality
(%)
100
80
90
70
60
40
30
10
50
20
0
0 7 14 21 28
15
5
10
0
0 7 14 21 28
Days since Randomization
A Remdesivir vs. Its Control
Rate ratio, 0.95 (95% CI, 0.81–1.11)
P=0.50 by log-rank test
Remdesivir
Control
2743
2708
2159
2138
2029
2004
1918
1908
1838
1833
Denominator
Remdesivir
Control
129
126
90
93
48
43
18
27
16
14
No. Who Died
Remdesivir
Control
入院中死亡
ランダム割り付けからの日数
レムデシビルは
対照群と比べて死亡，
人工呼吸器管理開始，
入院期間を減らさなかった
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo A-M, Preziosi M-P, Sathiyamoorthy V, et al.
Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384:497‒511.

Solidarity trialでは
発症日から投薬開始までの
日数が不明

ウイルスへの反応
宿主の炎症反応
ステージI
（感染早期）
ステージII
（肺炎期）　　
ステージIII
（過剰炎症期）　　　
重症度　　　
時間経過　　
無症状または軽度～
中等症の全身症状，
発熱，空咳
呼吸困難
低酸素血症なし(IIA)
低酸素血症あり(IIB)
ARDS
SIRS/ショック
心不全
臨床症状
臨床徴候リンパ球減少
胸部画像異常
トランスアミナーゼ上昇
プロカルシトニン正常～低値
炎症マーカー上昇
(CRP, LDH, IL-6,
D-ダイマー，フェリチン）
トロポニン，NT-proBNP上昇
免疫抑制を軽減
（過剰なステロイドを避ける）
コルチコステロイドを慎重に使用；
IL-1/IL-2/IL-6/JAK/GM-CSF 阻害薬
治療候補
Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A
clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405‒7. から作成
発症から約1週間
抗ウイルス薬

ステージI
（感染早期）
ステージII
ステージIII
重症度　　　
時間経過　　
発熱，空咳
呼吸困難
ARDS
SIRS/ショック
心不全
臨床症状
胸部画像異常
(CRP, LDH, IL-6,
抗ウイルス薬
治療候補
人工呼吸器管理が必要
な時期にはウイルス増殖が
少なく，抗ウイルス薬は有
効ではない可能性が高い
→発症10日頃までの投与で
ないと効果を期待しにくい

ACTT-1
The new england
journal of medicine
established in 1812 November 5, 2020 vol. 383 no. 19
Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir
for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020;383:1813‒26.

カテゴリー
1 入院なし，活動に制限なし
2 入院なし，活動に制限あり
3
入院中，酸素吸入の必要なし，医療ケアも必要なし
（隔離目的や医学的理由以外で入院）
4 入院中，酸素吸入の必要なし，医療ケアが必要
5 入院中，酸素吸入が必要
6 入院中，非侵襲的換気療法または高流量酸素療法が必要
7 入院中，人工呼吸管理またはECMOが必要
8 死亡
8-category ordinal scaleで研究組み入れから
28日間の間に最初にカテゴリー1,2,3になった日を「回復」と定義
Beigel JH, et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

⼆重盲検化プラセボ対照ランダム化⽐較試験
1062 ⼈のCovid-19⼊院患者
（18歳以上）
レムデシビル（541⼈）プラセボ（521⼈）
10⽇間 (95% CI, 9~12) 15⽇間 (95% CI, 13~19)
回復の率⽐, 1.32; 95% CI, 1.12~1.55; P<0.001
11.4% 15.2%
死亡のハザード⽐, 0.73; 95% CI, 0.52~1.03
レムデシビルはプラセボと⽐べて，
成⼈で下気道感染症の所⾒のあるCovid-19⼊院患者の回復までの時間を短縮させる。
Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
ACTT-1 study
回復までの中央値
（研究参加から28⽇以内に8段階のスケー
ルから最初にカテゴリー1, 2, 3になった⽇
までの期間）
28⽇間死亡

Proportion
Recovered
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 8 12 16 18 20 26
24
Days
A Overall
No. at Risk
Remdesivir
Placebo
541
521
309
360
234
301
194
249
166
220
148
200
143
186
131
169
84
105
180
234
6 10 14
366
408
4
447
463
2
513
511
264
326
214
272
28
22
Remdesivir
Placebo
Proportion
Recovered
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 8 12 16 18 20 26
24
Days
No. at Risk
Remdesivir
Placebo
75
63
21
24
11
15
5
9
5
8
2
7
2
6
2
5
2
2
5
9
6 10 14
30
33
4
51
44
2
68
61
16
19
7
11
28
22
Remdesivir
Placebo
B Patients Not Receiving Oxygen
Proportion
Recovered
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 8 12 16 18 20 26
24
Days
No. at Risk
Remdesivir
Placebo
232
203
101
111
62
83
42
62
34
53
29
51
28
48
24
44
13
28
38
54
6 10 14
132
140
4
181
175
2
223
199
73
93
51
69
28
22
Remdesivir
Placebo
Proportion
Recovered
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 8 12 16 18 20 26
24
Days
No. at Risk
Remdesivir
Placebo
95
98
65
76
48
67
44
57
40
49
38
44
37
43
36
41
27
27
41
55
6 10 14
75
84
4
86
92
2
91
98
57
72
46
62
28
22
Remdesivir
Placebo
C Patients Receiving Oxygen
Proportion
Recovered
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 8 12 16 18 20 26
24
Days
No. at Risk
Remdesivir
Placebo
131
154
122
149
113
136
103
121
87
110
79
98
76
89
69
79
42
48
96
116
6 10 14
129
151
4
129
152
2
131
153
118
142
110
130
28
22
Remdesivir
Placebo
E Patients Receiving Mechanical Ventilation or ECMO
D Patients Receiving High-Flow Oxygen or Noninvasive Mechanical
Ventilation
全体酸素吸入なし
酸素吸入あり HFNCまたはNPPV　
人工呼吸器またはECMO
回復までの期間
研究組み入れ時
酸素吸入が
必要な患者で
最も差が大きい

Figure S5. Kaplan–Meier Estimates of Survival by Baseline Ordinal Scale.
Panel A shows the estimates (and 95% confidence bands) in the overall population, Panel B in those with baseline ordinal
scale = 4, Panel C in those with baseline ordinal scale = 5, Panel D in those with baseline ordinal scale = 6, and Panel E in
those with baseline ordinal scale = 7.
Note: the widths of confidence intervals have not been adjusted for multiplicity and cannot be used to infer treatment effects.
A B
C D
E
全体酸素吸入なし
酸素吸入あり
HFNCまたはNPPV
人工呼吸器またはECMO
死亡についても
研究組み入れ時
酸素吸入が
必要な患者で
最も差が大きい

1.00 3.00
2.00
Remdesivir Better
Placebo Better
All patients
Geographic region
North America
Europe
Asia
Race
White
Black
Asian
Other
Ethnic group
Hispanic or Latino
Not Hispanic or Latino
Age
18 to <40 yr
40 to <65 yr
≥65 yr
Sex
Male
Female
Symptoms duration
≤10 days
>10 days
Baseline ordinal score
4 (not receiving oxygen)
5 (receiving oxygen)
6 (receiving high-flow oxygen or
noninvasive mechanical ventilation)
7 (receiving mechanical ventilation or ECMO)
No. of
Patients Recovery Rate Ratio (95% CI)
Subgroup
0.98 (0.70–1.36)
1.09 (0.76–1.57)
1.37 (1.14–1.64)
1.20 (0.94–1.52)
1.45 (1.18–1.79)
1.29 (0.91–1.83)
1.31 (1.03–1.66)
1.30 (1.09–1.56)
1.19 (0.98–1.44)
1.29 (1.00–1.67)
1.95 (1.28–2.97)
1.28 (0.94–1.73)
1.31 (1.10–1.55)
1.68 (1.10–2.58)
1.25 (0.91–1.72)
1.07 (0.73–1.58)
1.30 (0.91–1.87)
1.36 (0.74–2.47)
1.29 (1.06–1.57)
1.30 (1.10–1.53)
1.29 (1.12–1.49)
0.50
0.33
1062
847
163
52
566
226
135
135
250
755
119
559
384
684
278
676
383
138
435
193
285
発症から10日間以内に投薬開始した人の方が効果が高そう

0.5 1.0 2.0 2.5
1.5 3.0
Control Better
Remdesivir Better
Solidarity (stratified according to
oxygen use and ventilation)
No supplemental oxygen
Low-flow or high-flow oxygen
Ventilation
Stratified total: Solidarity
ACTT-1 (stratified according to
4 ordinal score levels)
No supplemental oxygen
Low-flow oxygen
High-flow oxygen or noninvasive
ventilation
Invasive ventilation
Stratified total: ACTT-1
Trials with few deaths (and
randomization ratio of 2:1)
Wuhan: low-flow oxygen
Wuhan: high-flow oxygen or ventilation
International: no supplemental oxygen
Stratified total: 2:1 trials
Risk groups (calculated by summation
of relevant strata)
Lower risk: strata with no
ventilation
Higher risk
Stratified total
Heterogeneity between trials (Solidarity vs. ACTT-1 vs. 2:1 trials): χ2
2
=0.5
Remdesivir
Rate Ratio for Death
(99% CI; 95% CI for totals)
Observed–Expected
No. of Deaths in
Remdesivir Group
Control
Subgroup
no. of deaths reported/no. of patients (%)
Value Variance
11/661 (2.0) 13/664 (2.1)
0.0
0.90 (0.31–2.58)
192/1828 (12.2) 219/1811 (13.8) 0.85 (0.66–1.09)
98/254 (43.0) 71/233 (37.8) 1.20 (0.80–1.80)
301/2743 (12.5) 303/2708 (12.7) 0.94 (0.80–1.10)
3/75 (4.1) 3/63 (4.8) 0.82 (0.10–6.61)
9/232 (4.0) 25/203 (12.7) 0.30 (0.11–0.81)
19/95 (21.2) 20/98 (20.4) 1.02 (0.44–2.34)
28/131 (21.9) 29/154 (19.3) 1.13 (0.57–2.23)
59/533 (11.1) 77/518 (14.9) 0.82 (0.58–1.16)
11/129 (8.5) (7/68)×2 (10.3) 0.81 (0.21–3.07)
11/29 (37.9) (3/10)×2 (30.0) 1.40 (0.20–9.52)
5/384 (1.3) (4/200)×2 (2.0) 0.64 (0.10–3.94)
27/542 (5.0) (14/278)×2 (5.0) 0.86 (0.42–1.77)
231/3309 (7.0) 282/3277 (8.6) 0.80 (0.63–1.01)
156/509 (30.6) 126/505 (25.0) 1.16 (0.85–1.60)
387/3818 (10.1) 408/3782 (10.8)
−0.6
−16.9
7.6
−10.0
−0.3
−8.0
0.2
1.8
−6.4
−0.8
0.6
−0.9
−1.1
−27.6
10.1
6.0
101.8
40.8
148.6
1.5
6.7
9.6
14.3
32.1
3.7
1.8
2.0
7.5
121.6
66.5
−17.5 188.1 0.91 (0.79–1.05)
P=0.20
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo A-M, Preziosi M-P, Sathiyamoorthy V, et al.
Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384:497‒511.
レムデシビル　死亡をアウトカムにしたメタ分析
低リスク患者（研究組み入れ時人工呼吸器なし）では
死亡のリスク比0.80 (95%信頼区間 0.63-1.01)

