medicamentos antiviricos con su mecanismo de accion

Fármacosantivíricos
C. Lumbreras Bermejo y R. Rubio García
• Introducción
• Fárn1acos antivíricos para el tratan1iento de infecciones
por virus distintos del VIH
- Fármacos antivíricos para el tratamiento
de infecciones por virus herpes
- Fármacos antigripales
- Fármacos antivíricos para el tratamiento
de la infección por el virus de la hepatitis B
- Fármacos antivír icos para el tratamiento
de la infección por el virus de la hepatitis C
• Fármacos antivíricos para la infección por VI H (fármacos
anli rretrovi rales)
t INTRODUCC
IÓN
El desarrollo de los fármacos antivíricos en las dos últimas
décadas es el 1násespectacu lar entre los fármacos antimicro-
bianos . La epidem ia de sida ha constitu ido un estí mulo im-
portante para la investigación sobre fármacos antivíricos, sin
olvidar también la releva11ciaque ciertos progresos de la me-
dicina, como los trasplantes o la quimioterapia del cáncer,
con su inevitable secuela de inmunod epres ión, han tenido
en la búsqueda de fármacos seguros y eficaces para el trata-
n,iento de las infecciones por virus.
Los virus son parásitos intracelulares obligados que se
aprovechan de las células que infectan para sobrevivir y 1nul-
tiplicarse, destruyendo la célula hospedadora o conviviendo
con ella. Esca estrecha unión entre el virus y la célula consti-
tuye un o de los principales retos del tratamiento antivírico:
conseguir interferir en el ft1ncionamiento del virus dañando
lo 1nenos posible a la célula o las células que lo hospedan.
Las dianas del tratam iento antivíri co son la interferencia
en la adhesión del virus a la célula, la inhibi ción de los pro-
cesos de transcripción o translación y la interferencia en el
ensamblaje vírico.Todas escasdianas para los fármacos anti-
víricos afectan a un proceso activo y, por lo canco, carecen de
efectividad en virus que se encuentran en estado lacente.
Por motivos didácticos se ha dividido el presente capítulo
en dos apartados fundarnentales: fármacos ancivíricos para
virus distintos del virus de la inmunodeficiencia humana
- Ciclo biológico del VIH y dianas del tratamiento
antirretrovi ra1
- lnhibid ores dé la transcriptasa inversa análogos
de los nucleósidos
- lnhibidores de la Lranscriptasa inversa no análogos
de los nucleósidos
- lnhibidores de la proteasa
- lnhibidores de la integrasa
- lnhibidores de la entrada
• Recomendaciones de inicio del tratamiento
antirretroviral
(VIH) (tabla 53- 1) y fármacos antivíricos para la infección
por VIH (fármacos antirretrovirales) .
, ,
t FARMACOSANTIVIRICOS
PARAEl TRATAMIENTODE INFECCIONES
PORVIRUSDISTINTOSDELVIH
Fármacos antivíricos para el tratamiento
de infecciones por virus herpes
Este grupo de fárn1acos (fig. 53- 1) se caracteriza por tener
actividad clínicamente relevante, aunque variable, frente a
virus de la familia de los virus herpes: l1erpes simple 1 y 2
(VHS-1 y VHS-2), cito1negalovirus (CMV), virus de la va-
ricela-zóster (VVZ) y virus de Epstein-Barr (VEB), princi-
palmente (tabla 53 ~2) . En función de su cornposición quí-
mica se distinguen los siguientes grupos : análogos de los
nucleósidos, análogos de los nucleótidos, análogos de los pi-
rofosfatos y otros fármacos.
Análogos de los nucleósidos
Ac iclovir
El aciclovir es un análogo acíclico del nucleósido 2-desoxi -
guanosina, cuya actividad antiv írica está limitada a algunos
virus herpes (6.g
. 53-1) .
857
booksmedicos.org

858 SECC
IÓN X Quim ioterapia antii nfecciosa y antitumoral
Tabla 53-1 . Fármacos antivíricos para el tratamiento
de infecciones por virus distintos del VIH
Fármacos antivíricos para el tratamiento de infecciones
por virus herpes
Análogos de nucleósidos
• Aciclov
ir/valaciclovir
• Penciclovir/famciclovir
• Ganciclovir/valganciclovir
• Brivudina
• Trifluridina
Análogos de nuc/eótídos
• Cidofovir/bri
ncidofovir
Análogos de lospirofosfatos
• Foscarnet
Otrosfármacos
• Maribavir
• Letermovir
Fármacos antigripales
Aminas tricíclícas
• Amantadina
• Rimantadina
Análogos del ácido síálico
• Zanamivir
• Oseltamivir
• Peramivir
Fármacos antivíricos para el tratamiento de la infección
por el virus de la hepatitis B
• Lamivudina
• Telbivudina
• Entecavir
• Emtricitabina
Análogos de nucieótidos
• Adefovir
• Tenofovir
Fármacos antivíri cos para el tratamiento de la infección
por el virus de la hepatitis C
lnterferones
• lnterferón a/peginterferón
• Ribavirina
Fármacos con actividad directa frente a/ virus de /a hepatitis C
• lnhibidores de la NS5B-RNA
-polimerasa
- Análogos de nucleósidos/nucleótidos: sofosbuvir
- lnhibidores no nucleósidos: dasabuvir
• lnhibidores de la NS5A
- Daclatasvir
- Lepidasvir
- Ombitasvir
- Velpatasvir
- Elbasvir
• lnhibidores de la proteasa NS3/4A
- Primera generación
• Telaprevir
• Boceprevir
- Segunda ge.neración
• Simeprevir
• Paritaprevir
• Grazoprevir
Otros fármacos antivíricos
• Pleconaril
• Pavilizumab
• GS5806
Mecanismode acc,ony actividadantivírica
El aciclovir ejerce st1actividad antivírica mediante la inhibi-
ción de la síntesis de ADN del virus . Es un buen ejemplo de
cómo funcionan la n1ayoría de los análogos de los nucleósi -
dos, por lo que se describirá con más detalle su mecanismo
de acción . Tras penetrar en la célula infectada por el virus, el
aciclovir es transfor1nado en aciclovir-monofosfato median-
te una timidincinasa específica del virus, para posteriormen -
te convertirse en aciclovir-trifosfato (que es la forma activa
del fármaco) por la acción de cit1asascelulares. El aciclovir-
trifosfato compite con el nucleó sido natural i11hibiendo la
ADN-polimerasa y actuando como un finalizador de la ca-
dena de ADN (fig. 53-2).
La resistencia al aciclovir aparece cuai1do una cepa del
virus no produce timidincinasa; cuando aun produci endo
timidinciJ1asa ésta no reconoce al aciclovir como sustrato, o
excepcionalmente cuando la ADN-polimerasa del virus no
es capaz de incorporar el aciclovir-crifosfato a la cadena.
La actividad in vitro del aciclovir se extiende a VHS-1,
Vl-lS-2,WZ y, en ,nenor n1edida, VEB y CMV
Farmacocinética
El aciclovir puede administrarse por vía oral, intravenosa o
tópica . En las dosis habituales que se utilizan por vía intra-
venosa se consiguen concentraciones séricas de aciclovir de
5-1O mg/1. Por el contrario, la biodisponibilidad oral del
aciclovir es pobre, ya que oscila entre el 15 y el 30 % de la
dosis administrada, alcanzando concentraciones séricas 1O
veces menores que las obtenidas por vía intravenosa, lo cual
no impide que sean suficientes para el tratamiento de la
mayoría de las infecciones causadas por VHS-1, VHS-2 y
VVZ.
