- MESA DE DEBATE - Tratamiento de la DM2: Tratamiento farmacológico Dual o triple desde el inicio, hacia dónde van las guías? GUÍAS ALAD - Dr. Félix Manuel Escaño Polanco (Presidente ALAD 2013-2016)

6. Cuando y como iniciar Tratamiento con
Monoterapia DM2
Desde el momento Diagnostico + inicio
Cambio Estilo de Vida
Recomendacion B
En lugares donde se disponga de un programa estructurado
de cambio en el Estilo de Vida se podrá aplazar la
monoterapia hasta la próxima determinación
Hb Glucosilada (no mas de tres meses)
Recomendacion Consenso

7. Iniciar con Metformina
(Siempre que no haya inestabilidad metabólica
cetosis/Perdida Peso )
Recomendacion A
Los principales efectos adversos de Metformina son
de tipo gastrointestinal, por ello administrar dosis
ascendentes a partir 500 mg hasta 2,000 mg/dia. Otro
efecto adverso es la deficiencia Vit. B12.
Recomendacion Consenso
La Metformina de liberación extendida (XR) puede
mejorar la tolerancia gastrointestinal
Recomendacion C

8. SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Células L
(ileon y colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
K-Cell
(yeyuno
ProGIP
GIP [1-42]

9. INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN
Comida
Mixta
Disminuye vaciamiento gástrico, ingestión
alimentos y secreción de glucagon
GLP-1 (9-36)
GIP (3-42)
Inactivo
(> 80% del pool)
DPP-4
t1/2 = 1 to 2 min
(DPP-4)
Aumenta secreción insulina
y proliferación células β
Reduce apoptosis células β y
secreción glucagon (GLP-1)
Drucker DJ. Diabetes Care 26:2929, 2003
Liberación
GLP-1
Intestinal
Liberación
GIP
Intestinal
GLP-1 (7-36)
GIP (1-42) Activo
Activo
iDPP-4

10. Los inhibidores de la DPP-4 difieren en
estructura molecular y propiedades
farmacológicasa
Clase
química
β-fentilaminas1 Cianopirrolidinas Aminopiperidina8 Xantina
Nombre
genérico
Sitagliptina2 Vildagliptina3–5 Saxagliptina3,6,7 Alogliptina9,10 Linagliptina11,12
Estructura
molecular
Actividad
inhibitoria
de la DPP-4
(CI50)
F O
N
NH2
N
N N
CF3
O
H3C
N N
O N
CN
NH2
H
N
O
H
NC
NH2
HO
NH
HO
O
N
NC
N
N
O
O
N
N
18 nM 5.3 nM 3.4 nM 6.9 nM ~1 nM
F
F
Vida media 12.4 h ~2–3 h
2.5 h (compuesto
original)
3.1 h (metabolito)
12.4–21.4 h
N
N
N
t1/2 eficaz~12 h
t1/2 terminal >100 h
NH2
DPP-4=Dipeptidil peptidasa 4.
aSe realizaron estudios farmacodinámicos en diferentes sistemas de ensayos y no deben compararse.
1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48:141–151. 2. Datos en archivo, MSD. 3. Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76:98–107. 4. Villhauer EB y cols. J
Med Chem. 2003;46:2774–2789. 5. EUSPC for Galvus. 6. Augeri DJ y cols. J Med Chem. 2005;48:5025–5037. 7. EUSPC for Onglyza. 8. Feng J y cols. J Med Chem.
2007;50:2297–2300.
9. Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589:306–14. 10. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30:513–527. 11. Thomas L y cols. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175–182. 12.
EUSPC for Trajenta.

11. Incretinas
En caso de que la Metformina no se pueda tolerar o
este contraindicada iniciar con otro antidiabético oral
(ADO). Un inhibidor dipeptidil peptidasa 4(iDPP4) es
la mejor opción porque no aumenta peso y poco
riesgo hipoglucemia
Recomendacion B
La dosis de los iDPP4 debe ajustarse cuando la tasa
de filtracion glomerular es < 50 ml/min, excepto
Linagliptina que se elimina por via biliar
Recomendacion B

12. Estómago
Diabetes Tipo 2
Neuroprotección
Vaciamiento Gástrico
Páncreas
Secreción de Insulina
Secreción de Glucagón
Biosíntesis de Insulina
Proliferación de la célula Beta
Apoptosis de la célula Beta
Actividad de GLP-1 en Tejidos Periféricos
Cerebro
Hígado
Músculo y
Tj. Graso
Corazón
Cardioprotección
Función Cardiaca
Producción de
Glucosa
Absorción de glucosa y
almacenamiento
Apetito
Intestino
GLP-1
Efectos en órganos
Insulino-sensibles
Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier© 2007.