Favors Control
Favors Remdesivir
0.1 1 2 10
0.5
Study, Year (Reference)
Control Control
Remdesivir
Events, n Total, n Events, n Total, n RR RR (95% CI)
Placebo
Usual care
Usual care
Placebo
Placebo
Usual care
Placebo
Placebo
Placebo
Usual care
3
2
11
16
9
11
192
212
19
28
11
98
156
95
131
29
254
509
20
29
3
71
123
98
154
10
233
495
232
129
1828
2189
25
7
219
251
203
68
1811
2082
3
4
13
20
63
200
664
927
75
193
661
929
0.84 (0.18–4.02)
0.52 (0.10–2.80)
0.85 (0.38–1.88)
0.78 (0.41–1.50)
0.32 (0.15–0.66)
0.83 (0.34–2.04)
0.87 (0.72–1.04)
0.81 (0.68–0.96)
0.98 (0.56–1.72)
1.14 (0.71–1.81)
1.26 (0.44–3.63)
1.27 (0.99–1.62)
1.19 (0.98–1.46)
No supplemental oxygen at baseline
Beigel et al [ACTT-1], 2020 (5)
Spinner et al [SIMPLE-2], 2020 (12)
Pan et al [Solidarity], 2020 (4)
Fixed-effects model
Heterogeneity: I2 = 0%
Supplemental oxygen and not ventilated at baseline
Beigel et al [ACTT-1], 2020 (5)
Wang et al, 2020 (13)
Fixed-effects model
Ventilated or ECMO at baseline
Beigel et al [ACTT-1], 2020 (5): high-flow
oxygen or noninvasive ventilation
Beigel et al [ACTT-1], 2020 (5): ventilation
Wang et al, 2020 (13)
Fixed-effects model
ベースラインで酸素吸入必要なし
ベースラインで酸素吸入の必要があるが，人工呼吸器管理なし
ベースラインで人工呼吸器管理またはECMO
Kaka AS, et al. Major Update: Remdesivir for Adults With COVID-19 : A Living Systematic Review and
Meta-analysis for the American College of Physicians Practice Points. Ann Intern Med. 2021 Feb 9.
レムデシビル　死亡をアウトカムにしたメタ分析

• 酸素吸入が必要ない軽症
→抗ウイルス薬なしでもよくなる人が多く，
　死亡をアウトカムにしても差はつかない
• 低流量酸素が必要な中等症
→抗ウイルス薬の効果が
　もっとも発揮されやすいかもしれない集団
• 人工呼吸器管理，ECMOが必要な重症
→この時期から抗ウイルス薬を投与しても遅すぎる

レムデシビル投与の適応
• 米国感染症学会（IDSA）のガイドラインでは酸素が吸入
が必要だが，人工呼吸器管理，ECMO管理下ではない患
者への5日間投与を推奨 (2020/11/22改訂)
• 米国NIHのガイドラインでは入院し酸素吸入が必要な患
者（ハイフローデバイス，NIV，挿管，ECMOは除く）
には投与を推奨（BIIa）(2020/12/3改訂)
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

ファビピラビル（アビガン®）
• 新型インフルエンザに対して開発された
RNAポリメラーゼ阻害薬→ウイルスの増殖を阻害
新型コロナウイルス感染症には適応外使用（承認申請中）
• 投与方法：
初日：3600 mg(1800 mg 1 日2回)
2日目以降：1600 mg(800 mg 1 日2回)
10日間，最長14日間投与
• 催奇形性あり→妊婦には禁忌
投与終了後，女性は14日間，男性は10日間避妊が必要

Joshi S, Parkar J, Ansari A, Vora A, Talwar D, Tiwaskar M, et al. Role of
favipiravir in the treatment of COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;102:501‒8.

主な有害事象
• 国内観察研究でみられた有害事象のうち1％を超え
るものは以下の通り
• 高尿酸血症・尿酸値上昇 17.8%
• 肝機能障害・肝機能酵素上昇 7.6%
• 皮疹 1.2%

国内第III相試験
• ランダム化プラセボ対照単盲検比較試験
• 対象：発症10日以内の非重篤な肺炎のあるCOVID-19患者
• 主要評価項目：
症状（体温，酸素飽和度，胸部画像）の軽快
かつ，ウイルスの陰性化までの時間
• 156例を解析対象で主要評価項目の中央値は
ファビピラビル投与群 11.9日,
プラセボ投与群 14.7日, （p値=0.0136）
• 調整後ハザード比 1.593 (95％信頼区間1.024 ‒ 2.479)
「アビガン」投与の有効性と安全性をランダム化プラセボ対照単盲検比較試験
https://www.fujiﬁlm.com/jp/ja/news/list/5451

ファビピラビルの系統的レビュー
2020年12月まで，9つのRCTと1つの前後比較研究
入院後7日目での臨床的改善は有意に改善
RR = 1.24, 95% CI: 1.09‒1.41; P = 0.001
Hassanipour S, Arab-Zozani M, Amani B, Heidarzad F, Fathalipour M, Martinez-de-Hoyo R. The eﬃcacy and safety of
Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep. 2021;11:11022‒11.

Group by
Viral clearance
Study name Stascs for each study Risk rao and 95% CI
Risk Lower Upper
rao limit limit p-Value
10 days Ivashchenko, 2020-b 1.028 0.867 1.219 0.753
10 days Dabbous, 2020-b 0.914 0.694 1.205 0.524
10 days Udwadia, 2020-b 1.059 0.858 1.306 0.593
10 days Doi, 2020-b 1.052 0.855 1.295 0.629
8
4
6
.
0
6
3
1
.
1
4
2
9
.
0
4
2
0
.
1
s
y
a
d
0
1
14 days Lou, 2020-b 0.786 0.537 1.149 0.214
14 days Cai, 2020-b 1.286 1.059 1.561 0.011
14 days Dabbous, 2020-c 1.068 0.944 1.209 0.297
14 days Udwadia, 2020-c 1.150 1.008 1.311 0.037
4
9
0
.
0
9
5
2
.
1
2
8
9
.
0
2
1
1
.
1
s
y
a
d
4
1
7 days Ivashchenko, 2020-a 0.781 0.564 1.081 0.137
7 days Lou, 2020-a 0.889 0.341 2.317 0.810
7 days Cai, 2020-a 1.966 1.289 3.001 0.002
7 days Dabbous, 2020-a 0.857 0.587 1.252 0.425
7 days Doi, 2020-a 1.158 0.797 1.681 0.441
7 days Udwadia, 2020-a 1.093 0.841 1.420 0.506
0
8
5
.
0
4
9
3
.
1
0
3
8
.
0
6
7
0
.
1
s
y
a
d
7
8
2
1
.
0
5
4
1
.
1
3
8
9
.
0
1
6
0
.
1
l
l
a
r
e
v
O
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favipiravir No Favipiravir

ウイルス陰性化は有意差なし
その他，ICU入室，死亡リスクについても有意差なし
Hassanipour S, Arab-Zozani M, Amani B, Heidarzad F, Fathalipour M, Martinez-de-Hoyo R. The eﬃcacy and safety of
Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep. 2021;11:11022‒11.

• 作用機序的に発症早期に投与できればもう少し効果
が期待できるかもしれないが，入院してくる患者で
は現実的に難しい
• 当院では最近はあまり使わなくなっている

ステージI
（感染早期）
ステージII
ステージIII
重症度　　　
時間経過　　
発熱，空咳
呼吸困難
ARDS
SIRS/ショック
心不全
臨床症状
胸部画像異常
(CRP, LDH, IL-6,
治療候補
発症後1週間以降は
ステロイドが治療の柱になる
抗ウイルス薬

RECOVERY trial
• デキサメタゾン 6mg/日（内
服または静注），10日間（ま
たは退院するまでのどちらか
早い方）
• デキサメタゾン群で死亡減少
RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, et al.
Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:693‒704.
Mortality
(%)
50
40
30
10
20
0
0 7 14 21 28
A All Participants (N=6425)
Rate ratio, 0.83 (95% CI, 0.75–0.93)
P0.001
No. at Risk
Usual care
Dexamethasone
4321
2104
3754
1903
3427
1725
3271
1659
3205
1621
Usual care
Dexamethasone