La unión a proteínas del aciclovir es escasa (15 %) y su
difusión tisular es excelente, siendo capaz de atravesar la ba-
rrera placentaria y alcanzar en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) concentraciones de hasta el 50 o/ode las plasmáticas.
Tiene una semivida corta (2,5 horas), por lo que se requieren
dosificaciones frecuentes (5-6 veces al día) .
El aciclovir sufre un escaso 1netabolismo hepático y es
eliminado en un 60-80 o/opor la orina sin ca1nbios. En los
pacientes con insuficiencia renal es, por lo tanto, obligado
hacer modificaciones en la dosificación.
Efectosadversos
El aciclovir es un fánnaco muy seguro. Cuando se adminis-
tra por vía intrav enosa, puede producir flebitis en el punto
de infusión, exante1na cutáneo, diaforesis y náuseas y vómi-
tos. Además, en pacientes deshidratados, con insuficiencia
renal o en aquellos en los que la infusión intravenosa se lleva
a cabo muy rápido, puede ser causa de tu1a nefropatía crista-
lina reversible hasta en el 5-1Oo/ode los casos.
En el 1 o/ode los pacientes tratados con aciclovir pueden
aparecer sínto1nas neurológicos reversibles, con10 confusión,
delirio, ten1blores o convulsiones, que son más frecuentes
cuando se administran dosis elevadas y por vía intravenosa y
en los pacientes con insuficiencia renal. Con la administra-
ción oral, los efectos adversos son excepcionales y compren-
den náuseas , vómitos, exanten1a cutáneo, attudin1iento y
cefalea. Dado que el aciclovir atraviesa la placenta, su utiliza-
ción en las 1nujeres embarazadas debe ser cuidadosa y reser-
varse para las infecciones graves. En todo caso, los registros
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Valaciclovir
Aciclovir
HO o
o
o
11
OH
Ganciclovir
CAPÍTULO 53 Fármacos antivíricos 859
/yN
:l_ji_
~
H N N N
2
HO
OH
Penciclovir
Famciclovir
HO OH
11 /2 o
o--P -C
7
6 H2
0
1 'o -
Ribavirina
o-
Lamivudina Foscarnet
H
HO
HO H H
HN-
o
11
OH
Amantadina
HO-- OH
Rimantadina
COOH
_/ H
....,,..,....N /NH2
H -../
i H
HN
'- - NH
2
//
o o
o
Valgancic
lovir Zanamivir
Oseltamivir
1
nterferón~
Figura 53-1. Estructura química de algunos de los fármacos antivíricos más frecue ntemente utilizados en el tratamiento de infecciones cau-
sadas por virus diferentes del virus de la inmunodefic iencia humana (VIH).
de urilización de aciclovir en las mujeres embarazadas 110
parecen mostrar un incremento de los defectos congénitos
en los recién nacidos.
Indicaciones
clínicas
El aciclovir ha demostrado ser eficaz en el rratan1iento de las
infecciones por VHS-1, VHS-2 y WZ.
La formulación intravenosa se reserva para el tratamiento
de las infecciones graves por estos virus (recién nacidos, en-
cefalitis, infecciones en pacientes inmunodeprimidos, etc.) .
La formulación tópica de aciclovir tiene escaso valor en el
tratamiento del herpes labial o genital, pero la poinada oftál-
mica puede ser útil en el tratamiento de la queratitis herpé-
.
tlca.
Por vía oral ha demostrado ser capaz de acortar, modesta-
mente, la duración de los síntomas del herpes labial y genital
tanto en la primo infección como en las recidivas, sobre todo
si se administra precozmente tras el inicio de los síntomas.
Además, en casos de recidivas frecuentes, la administrac ión
profiláctica de aciclovir oral es capaz de reducir su número y
gravedad. Asi1nismo, el aciclovir oral es capaz de prevenir las
infecciones por VHS-1 y VHS-2 e11algunas poblaciones de
pacientes inmunodeprimidos, con10 los receptores de un
trasplante de médula ósea o de órgano sólido.
En el caso de las infecciones por herpes zóster, el aciclovir
se utiliza en dosis más elevadas. En la varicela, su emp leo se
reserva para los pacientes adultos, en los que, ade1nás de
acortar la duración de los síntomas, puede prevenir algunas
complicaciones; su uso en el niño es tnotivo de controversia.
En el herpes zóster debe emplearse lo más precozmente po -
sible para acortar la duración del dolor que acompaña a esta
infección.
El aciclovir tiene actividad in vitro frente al CMV y al
VEB, pero carece de eficacia clínica frente a estos virus.
Valaciclovir
La escasa absorción oral del aciclovir estimuló la búsqueda de
derivados con 1nejor biodisponibilidad oral. El vaiaciclovir es
el valiléscer de aciclovir que, eras su ingestión por vía oral, se
transforma de for1na cotnp leta en aciclovir (fig.53-1).
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860 SECC
IÓN X Quin1ioterapia antii nfecciosa y antitumoral
Tabla 53-2. Tratamiento antivírico de las infecciones por virus herpes
Herpes simple
1 y 2
Virusde la
varicela-zóster
Citomegalovirus
ENFERMEDAD
CLÍNICA
Ehferrnedad
mucocutánea
Encefalitis
Recidivasfrecuentes
Varicela/herpes
zóster
Enfermedad
en pacientes
inmunodeprimidos
Prevención
de la enfermedad
Tratamiento
anticipado
i.v.:vía intravenosa; v.o.:víaoral.
Aciclovir(i.v.) 5 mg/kg/8 h i.v.
Aciclovir(v.o.] 400 mg/8 h
800mg/12 h
200mg/5 veces al día
Valaciclov
ir 1 g/12 h
500 mg/12 h
Aciclovir(i.v.l 1Omg/kg/8 h i.v.
Aciclovir lv.o.) 400 mg/12 h
Valaciclovir 500mg/1 vez al día
Aciclovir(i.v
.J 10-12mg/kg/12 h
Aciclovir lv.o.l 600-800 mg/5 veces al día
Valaciclovir 1 g/6 h
1g/8 h
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h
Valganciclovir 900mg/12 h
Foscarnet 90-120 mg/12-24 h
Valganciclovir 900mg/12 h
Cidofovir 5 mg/kg/1-2 semanas
Valganciclovir 900mg/1 vez al día
Valganciclovir 900mg/1 vez al día
Reservar la formulación i.v.para las formas graves
(generalmente primoinfección]
Forl'l'lascomunes de la infección [estol'l'latitis
y herpes genitall
Primoinfección
Episodios recurrentes
Riesgo de nefropatía cristalina
A partir de más de 9 episodios/año
Pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad
diseminada
Tratamiento para enfermedad leve o localizada
Tratamiento de elección para la enfermedad grave.