13. Diabetes Tipo 2
GLP-1 en Perfusión Continua Mejora las Alteraciones de la DT2
Alteraciones de la DT2 1,3
GLP-1 en perfusión
continua 1,2
Producción Insulina
Respuesta insulínica
primera fase
Glucagón;
gasto de glucosa
Vaciado gástrico
Ingesta
1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3.
Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.

14. Los agonistas de GLP-1 son una opcion para reemplazar
Metformina.Tienen eficacia superior a los ADOs y producen
moderada perdida peso. Tienen costo mas elevado y pueden
producir nauseas y vomitos que pueden ceder con el
tiempo. La dosis debe escalarse progresivamente para
mejorar tolerancia.
Recomendacion Consenso
Se recomienda No utilizar iDPP4 o agonistas del
receptor GLP-1 en Pctes con antecedentes
pancreatitis. (Aunque no existen evidencias)
Recomendacion Consenso

15. Diabetes Tipo 2
S
G
L
T
1
(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día
SGLT2
10%
Glucose
90%
No glucosa
S1
S3
Séptimo actor:
Manejo renal de la glucosa
J Intern Med. 2007;261:32-43
Endocr Pract. 2008;14:782-790

16. Los inhibidores transportador renal glucosa SGLT-2
↓ A1c de forma similar a otros ADOs, ↓ umbral
glucosuria solo si existe hiperglucemia por lo que
prod. Hipoglucemia, prod. perdida peso por
eliminación Calorías, ↑ frecuencia infecciones
micóticas ♀.
No esta definida recomendación en
Monoterapia.
Recomendacion Consenso

17. En pacientes con “falla renal” las meglitinidas
son una opción para reemplazar Metformina
Efecto hipoglucemiante similar a Sulfonilureas
Puede producir hipoglucemia con la misma
frecuencia a pesar tener acción corta.
PRECAUCION

18. TZD son una opción para reemplazar a la Metformina
(actualmente en varios países solo esta disponible la
Pioglitazona en algunos la Rosiglitazona). ↓ glucemia
con lentitud y ↑ peso por ↑ grasa corporal sub-cutanea.
Pueden producir edema periférico y
fracturas distales en ♀ por lo que deben emplear
con cuidado.
PRECAUCION

19. Complicaciones potenciales y efectos de la
hipoglucemia severa
Nivel de glucosa plasmática
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
mmol/l
10
6
5
4
3
2
1
mg/dl
1. Landstedt-Hallin L y cols. J Intern Med. 1999;246:299-307.
2. Reproducido con autorización de Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117:868–870.
Arritmia1 Neuroglucopenia2
 Repolarización cardiaca
prolongada anormal — ↑
Dispersión del intervalo
QTc y QT
 Muerte súbita
 Alteración cognitiva
 Comportamiento inusual
 Crisis convulsivas
 Coma
 Muerte neuronal

20. Sulfonilureas
Droga Duración
acción
(horas)
Actividad
metabolitos
Vía de
eliminación
principal
Clorpropamida Larga(>24) Activos Renal > 90%
Glibenclamida Intermedia
larga
Activos Biliar 50%,
Renal 50%
Glimepirida Intermedia
(12-24)
Activos Renal 80%
Gliclazida Intermedia Inactivos Renal 65%

21. Sulfonilureas
Sulfonilurea Presentación
(mg)
Dosis media
Diaria
(mg)
Dosis
máxima
(mg)
Administración
Clorpropamida 250 250 500 1 a 2 veces por día
Glibenclamida 5 10 20 2 a 3 veces por día
Glimepirida 2 y 4 4 8 1 vez por día
Gliclazida 80 160 320 2 a 3 veces por día
Gliclazida 60 MR 30 120 1 vez por día