酸素吸入なし群では
デキサメタゾン群の方が死亡は多かった
Invasive Mechanical Ventilation (N=1007)
B
Mortality
(%)
50
40
30
10
20
0
0 7 14 21 28
Rate ratio, 0.64 (95% CI, 0.51–0.81)
No. at Risk
Usual care
Dexamethasone
683
324
572
290
481
248
424
232
400
228
Usual care
Dexamethasone
C Oxygen Only (N=3883)
Mortality
(%)
50
40
30
10
20
0
0 7 14 21 28
Rate ratio, 0.82 (95% CI, 0.72–0.94)
No. at Risk
Usual care
Dexamethasone
2604
1279
2195
1135
2018
1036
1950
1006
1916
981
Usual care
Dexamethasone
D No Oxygen Received (N=1535)
Mortality
(%)
50
40
30
10
20
0
0 7 14 21 28
Rate ratio, 1.19 (95% CI, 0.91–1.55)
No. at Risk
Usual care
Dexamethasone
Usual care
Dexamethasone
1034
501
987
478
928
441
897
421
889
412
人工呼吸器酸素吸入のみ酸素なし

ステロイドは発症7日を
超えてからの方が効果が高そう
0.5 0.75 1 1.5 2
Figure S1: Effect of allocation to dexamethasone on 28−day mortality by other
pre−specified baseline characteristics
Dexamethasone Usual care
Subgroup RR (95% CI) Het/trend
Dexamethasone
better
Usual care
better
Age, years
70 129/1141 (11.3%) 428/2504 (17.1%) 0.64 (0.53−0.78)
≥70 80 155/469 (33.0%) 271/859 (31.5%) 1.03 (0.84−1.25)
≥80 198/494 (40.1%) 411/958 (42.9%) 0.89 (0.75−1.05)
χ1
2
=4.9
Sex
Men 331/1338 (24.7%) 782/2749 (28.4%) 0.80 (0.71−0.91)
Women 151/766 (19.7%) 328/1572 (20.9%) 0.90 (0.74−1.09)
χ1
2
=0.9
Days since symptom onset
≤7 269/916 (29.4%) 500/1801 (27.8%) 1.01 (0.87−1.17)
7 212/1184 (17.9%) 604/2507 (24.1%) 0.69 (0.59−0.80)
χ1
2
=12.3
Baseline risk
30% 150/1268 (11.8%) 377/2682 (14.1%) 0.83 (0.69−1.00)
≥30% 45% 146/464 (31.5%) 334/878 (38.0%) 0.77 (0.63−0.94)
≥45% 186/372 (50.0%) 399/761 (52.4%) 0.90 (0.76−1.07)
χ1
2
=0.4
All participants 482/2104 (22.9%) 1110/4321 (25.7%)
p0.001
0.83 (0.75−0.93)
発症からの日数

人工呼吸器離脱
0
10
20
30
40
50
Successful
removal
of
invasive
mechanical
ventilation,
%
0 7 14 21 28
Days since randomization
324 254 204 180 163
683 615 520 458 415
Number at risk:
Dexamethasone
Usual care
RR 1.47 (95% CI 1.20−1.78)
Usual care
Dexamethasone
人工呼吸器離脱
成功の割合（％）
デキサメタゾン群で
1週間後に人工呼吸器
離脱できたのが約20％

私見
• 自験例でも発症1週間前後でステロイドだけ投与す
ると，急速に悪化する人がいた
• 一般論として，感染症に有効な抗微生物薬なしで
ステロイドを投与すると悪化することが多い
→特に発症から比較的早期（7～10日以内）にス
テロイドを開始する場合は抗ウイルス薬を併用した
方がよいかもしれない

他のステロイドではダメ？
→一応大丈夫そう
Figure 2. Association Between Corticosteroids and 28-Day All-Cause Mortality in Each Trial, Overall, and According to Corticosteroid Drug
Weight,
%
Favors
steroids
Favors no
steroids
0.2 4
1
Odds ratio (95% CI)
No. of deaths/total
No. of patients
Initial dose and
administration
Drug and trial
Dexamethasone
Odds ratio
(95% CI)
Steroids No steroids
100.0
Overall (fixed effect)
P =.31 for heterogeneity; I2 =15.6%
0.66 (0.53-0.82)
222/678 425/1025
Overall (random effectsa) 0.70 (0.48-1.01)
222/678 425/1025
76.60
Subgroup fixed effect 0.64 (0.50-0.82)
166/459 361/823
0.92
High: 20 mg/d intravenously 2/7 2/12
DEXA-COVID 19 NCT04325061 2.00 (0.21-18.69)
18.69
High: 20 mg/d intravenously 69/128 76/128
CoDEX NCT04327401 0.80 (0.49-1.31)
57.00
Low: 6 mg/d orally or intravenously 95/324 283/683
RECOVERY NCT04381936 0.59 (0.44-0.78)
Hydrocortisone
19.94
Subgroup fixed effect 0.69 (0.43-1.12)
43/195 51/179
6.80
Low: 200 mg/d intravenously 11/75 20/73
CAPE COVID NCT02517489 0.46 (0.20-1.04)
Methylprednisolone
3.46
High: 40 mg every 12 h intravenously 13/24 13/23
Steroids-SARI NCT04244591 0.91 (0.29-2.87)
1.39
Low: 200 mg/d intravenously 6/15 2/14
COVID STEROID NCT04348305 4.00 (0.65-24.66)
11.75
Low: 50 mg every 6 h intravenously 26/105 29/92
REMAP-CAP NCT02735707 0.71 (0.38-1.33)
ClinicalTrials.gov
identifier
WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy
S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids
and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020 Sep 2.
デキサメタゾンがなければ
同じ力価のステロイド薬でも代替可

Last Updated: April 21, 2021
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/

SpO2　 96％
　軽　症
　中等症Ⅰ
呼吸不全なし
93% SpO2　96％
飽和酸素度
重症度
SpO2　93％
　中等症Ⅱ
呼吸不全あり
　重　症
)

* 呼吸器症状なし
咳のみ息切れなし
息切れ，肺炎所見
臨床状態
酸素投与が必要
ICU に入室　
or
人工呼吸器が必要
　
　
デキサメタゾンは
使用すべきでない
デキサメタゾンは使用すべきでない
高リスク者では抗ウイルス薬投与を考慮
以下のいずれか
・レムデシビル単独
・デキサメタゾン＋レムデシビル
・デキサメタゾン単独
デキサメタゾン
±レムデシビル
重症度分類は以下より
新型コロナウイルス感染症(COVID-19) 診療の手引き・第 4 版

体重や重症度にかかわらず
デキサメタゾン6mg/日でよいのか？
C Oxygen Only (N=3883)
Mortality
(%)
50
40
30
10
20
0
0 7 14 21 28
Rate ratio, 0.82 (95% CI, 0.72–0.94)
No. at Risk
Usual care
Dexamethasone
2604
1279
2195
1135
2018
1036
1950
1006
1916
981
Usual care
Dexamethasone
酸素吸入のみ
ベースラインで酸素吸入のみの人で
デキサメタゾン群でも28日間で23％が死亡
→少し多すぎないか？

Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior
corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19
patients: a triple-blinded randomized controlled trial
• P：低酸素血症（SpO2 92%）を伴う成人
Covid-19入院患者
• I：メチルプレドニゾロン (2 mg/kg/日)
• C：デキサメタゾン (6 mg/日)
• O：28日間死亡，5日後と10日後の臨床状態
（WHO Ordinal Scale for Clinical
Improvement）
Ranjbar K, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment
of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021;21:337.

患者の状態内容スコア
非感染感染の所見が臨床的にもウイルス的にもない 0
入院の必要なし活動制限なし 1
活動制限あり 2
入院，軽症入院，酸素療法なし 3
鼻カニューラまたはマスクでの酸素吸入 4
入院，重症非侵襲的換気療法またはハイフロー酸素療法 5
挿管，人工呼吸器 6
人工呼吸器＋臓器支持療法（昇圧剤，腎代替療
法，ECMO
7
死亡死亡 8
WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement
https://www.who.int/publications/i/item/covid-19-therapeutic-trial-synopsis

結果
メチルプレドニゾロン群デキサメタゾン群
P値
WHOスケール平均値
0日目の臨床状態 4.79 4.69 0.504
5日目の臨床状態 4.02 5.21 0.002
10日目の臨床状態 2.90 4.71 0.001
死亡 18.6% 37.5% 0.076

メチル
プレドニゾロン
デキサメタゾン

• 体重70kgだとメチルプレドニゾロン140mg/日
vs デキサメタゾン6mg/日の比較になる
• デキサメタゾン6mg/日をメチルプレドニゾロンに
換算すると30mg/日になので，4.5倍以上
• 肥満患者はCovid-19重症化のリスクが高く，体
重を無視してステロイドの投与量を一律に決めると
おそらく過小になる人がいると思うが，至適用量は
まだ不明

Covid-19関連過剰炎症反応
(hyper-inﬂammatory response) 
への高用量ステロイド
• スペインの2020年2月～4月の前向き観察研究
• メチルプレドニゾロン1.5mg/kg/日以上の
高用量ステロイドは死亡リスク低下と関連
ハザード比 0.087 (95%CI 0.021-0.36)
• Covid-19関連過剰炎症反応の基準として
- IL-6 ≥40 pg/ml ± 以下のうち2つ以上を満たす
- CRP ≥10 mg/dL
- D-dimer ≥1000 ng/ml
- ferritin ≥500 ng/ml
- LD ≥300 U/L を提唱
López Zúñiga MÁ, et al. High-dose corticosteroid pulse therapy increases the survival rate in
COVID-19 patients at risk of hyper-inﬂammatory response. PLoS ONE. 2021;16:e0243964.