Riesgo de mielosupresión
Tratamiento de la enfermedad leve-moderada
Tratamiento de rescate en caso de toxicidad
o resistencia
Riesgo de nefrotoxicidad y alterac iones
electrolíticas
Pacientes inmunodeprimidos asintomáticos
con evidencia de infección. La duración
del tratamiento es, habitualmente, 14-21 días
Alternativa a foscarnet como tratamiento
de segunda línea
Riesgo de nefrotoxicidad
Generalmente para enfermos trasplantados
durante los 3-6 meses tras el trasplante
Riesgo de mielosupresión
Pacientes inmunodeprimidos asintomáticos
con evidencia de infección. La duración del
tratam iento es, habitualmente, 14-21 días
Mecanismo de acción y actividad antivírica Indicaciones clínicas
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir, por lo que su
mecanisn10 de acción y su actividad son iguales a los expues-
tos para dicho fármaco.
Farmacocinética
El valaciclovir se absorbe rápidamente por vía oral, presenta
una biodisponibilidad oral 3-5 veces superior a la del aciclo-
vir y alcanza w1os niveles séricos similares a los que se obtie-
nen con aciclovir por vía intravenosa .
Tras su absorción, el valaciclovir se hidroliza liberando
aciclovir y valina. A partir de este momento, la farn1acociné-
tica del valaciclovir es igual a la del aciclovir.
Efectos adversos
Por razones obvias, el perfil de toxicidad del valaciclovir es
muy similar aldel aciclovir. Excepciona lmente se han descri-
to asociados a la utilización de valaciclovir, pero no a la de
aciclovir, casos de síndrome urémico-hernolícico .
Q
Las indicaciones clínicas del valaciclovir son las mismas que
las de aciclovir, si bien su posología es más cómoda . En con-
creto, el valaciclovir ha demostrado ser superior al aciclovir
en el tratamiento del herpes zóster en pacientes inmuno-
competentes mayores de 65 años.
Penciclovi r-f a mc iclovi r
El penci clovir es un análogo acíclico de la guanosina con
actividad clínicamente relevante frente a algunos virus her-
pes. El famciclovir es un profárn1aco del penciclovir (diace-
tiléster de penciclovir) que tiene una biodisponibilidad por
vía oral del 77 o/oy que, tras su administración oral, es rá-
pidamente transformado en este último fármaco (fig. 53-1).
Mecanismo de acción y actividad antivfrica
El mecanismo de acción del penciclovir es similar al del aci-
clovir. Una vez convertido en penciclovir-trifosfaco, interrum-
pe la cadena de nucleócidos y aborta la replicación del virus.
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1 ' .,
Virus del herpes simple
CAPÍTULO 53 Fármacos ant ivíri cos 861
~ Membrana celular
1
HO V Aciclovir
1
Timidincinasa
t del herpes
P-0--¡_,,0

Acíclovir-
monofosfato
P -P-07,..,0 Aciclovir
-
difosfato

P-P -P-<>
CITOPLASMA
NÚCLEO
Aciclovir
-
trifosfato
o
1
@·- p = 0
1
o
ADN-polimerasa
del herpes
1
o . p - (Y
1
o
~ 2
1
~
1
~ - 11"
- o-
,
o
1
~ = P -<er
-
1
g
Figura 53-2. Mecanismo de acción del aciclovircomo ejemplo de la activid
ad antivíricafrente a virus herpes de los análogos de nucleósidos.
Su actividad antivírica es muy sitnilar a la del aciclovir,
siendo especial1nente activo frente a VHS-1., VHS-2, VVZ,
con menor actividad frente a CMV y VEB. Asimismo, exis-
te resistencia cruzada entre el aciclovir y el penciclovir.
Farmacocinetica
El penciclovir apenas se absorbe por vía oral El famciclovir,
un profárn,aco de penciclovir, tiene una excelente biodispo-
nibilidad oral. La semivida plasmática es corta (unas 2 ho-
ras); sin e1nbargo, las concentraciones intracelulares de la
forma activa (pe11ciclovir-trifosfato) se mantienen elevadas
durante mucho tiempo , lo que permite una dosificación có-
moda del fármaco. Tiene un metabolismo hepático escaso y
el 70 o/ode la dosis administrada se elimina por el riñón sin
cambios, por lo que es necesario ajustar la dosis en caso de
insuficiencia renal.
Efectos adversos
El famciclovir es un fármaco muy bien tolerado . Las reaccio-
nes adversas más frecuentes son cefalea, náuseas y vóm itos, y
no se ha observado toxicidad hepática o hernatológica tras su
utilización.
Indicaciones clínicas
Q
El famciclovir ha demostrado ser útil en el tratamiento del
herpes zóster, herpes genital y herpes labial. Asimismo, es
eficaz e11la prevención del herpes genital recurrente.
El penciclovir en crema al 1 o/oes útil en la reducción de
las molestias locales del herpes labial cuando se administra
precozmente.
Ganciclovir
Es un análogo acíclico de la guanosina, con una actividad
frente al CMV 1Oveces superior a la del aciclovir. De hecho ,
la prevención y el tratamiento de las infecciones por CMV
son la principal indicación del ganciclovir (fig. 53-1) .
Mecanismo de acción y actividad antivírica
El mecanisn10 de acción del ganciclovir es similar al del aci-
clovir; tras ser tra11sforn1adoen ganciclovir-trifosfato, actúa
con10 finalizador de la cadena de ADN .
Con10 se ha n1encionado previamente, el gancic lovir es
rnucho n1ás activo que el aciclovir y el penciclovir frente al
CMV y al virus del herpes humai10 6 (VHH-6) dada lama-
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862 SECCIÓNX Quim ioterapia antiinfecciosa y antitumoral
yor afinidad de la timidincinasa de estos virus por el fárma-
co, y es igual de activo que estos fármacos frente al VHS y al
VVZ . Su actividad frente al VEB es escasa.
La resistencia al ganciclovir aparece de modo similar a la
del aciclovir, 1nediante mutaciones en el gen Ul-97, que no
produce timidincinasa o no reconocen al ganciclovir como
sustrato, o excepcionaln1ence cua11do la ADN-polimerasa
del virus no es capaz de incorporar el ganciclovir-trifosfato a
la cadena (n1utaciones en el gen UL-54).
Farmacocinética
El ganciclovir puede administrarse tanto por vía oral como
por vía intravenosa y, excepcionalmente, por vía intravítrea .
La biodisponibilidad oral del fármaco es escasa (inferior al
1O%), por lo que sólo es eflcaz por esta vía cuando se admi-
nistran dosis muy elevadas (3 g/día).
El fármaco se distribuye amplian1ente por el organismo y
alcanza concentraciones en el LCR del 30-68 o/ode las plas-
máticas, con una 1nínin1a unión a proteínas. Cruza la barre-
ra placentaria y se elimina por la leche marerna. La semi vida
plasmática es de 2-4 horas, y se elimina casi en su totalidad
sin modificaciones a través del riñón, por lo que es necesario
disminuir la dosis en el caso de insuficiencia renal.
Efectos adversos
La toxicidad medular reversible (fundamentalmente, neu-
tropenia) es el efecto adverso más frecuente asociado al uso
de ganciclovir. Aparece en el 20-40 o/ode los pacientes y es
n1ás frecuente en traca111ientosprolongados, en los pacientes
con menor reserva medular (trasplantados, enfermos con
sida) y cuando se usa con otros fármacos que también indu-
cen aplasia medular (p. ej., citosráticos, cotrimoxazol). Asi-
1nismo, el uso de ganciclovir se ha asociado con menor fre-
cuencia con fiebre, exantema cutáneo y elevación de las
enzin1as hepáticas.