22. Esquema dosificación ADO
Guías ALAD 2013

23.  Las sulfonilúreas (especialmente la
glibenclamida) incrementan el riesgo de
hipoglucemia, y ↑ el peso al compararlas con
metformina
 Aunque las nuevas sulfonilúreas como la
glimepirida y la gliclazida han demostrado
efectos favorables sobre el sistema CVC a nivel
experimental, no se ha demostrado que ésto se
acompañe de reducción de eventos CVC en
experimentos clínicos controlados.
Adler AI, Shaw EJ, Stokes T et al. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: summary of NICE guidance.
Br Med J 2009;338:b1668.

24. 3er Medicamento
Si la combinación de dos fármacos orales falla en
alcanzar la meta de A1c, se recomienda la adición de
insulina basal (glargina ó detemir ó NPH nocturna) y
como alternativa un análogo de agonista de GLP-1.
Recomendacion B
Cuando se decide adicionar insulina ó agonista de GLP-1 a las combinaciones de
antidiabéticos orales, se debe contar con la asesoría del médico especialista. La
vigilancia de riesgo de hipoglucemia es muy importante y debe considerarse el
balance riesgo-beneficio de mantener una meta estricta.
Recomendacion Consenso
Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:758-767.
Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for t
ype 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD005613
Little S, Shaw J,Home P. Hypoglycemia rates with basal insulin analogs. Diabetes Technology & Therapeutics 2011;13:S53.S64.

25. ¿Cuándo y cómo debe iniciarse insulinoterapia
basal en las personas con DM2?
Se recomienda utilizar insulina basal (NPH, glargina,
detemir o degludec) nocturna en pacientes
clínicamente inestables, caracterizados por pérdida
severa de peso, síntomas de descompensación
persistente y/o cetonuria en cualquier etapa de la
enfermedad. Éstos pacientes suelen tener una
A1c>9%.
Recomendacion Consenso
Holman RR, Farmer AJ, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736.47
Heise T, Mathieu C, Hey-Hadavi J et al. Glycemic control with preprandial versus basal insulin in patients with type 2 d
iabetes mellitus poorly controlled by oral antidiabetes agents. Diabetes Technol Ther 2010;12:135.141
Farmer AJ, Oke J, Stevens R, Holman RR. Differences in insulin treatment satisfaction following randomized addition o
f biphasic, prandial or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011;13:1136–1141. .

26. La insulinoterapia basal puede iniciarse en pacientes
con A1c fuera de meta a pesar de tratamiento
optimizado con cambio terapéutico en el estilo de
vida y uno o más antidiabéticos orales.
Recomendacion A

27. Para la insulinización basal se puede emplear
insulina NPH o análogos de acción prolongada. Estos
últimos dan los mismos beneficios metabólicos que
la insulina NPH con menor riesgo de hipoglucemia
severa o nocturna. Es posible que detemir se asocie
con una menor ganancia de peso que otras insulinas
de acción prolongada.
Recomendacion B
Cualquier insulina basal asociada a fármacos orales,
se debe iniciar con una sola dosis al día.
Recomendacion C

28. La dosis inicial para insulinización basal debe ser:
10 Unidades/día o 0.2 Unidades/Kg de peso/día, y
debe titularse de acuerdo a la cifra de glucemia de
ayuno. La frecuencia de contacto con el paciente
debe ser alta, pues es un importante determinante
del éxito de la terapia.
Recomendacion C
Debe evitarse la inercia clínica en la transición a
insulinización basal en DM2, dados los beneficios
demostrados por la insulinización oportuna. Si el paciente
de entrada presenta una A1c>9%, se puede instaurar
insulinización basal simultáneamente al cambio terapéutico
en el estilo de vida.
Recomendacion B

29. Debe evitarse la inercia clínica en la transición a
insulinización basal en DM2, dados los beneficios
demostrados por la insulinización oportuna. Si el paciente
de entrada presenta una A1c>9%, se puede instaurar
insulinización basal simultáneamente al cambio terapéutico
en el estilo de vida.
Recomendacion B
Tsai ST, Pathan F, Ji L et al. First insulinization with basal insulin in patients with Type 2 diabetes in a real-world setting in
Asia. J Diabetes 2011;3:208–216.