Methylprednisolone treatment of early severe ARDS and late unresolving ARDS
Early severe ARDS (PaO2:FiO2 200 on PEEP 5 cmH20)
Time Administration form Dosage
Loading Bolus over 30 min 1 mg/kg
Days 1 to 14* † ‡ ¶ Infusion at 10 cc/hour 1 mg/kg/day
Days 15 to 21* ‡ ¶ Infusion at 10 cc/hour 0.5 mg/kg/day
Unresolving ARDS = less than (a) 1-point reduction in lung injury score or (b) or 100 improvement of in PaO2:FiO2 .
·By day 7 of ARDS in patients not receiving methylprednisolone for early ARDS.
·By day 5-7 of ARDS in patients receiving methylprednisolone (above) for early ARDS.
Time Administration form Dosage
Loading Bolus over 30 min 2 mg/kg
Days 1 to 14*† ‡ ¶ Infusion at 10 cc/hour 2 mg/kg/day
Days 15 to 21* ‡ ¶ Infusion at 10 cc/hour 1 mg/kg/day
Days 29 to 28* ‡ ¶ Bolus over 30 min 0.125 mg/kg/day
IV = intravenous. The dosage is adjusted to ideal body weight and round up to the nearest 10 mg (i.e., 77 mg round up to 80 mg). The infusion is obtained
by adding the daily dosage to 240 cc of normal saline.
*Five days after the patient is able to ingest medications, methylprednisolone is administered per os in one single daily equivalent dose. Enteral absorption
of methylprednisolone is compromised for days after extubation. Prednisone (available in 1-mg, 5-mg, 10-mg, and 20-mg strengths) can be used in place
of methylprednisolone.
†If between days 1 to 14 the patient is extubated, the patient is advanced to day 15 of drug therapy and tapered according to schedule.
‡When patients leave the ICU, if they are still not tolerating enteral intake for at least 5 days, they should be given the dosage speciﬁed but divided into
two doses and given every 12 h IV push until tolerating ingestion of medications by mouth.
Crit Care Med. 2017;45:2078–88.
P/F 200ではARDSへのステロイド投与に準じるのも一案か？

トシリズマブ
• 遺伝子組換えヒト化抗 IL-6 受容体モノクローナル
抗体
• 効能・効果 : 関節リウマチ，成人スティル病など
（Covid-19に対しては未承認のため適応外使用）
• 現在，国内において企業治験が実施されている
(JapicCTI-No:205270)

オープンラベルランダム化⽐較試験
4116 ⼈のCovid-19⼊院患者
（18歳以上，SpO2 92%または
酸素吸⼊必要 + CRP ≥7.5mg/dL）
トシリズマブ（2022⼈が割付）通常治療（2094⼈が割付）
621⼈ (31%) 729⼈ (35%)
率⽐ 0.85 (95% CI, 0.76-0.94)
57% 50%
率⽐ 1.22 (95％CI, 1.12-1.33)
35% 42%
リスク⽐ 0.84 (95%CI, 0.77-0.92)
トシリズマブは低酸素⾎症，炎症反応上昇のある
Covid-19⼊院患者の⽣存，その他臨床アウトカムを改善する。
Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY):
a randomised, controlled, open-label, platform trial
RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19
(RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397:1637–45.
⼀次アウトカム：
28⽇間全死亡
⼆次アウトカム：
28⽇間⽣存退院
（研究開始時，機械換気をされてい
ない患者）機械換気または死亡
の複合エンドポイント
体重別投与量
90kg; 800mg
65, ≤90kg; 600mg
40, ≤65kg; 400mg
≤40kg; 8mg/kg

ランダム化時点の呼吸補助
ランダム化時点の
呼吸補助
トシリズマブ群
2022人
通常治療群
2094人
呼吸補助なし
（9人が酸素なし，
1859人が低流量酸素吸入）
935人（46%） 933人（45％）
ネーザルハイフロー，
CPAP，その他NIV
819人（41％） 867人（41％）
人工呼吸器，
ECMO
268人（13％） 294人（14％）
(RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397:1637‒45.

Number at risk
Tocilizumab
Usual care
0
2022
2094
7
1509
1653
14
1101
1278
21
956
1124
28
869
1046
Time since randomisation (days)
0
10
20
30
40
50
60
100
B
Discharged
alive
(%)
Rate ratio 1·22 (1·12–1·33)
Log-rank p0·0001
Number at risk
Tocilizumab
Usual care
0
2022
2094
7
1736
1735
14
1547
1503
21
1445
1410
28
1398
1361
0
10
20
30
40
50
60
100
A
Mortality
(%)
Rate ratio 0·85 (0·76–0·94)
Log-rank p=0·0028
Tocilizumab group
Usual care group
28日間死亡
通常治療
トシリズマブ
ランダム化からの時間（日）
死亡割合（％）
生存退院割合（％）
28日間生存退院
ランダム化からの時間（日）

28日間死亡の原因
Treatment allocation
Absolute percent
difference (95% CI)
Tocilizumab
(n=2022)
Usual care
(n=2094)
COVID-19 595 (29.4%) 699 (33.4%) -3.95 (-6.79,-1.12)
Other infection 1 (0.0%) 6 (0.3%) -0.24 (-0.49,0.01)
Cardiac 1 (0.0%) 3 (0.1%) -0.09 (-0.28,0.09)
Stroke 2 (0.1%) 2 (0.1%) 0.00 (-0.19,0.19)
Other vascular 1 (0.0%) 2 (0.1%) -0.05 (-0.21,0.12)
Cancer 6 (0.3%) 3 (0.1%) 0.15 (-0.13,0.44)
Other medical 14 (0.7%) 12 (0.6%) 0.12 (-0.37,0.60)
External 0 (0.0%) 0 (0.0%) -
Unknown cause 1 (0.0%) 2 (0.1%) -0.05 (-0.21,0.12)
All-cause 621 (30.7%) 729 (34.8%) -4.10 (-6.97,-1.24)
・トシリズマブ群でCovid-19以外の感染症やその他の原因による超過死亡は確認さ
れなかった
・トシリズマブと関連したと考えられる重要な有害事象は3件（外耳道炎，黄色ブド
ウ球菌菌血症，肺化膿症）あったが，標準治療で軽快した

Tocilizumab group Usual care group Risk ratio (95% CI)
273/1331 (21%)
212/478 (44%)
136/213 (64%)
417/1337 (31%)
204/685 (30%)
476/1530 (31%)
99/354 (28%)
46/138 (33%)
214/668 (32%)
407/1354 (30%)
180/935 (19%)
310/819 (38%)
131/268 (49%)
482/1664 (29%)
139/357 (39%)
0/1 (0%)
621/2022 (31%)
309/1355 (23%)
245/480 (51%)
175/259 (68%)
529/1437 (37%)
200/657 (30%)
573/1597 (36%)
123/378 (33%)
33/119 (28%)
256/660 (39%)
473/1433 (33%)
214/933 (23%)
366/867 (42%)
149/294 (51%)
600/1721 (35%)
127/367 (35%)
2/6 (33%)
729/2094 (35%)
0·88 (0·74−1·03)
0·82 (0·68−0·99)
0·92 (0·73−1·15)
0·80 (0·71−0·91)
0·97 (0·80−1·18)
0·83 (0·73−0·94)
0·83 (0·64−1·09)
1·20 (0·77−1·88)
0·78 (0·65−0·94)
0·88 (0·77−1·01)
0·81 (0·67−0·99)
0·86 (0·74−1·00)
0·93 (0·74−1·18)
0·79 (0·70−0·89)
1·16 (0·91−1·48)
··
0·85 (0·76−0·94)
p=0·0028
Age, years (χ2
1=0·0; p=0·88)
70
70–79
≥80
Sex (χ2
1=2·4; p=0·12)
Men
Women
Ethnicity (χ2
1=0·0; p=0·98)
White
Black, Asian, or minority ethnic
Unknown
Days since symptom onset (χ2
1=1·1; p=0·30)
≤7
7
Respiratory support at randomisation (χ2
1=0·8; p=0·38)
No ventilator support*
Non-invasive ventilation†
Invasive mechanical ventilation‡
Use of corticosteroids§ (χ2
1=7·7; p=0·01)
Yes
No
Unknown
All participants
0·5 0·75 1·0 1·5 2·0
Favours tocilizumab Favours usual care
サブグループ解析：28日間死亡
ステロイド併用群で予後良好
（この研究では82％にステロイド投与）

Covid-19のトシリズマブ vs 通常治療の
他の研究とのメタ分析：死亡がアウトカム
0·25 0·5 1·0 2·0 4·0
Tocilizumab group Usual care group (O−E) Var (O−E)
Observed minus
expected deaths*
Deaths/patients randomly assigned
(%)
Ratio of death rates,
rate ratio (95% CI)
CORIMUNO−TOCI10
RCT−TCZ−COVID-1911
BACC Bay12
COVACTA9
EMPACTA13
REMAP−CAP15
TOCIBRAS8
COVINTOC14
Subtotal: eight trials
RECOVERY
All trials
7/64 (11%)
2/60 (3%)
9/161 (6%)
58/294 (20%)
26/249 (10%)
98/353 (28%)
14/65 (22%)
11/91 (12%)
225/1337 (17%)
621/2022 (31%)
846/3359 (25%)
8/67 (12%)
1/66 (2%)
(3/82) ×2† (4%)
(28/144) ×2† (19%)
(11/128) ×2† (9%)
142/402 (35%)
6/64 (9%)
15/89 (17%)
256/1396 (18%)
729/2094 (35%)
985/3490 (28%)
−0·3
0·6
1·0
0·3
1·6
−14·2
3·9
−2·1
−9·3
−54·4
−63·7
3·3
0·7
2·6
15·3
7·5
40·8
4·3
5·6
80·1
330·6
410·7
0·91 (0·31−2·65)
2·17 (0·22−21·3)
1·51 (0·44−5·13)
1·02 (0·62−1·68)
1·23 (0·60−2·52)
0·71 (0·52−0·96)
2·51 (0·97−6·50)
0·68 (0·30−1·56)
0·89 (0·72−1·11)
0·85 (0·76−0·94)
0·86 (0·78−0·94)
p=0·0017
Tocilizumab better Tocilizumab worse