Excepcionalmente se han descrito alteraciones neurológi-
cas y de la función renal. La administración por vía oral se
asocia en ocasio11escon náuseas, vómitos y diarrea, siendo la
toxicidad medular 1nenos común que con la for1nulación
intravenosa.
Aunque la actividad del ganciclovir se extiende a codos los
virus l1erpes, dado que es más tóxico que el aciclovir y el
Q
penciclovir, su utilización se restringe a la prevención y el
tratamiento de la infección por CMV En ese sentido, el
ganciclovir es el fármaco de elección en la prevención y el
tratamiento de la infección por CMV en los pacientes in-
munodeprimidos y en recién nacidos con infección congé-
.
n1ta.
Valganciclovir
El valganciclovir es el L-éster valina de ganciclovir (fig. 53- 1).
A semejanza de lo ya descrito con respecto al valaciclovir, su
biodisponibilidad oral es superior a la del ganciclovir, en el
que se transforma co1npleta1nente tras su absorción .
Mecanismo de acción y actividad ant1vírica
El valganciclovir es un profármaco de ganciclovir, por lo que
su mecanismo de acción y su actividad son iguales a los ex-
puestos para dicho fármaco.
Farmacocinética
El valganciclovir tiene una buena biodisponibildad oral
(60 %). SLt absorción es n1ayor si se toma con la co1nida.
Tras una dosis de 900 mg se obtienen picos séricos algo infe-
riores a los obtenidos con ganciclovir intravenoso, pero muy
superiores a los conseguidos con ganciclovir oral. Tras su ab-
sorción, se rransfor1na completamente en ganciclovir y, a
partir de aquí, su 1necabolis1no, difusión y eliminación son
las de este último.
Efectos adversos
Los efectos adversos del valganciclovir son similares a los del
ganciclovir oral.
El valganciclovir, en dosis de 900 mg cada 12 horas, ha de-
Q
mostrado ser tan eficaz como el ganciclovir intravenoso en el
tratamiento de la retinitis por CMV en los pacientes con sida
y en el tratamiento de infecciones sin riesgo vital en pacientes
trasplantados . Asimismo, la administración de 900 mg/día es
Q
el tratamiento de elección en la prevención de la infección
por C1'v1V
en los receptores de trasplantes.
Brivudina
Es un análogo de la timidina con excelente actividad frente
a VI-IS-1y VVZ . Tiene una buena absorción oral y una se-
mivida prolongada, gue pennite su administración una sola
vez aldía. Está disponible en España para el tratamiento del
herpes zóster. La administración simultánea de brivudina
con el a11tineoplásico 5-fluorouracilo está formalmente con-
traindicada por el elevado riesgo de aplasia medular y toxici-
dad gastrointestinal grave.
Triflu ridina
La trifluridu1a es w1 análogo halogenado de la desoxiuridina
con actividad in vitro frente a herpesvirus y adenovirus que,
ad1ninistrado por vía siscé1nica, es muy tóxico. Su única indi-
cación clínica es el tratamiento de la queratoconjuntivitis por
herpes simple, en la que se usa por vía tópica (solución oftál-
mica al 1 %) aprovechando su excelente absorción cornea!.
Análogos de los nucleótidos
Cidofovir
Es un análogo acíclico fosforilado de la citosina, con una
excelente actividad in vitro frente a codos los virus herpes,
utilizado en la cl.ínica en ocasiones para el tratamiento de la
retinitis por CMV en los pacientes con sida.
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Al contrario que los análogos de los nucleósidos, el cidofovir
• • I• • •I •I•
no requiere enzimas v1r1caspara eJercer su acc1on ant1v1r1ca.
Es fosforilado directa1nente por cinasas celulares y actúa
con10 un inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa del
virus. Este mecanis1no de acción explica su 1nayor toxicidad
y espectro de actividad antivírica, así co1no el l1echo de que
conserve su actividad en cepas de virus herpes resistentes al
aciclovir, el famciclovir o el ganciclovir.
La actividad antivírica del cidofovir in vítro se extiende a
codos los virus herpes, incluidos el CMV y el VEB, inclu-
yendo las cepas resistentes a los análogos acíclicos de los nu-
cleósidos mediante mutaciones en las cinasas víricas, y otros
1nuchos virus, entre ellos los polio111avirus(virus BK y JC),
adenovirus y virus de Ébola.
Farmacocinética
El cidofovir no se absorbe por vía oral y sólo se administra
por vía intravenosa o incravítrea. Su semivida es muy larga
(20-30 horas), lo que permite su administración semanal. Se
elimina sin cambios por la orina en w1 80 %.
Efectos adversos
El cidofovir es un fármaco nefrotóxico, aunque la toxicidad
renal puede reducirse con la adtninistración simultánea de
probenecid . Además, el cidofovir puede producir neutrope-
nia, fiebre y acidosis 1netabólica.
Q
La principal indicación clínica del cidofovir es el tratamien-
to de la retinitis por CMV en los pacientes con sida, en los
que es una alternativa al ganciclovir y al foscarnet (v. más
adelante).
Brincidofovir
Es un profár1naco del cidofovir con una bue11abiodisponibi-
lidad por vía oral. Comparte , por lo tanto, la mayor parte de
las propiedades de éste. Se encuentra en las últimas fases de
investigación previas a su comercialización, habiéndose rea-
lizado ensayos clínicos en la prevención de la infección por
CMV en el trasplante de n1édula ósea, en infecciones dise-
minadas por adenovirus en niños inmunodeprimidos y, de
,
forma anecdótica, en pacientes con fiebre de Ebola.
Análogos de los pirofosfatos : foscarnet
El foscarnet es un análogo orgánico del pirofosfato inorgáni-
co, con actividad frente a gran variedad de virus (6g. 53-1) .
El foscarnet no requiere fosforilación intracelular, ya que se
une directamente a la ADN-polimerasa del virus en el lugar
de unión del pirofosfato e impide la liberación de éste a par-
tir de los desoxinucleósidos-trifosfato y la elongación del
ADN . Excepcionalmente, algunas cepas víricas con muta-
ciones en la ADN-polimerasa pueden ser resistentes al fos-
carnet.
Tiene actividad frente a todos los virus herpes, incluidos
los resistentes a los análogos de los nucleósidos, VTH y VH B.
Farmacocinética
El foscarnet debe administrarse por vía intravenosa, puesto
que por vía oral no se absorbe . No se metaboliza, difunde
bien a los tejidos, incluidos el LCR y el hueso , y se elimina
de for1na exclusiva por la orina.
Efectos adversos
La nefrotoxicidad, en general reversible, es el principal efec-
to adverso. Aparece hasta en el 30 o/ode los pacientes y es
mayor en los que reciben otros fármacos nefrotóxicos (ci-
closporina, aminoglucósídos, etc.), y menor si se hidrata
bien al paciente. Asimismo, el foscarnec puede producir im-
portantes alteraciones iónicas, como hipocalcemia , hipercal -
ce1nia, hipofosfacemia, hiperfosfatemia, hipomagnese1nia e
hipopocasen1ia.