30. Declaración de conflictos de interés
Pablo Aschner – Conferencista remunerado de AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Sanofi. Asesor científico remunerado de
AstraZeneca, Lilly, Glaxo Smithkline, Jannsen, MSD, Novartis, Sanofi. Receptor grants investigación Sanofi. Carlos O. Mendivil
– Conferencista remunerado de NovoNordisk, Bristol-Myers-Squibb, Servier. Asesor científico remunerado de NovoNordisk,
Novartis global. Juan Bernardo Pinzón – Conferencista remunerado de Sanofi, MSD, NovoNordisk, Lafrancol, Roche, Abbott,
Lilly, Merck. Asesor científico remunerado de Astra Zeneca, Lilly, MSD. John Edwin Feliciano – Ninguno. Carlos Aguilar-
Salinas – Conferencista remunerado de Boehringer, Lilly, Sanofi. Asesor científico remunerado de MSD. Receptor de grants
de investigación de Sanofi. María Loreto Aguirre – Conferencista remunerado Bristol-Myers-Squibb. Receptor de grants de
investigación de Sanofi. Ónix Arita Meltzer – Conferencista remunerado MSD, Novartis, Sanofi, NovoNordisk. Carmen Gloria
Aylwin - Ninguno. Mauricio Barahona – Conferencista remunerado Abbott, Dos Pinos, Pfizer. Asesor científico remunerado
Abbott, Dos Pinos. Luisa Fernanda Bohórquez – Conferencista remunerado Novartis, Sanofi, Lilly, Bayer, Roche, MSD, DAI,
Merck. Carlos Brahim Estrada – Ninguno. Elvio Bueno Colman – Ninguno. Ana Lía Cagide – Conferencista remunerado
Sanofi, Novartis. Receptor de grants de investigación MSD, NovoNordisk. Eduardo Cabrera – Ninguno. Nestor Cáceres -
Ninguno. Isabel Eliana Cárdenas – Ninguno. Yulino Castillo – Conferencista remunerado MSD, AstraZeneca, Novo Nordisk,
Pfizer. Antonio Chacra – Conferencista remunerado AstraZeneca, MSD, Sanofi. Asesor científico remunerado MSD, Janssen,
BMS, Astra Zeneca, Sanofi. Receptor de grants de Sanofi, Lilly, Novo Nordisk, MSD. Manuel Cigarruista – Conferencista
remunerado Lilly, Merck, Serono. Guillermo Dieuzeide – Conferencista remunerado Novo Nordisk, Bristol-Myers-Squibb,
Glaxo, MSD. Asesor científico remunerado Novo Nordisk, Glaxo. Receptor de grants de investigación Bristol-Myers-Squibb,
Takeda, Novo Nordisk, Sanofi. Félix Escaño – Ninguno. Ellizabeth Gruber de Bustos – Ninguno. Manuel Licea – Ninguno.
Verónica Mujica - Ninguno. Julio Palencia – Conferencista remunerado Sanofi, Merck, MSD, Astra Zeneca, Abbott, Novartis.
Armando Pérez Monteverde – Conferencista remunerado varios laboratorios. Asesor científico remunerado MSD, Lilly,
Boehringer. Álvaro Rico – Ninguno. Juan Rosas Guzmán – Conferencista remunerado Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Boehringer.
Segundo Seclén – Conferencista remunerado Novartis, Asesor científico remunerado Sanofi. Pablo Segarra – Ninguno. Iván
Darío Sierra Ariza – Conferencista remunerado Johnson & Johnson, Merck. Raquel Traverso – Ninguno. Alicia Troncoso –
Ninguno. Rafael Violante – Ninguno. Eleonora Vizcaíno – Conferencista remunerado Sanofi, Merck, Novo, AstraZeneca.
Representantes y asesores: Álvaro Rodrigo Zea – Ninguno. Alberto Barceló – Ninguno. Clara Eugenia Pérez – Ninguno.
Patricia Barrera – Conferencista remunerado Lilly, Abbot, Amarey. Prestación servicios remunerados Lilly. Ramón Abel
Castaño - Ninguno.