• COR-IMUNO TOCI：ステロイドはランダム化前にトシリズマブ群で16％，通常
治療群で18％に投与され，サブグループ解析ではステロイド併用ありの方が予後良好
• RCT-TCZ-COVID-19：研究開始後2週間はステロイド使用禁止（開始前にステロ
イドを投与されていた患者は継続）
• BACC Bay：デキサメタゾン投与なし
• COVACTA：低用量ステロイドは投与してもよかったが，トシリズマブ群36.1％，
プラセボ群54.9％とトシリズマブ群でステロイド使用が少なかった
• EMPACTA：トシリズマブ群の80.3％，プラセボ群の87.5％にステロイド投与。
機械換気または28日間死亡を複合アウトカムにして，トシリズマブ群の方が予後が
よかった
• REMAP-CAP：Recovery trialによりデキサメタゾンの有効性が示された後に研
究に参加した93％にステロイドが投与され，交互作用を調べるとトシリズマブ単独
よりもトシリズマブ＋ステロイド併用の方が予後良好だった
• TOCIBRAS：ステロイドは両群約7割で併用された。ブラジルではレムデシビルが
利用可能ではなかったため使用できず
先行研究もステロイド併用が多いグループでは
トシリズマブの有効性がポジティブに出やすかった？

IDSAガイドライン
• Section last reviewed and updated on 2/17/2021  
Recommendation 7: Among hospitalized adults with
progressive severe* or critical** COVID-19 who have
elevated markers of systemic inﬂammation, the IDSA
guideline panel suggests tocilizumab in addition to
standard of care (i.e., steroids) rather than standard
of care alone. (Conditional recommendation, Low
certainty of evidence)  
成人の重症または重篤なCovid-19患者で，全身炎
症マーカーの上昇がある者について，標準治療（ス
テロイド）にトシリズマブを加えることを提案する
https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/covid-19/treatment/idsa-covid-19-gl-tx-and-mgmt-v4.0.0.pdf

バリシチニブ：JAK阻害薬
2019-nCoV ACE2
AAK1 GAK JAK 1/2
AT2
lung cell
Inflammation
Cytokine signalling
Endocytosis
Viral entry
Fedratinib Sunitinib Erlotinib Baricitinib
Binds Expressed in
Involved in
Promotes
Mediates
Involved in
Mediates
Involved in
Inhibits Inhibits Inhibits Inhibits Inhibits
Binds
BenevolentAIにより，承認薬の中でウイルス感染のプロセスを阻害できる可能性のあるものが探索され，
バリシチニブがウイルスの肺細胞への感染を減少させる可能性が提案された。
①AAK1とGAKを阻害し，ACE2を介した
AT2肺胞上皮細胞へのウイルスの侵入を抑制
②サイトカインシグナルを抑え，
IL-6やIL-26などの
向炎症性サイトカインを抑制
Richardson P, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-
nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395:e30‒1.

(1) ウイルスがスパイク蛋白によりAT2肺胞上皮細胞表面のACE2に結合し，
クラスリン依存性エンドサイトーシスの活性化を誘導する
(2) AAK1とGAK依存性のクラスリンアダプター蛋白のリン酸化により
(3) ウイルスが出芽されエンドソームへ輸送される前にクラスリンケージの
組み立てを開始する
→バリシチニブによるAAK1とGAKの阻害はウイルスの侵入を阻害する
　→ただし，感染してから内服しても遅いかも？（私見）
Stebbing J, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-
inﬂammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020;20:400‒2.

DMARDs
opportunity
windows
Substantial gap in
immune-modulation opportunities
Time
Intravenous
immunoglobin
Intravenous
immunoglobin
Eculizumab
Baricitinib
Tocilizumab
Anti-TNF
Anakinra
Baricitinib
Steroids
Incubation
Mild symptomatic phase SARS-CoV-2 Multi-organ failure
A C
E
G
B D
F
H
Covid-19の経過とDMARDsが効く可能性のあるタイミング
Nissen CB, et al. The role of antirheumatics in patients with COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021 Mar 30.

バリシチニブ（JAK阻害薬）
ACTT-2試験
• バリシチニブ＋レムデシビル群はレムデシビル単独
治療群よりも回復時間が速いことが示された
- レムデシビル（初日200mg，以降100mg/日を
10日目または退院，死亡まで）併用
- バリシチニブは4mg/日（内服または経鼻チュー
ブ）で14日間または退院まで投与
- eGFR 60ml/分の人は2mg/日に減量
- 禁忌がなければすべての患者に静脈血栓予防を推奨
- グルココルチコイドは標準的な適応以外は投与不可
Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al. Baricitinib
plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:795‒807.

Proportion
Recovered
1.00
0.50
0.75
0.25
0.00
0 4 10 16 22 28
Days
A Overall
P=0.03
Baricitinib+RDV
Placebo+RDV
515
518
418
417
186
211
107
143
80
115
30
44
6 12 18 24
302
322
145
178
95
131
76
102
2 8 14 20 26
497
495
233
251
121
156
87
123
63
92
Placebo+RDV
Baricitinib+RDV
No. at Risk
Proportion
Recovered
1.00
0.50
0.75
0.25
0.00
0 4 10 16 22 28
Days
B Baseline Ordinal Score of 4
Baricitinib+RDV
Placebo+RDV
70
72
53
46
13
12
4
1
2
1
0
0
6 12 18 24
29
28
9
7
4
1
2
0
2 8 14 20 26
66
64
18
19
4
2
4
1
2
0
Placebo+RDV
Baricitinib+RDV
No. at Risk
Proportion
Recovered
1.00
0.50
0.75
0.25
0.00
0 4 10 16 22 28
Days
C Baseline Ordinal Score of 5
Baricitinib+RDV
Placebo+RDV
288
276
213
211
64
71
25
43
20
33
5
12
6 12 18 24
133
146
41
57
22
37
17
28
2 8 14 20 26
276
267
91
95
31
47
20
35
12
26
Placebo+RDV
Baricitinib+RDV
No. at Risk
Proportion
Recovered
1.00
0.50
0.75
0.25
0.00
0 4 10 16 22 28
Days
D Baseline Ordinal Score of 6
Baricitinib+RDV
Placebo+RDV
103
113
100
106
60
78
36
57
23
41
10
16
6 12 18 24
88
95
47
67
29
52
22
36
2 8 14 20 26
102
110
73
86
40
62
25
46
19
32
Placebo+RDV
Baricitinib+RDV
No. at Risk
E Baseline Ordinal Score of 7
Proportion
Recovered
1.00
0.50
0.75
0.25
0.00
0 4 10 16 22 28
Days
Baricitinib+RDV
Placebo+RDV
54
57
52
54
49
50
42
42
35
40
15
16
6 12 18 24
52
53
48
47
40
41
35
38
2 8 14 20 26
53
54
51
51
46
45
38
41
30
34
Placebo+RDV
Baricitinib+RDV
No. at Risk
全体ベースラインスコア4（酸素なし）
ベースラインスコア5（低流量酸素）ベースラインスコア6（NIV，HFNC）
ベースラインスコア7（挿管，ECMO）
N Engl J Med. 2021;384:795‒807.
ACTT-2試験

ACTT-2試験
バリシチニブ
＋レムデシビル群
レムデシビル単独群
一次アウトカム
　回復までの時間
　率比
中央値 7日間
(95％CI 6～8)
中央値 8日間
(95％CI 7～9)
1.16 (95％CI 1.01～1.32)
二次アウトカム
　15日目の臨床的改善オッズ比 1.3 (95%CI 1.0～1.6)
　28日間死亡
5.1% 7.8%
ハザード比 0.65 (95%CI 0.39～1.09)
　重篤な有害事象
16.0% 21.0%
差 -5.0% (95%CI -9.8～ -0.3)
　別の感染症合併
5.9% 11.2%
差 -5.3% (95%CI -8.8～ -1.9)
Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al. Baricitinib
plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:795‒807.

COV-BARRIER試験
• 標準治療（グルココルチコイド投与79％，レムデシビル投与19％）への
バリシチニブ上乗せ効果を検証したプラセボ対照RCT
• P：Covid-19確定し，肺炎の所見またはアクティブな症状があり，1個以
上の炎症マーカー（CRP, Dダイマー, LD, フェリチン）が基準値よりも上
昇している18歳以上の入院患者
除外基準：研究参加時に人工呼吸器管理が必要，免疫抑制剤（高用量ステ
ロイド，生物学的製剤，T細胞・B細胞標的治療，インターフェロン，JAK
阻害剤）投与患者，回復期血漿・Covid-19の免疫グロブリン投与患者
• ACTT-2試験の結果公表後，ベースラインで酸素投与を受けていない患者
(OS4)の研究参加は制限し，酸素投与を受けている患者（OS5，OS6）
に限定した
COV-BARRIER trial プレプリント
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21255934v1

• I：バリシチニブ4mg1日1回内服（または粉砕し経鼻胃管から投
与），14日間（または退院まで）
eGFRが30以上60mL/min/1.73m2未満の場合は1回2mgに減
量
• C：プラセボ
• 両群ともステロイドや抗ウイルス薬の使用は病院毎の標準治療通り，
禁忌がない限りすべての患者の静脈血栓予防を行った
• O：
- 一次エンドポイントは28日間のハイフロー酸素療法または非侵襲換
気療法（OS6），人工呼吸器管理またはECMO（OS7），死亡
（OS8）への進行の複合エンドポイント
- 二次エンドポイントは28日間全死亡など

プラセボ
＋標準治療
（N=761)
バリシチニブ4mg
＋標準治療
(N=764)
プラセボとの比較
オッズ比(95%CI)
一次アウトカム
　28日間のOS6,
7, 8への進行
30.5% 27.8%
0.85
(0.67-1.08),
P=0.18
二次アウトカム
　28日間全死亡
13.1% 8.1%
0.57
(0.41-0.78),
P=0.002
死亡リスク減少効果のNNTは20
COV-BARRIER試験：結果

全体(Population 1)
Population 2(ベースラインで酸素吸入あり，
全身性ステロイド投与なし)
ベースラインでOS5（低流量酸素）ベースラインでOS6(HFNC, NIV)