Con n1enor frecuencia, la utilización de foscarnet se ha
asociado con convulsiones, cefalea, fiebre, úlceras en las mu-
cosas y en el pene, anemia y leucopenia.
~ El foscarne_t es ~na alternati~a válida y _i11eno_s,
n,ielot?xjca
que el ganc1clov1ren el tratan11ento de la 1nfecc1onpor CMV
e11los pacientes inmunodeprimidos. Además, es el trata-
miento de elección de las infecciones por virus herpes resis-
tentes a los análogos de los nucleósidos. Su actividad frente
al VHB es irrelevante desde el punto de vista clínico.
Maribavir
Es un derivado benzoimidazólico con actividad inhibidora
frente a CMV y VEB . Su mecanismo de acción es novedoso,
pues no requiere fosforilación , y parece bloquear la libera-
ción de los viriones del núcleo celular. Curiosamente, inter-
fiere en la acción de una cinasa (UL-97) que es utilizada por
el ganciclovir para fosforilarse y ejercer su actividad, por lo
que la administración simultánea de maribavir y ganciclovir
no es aconsejable. Los estudios clínicos realizados hasta al10-
ra han demostrado su inferioridad en comparación con el
ganciclovir en la prevención de la infección por CMV en
pacientes traspla11tados, aunque se ha utilizado con éxito e11
el tratamiento de infecciones graves por CMV resistentes a
este fármaco .
Letermovir
Es un fármaco de reciente aparición con actividad frente a
CMV, con un novedoso mecanismo de acción que consiste
en inhibir la enzima terminasa. Ofrece, por lo ta11to, una
alternativa en la prevención y el trata1nienro de las infeccio-
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864 SECCIÓN X Quimioterapia antiinfecciosa y antitumoral
0 ANTIVÍRICOSPARAINFECCIONESPORVIRUSHERPES
• El aciclovir ha demost rado ser eficaz en el tratamie nto de las
infecciones por VHS
-1,VHS
-2y WZ.
• Las indicaciones clínicas del valaciclovirson las mismas que
las del aciclovir, aunque su posología es más cómoda. En con-
creto, el valaciclovir ha demostrado ser super ior al aciclovir en
el tratamien to del herpes zóste r en pacientes inmunocompe-
tentes mayores de 65 años .
• Elfamciclovirha demostrado ser útil en el tratam iento del her-
pes zóster, el herpes genital y el herpes labial. Asimismo, ha
demost rado ser útil en la prevención del herpes genital recu-
rrente.
• Aunque la actividad del ganciclovirse extiende a todos los virus
herpes, dado que es más tóxico que el aciclovir y el penciclovir,
su utilización se restringe a la prevención y el tratamiento de la
infección por CMV.
Eneste sentido, el ganciclovir es el fármaco
de elección en la prevención y el tratam iento de la infección por
CMVen pacientes inmunodeprimidos y en recién nacidos con
infeccióncongénita.
• El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir, por lo que
su mecanismo de acciónyactividad son iguales a los expuestos
para dicho fármaco. El valganciclovir ha demostrado ser tan
eficaz como el ganciclovir intravenoso en el tratam iento de la
retinitis por CMVen pacientes con sida y en el tratam iento de
infecciones sin riesgo vital en pacientes trasp lantados. Por otra
parte, también es el tratam iento de elección en la prevención
del CMVen los receptores de trasplante.
• La principal indicación clínica del cidofovires el tratamiento de
la retinitis por CMVen pacientes con sida, en los que es una
alternat iva a gancicloviry foscarnet.
• El foscarnet es una alternat iva válida y menos mielotóxicaque
el ganciclovir en el tratamiento de la infección por CMV
en pa-
cientes inmunodeprimidos. Además, es el tratamiento de elec-
ción de las infecciones por virus herpes resistentes a los aná lo-
gos de nucleósidos.
nes por este virus, incluidas las cepas resistentes alganciclo-
vir o al foscarnet. Se encuentra en fase de ensayos clínicos
para evaluar sus indicaciones .
Fármacos antigripales
Este grupo de fármacos antivíricos se caracteriza por tener
utilidad clínica en el tratamiento de la infección por el virus
de la gripe. Comprende dos grupos: las an1inas tricíclicas y
los análogos del ácido siálico.
Aminas tr icíclicas
Amantadina
Es tma amina tricíclica con actividad exclusiva frente al virus
de la gripe A (fig. 53- 1).
Su mecanis1no de acción no es bien conocido, pero al
parecer inhibe la descapsidación del virus de la gripe una vez
que éste ha penetrado en la célula (fig. 53-3) .
Se absorbe bien por vía oral, no se metaboliza, tiene una
semivida de 12-17 horas y se elimina por el riñón.
La toxicidad neurológica (letargia, ansiedad, insomnio,
confusión, temblores , etc.) es el principal efecto adverso del
fárm_acoy es especialmente frecuente en los ancianos. Asi-
m ismo, puede producir, diarrea, exantema cutáneo y algu-
nos efectos colinérgicos como retención urinaria.
Se utiliza en la prevención y el tratamiento (en este último
caso sólo si se administra precozn1ente) de las infecciones por
el virus de la gripe A. También como antidiscinético en las
fases iniciales de la enfern1edad de Parkinson (v. cap. 15).
Rimantadi na
Es un fárn1aco similar a la amantadina (flg. 53-1), con un
importante metabolismo hepático y cuya principal ventaja
es una 1nenor incidencia de efectos adversos . Las indicacio-
nes clín icas de la rin1antandina son las mismas que para la
an1antadina.
Análogos del ácido siálico
Zanamivir
El zanamivir es un análogo del ácido siálico que inhibe espe-
cíficamente la neuraininidasa del virus de la gripe (flgs. 53-1
y 53-4).
Mecanismode accióny actividadantivírica
El zanamivir es un ilu1ibidor de la neuraminidasa del virus de
la gripe, molécula que le permite entrar y salir de las células
que infecta. Tiene actividad frente a los virus de la gripe A y B.
Farmacocinética
El zanam ivir se adn1inistra por inhalación oral y alcanza con-
centraciones elevadas en la 1nucosa de las vías respiratorias
superiores. Menos del 15-20 o/ode la dosis administrada di-
funde al organis1no y es eüminado sin cambios por la orina.
Efectosadversos
Menos del 5 o/o
de los pacientes tratados con zanamivir expe-
rimentan efectos secundar ios, la 1nayoría leves, entre los cua-
les el más importante es el broncoespasmo.
Indicacionesclínicas
~ El zanan1ivir ha demostrado ser capaz de acortar la duración
de la gripe si se adm inistra en las primeras 48 horas del co-
{) ANTIVÍRICOSPARALOSVIRUSDELAGRIPE
• La amantadina es una amina tricíclica con actividad exclusiva
frente al virus de la gripe A.
• El zanamivires un inhibidor de la neuram inidasa del virus de la
gripe, molécula que le permite entrar y salir de las células que
infecta. Elzanamivir tiene actividadfrente a los virus de la gripe
A y B. Ha demostrado ser capaz de acor tar la duración de la
gripe si se administra en las primeras 48 horas del comienzo
del cuadro. Por otro lado, la administ ración de zanamivir es ca-
paz de prevenir la aparición de gripe en el caso de epidemias
comunitarias. Se administra a través de inhalación oral.
