Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - Dra. Roopa Mehta - Investigadora, Servicio de Endocrinología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán»

1. La resistencia a la insulina en el
contexto de la obesidad
Dra Roopa Mehta

2. Plan
• Acción de insulina y la señalización de insulina
• La resistencia a la insulina y mecanismos para
la RI en obesidad
• El obeso metabólicamente sano
• La resistencia a la insulina post cirugía
bariatrica

3. Acciones de insulina: Post-prandial
Cell 148, March 2, 2012
Durante post-prandio, la glucosa
aumenta y promueve secreción
insulina de las células β.
La insulina tiene numerosas
acciones para promover
almacenamiento de calorías.
 En músculo esquelético, insulina
incrementa transporte de
glucosa, permitiendo entrada de
glucosa y síntesis de glucógeno.
 En hígado, insulina promueve
síntesis de glucógeno y
lipogénesis de novo, también
inhibe gluconeogénesis.
 En tejido adiposo, insulina
suprime lipólisis y promueve
lipogénesis.

4. Acciones de insulina: ayuno
Cell 148, March 2, 2012
Durante ayuno, secreción
de insulina disminuye.
Incrementar
gluconeogénesis hepática
y glucogenólisis.
Producción hepática de
lípidos disminuye mientras
el lipólisis en tejido
adiposo aumenta.

5. Vía de señalización normal de la insulina
• La unión de insulina a su receptor desencadena la
autofosforilación así como la fosforilación del sustrato del
receptor de insulina (IRS).
• IRS se una al dominio Src-homology (SH)-2 de la
fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)- asi activando PI3K
Diabetologia (2010) 53:1270–1287

6. Vía de señalización
normal de la insulina• PI3K, cataliza la formación del
segundo mensajero PIP3.
• Después existe activación de
proteína cinasa 1 dependiente
de fosfo-inositide-3 (PDK) , la
cual lleva a la activación de
Akt/PKB.
• Akt /PKB inactiva AS160. Esto
inicia la reorganización del
citoesqueleto y lleva a
traslocación de GLUT-4 a la
membrana celular, facilitando la
entrada de glucosa al interior de
la célula.

7. Resistencia a la insulina.
• Se define como respuesta inadecuada por tejidos
sensibles a la insulin (hígado, músculo esquelético y
tejido adipose) a los niveles normales de insulin.
• En músculo esquelético, existe una disminución en
transporte y síntesis de glucógeno muscular.
• En hígado, la supresión mediada por insulina de la
producción de glucosa (gluconeogenesis) es alterada,
pero la síntesis de ácidos grasos persiste.
• En tejido adiposo, hay disminución en transporte de
glucosa e inhibición alterada de lipólisis.
• Esto lleva a hiperglucemia relativa y elevación de ácidos
grasos no esterificados.

8. Resistencia a la insulina
(IR)
Frontiers in Endocrinology May 2013 | Volume 4 | Article 52,
Los mecanismos involucrados en
IR relacionados a obesidad
comprende defectos pre-receptor,
receptor y post-receptor:
 Pre-receptor: disminución del
acceso de insulina a músculo,
secundario a exceso de FFA.
 Receptor: regulación a la baja
de receptor de insulina
secundario a hiperinsulinemia.
 Post-receptor: inhibición vías
intracelulares.

9. Resistencia a la insulina (IR) y Obesidad
• En obesidad hay elevación de AGL en ayuno y período
postprandial
• La contribución de las diferentes regiones del cuerpo a
los AGL circulantes varía:
– Tejido adiposo visceral: 20-50%
– Tejido adiposo de la parte inferior del cuerpo sólo
contribuye con una pequeña cantidad
• Tejido adiposa: Síntesis de TNF-α, Leptina y más de 50
adipocitocinas.

10. Adipocitocinas
Journal of Diabetes Research, Volume 2013

11. Resistencia a la insulina y obesidad
• La obesidad esta asociado con factores que genera
resistencia a la insulina
1. Inflamación metabolica y lipotoxicidad
2. Disfunción Mitocondrial
3. Estrés reticulo endotelial
4. Estrés Oxidativa (ROS)
5. Hiperinsulinemia
6. Envejecimiento
7. Genetica (altos niveles de ATP
en asiaticos)

12. Señalización de
insulina en obesidad.
En obesidad, la señalización
de insulina esta alterada a
nivel de IRS-1, llevando a
disminución de transporte de
glucosa, alteración de
activación de sintasa óxido
nítrico/ función endotelial.
La vía MAP cinasa permanece
sensible a insulina-
hay estimulación excesiva de
ésta vía.
Causa inflamación, proliferación
celular y aterogénesis-
activación de vías inflamatorias
SHC, Src homology collagen
Diabetologia (2010) 53:1270–1287