ベースラインで
全身性ステロイド投与あり
ベースラインで
全身性ステロイド投与なし

すべてのサブグループで効果は一貫している

プラセボ＋標準治療
（N=752)
バリシチニブ4mg
＋標準治療 (N=750)
治療後の有害事象
　軽度
　中等度
　重度
44.4%
15.3%
11.8%
17.3%
44.5%
17.7%
12.0%
14.8%
有害事象による死亡 4.1% 1.6%
治療後の感染症発生
　深刻な感染症
　単純ヘルペス
　帯状疱疹
　結核
　日和見感染症†
16.4％
9.8%
0.5%
0.5%
0%
0.9%
15.9%
8.5%
0.1%
0.1%
0.1%
0.8%
静脈血栓塞栓症 2.5% 2.7%
心血管イベント 1.2% 1.1%
消化管穿孔 0% 0%
† Candida infection (n=1, baricitinib), Eye infection fungal (n=1, placebo), Fungal retinitis (n=1, baricitinib), Herpes zoster (n=3, placebo; n=1,
baricitinib), Listeriosis (n=1, placebo), Oropharyngeal candidiasis (n=1, placebo), Pulmonary tuberculosis (n=1, baricitinib), Systemic candida
(n=2, baricitinib), and Varicella zoster virus infection (n=1, placebo).
安全性評価：プラセボと比べてバリシチニブ群で
感染症や静脈血栓塞栓症の明らかな増加なし

ordinal scaleの推移
バリシチニブ群で28日間の死亡が減っている分，OS5, 6, 7が少しずつ増
えてOS4（酸素吸入の必要なし）以下はほぼ同じ割合に見える。死亡は減
るが，酸素なしで退院できる人がとても増えるわけではなさそう。
バリシチニブ4mg＋標準治療
プラセボ＋標準治療

Figure S5. Overall improvement in the NIAID-OS evaluated at day 28 by baseline subgroup.
ベースラインサブグループ毎の28日後の改善度合い　　　　　
→やはりOS4以下の割合はあまり差がない

シクレソニド
• シクレソニド（オルベスコ®）1回2吸入，1日2～3回
- 吸入ステロイド薬だが，in vitroで抗SARS-CoV-2
作用が報告されており，国内特定臨床研究が実施された
Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. The Inhaled Steroid Ciclesonide Blocks SARS-
CoV-2 RNA Replication by Targeting the Viral Replication-Transcription Complex in Cultured Cells. J Virol. 2020;95(1).

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の無症状・
軽症患者に対するシクレソニド吸入剤の有効性及び安全
性を検討する多施設共同非盲検ランダム化第Ⅱ相試験
• 主要評価項目：胸部CT画像で入院8日目以内の肺炎増悪割合
• 肺炎増悪割合
シクレソニド吸入剤投与群41例中16例（39％）
対症療法群48例中9例（19％）
［リスク差 0.20（90%信頼区間 0.05-0.36），
リスク比 2.08（90%信頼区間 1.15-3.75）,
p=0.057］
• 対症療法群と比べてシクレソニド吸入剤投与群の方が
肺炎増悪が多かった
A multicenter, open-label, randomized phase II study to evaluate the eﬃcacy and safety of inhaled
ciclesonide for asymptomatic and mild patients with COVID-19（RACCO study）（jRCTs031190269）
https://www.ncgm.go.jp/pressrelease/2020/20201223_1.html

ブデソニド吸入
• STOIC試験：フェーズ2，オープンラベルRCT
• P：7日以内にCovid-19の症状（咳と発熱または嗅覚
障害のどちらかか両者）がある18歳以上
（94％がSARS-CoV-2のPCR検査陽性）
• I：ブデソニド1回800µg，1日2回吸入
• C：通常治療（解熱剤，咳に対するハチミツ）
• O：Covid-19関連の緊急受診または入院
Ramakrishnan S, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC):
a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021 Apr 9.

• 一次アウトカム（ITT解析）：
- 通常ケア群で11/73（15％）
- ブデソニド吸入群で2/73（3％）に発生
→差 12.3% (95%CI 3.3-21.3)
• 二次アウトカム（臨床的回復）
- 通常ケア群中央値7日間(95%CI 6-9)
- ブデソニド吸入群中央値8日間 (95%CI 7-11)

臨床的回復
+
+
log-rank test p=0·007
0
0·25
0·50
0·75
1·00
Day
Probability
of
clinical
recovery
Number at risk
(number censored)
Budesonide
Usual care
2
0 6 10
4 14
8 12 16 18 22 25
20 24 28
Budesonide
Usual care
70
69
2
10
2
11
2
12
2
14
2
14
3
15
7
21
14
23
25
29
34
38
47
55
59
66
68
68
1
10
臨床的回復の割合

PRINCIPLE試験（中間解析，プレプリント）
• P：65歳以上または50歳以上で基礎疾患がある人が対象
• I：ブデソニド800µg，1日2回吸入を14日間＋通常ケア（751人）
• C：通常ケア（1028人）
• O：１）自己申告の症状回復
→ハザード比 1.208 [95% BCI* 1.076‒ 1.356], probability of
superiority 0.999, estimated beneﬁt [95% BCI] of 3.011
[1.134 ‒ 5.41] 日間)
　　２）Covid-19による入院または死亡（28日間）
→ブデソニド群で59/692 (8.5%) vs 通常ケア群で100/968
(10.3%) (estimated percentage beneﬁt, 2.1% [95% BCI*
-0.7% ‒ 4.8%], probability of superiority 0.928)
*BCI: ベイジアン信用区間
medRxiv 2021.04.10.21254672;
doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.10.21254672

回復（％）
ランダム化からの日数
吸入ブデソニド
通常ケア
medRxiv 2021.04.10.21254672;
doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.10.21254672

• PRINCIPLE試験は28日間の観察を対象者全員が終了していないの
で，中間解析の段階
• 低酸素はないが発熱が続き入院になる人，あるいは低酸素はないが発
熱が続いて退院の基準を満たせない人が増えて病床が逼迫している状
態では軽症者へよい適応かもしれない（ただし保険適応は気管支喘息
のみで，Covid-19には未承認）
• 高齢者で吸入がうまくできるか？
→PRINCIPLE試験ではパルミコートタービュヘイラーが使用され，
吸入指導のビデオのリンクが送られ，電話でサポートされた
• 他の吸入ステロイドではダメかどうかは不明

その他の治療
• アドレノメデュリン(血管拡張性ペプチド): 国内において医師主導治験が実施されてい
る (jRCT2071200041).
• イベルメクチン(抗寄生虫薬，効能・効果:糞線虫症，疥癬):現在，国内において，医師
主導治験が実施されている(jRCT2031200120).
• サリルマブ(遺伝子組換えヒト化抗 IL-6 受容体モノクローナル抗体 , 効能・効果 : 関
節リウマチ):現在，国内において企業治験が実施されている(JapicCTI-
No:205253).
• ナファモスタット(蛋白質分解酵素阻害剤 , 効能・効果 : 急性膵炎):現在，国内におい
て特定臨床研究が実施されているほか，観察研究も実施中(jRCTs031200026).
• ネルフィナビル(プロテアーゼ阻害薬，効能・効果:HIV 感染症):現在，国内において
医師主導治験が実施されている(jRCT2071200023).

死亡者でDダイマー上昇が多い
ՊՍՊ Պ
Levi M, Hunt BJ. Thrombosis and coagulopathy in COVID-19: An
illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4:744‒51.

肺の微小血栓による低酸素血症
ACE2 = angiotensin-converting enzyme 2; IFN = interferon; IL = interleukin; V/Q = ventilation/perfusion.
Ciceri F, Beretta L, Scandroglio AM, Colombo S, Landoni G, Ruggeri A, et al. Microvascular
COVID-19 lung vessels obstructive thromboinﬂammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical
acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020;22:95‒7.

NETs
Il-6
TGF-β
Patients who are ambulant or
admitted to hospital because
of other reasons
Symptoms
Mild, do not need respiratory support
Inflammatory reaction
Mild
Coagulation markers
D-dimer 2–3 times the ULN
Fibrinogen normal
Prothrombin time normal
Platelet count normal
Thrombotic events
Limited local pulmonary (inflammatory)
microthrombi
Symptoms
More severe, need respiratory support
Pronounced
Coagulation markers
D-dimer 3–6 times the ULN
Fibrinogen mildly increased
Prothrombin time mildly increased
Platelet count 100–500 × 109
platelets per L
Thrombotic events
Increased incidence of (inflammatory)
microthrombi and macrothrombi
Patients who are admitted to
hospital and need increased
oxygen supply
A Stage 1 B Stage 2
IL-1β
PAI-1
PAI-1
TF
TF release
Stasis
Virchow
triad
Endothelial
damage
Systemic
hypercoagulability
Venous thromboembolism
Pulmonary thrombosis
Hypoxia
Antiplasmin
Platelet
activation
Sub-endothelial
structures
Sepsis associated
coagulopathy
Pulmonary intravascular
coagulopathy
A 良好な免疫反応がウイルス複製を十分に
制御し，約80％が軽症で終わる
B　ウイルス複製の制御が不十分で肺胞上皮
細胞，内皮細胞のアポトーシスが起こり，血
小板の活性，凝固因子の誘導，サイトカイン
産生増加，補体系の活性化などから肺血管
内凝固異常を起こし，低酸素血症になる
Leentjens J, et al. Lancet Haematol. 2021 Apr 27.

NETs
Il-6
TGF-β
Discharged from hospital
Critically ill patiens in need of
organ support
Symptoms
Critically ill patients who need organ
support—eg, high-flow oxygen therapy or
mechanical ventilatory support, or both
Cytokine storm
Coagulation markers
D-dimer more than 6 times the ULN
Fibrinogen markedly increased
Prothrombin time markedly increased
Platelet count less than 100 × 10⁹ platelets per L
Thrombotic events
High incidence of microthrombi and
macrothrombi
Symptoms
Recovering. Functional limitations are
often still present 3 months after discharge
Restored
Coagulation markers
Restored
Thrombotic events
Unknown
C Stage 3 D Post-discharge
TF
PAI-1
COVID-19 associated
thrombotic syndrome
Endothelitis
Catastrophic
microvascular
injury
syndrome
Stasis
PEEP
VIRCHOW
TRIAD
Endothelial
damage
Systemic
hypercoagulability
VENOUSTHROMBOEMBOLISM
Pulmonary thrombosis
IL-1β
PAI-1
TF release
Antiplasmin
Platelet
activation
Hypoxia
Sepsis associated
coagulopathy
Pulmonary intravascular
coagulopathy
VWF multimers
Increase of FVIII
C　いわゆるサイトカインストームのため
に，臓器不全，微小血栓，大血栓が起こり
やすくなる
D　退院後に局所の炎症，凝固が軽快して
いく時間経過はまだよくわかっていない
Leentjens J, et al. COVID-19-associated coagulopathy and antithrombotic
agents-lessons after 1 year. Lancet Haematol. 2021 Apr 27.