• El oseltamivir es un fármaco muy similar al zanamivir, con la
importante diferencia de que se administra por vía oral, por lo
que se ha convertido en el fármaco de elección en el tratamien-
to de la gripe.
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ARN-polimerasa
HA (hemaglutinina)
M2 (canal iónico)
Neuroamidinasa
Bicapa lipídica
Arnantadina desacopla
la proteínaM2 inhibiendo
la descaps
idación del virus
Figura 53-3 . Mecanismo de acción de las aminas tricíclicas frente al virus de la gripe.
mienzo del cuadro . Por orro lado, la administración de zana-
1nivir es capaz de prevenir la aparición de gripe en caso de
epiden1ia.scomunitarias.
Oseltamivir
aEl oseltamivir es un fármaco muy similar al zanamivir
(figs. 53-1 y 53-4), que presenta la importante diferencia
de que se administra por vía oral (biodisponibilidad del
70 %), razón por la cual se ha convertido en el fár1naco d.e
elección en el trata1niento de la gripe. Es un fármaco muy
seguro, y sólo el 5-1Oo/ode los pacientes presentan náuseas
, .
y VOmltOS.
Estudios recientes , aparecidos a partir de la pandeinia de
gripe de 2009, han den1ostrado su eficacia en la prevención
de complicaciones (1nortalidad, neumoní a, necesidad de in-
greso hospitalario, etc.) en pacientes con gripe mayores de
65 años o inmunodeprilnidos, i11clusosi su administración
se produce más allá de las primeras 4811oras tras el comienzo
de los síntomas.
A Actividad
neuraminidasa
Célula
Peramivir
El pera1nivir es un fármaco simi lar al zai1anúvir y al oselta-
1nivir, disponible para administración intravenosa en pa-
cientes con neumonía gripal grave. Tien e alguna diferencia
estructural que lo hace ser activo frente a cepas de gripe re-
sister1tes a los otros inhibidor es del :icido siálico.
de la infección por el virus de la hepatitis B
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es una cat1-
sa excepcional de hepatitis fulminante , de hepatitis crónica y,
eventualmente , de cirrosis hepática y cáncer de lúgado . En el
mundo occidental, las cainpañas n1asivas de vacunación han
conseguido disn1inuir 1nucho la frecuencia de la infección
por este virus. No ocurre lo Jnismo en África y el sudeste
asiático, donde es w1 problema de salud pública de primera
magnitud. Para su tratamiento se utilizan análogos de los nu-
cleósidos y análogos de los nucleótidos (tabla 53-3).
• Receptor de neuraminidasa
Núcleo
• ••••
••
Receptor
conteniendo--
ácido siálico
Recept
or
conteniendo - • ~
ácido siálico
Membrana
celular
Virión
Virión
✓ Hemaglutinina
..
✓
•
•
• Liberación
------·
: de nuevosviriones
~ lnhibidor ¡;
t(' neuraminídasa
'
,
.~ - x----
·-~~-
1!
~~!~~
!9!1
....•
.:
t.;:
~ de nuevosv1
nones
Replicación
vírica
.. 1
Replicación
, .
v1r1
ca
de
tenida
Figura 53-4. Mecanismo de acción de los inhibidores del ácido siálico frente al virus de la gripe.
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866 SECCIÓNX Quim ioterapia antiinfecciosa y antitumoral
Tabla 53-3. Tratamiento antivírico de la infección
por el virus de la hepatitis B
F ÁRMACO D0s1s
Lamivudina 100mg/1 vez
al día
Emtri
citabina 200mg/1 vez
al día
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir
v.o.; vía oral.
0,5 mg/1 vez
al día
600mg/1 vez
al día
300 mg/1 vez
al día
T OXICID
AD
Bien tolerado
Acidosis
láctica
Miopatía
Acidosis
láctica
Hepatitis ,,de
rebote»
Bien tolerado
Acidosis
láctica
Hepatitis
«de rebote»
Miopatía
Neuropatía
periférica
Acidosis
láctica
Nefrotoxicidad
Acidosis
láctica
Hepatitis
«de rebote»
Análogos de los nucleósidos
Lami vudina
COME
NTARIOS
·--
Aparición
de mutantes
resistentes
hasta en el
30 % de los
casos
Resistencia
cruzada
con cepas
mutantes
resistentes
a lamivudina
Alta barrera para
la aparición
de resistencias
Aparición
de resistencias
hasta en e'l
25 % de los
casos a las
96 semanas
de tratamiento
Alta barrera para
la aparición
de resistencias
La lamivudina (fig. 53-1) es w1 fármaco que se describirá en
~ profundidad en el tratain.iento del sida . Adernás de su activi-
dad frente alVIH, se utiliza en el tratamie11code la infección
crónica por el VHB. Su principal inconveniente es la apari-
ción de mutantes resistentes, que ocurre hasta en el 30 % de
los casos 1 año después de iniciar el tratamiento . La apari-
ción de nuevos fármacos (v. más adelante) ha reducido mu-
cho su pape l en el tratamiento de la infección por el VHB.
Telbivudin a
Q
Es un análogo sin rético de la timidina con actividad frente al
VHB .Al contrario que otros fármacos activos frente alVHB ,
la telbivudina carece de actividad frente al VIH. Se absorbe
bien por vía oral y se excreta por filtración glomerular , co11
una eliminación terminal de 30 -50 horas . .
La forma trifosfato
de telbivudina inhibe la ADN-polimerasa del VHB . Es más
potente que la lamivudina en la reducción de la carga viral en
suero pero, globalmente , ofrece resultados clínicos sin1ilares y
su uso se asocia con la aparición de hasta un 25 o/o
de mutan-
tes resistentes tras su uso prolongado. Es un fármaco general-
mente bien tolerado. Neuropatía periférica y miopatía son
efectos adversos raros, pero singulares, de este fármaco, cuya
aparición obliga a suspender su administración.
Entecavir
~ Es un análogo de la guanosina que inhibe de manera selecti-
va y muy potente la replicación del vtIB . Se absorbe muy
bien por vía oral, logrando una semivida intrac elular prolon -
gada, qu e permite su administración una sola vez al día. Es
eliminado por el riñón 1nedianre filtración glo1nerular y se-
creción acr.ivatubular. Es clarainente superior a la la1nivudi-
na, tanto en su actividad antivírica como en su barrera a la
aparición de resistencias. Es un fárn1aco bien tolerado, que
raras veces produce cefalea, inson1nio, diarrea y, excepcional-
mente, acidosis láctica.
Emt ri citabina
Q
La en1tricitabina es un análogo de la ~itidina c~~ una ~c-tivi-
dad muy potente frente al VI-IB. Tiene tainbren act1v1dad
frente al VIH , por lo que sus caracte rísticas fai·n1acológicas
se estudiarán en profundidad en el c.ratamiento del sida. En
el tratamiento de la infección por VHB, se utiliza en muchas
ocasiones en combinación con renofovir, por la frecuente
aparición de cepas resistentes cuando se utiliza en monotera -
pia. La resistencia cruzada entre lan1ivudina y emtricitabina
es común en cepas del VHB .
Análogos de los nucleótidos
Adefovir
Q
El adefovir es un análogo de la adenina con actividad in vitro
frente alVHB, al VIH y a algunos virus herpes. Su mecanis-
mo de acción es similar al del cidofovir, y no requiere cinasas
I • • • /
v1r1caspara eJercer su acc1on.