13. Inflamación metabólica
• La obesidad esta asociado con inflamación de bajo grado
crónica. Esto afecta las vías de señalización y provoca
resistencia a la insulina
• Estudios en 1990 mostraron que cuando se expone
adipocitos a TNF alfa, se alteró la señalización de insulina
produciendo RI
• Unos años después, se confirmo que la presencia de
obesidad puede activar la vía de inflamación IKKb/NFkB.
Biochimica et
Biophysica Acta
1842 (2014)
446–462
Molecular
Aspects of
Medicine 33
(2012) 26–34

14. IKKβ/NFκB y resistencia a la insulina
• NFκB tiene papel fundamental en regular inflamación.
• Durante inactividad, NFκB se encuentra en citoplasma por
su union a IκBα; esta union enmascara su secuencia de
localización nuclear (NLS).
• Cuando las células son estimuladas con citocinas, el
complejo enzimático IKK se activa, IKKβ fosforila a IκBα.
Esta fosforilación induce la degradación de IκBα, que
expone el NLS de NFκB y causa que NFκB se trasloque al
interior del núcleo, donde inicia la expression de genes
de mediadores inflamatorioas. TNFα, IL-6 Y MCP-1, están
implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina
inducida por obesidad.
• Esta vía se activa por muchos factores asociados a la
obesidad como inflamación, hipoxia, estrés del RE,
diacilglicerol y ceramida.
Biochimica et Biophysica Acta 1842 (2014) 446–462

15. JNK (Jun-N terminal Kinase) 1 y resistencia
a la insulina
La cinasa N-terminal Jun está
involucradas en vías de estrés.
JNK fosforila a IRS-1- que inhibe
esta molécula.
Su activación permite la respuesta
de proteinas desacopladoras
(UPR) causando RI.
La deleción de JNKs (musculo y
tejido adiposa) mejora la RI
mediada por obesidad.
Tejido adiposa: reduce IL-6
Musculo: captacion de glucosa y
senalización de la insulina
Higado: aumenta esteatosis

16. Inflamación y resistencia a la insulina.
Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177

17. Vias de señalización: Inflamación y RI
International Journal of Endocrinology
Volume 2015,

18. Lipotoxicidad: musculo
• Durante una infusión de lípidos, se mostraron inhibición de la
fosforilación de tirosina inducido por insulina en IRS-1 y la
activación subsecuente de PI3K- así se produce una reducción en
el transporte de glucosa estimulado por insulina
• La señal para este proceso es un aumento en el contenido de
DAG, inducido por los ácidos grasos libres
• Un proceso similar en el hígado- DAG–PKCε
Musculo
N Engl J Med 2014;371:1131-41.

19. Lipotoxicidad: hígado
N Engl J Med 2014;371:1131-41.

20. Lipotoxicidad
• AGL inducen inflamación después de conversion a DAG o
ceramidas. DAG es activador endógeno de PKC, que activa
IKKs y JNKs.
Diabetologia (2010) 53:1270–1287

21. Ceramida
• AGL saturados, a través
de TLR4 provoca
biosíntesis de ceramida.
• Ceramida interfiere con
la asociación entre
I2PP2A and PP2A
(proteina fosfatasa 2A.)
• PP2A se asocia con NO
sintetasa (eNOS) en la
membrana celular,
preveniendo la asociación
entre Akt y eNOS/hsp90–
altera disponibilidad de
NO y disfunción vascular.
Rev Endocr Metab Disord. 2013 March ; 14(1): 59–68

22. Inflamación y la resistencia a la insulina
Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177

23. Inflamación y la resistencia a la insulina:
tejido adiposo
The stimuli for macrophage recruitment include adipocyte hypertrophy and necrosis,
tissue hypoxia, lipid spillover, metabolic endotoxemia, and ER stress

24. Células en el tejido adiposa involucradas
en inflamación: no solo macrófagos
ATM= adipose tissue macrophages

25. Inflamación
y la
resistencia a
la insulina:
IL-6 y TNFα
Science. 2013
339(6116): 172–177
IL-6: producido por WAT, el higado y
musculo (MO e adipocitos)
Estimula lipolisis y acidos grasos libres
Reduce adiponectina
Reduce differenciación de adipocitos
Aumenta RI- fosforilación de IRS1
TNF-a: Activacion de MAPK y NF-kB.
Fosforilacion de IRS-1, activa JNK1
Aumenta IL-1B, IL-6, y reduce mRNA
de adiponectina