Dダイマー高値でヘパリン不使用
→死亡リスクが高い
Պ ՊՊՍ

! ƑՊA paired bar chart showing the mortality between heparin users and nonusers in stratified patients. D-D, D-dimer; SIC+, SIC
v1ou;ƾƓĸƴķv1ou;ƺƓĸķ†rr;uѴblb|o=moul-ѴŐƏĺƔμg/mL); a, P .05 between heparin users and nonusers
80.0
Heparin users
Heparin nonusers
a
a
a
70.0
60.0
50.0
40.0
28-d
mortality
(%)
30.0
20.0
10.0
0.0
S
I
C
+
S
I
C
–
D
-
D
≤
1
U
L
N
D
-
D

1
U
L
N
D
-
D

2
U
L
N
D
-
D

3
U
L
N
D
-
D

4
U
L
N
D
-
D

5
U
L
N
D
-
D

6
U
L
N
D
-
D

8
U
L
N
Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in
severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18:1094‒9.

30 day mortality
Days since hospital admission
Probability
of
30
day
mortality
0
0.10
0.15
0.25
0.20
0.05
0.10
0.15
0.25
0.20
0.05
0.10
0.15
0.25
0.20
0.05
0 2 4 6 8 10 12
1922
2031
No at risk
No anticoagulation
Prophylactic anticoagulation
1880
2008
14 16 18 20 22 24 26 28 30
2141
2156
2087
2154
2029
2131
2010
2097
1980
2064
1864
1974
1826
1946
1803
1918
1787
1895
1779
1881
1759
1873
1759
1867
1750
1858
1748
1852
No anticoagulation
Inpatient mortality
Probability
of
inpatient
mortality
0
0 2 4 6 8 10 12
1922
2031
No at risk
No anticoagulation
1880
2008
14 16 18 20 22 24 26 28 30
2141
2156
2087
2154
2029
2131
2010
2097
1980
2064
1864
1974
1826
1946
1803
1918
1787
1895
1779
1881
1759
1873
1759
1867
1750
1858
1748
1852
Initiate therapeutic anticoagulation
Probability
of
initiating
therapeutic
anticoagulation
0
0 2 4 6 8 10 12
1637
1791
No at risk
No anticoagulation
1587
1759
14 16 18 20 22 24 26 28 30
Hazard ratio = 0.73 (0.66 to 0.81)
Hazard ratio = 0.69 (0.61 to 0.77)
Hazard ratio = 0.81 (0.73 to 0.90)
2141
2156
2032
2120
1846
2011
1778
1914
1708
1847
1573
1716
1549
1689
1533
1664
1521
1651
1508
1638
1496
1632
1490
1627
1489
1621
1489
1617
早期抗凝固療法開始は
良好な予後と関連
米国退役軍人病院コホート
（対象の90％以上が男性）
・入院後24時間以内に予防的
抗凝固*開始 vs 抗凝固なし
IPTWで比較　
・予防的抗凝固療法は出血リス
ク増加とは関連せず（ハザード
比 0.87, 95% CI 0.71-1.05）
*ヘパリン，低分子ヘパリン，DOAC
投与量は次のスライド参照
30日間死亡
入院中死亡
治療量の抗凝固療法開始
Rentsch CT, et al. Early initiation of prophylactic anticoagulation for
prevention of coronavirus disease 2019 mortality in patients admitted
to hospital in the United States: cohort study. BMJ. 2021;372:n311.

Box 1. Levels, types, and doses of anticoagulation
Level Type Drug Route Dose
Prophylactic Heparin Heparin SC 5000 units b.i.d. or t.i.d.
LMWH Enoxaparin SC 40 mg q.d. or 30 mg b.i.d.
LMWH Fondaparinux SC 2.5 mg q.d.
LMWH Dalteparin SC 2500-5000 IU q.d.
DOAC Apixaban Oral 2.5 mg b.i.d.
DOAC Rivaroxaban Oral 10 mg q.d. or 2.5 mg b.i.d. for arterial disease
DOAC Dabigatran Oral 220 mg q.d.
Therapeutic Warfarin Warfarin Oral Variable use INR
Heparin Heparin IV Variable use PTT
LMWH Enoxaparin SC 40 mg q.d.
LMWH Fondaparinux SC 5, 7.5, 10 mg q.d.
LMWH Dalteparin SC ≥5500 IU b.i.d.
DOAC Apixaban Oral 5 mg b.i.d.
DOAC Rivaroxaban Oral ≥15 mg q.d.
DOAC Dabigatran Oral 150 mg b.i.d. or 75 mg b.i.d.*
DOAC Edoxaban Oral 60 mg q.d. or 30 mg q.d.*
Abbreviations: q.d., once daily; b.i.d., twice daily; t.i.d., thrice daily; SC, subcutaneous; LMWH, low-
molecular-weight heparin; DOAC, direct oral anticoagulant; INR, international normalized ratio;
PTT, partial thromboplastin time; IU, international unit
*Assumed listed lower doses for dabigatran and edoxaban were for renal dosing
Rentsch CT, et al. Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of coronavirus disease 2019
mortality in patients admitted to hospital in the United States: cohort study. BMJ. 2021;372:n311.

米国ミシガン州，観察研究
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Probability
of
death
Days of follow-up
Treatment level
No anticoagulants given
Treatment dose anticoagulants
Prophylactic only
0
156
966
216
10
120
851
189
20
112
773
161
30
109
755
158
40
109
749
157
50
109
748
157
60
109
744
156
No. at risk
No anticoagulants
Prophylactic only
Treatment dose anticoagulants
・抗凝固薬の投与は投
与なしと比べて入院中
死亡リスク低下と関連
・60日間死亡のリスク
低下と関連したのは，
予防量のみだった
Dicks AB, Weinberg I. Further Evidence Supporting the Use of Prophylactic Anticoagulation in
Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Network Open. 2021;4(6):e2112403.

eTable 2. Anticoagulants Given for VTE Prophylaxis, N=1127
ICU (N=360)
N (%)
Non-ICU (N=767)
N (%)
Enoxaparin (Lovenox) 30-40 mg daily 200 (55.6%) 470 (61.3%)
Enoxaparin (Lovenox) 30-40 mg BID 59 (16.4%) 80 (10.4%)
Fondaparinux (Arixtra) 2.5 mg Daily 3 (0.8%) 19 (2.5%)
Heparin ≤15,000 daily units 172 (47.8%) 290 (37.8%)
Heparin 15,000 daily units 12 (3.3%) 3 (0.4%)
Apixaban (with prophylactic intent) 4/257 (1.6%) 2/537 (0.4%)
Intravenous Heparin (with prophylactic intent) 5/257 (2.0%) 4/537 (0.7%)
Numbers may add up to 100% if patients received multiple different anticoagulants. The following anticoagulants were added on
5/2: Apixaban, Heparin (IV), Rivaroxaban. No patients were documented as receiving Betrixaban or Rivaroxaban as prophylaxis.
eTable 3. Treatment Dose Anticoagulants, N=219
ICU (N=131)
N (%)
Non-ICU (N=102)
N (%)
P-value
Apixaban (Eliquis) 16 (12.2%) 25 (24.5%) 0.015
Edoxavan (Savaysa) 0 1 (1.0%) 0.256
Enoxaparin (Lovenox) 64 (48.9%) 59 (57.8%) 0.173
Heparin (Intravenous) 83 (63.4%) 29 (28.4%) .001
Rivaroxaban (Xarelto) 4 (3.1%) 3 (2.9%) 0.960
Warfarin (Coumadin) 1 (0.8%) 4 (3.9%) 0.099
Numbers may add up to 100% if patients received multiple different anticoagulants.
Dicks AB, Weinberg I. Further Evidence Supporting the Use of Prophylactic Anticoagulation in
Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Network Open. 2021;4(6):e2112403.

中等量 vs 標準量の予防的抗凝固療法の
比較RCT（イラン）
INSPIRATION trial
• 対象：Covid-19確定，ICU入室7日以内の患者
• 介入：中等量の予防的抗凝固療法
• 対照：標準量の予防的抗凝固療法
• アウトカム：90日以内の客観的に確認された静脈
血栓症，動脈血栓症，ECMO導入，全死亡の複合
アウトカム
Bikdeli B, et al. Intermediate-Dose versus Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation in Patients with COVID-19 Admitted
to the Intensive Care Unit: 90-Day Results from the INSPIRATION Randomized Trial. Thromb Haemost. 2021 Apr 17.