El adefovir no se absorbe por vía oral, por lo que en la
práctica se utiliza un profármaco (adefovir dipivoxil) que le
conf1ere una biodisponibilidad del 40 %. Su semivida es de
16-18 horas y se excreta por el riñón. En dosis altas(> 100 n1g)
y en tratam ientos prolongados produce toxicidad renal en
más del 20 % de los casos. En las dosis en que se utiliza habi-
tualmente (10 mg) es un fármaco seguro, siendo la cefalea, la
astenia y la dispepsia los efectos adversos más frecuentes. En la
actualidad, el adefovir se emplea en el tratamiento de la infec-
ción crónica por elVHB , generalmente en combinación con
larnivudina para paliar la aparición de resistencias. Su activi-
dad es inferior a la del tenofovir (v. rnás adelante).
Tenofovir
Q
Es un análogo acíclico de laadenina, con tu1a actividad muy
potente frente al VHB y al VIH , y cuyas características se
estudiarán con detalle e11la parre de este capítulo dedicada a
los antirretrovira les. Junto con entecavir es, en el mornento
actual, el fármaco más frecuentemente utilizado en el trata-
miento de la infección crónica por VI-IB.
de la infección por el virus de la hepatitis C
El virus de la hepatitis C (VHC) infecta a casi 200 millones
de personas en el inundo, siendo una de las causas principales
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0 ANTIVÍRICOSPARAINFECCIONES
PORELVIRUS
DELAHEPATITISB
• Lamivudina, emtri citabina y tenofovir se utilizan en el trata-
miento de la infección por el VIHen combinación con otros an-
tirretrovi
rales y también son activosfrentealVH
B.
• Latelbivudina es Unaná logosintético de la timidina con activi-
dad frente al VHB
. Al contrar io que otros fármacos con activi-
dad frente al VHB
, carece de actividadfrente alVIH.
• El entecavir es un análogo de la guanosina que inhibe de ma-
nera selectivay muy potente la replicación del VHB.
• El adefovir es un análogo de la adenina con actividad in vitro
frente al VHB,elVIHy algunos herpesvirus.
de cirrosis hepática y de cáncer de hígado en el mundo desa-
rrollado, incluido nuestro país. En la infección por VHC se
distinguen distintos genotipos del virus (hasta 11), aunque
los genotipos 1-4 son responsab les de más del 95 º/4de las
infecciones. Los genotipos tienen diferente distribución geo-
gráfica (en España es mayoritario el genotipo 1), distinto
comportamiento biológico (el genotipo 1 es el n1ás agresivo)
y diferente respuesta al tratarniento (v. más adelante) .
Interfero nes
Los incerferones son proteínas producidas por las células eu-
cariotas, con especificidad de especie, en respuesta a múlti-
ples estímulos y que posee11una amp lia actividad antivírica.
Los interferones ~ y y carecen, en el momento actual, de
indicaciones para el tratamiento de las infecciones produci-
das por virus.
El mecanismo de acció11de los interferones 110es comple-
tamente conocido, pero, sin duda, carecen de actividad an-
tivírica directa. Más bien parece que provocan en la célula
infectada la producción de proteínas natura les que inhiben
la replicación de los virus .
Existen varios tipos de int erferón a. en el 1
n ercado (fig.
53-1) , bien naturales, bien recombinantes . Son moléculas
que no se absorben por vía oral y se administran por vía in-
tramuscular, subcutánea o intralesional en el caso de los
condilomas acurninados (por vía intravenosa su sernivida es
muy corta) y su actividad antivírica se mantiene durante va-
rios días .
La util ización de interferón a se asocia con mucha fre-
cuencia a efectos secundarios. El más frecuente es la apari-
ción de w1 <<síndrornegripal>,,que afecta hasta al 75 o/o
de los
pacientes y que aparece precozmente después de su adminis-
tración y tiende a mejorar tras las primeras semanas de trata-
miento . Con menor frecuencia, el uso de interferón a pro-
duce alteraciones gastrointestinales, neuro lógicas (depresión,
insornnio, trastornos de la personalidad, convulsiones), alo-
pecia, alteraciones metabó licas, úlceras bucales y exacerba -
ción de las enfermedades autoinn1unes (lupus, artritis reu-
matoide, etc.) .
La principal indicación clú1ica del interferón a es la in-
fección crónica por VI-IC y VHB, en dosis que varían entre
5 y 1O n1illones de u11idades, 3 veces a la semana durante
6-12 meses.
El interferón a pegilado (pegincerferón) es una presenta -
ción con unas características farmacocinéticas que permiten
CAPÍTULO 53 Fármacos ant ivír icos 867
una dosificación más cómoda (1 ve:z,a la sen1ana) y parece
algo más eficaz en el tratamiento de la hepatitis crónica por
VHC .
Análogosde los nucleósidos
Ribavirina
La ribavirina es un análogo de la guanosina que en su molé-
cula presenta un ani llo inco1np leto de purina (fig. 53-1) y
que tiene actividad in vitro frente a una gran cantidad de
.
virus.
El mecanismo de acción de la ribavirina no se conoce con
precisión y probablemente varíe según el tipo de virus invo-
lucrado . Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilar-
se en el interior de la célula para ejercer su acción y que para
ello utiliza cinasas celulares.
La ribavirina es un fármaco ancivírico de amplio espectro
que in vitro tiene actividad frente a los virus de la gripe A y
B, de las paperas, parainfluenza, virus respirator io sincitial
(VRS), herpes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y
muchos otros. Sin embargo, su actividad clínica, como se
analizará más adelante, es mucho más limitada.
Farmacoci nética
La ribaviri na puede administrarse por vía oral, intravenosa o
en aerosol. Por vía oral tiene una biodisponibi lidad acepta-
ble (50-60 %), similar a la que se obtiene por inhalación,
aunque por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10
veces superiores. Su farmacocinética es compleja, acwnulán-
dose en las células, sobre todo en los hematíes, donde se
metaboliza parc ialmente, eliminándose el 30-40 o/ode la do-
sis por el riñón sin cambios.
Efectos adversos
La ribavirina ha dernostrado ser teracogénica y mucagénica,
por lo que su uso está contraindicado durante el embarazo, y
las personas que la toman (tanto varones como mujeres) de-
ben en1plear medios anticonceptivos durante su uti lización.
.
El efecto adverso más importante del uso prolongado de riba-
virina es la anemia, que es dosis-dependiente y reversible.
Con menor frecuencia, los pacie11tespueden referir náuseas,
vómicos, cefalea e insomnio. Su administración en aerosol
puede producir irritación conjuntiva!, exantema cutáneo y
broncoespasmo . Los trabajadores sanitarios que administran
ribavirina en aerosol a sus pacientes deben ton1ar medidas de
protección para reducir al míni1no la exposición al fármaco.
n
La ribavirina administrada por vía oral, durante 6-12 n1eses
jtu1to a interferón o en períodos más cortos (12 semanas)
junto a alguno de los 11uevosfár1nacos con acción directa
(v. 1násadelante), es utilizada en el tratamiento de la hepati -
tis por el VHC.