31. La prescripción de tres antidiabéticos orales
simultáneamente tiene poca evidencia.
Debe ser individualizada y decidida por
médicos especialistas en un centro de atención
integral para el paciente con diabetes.
Recomendacion Consenso
Se debe tener especial cuidado con la combinación de
insulina + sulfonilúrea (glibenclamida), por aumento
del riesgo de hipoglucemia.
Precaucion
Cook MN, Girman CJ, Stein PP et al. Glycemic control continues to deteriorate after
sulfonylureas are added to metformin among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:995–1000.

32. INERCIA

33. Incumplimiento de los pacientes:
“falta de adherencia”.
Incumplimiento del medico: “inercia clínica”
O M S declara que la mejora de la adherencia del
paciente en tratamientos crónicos, es mas beneficiosa
que cualquier descubrimiento biomédico.
G. Reach et al. Diabetes & Metabolism 34 (2008) 382-385.-

34. ADHERENCIA
5% Omiten medicina si glucemia esta
elevada
2% omiten la medicacion si su glucemia
es baja
Adherencia
de los
pacientes a la
terapia
62%toman su medicación
correctamente
20%olvidan en forma regular la
toma de medicación
Browne DL, et al. Diabet Med 2000; 17:528–531.

35. Causas de la Inercia Clínica
50% 30% 20%
Medico Paciente Sistema Sanitario
• Fallo iniciar trat.
• Falta de Tiempo
• Cuidado
“reactivo” + que
“proactivo”.
• No identificar co-morbilidad.
• Déficit
capacitación.
• Negar la Enf.
• Creer que la enf. No
es grave.
• No confiar en el
medico.
• Costo
medicamentos.
• Bajo nivel cultural.
• Depresión y abuso
de sust.
• No tener registro
enf.
• No contar con Guias
• Falta planificación
atención ECNT.
• Poco contacto
activo.
• No enfoque de
equipo para la
atención.
• Déficit
equipamiento
Modificada de Cabana M. et al. JAMA, October 20, 1999-Vol 282,No.15

36. Tiempo que tardamos en pasar
Monoterapia a Trat. Combinado

37. Algoritmo para el manejo de la diabetes tipo 21
37
Asociación Latinoamericana de Diabetes:
Programa de modificación del estilo de vida estructurado
IMC >30 kg/m2: Considere fármacos para reducir el peso y agonista de GLP-1
IMC ≥35 kg/m2: Considere la admisión a un programa de cirugía bariátrica
Paciente
clínicamente
estable
Tratamiento
especializado
incluyendo
insulina
Sí No
HbA1c
<8% ≥8%
Metformina
HbA1c
<7% ≥7%
Opción: Inhibidores de la DPP-4
Alternativa: SU segunda generación u
otro
Metformina + inhibidor de DPP-4
HbA1c
<7% ≥7%
Opción: Insulina inicial
Alternativa: Agonista GLP-1a
HbA1c
<7% ≥7%
•Reconsidere la
meta de HbA1c
•Tratamiento
individualizado
•Tratamiento
especializado
Meta final:
IMC ~25 kg/m2, actividad física regular y control de la HbA1c y factores
de riesgo cardiovascular
IMC = Índice de masa corporal; SU = sulfonilurea.
aNo se recomienda el uso de la combinación de un inhibidor de DPP-4 y un agonista GLP-1
1. Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia Edición 2013.
http://www.revistaalad.com.ar/website/default.asp.

38. Contenidos Temáticos:
Epidemiología
Diagnóstico precoz
Prevención primaria
Objetivos terapéuticos
Abordaje terapéutico de la hiperglucemia
Abordaje terapéutico de la hipertensión
y la dislipidemia
Educación y auto monitoreo
Antidiabéticos orales
Agentes inyectables
(insulinas y agonistas GLP-1)
Situaciones especiales
Costo
Hasta 31 Agosto
USD$120.00 No socios ALAD
USD$ 100 socios ALAD
USD$75.00 Residentes
Estudiantes, Lic. Enfermería
A partir 1 Septiembre
USD$145 – USD$125 – USD$100

39. www.alad-latinoamerica.org
Asóciese
ALAD