Supplementary Table S2 Detailed dosing recommendations
for intermediate-dose prophylactic anticoagulation
Weighta
(kg)
CrClb
30
enoxaparin
15 CrCl 30
enoxaparin
CrCl 15
UFH
41–50 50 mg daily 40 mg daily 10,000 U SC bid
121–130 80 mg bid Excluded
131–140 90 mg bid
141–150 90 mg bid
151–160 100 mg bid
161–170 100 mg bid
171–180 110 mg bid
Abbreviations: bid, twice daily; CrCl, creatinine clearance; UFH,
unfractionated heparin.
a
Total body weight.
b
Creatinine clearance will be calculated according to Cockcroft–Gault
formula using total body weight.
Supplementary Table S3 Detailed dosing recommendations for standard-dose prophylactic anticoagulation
Weighta
(kg)
CrClb
30 mL/min
enoxaparin
15 CrCl
30 mL/min
enoxaparin
CrCl
15 mL/min
UFH
121–130 40 mg bid Excluded
131–140 40 mg bid
141–150 40 mg bid
151–160 40 mg bid
161–170 40 mg bid
171–180 40 mg bid
Abbreviations: bid, twice daily; CrCl, creatinine clearance; UFH, unfractionated heparin.
a
Total body weight.
b
Creatinine clearance will be calculated according to Cockcroft–Gault formula using total body weight.
中等量標準量

一次複合アウトカム
→有意差なし

全死亡
（有意差はないが中等量の
方が死亡は多い）
静脈血栓症

ACTION trial
ブラジル多施設RCT
• 対象：Covid-19確定入院患者，発症から14日以内，Dダイマーが正常上限より上昇
• 治療量群：
- 臨床的に安定している場合，リバーロキサバン20mg1日1回内服（Ccrが30-
49mL/minの時やアジスロマイシンと併用する時は15mg）
- 臨床的に不安定（致死的な状態，人工呼吸器管理，昇圧剤，内服不能）な場合，
エノキサパリン（1mg/kg，1日2回）皮下注，未分画ヘパリン静注（APTTを1.5-
2.5倍に調整）→臨床的に安定すれば，リバーロキサバン（20mgまたは15mg）
- 治療量群では30日目までリバーロキサバンを継続する
• 予防量群：
- 担当医の裁量により入院中，エノキサパリンまたは未分画ヘパリンによる標準的な予
防を行う（次のスライド参照）
- 治療量の抗凝固療法の適応が明確な場合（DVTを客観的に確認，または臨床的に血
栓塞栓症がとても疑わしいが確認検査が行えない場合）は，治療量に増量してもよい
Lopes RD, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients
admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION):
an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397:2253‒63.

提案された予防量
CrCl BMI エノキサパリン
フォンダパリヌ
クス
未分画ヘパリン
≥30
40
40mg，1日1回
皮下注
2.5mg，1日1回
皮下注
5000単位，8～12
時間毎皮下注
≥40
60mg,24時間毎
40mg,12時間毎
皮下注
推奨せず
7500単位，8～12
時間毎皮下注
30
40 未分画ヘパリン5000単位，8～12時間毎皮下注
≥40 未分画ヘパリン7500単位，8～12時間毎皮下注

アウトカム
• 有効性に関する一次アウトカム：30日間の死亡までの時間，入
院期間，酸素吸入期間の複合階層アウトカム（介入群，対照群で
死亡した人同士を比べ長く生存していた人が「勝利」になり，生
存期間が同じか30日間生存していた場合は，入院期間を比べて
入院期間が短い方が「勝利」になり，入院期間も同じだった場合
は，酸素吸入期間を比べて短い方が「勝利」になり，勝ち負けの
比が1を超えていたら介入群のアウトカムが良好と判定する）
• 安全性に関する一次アウトカム：International Society
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)基準に基づ
いた大出血または臨床的に重要な出血

41·3%
34·8%
23·9%
5·1%
7·9%
26·5%
29·1%
3·2% 4·3%
23·9%
Win ratio 0·86 (95% CI 0·59–1·22), p=0·4044
Number at risk
Prophylactic
anticoagulation group
Therapeutic
anticoagulation group
0
304
310
3
303
308
6
301
304
9
299
300
12
294
296
15
289
289
18
288
286
21
287
281
24
285
277
27
284
275
30
282
275
Time (days)
0
10
20
30
40
B
Cumulative
mortality
(%)
Relative risk 1·49 (95% CI 0·90–2·46), p=0·1296
Wins Ties
0
10000
20000
30000
40000
A
Number
of
comparisons
Wins by time
to death
Ties
Wins by duration
of supplemental
oxygen use
Wins by duration
of hospitalisation
0
10000
20000
30000
C
Number
of
comparisons
Therapeutic anticoagulation group
Prophylactic anticoagulation group
A: 有効性一次アウトカム
（死亡，入院期間，酸素吸入期間）
30日間の階層勝利比 0·86 (95% CI 0·59‒
1·22), p=0·40
B: 累積死亡曲線
　相対リスク 1.49 (95% CI 0·90‒2·46),
p=0·13
C: 一次アウトカムの各項目の勝利比
出血イベントは治療量群で8％，予防量群で2％
に発生，相対リスク 3·64 [95% CI 1·61‒
8·27], p=0·001
→予防量と比べて治療量で予後は改善せ
ず，治療量の方が出血イベントが多かった
→予防量の方がよい！
Lopes RD, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted
to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label,
multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397:2253‒63.

まとめ
Covid-19の抗凝固療法
• 入院が必要な人，Dダイマーが上昇している人には
予防的に抗凝固療法を行った方がよい
• 予防的には予防量がよい（予防的に治療量の抗凝固
療法を行うと，アウトカムは改善なく，出血イベン
トが増える）
• 血栓が確認されたら治療量に増量する

内服抗凝固薬は？
• イタリアの65歳以上を対象にした研究
• 慢性心房細動で抗凝固薬を内服していた人
vs 内服していない人で傾向スコアマッチング比較
• 抗凝固薬を内服していない人は，内服している人より
も全死亡が多かった（32.2％ vs 26.5%,
p=0.036)
• →もともと抗凝固薬を内服していたら継続がよさそう
Denas G, Gennaro N, Ferroni E, Fedeli U, Lorenzoni G, Gregori D, et al. Reduction in all-cause mortality in COVID-19
patients on chronic oral anticoagulation: A population-based propensity score matched study. Int J Cardiol. 2020 Dec 10.

• “Despite the conflicting results, heparin seems to be a safe
and effective anti-inflammatory agent; although it is shown that
heparin can decrease the level of inflammatory biomarkers
and improves patient conditions, still more data from larger
rigorously designed studies are needed to support use of
heparin as an anti-inflammatory agent in clinical setting.”
• ヘパリンには多少，抗炎症作用がありそうなので，COVID-
19の過剰炎症期の病態的にはヘパリンを優先的に使いたい
（私見）
Review Article
Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives:
A Systematic Review
Adv Pharmacol Sci. 2015(4, supplement):507151‒14.

当院での抗凝固療法指針
• 入院時と発症7日目前後でDダイマーを測定
• もともとワーファリン，DOACを内服している人はDダイマーの値に関わら
ず継続する
• 出血リスクと天秤にかけながら，以下を目安にヘパリンを使用する（注意：
予防にはヘパリンCa皮下注を使い，ヘパリンNa静注は血栓症が確認された
場合か臨床的に可能性が非常に高い場合に限る）
• Dダイマー 2 µg/mL（基準値＜0.5 µg/mLの4倍以上）以上，または酸
素吸入あり
→出血の禁忌がなければ，ヘパリンCa 5000単位 x 2　皮下注を開始
• 深部静脈血栓症（DVT）または肺血栓塞栓症（PE）が確認された場合，ま
たは，画像的にDVT/PEが確認はできていないが，臨床的に可能性が非常に
高い場合は，ヘパリン点滴静注を行う。この場合，APTTを1.5～2.5倍にな
るように調整する
2021年6月15日変更

細菌感染の合併
• 細菌の重複感染は3.5%(95%CI 0.4-6.7%)
• 二次性細菌感染は14.3% (95%CI 9.6-18.9%)
• 重症例で細菌感染が多い 8.1% (95%CI 2.3 -13.8%)
• →COVID-19確定例で全例抗菌薬併用は不要，
診断がつくまでは市中肺炎に準じた抗菌薬投与
• 挿管症例では通常の人工呼吸器関連肺炎としての対応
Langford BJ, So M, Raybardhan S, Leung V, Westwood D, MacFadden DR, et al. Bacterial co-infection and secondary
infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2020;26:1622‒9.

侵襲性肺アスペルギルス症
Invasive Pulmonary Aspergillosis(IPA)
• インフルエンザ後と同様COVID-19後にもIPAの
報告あり
• 人工呼吸器管理を行ったCOVID-19患者の気道か
ら20-35％からアスペルギルス属が検出された報
告があり，挿管，ステロイド使用はリスク
van Arkel ALE, Rijpstra TA, Belderbos HNA, van Wijngaarden P, Verweij PE, Bentvelsen RG. COVID-19-
associated Pulmonary Aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:132‒5.
Armstrong-James D, Youngs J, Bicanic T, Abdolrasouli A, Denning DW, Johnson E, et al. Confronting
and mitigating the risk of COVID-19 associated pulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2020;56.

g g g g y g ( )
Notes: BAL- Bronchoalveolar lavage; BDG- (1-3)-β-D-glucan; TA- tracheal aspirate; Aspergillus antigen (Asp Ag)- GM ELISA or lateral-flow antigen; AF-
Antifungal
CAPA highly likely
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
≥1 Positive
AF therapy
CAPA likely
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
Negative
BAL Aspergillus
(Antigen; culture; PCR)
≥1 Positive
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
≥1 Positive
BAL Aspergillus
(Antigen; culture; PCR)
Negative
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
≥1 Positive
BAL not possible
CAPA not excluded
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
≥1 Negative
Consider AF therapy taking into consideration:
• Underlying EORTC host factors
• Risk factors (co-infection with influenza; corticosteroids/other
immunomodulators)
• Clinical deterioration with no other explanation
• New nodules with cavitation or halo sign or consolidation
• Follow-up serum biomarker results
• Progressive pulmonary infiltrates
Trigger:
• Microbiological - Sputum / TA Aspergillus culture positive
• Clinical: - Deteriorating or persistent poor respiratory function
with no other explanation, or progressive radiology
Considerations:
• If BAL not possible, consider NBL
• BDG may be more sensitive than serum GM
• BDG is not specific for IA, also consider candidiasis or PCP
• Very high BAL GM index (3) suggestive of CAPA
• Biomarker test combinations may be superior compared to single
tests
• Serum biomarker negativity in the absence
of BAL testing does not exclude IA
CAPA unlikely
Serum biomarker
(Asp Ag; PCR; BDG)
≥1 Negative
No AF therapy
CAPA likely CAPA likely
Armstrong-James D, Youngs J, Bicanic T, Abdolrasouli A, Denning DW, Johnson E, et al. Confronting
and mitigating the risk of COVID-19 associated pulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2020;56.
COVID-19関連肺アスペルギルス症のスクリーニングと診断アルゴリズム（案）

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