Este documento describe las bases moleculares de la angiogénesis y sus implicaciones patológicas. Explica que las GTPasas de Rho y los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEFs) juegan un papel clave en la angiogénesis al activar los cambios morfológicos, la secreción de factores y la migración celular necesarios. En particular, algunos RhoGEFs como PDZ RhoGEF y p115 RhoGEF promueven la angiogénesis tumoral y juegan un papel en procesos
Bases moleculares de la angiogénesis e implicaciones patológicas relacionadas
1. Bases moleculares de la angiogénesis e
implicaciones patológicas relacionadas
M. en C. Alejandro Castillo Kauil
Departamento de Biología Celular
CINVESTAV-IPN
9ª Conferencia Científica Anual Sobre Síndrome Metabólico
Agosto 17 de 2017
4. GTPasas de Rho: promotoras de ajustes morfológicos
Hall A. Science (1998) 279, 509-514
5. RhoGEFs como activadores de GTPasas de Rho
81 RhoGEFs
20 Rho
GTPasas
66 RhoGAPs
3 RhoGDIs
RhoGAP
Rho
GDP
RhoGEF
Rho
GTP
Rho
GDP
RhoGDI
GTP GDP
Actina
Pi
7. Ligeti et al. Physiol Rev (2012) 92: 237-272
Efectos celulares
GTPasas
Efectores de las GTPasas
GEFs
Estímulos y receptores
Proteínas G y segundos
mensajeros
RhoGEFs como integradores de vías de señalización
8. Angiogénesis y funciones vasculares en la modulación del tejido adiposo
Diferenciación y trans
diferenciación
Interacción recíproca
Cao Y. Cell Metabolism (2013) 478-489
13. Mecanismos que aumentan el riesgo de cáncer en el
síndrome metabólico
Miccuci et al. Oncotarget (2016) 7(25) 38960-38972www.impactjournals.com/oncotarget
associated with increased risk of cancer mortality for lung
and colorectal cancer.
Features studies must be done to analyze the
connection between MetS and all cause cancer mortality
among female population, although previous studies have
shown lower risk of cancer mortality for woman with
receiving androgen-deprivation therapy had a higher
prevalence of MetS (55%) than patients treated with
prostatectomy, radiotherapy, or both (22%) and healthy
controls (20%) [14]. The presence of MetS in cancer
survivors is associated with signs of early atherosclerosis
and may represent the connection between cancer
Figure 2: Mechanisms that increase the risk of cancer in patients with metabolic syndrome. Biological alterations associated
with MetS that influe nce cancer development and progression such as visceral adiposity, hyperinsulinemia, IGF/IGF-R axis, inflam ma t ion
and estrogen signaling.
14. RhoGEFs como activadores de GTPasas de Rho
81 RhoGEFs
20 Rho
GTPasas
66 RhoGAPs
3 RhoGDIs
RhoGAP
Rho
GDP
RhoGEF
Rho
GTP
Rho
GDP
RhoGDI
GTP GDP
Actina
Pi
15. Grupos de RhoGEFs con base en el dominio de homología a Dbl
FGD2
FDG6
FGD5
MCF2L2
ARHGEF12
KARLN
1A
1B
2A
2B
Hérnandez-García, et al. (2015) Vascular Pharmacology. 74, 60-72
16. RGS-RhoGEFs
Mikelis, et al. (2013) JBC. 288, 12232-12243
Ruppel, et al. (2005) PNAS. 102, 8281-8286
Chen, et al. (2009) JBC. 284, 27409-27415
17. CE
CE líder
CE tallo CE
Vaso sanguíneo
-Cambios en la forma
-Comunicación parácrina
Ga12/13
Trombina
S1P
SDF-1
p115 RhoGEF
PDZ RhoGEF
LARG
Rho
GDP
Rho
GTP
Angiogénesis tumoral
Eventos celulares
Eventos moleculares
GTPasas de Rho
Papel y relevancia de
los GEFs
20. Células expresando
RhoGEFs constitutivamente
activos
El medio condicionado de PDZ RhoGEF DHPH Caax estimula la migración
quimiotáctica de células endoteliales
Cambios
morfológicos
Secreción y
comunicación
parácrina
Migración y
angiogénesis
n=3, *p<0.05
Vector p115 PDZ LARG HGF
Medio condicionado
EGFP RhoGEF DHPH Caax
Basal
Migracióndecélulasendoteliales
(%delbasal)
21. PDZ RhoGEF dirige la susceptibilidad a obesidad dependiente de la dieta y desarrollo
de diabetes tipo 2.
Chang Y. et al. eLife (2015)
22. Rol metabólico ligado al efecto simpático para Vav3, un Rho GEF.
Menacho-Márquez M. et al. Cell Metabolism (2013) 18, 199-211
Notes de l'éditeur
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
La angiogénesis contribuye al progreso de patologías como el cáncer, involucrando un conjunto de eventos moleculares y celulares que requieren de la participación de proteínas de diversa naturaleza, siendo las GTPasas de Rho una de las principales familias involucradas, por lo que los RhoGEFs al ser activadores directos de estas GTPasas son señalados como los posibles responsables de la actividad aberrante observada en angiogénesis tumoral. Sin embargo aún no se comprende por completo que RhoGEFs pueden tener un papel destacado y los eventos en los que podrían estar participando. Los antecedentes permiten enfocar en interés en RhoGEFs cercanos a los RGS-RhoGEFs e Intersectinas, donde encontramos miembros poco caracterizados en eventos angiogénicos.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.