26. Citocinas inflamatorias
International Journal of Endocrinology
Volume 2015,

27. Activación mitocondrial y la resistencia
a la insulina
• En la obesidad, los lipidos inducen sobre-
activación de mitocondria por un aumento
en la oxidación beta de los acidos grasos-
permitiendo la depuración de energia por el
musculo, higado y grasa parda (brown fat).
• El proceso genera ATP (catabolismo de
acidos grasos).
• El exceso de ATP, inactiva AMPK,
reduciendo la captación de glucosa
insulino-dependiente.
• En este modelo, la resistencia a la insulina
es un mecanismo celular protectivo- para
controlar la respuesta de ATP a estrés en el
higado y musculo.
Front. Med. 2013, 7(1): 14–24
Lipotoxicity
Mitochondrial
overactivation
ATP increases
AMPK decreases
Glucose uptake and
oxidation decrease
Insulin sensitivity
decrease

28. AMPK y adipocitos
Clinical Science (2013) 124, 491–507

29. El estrés retículo endoplásmico
• El estrés reticulo endoplasmico (RE) puede inducir
inflamación cronica en la obesidad por activación de
JNK
• El RE es un red membranosa que funciona en la síntesis
y procesamiento de proteínas.
• La acumulación de proteinas no doblados (UPR-
unfolded protein respose) es asociado con estrés RE
• El estrés RE es inducido por factores que inhiben el
doblado de proteinas- hipoxia, infección viral,
hiperlipidemia y malnutrición.

30. El estrés retículo endoplásmico: tej. adiposo
Trends in Endocrinology and Metabolism, August 2015, Vol. 26, No. 8

31. Inflammación
metabolica:
Portal Theory
• Tejido graso abdominal aumenta
liberación de AGL al hígado a
través del drenaje portal-
Resistencia a la insulin
hepatica/esteatosis.
• Citocinas inflamatorias, liberadas
por tejido visceral dentro de porta
también causa Resistencia a la
insulin hepatica/sistémica.
• Cambios asociados a obesidad
en la composición de la
microbiota intestinal-liberación
de factores proinflamatorias
derivados del intestino y
factores bacterianos como
endotoxinas, contribuyen a
“teoría portal”, ya que partes
importantes del intestine
delgado drenan a la vena porta.
obesity reviews (2012) 13 (Suppl. 2), 30–39

32. Teoría Portal
obesity reviews (2012) 13 (Suppl. 2), 30–39
Produce un aumento en la sintesis
de lipidos, gluconeogenesis y
resistencia a la insulina .

33. La microbiota intestinal y la inflamación
• La microbiota intestinal puede afectar el metabolismo :
- Metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta
(SCFA- short chain fatty acid)
- Composición de la microbiota intestinal
– Los sujetos con resistencia a la insulina (RI)
recibieron soluciones de heces fecales de donadores
delgados- hubo una mejoría significativo de la
resistencia a la insulina periférica y una alteración
pequeña en la composición de la microbiota
intestinal: Un aumento en las bacterias intestinales
que producen SCFA –butirato.
– En ratones – Menor cantidad de bacterias
anaeróbicas que producen SCFA butirato. Aumentan
endotoxinas y como consecuencia inflamación
cronica y resistencia a la insulina Clinical and Experimental
Immunology, 2014, 177: 24–29

34. El obeso metabólicamente sano (MHO): Definiciones
Rev Endocr Metab Disord (2013) 14:219–227
MHO- Se define como IMC≥30 kg/m2 sin sindrome metabolico –
sin un aumento en el riesgo para aterosclerosis, HTA o DM2
- 25-30% de la población obeso
La concordancia entre las clasificaciónes es pobre.
- 6.8 % por Aguilar-Salinas, 14.2 % por Karelis, 23.7 % por
Wildman, 30.2 % por Meigs
J Clin Endocrinol Metab 98: E1610–E1619, 2013

35. El obeso metabólicamente sano (MHO)
• No se sabe si los individuos MHO estan geneticamente
predispuesta a mantener la sensibilidad a la insulina con
la edad o si es un fenotipo inestable que puede convertir
en el estado de RI
• Los luchadores Sumo convierten de MHO a un estado
no saludable de RI cuando de jubilan
• Todavia, la biologia de MHO esta asociado a piedras en
la vesicula, osteoartritis y otros co-morbilidades
incluyendo cardiomiopatia

36. El obeso metabolicamente sano (MHO):
Inflamación
• La inflammación puede determinar si un individuo con
obesidad es metabolicamente saludable o no.
• Un estudio reciente examinó los niveles de citocinas pro-
inflamatorias, adipocitocinas, proteinas de respuesta
aguda, factores de coagulación y cuenta de leucocitos
por un rango de perfiles de la salud metabolica. Querian
ver si las diferencias entre el MHO, el obeso no sano y
el no-obeso puede ser explicado por el estatus
inflamatoria
• Los sujetos MHO y no-obesos tuvieron bajos niveles de
complemento C3, PCR, TNF alfa, IL-6, PAI-1 y
leucocitos y concentraciones altos de adiponectina
que el obeso no sano.
J Clin Endocrinol Metab 98: E1610–E1619, 2013

37. El obeso metabólicamente sano (MHO)
M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X
P E R I M E N T A L 6 3 ( 2 0 1 4 ) 1 0 8 4 – 1
0 9 2
En algunos sujetos MHO tienen niveles de
adiponectina mayores que sujetos con IMC
normal

38. MHO y DM2 / enfermedad CV
• En el SAHS, de los sujetos
obesos, 44.4% fueron MHO.
• Algunos estudios reportan
que en los sujetos MHO, no
existe un riesgo CV
aumentado
• Los sujetos MHO mostraron
un riesgo aumentado de DM2
y enfermedad CV
Enfermedad CV
MHO (solid curve)
Metabolically unhealthy obese
(dotted curve)
MHO fue definido como IMC 30 con no
mas de un anormalidad metabolica
J Clin Endocrinol Metab 98: 0000–0000, 2013

39. Pronostico en el MHO
Ann Intern Med. 2013;159:758-769.
Meta-analisis de estudios con 10 años de seguimiento.
• Comparado con personas saludables de peso normal, MHO tuvieron
un riesgo aumentado de mortalidad de todas las causas y eventos
CV durante un seguimiento largo (10 años)
• Todos los fenotipos de estatus metabolica no saludable mostraron un
riesgo aumentado- no importaba si fueron de peso normal, sobrepeso
o obesidad
• No existe un patron “saludable” de obesidad

40. Manejo de MHO
• No existe opciones de tratamiento diferentes para
obesidad de grados distintos.
• Puede ser que los pacientes con MHO no beneficiarian
de cambios en el estilo de vida- como los pacientes con
obesidad con cambios metabolicos. Puede ser que el
manejo tiene que ser diferente
• Sesti et al., examinaron si la perdida de peso inducida
por cirugia bariatrica fue asociado con mejoria en el
perfil cardiometabolico de pacientes MHO y pacientes
obesos con RI (ORI)
• Ambos, MHO y ORI mostraron mejoria significativo en el
perfil metabolico: sensibilidad a la insulina, reducciones
en la glucosa y insulina en ayuno y un perfil de lipidos y
hepatico mas favorable.
PLoS ONE. 2011;6:e17

41. Post- cirugía bariatrico
• Los cambios metabolicos despues de la cirugia
bariatrica, como mejoria en la resistencia ala
insulina ocurren antes de perdida de peso
significativa
• El tipo de intervención quirurgica determina la
mejoria en las caracteristicas metabolicas–
(bypass gastico y derivación biliopancreatico)
• Los niveles de adiponectina aumentan con
perdida de peso- este cambio predice mejoria en
la resistencia a la insulina

42. Cambios en la sensibilidad de insulina
después de la derivación bilio-pancreatico
Diabetologia (2006) 49:2136–2143
La sensibilidad a la insulina fue
normal imediatamente post-
quirurgico, cuando el cambio en
peso fue pequeña.
Cambios en conjunto en la
sensibilidad de insulina y
la producción de insulina.
La producción de insulina
reduce como la
sensibilidad reduce (NGT,
IGT and DM2)

43. Post- cirugia baratrico: trigliceridos
intramiocelulares
• Hubo una reducción en tinción a los 9 meses
(trigliceridos intramiocelular): se correlaciono la
reducción en tinción entre mes 3 y 9 con una reducción
en peso, grasa y niveles de acidos grasos libres
• The decrease in intramyocellular triglycerides is likely a result of decreased
FFA supply, increased rates of triglyceride hydrolysis, and increased rates of
FFA oxidation.
Oil-red-O stain of muscle biopsies Curr Diab Rep. 2013 April ; 13(2): 245–251

44. Post- cirugía bariatrico
• La manga gastrica y el bypass gastrico (Roux-en-Y
gastric bypass (RYGB)) se asocia con un aumento en
la sensibilidad de insulina en el higado y tejido
periferica, independiente de la perdida de peso.
• Hay cambios en el patron de secreción de GLP-1 que
tal vez explica una mejoria en la función de la celula
beta- pero este cambio no contribuye a la mejoria en
la acción de insulina
• Investigación reciente sugiere que cambios en la
concentración de los acidos biliares y alteraciones
en la microbiota intestinal puede contribuir a los
cambios metabolicos post- quirurgicos- no se
conoce los mecanismos

45. Conclusiones
• La resistencia a la insulina en el contexto de la obesidad
es complejo
• Varios vías de señalización endocrinas, inflamatorias y
celulares están disfuncionales. Un exceso de los ácidos
grasos libres y la inflamación son los mecanismos mas
importantes- pero no hay un factor que predomina.
• Opciones de tratamiento que corrige estas
anormalidades son faltantes.
• Se necesita estudios en los diferentes fenotipos de
obesidad y estudios para investigar los cambios
metabólicos post cirugía bariatrico