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868 SECCIÓNX Quimioterapia antiinfecciosa y antitumoral
La ribavirina en aerosol se ha utilizado en el tratamiento
de la infección grave por el VRS en los niños . En la actuali-
dad , su eficacia en esta indicación es motivo de controversia.
Asimismo, la ribavirina es el tratan1iento de elección de la
fiebre de Lassa (arenavirus), y se ha utilizado en ocasiones en
el tratamiento de otras infecciones graves producidas por
otros virus, co1no gripe, parainfluenza, arbovirus , etc., con
resultados contradictorios.
Fármacos con actividad directa frente al virus
de la hepatitis C
Q
El tratamiento tradicional de esta infección con interferón y
ribavirina 110es muy eficaz y se asocia con frecuentes efectos
adversos. Avances en el conocimiento del ciclo vital del virus
han pertnitido en los últimos aúos una explosión de fárma-
cos que, al contrario que el interferón, inhiben específica-
mente diferentes mecanismos biológicos del virus (figs. 53-5
y 53-6). Por este motivo, estos fármacos se agrupan bajo el
término «antivíricos de acción directa ». Dado que éste es un
campo en rápida evolución en el 1nomenco de escribir este
capítulo, recomendamos al lector interesado actualizar los
datos aquí suministrados . En los ensayos iniciales, estos nue-
vos antivíricos se asociaron con interferón y/o ribavirina ,
obteniendo porcentajes de curación por encima del 90 %.
Más recientemente, existen estudios que han confirmado
Ci
tosol'
----. ___
Fusióny
descapsldación
Transfación
Virus
Endocitosis
porcentajes similares de cttración utilizando combinaciones
de estos fármacos en regímenes libres de interferón y ribavi -
rina con una excelente tolerancia. No es la intención de este
texto revisar en profundidad todos estos fármacos en este
1non1
ento, ni parece sensato ofrecer guías de tratami ento
que, con toda seguridad, se modificarán en los próximos
1neses. Hoy en día, las recomendaciones actualizadas sobre
el uso de estos fártnacos pueden consultarse en el siguiente
documento de la Asociación Espaúola para el Estudio de las
Enfern1edades 1--Iepáticas:
http ://aeeh.es/wp-content/uploads/
20 15/04/II-Co nferen cia-de-co nsenso -sobre-el-tratamiento-
de-la-he patitis-C-d e-la-AEEH. pdf.
Según su mecanismo de acción se reconocen los siguien -
tes grupos:
lnhibidores de la NS58-ARN-polimerasa. Existen dos tipos:
lnhibidores análogos nucle6sidos o nucleótidos. Entre elJos
destaca sofosbuvir . Se caracteriza por ser muy activos frente
a todos los genotipos del virus y por una elevada barrera a la
aparición de resistencias. Es uno de los fármacos más utiliza-
dos por su buena tolerancia y su actividad frente a todos los
genotipos más comunes. Es el único de los antivíricos de
acción directa que se elim ina fundamentaln1ente por el ri-
ñón (los den1ás lo hacen por el hígado), por lo que su uso
está desaconsejado en pacientes con insuficiencia renal mo-
derada-grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Liberación
lnhlbidores
de la proteasa
Complejode replicaciónde VHC
Ciclotilina
Núcleo
0 rA
miR-122
Antagon
istas (?) Inhibición de factores
del hospedador
Figura 53- 5. Ciclobiológicodel virus de la hepatitis C (VHClen el que se señalan dianas para el tratam iento de esta infección. (Modificadode
Conteduca y cols., 2014.l
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Complejo de replicación
Entr
ada
Liberación
Ensamblaje
Procesamiento
Translación
Ribosoma
Polipéptido
Figura 53-6. Complejo replicativodel virus de la hepatitis C.
Inhibidoresno nucleósidos.Entre ellos destacan beclabu-
vir, lomibuvir y dasabuvir. Tienen una menor barrera a la
aparición de mutantes resistentes.
lnhibidores de la NS5A. Parece que inhiben la parte final de la
replicación y el ensamb laje del virus. Entre ellos destacan
daclatasvir, lepidasvir , ombitasvir , velpatasvir y elbasvir.
Son fármacos muy seguros, con mínimas interacciones me-
dicamentosas, y que se pueden administrar en situaciones de
insuficiencia renal o hepática .
lnhibidores de la proteasa NS3/4A. lnhiben la escisión de la
poliproteína que permite la elongac ión del virus y, por lo
tanto, detienen la replicación. Entre estos fárn1acos los hay
más antiguos o de primera generación, como telaprevir y
boceprevir , más tóxicos y poco utilizados en la actualidad y
con una baja barrera a la aparición de mutantes resistentes, y
n1ás 1nodernos o de segunda generación, como simeprevir ,
paritaprevir y grazoprevir , mejor tolerados y con una ba-
rrera 1nás elevada para la resistencia. Esca fainilia de fárma-
cos se mecabolizat1 a través del cotnplejo del citocromo
P-450 , por lo que, en mayor o menor grado , interaccionan
con todos los fármacos que se metabo lizan por dicha vía.
Del mismo modo, su n1etabolismo hepático contraindica su
uso en situaciones de insuficiencia hepática manifiesta . Ca-
recen de actividad frente al genotipo 3.
El tratamiento actual de la infección por elVHC consiste
en la utilización sim ultán ea de 2 o 3 a11tivíricosde acción
directa con diferente mecanisn10 de acción durante 8-24 se-
manas, en función de las características del paciente y del
genotipo del virus. El uso de ribavirina se reserva para los
pacientes infectados por el VHC con peor pronóstico de res-
puesta (fracasos previos con otros antivíricos, pacientes ci-
rróticos o genotipo la o 3). No es la iI1tención de este texto
Complejo
de replicación
NS48
revisar en profundidad todos estos fármacos, ni parece sen-
sato, en este momento, ofrecer guías de tratamiento que,
con segtuidad, se modificarán en los próxin1os meses. Las
recomendaciones actualizadas sobre el uso de estos fármacos
pueden consu ltarse en la Asociación Española para el Estu-
dio de las Enfermedades Hepáticas (hctp:/ /aeeh.es/wp-con-
cent/uploads/2015/04/II-Conferencia-de-consenso-sobre-
el-tratarniento-de-la-hepatitis-C-de-la-AEEH. pdf).
Pleconaril
El pleconaril es un fármaco antivírico activo por vía oral co11
actividad frente a los picor11avirus. Inhibe la replicación de
los picornavirus a través de su unión a un lugar específico de
0 ANTIVÍRICOSPARAINFECCIONESPORELVIRUS
DELAHEPATITISC
• La principal indicación clínica del interferón a. es la infección
crónica por VHCy VHB.
• La ribavirina es un fármaco antivírico de amplio espectro que
in vítro tiene actividad frente a los virus de la gripe Ay B. virus
de las paperas, parainfluenza, virus respirato rio sincitial, her-
pes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y muchos otros.
La ribavirina administrada por vía oral durante 6-12 meses.
junto a interferón o a alguno de los nuevos fármacos con acción
directa. se utiliza en el tratamiento de la hepat itis por VHC.
• El tratamiento tradicional de esta infección con interferón y ri-
bavirina no es muy eficaz y se asocia con frecuentes efectos
adversos. Avances en el conocimiento del ciclo vital del virus
han permitido en los últimos años una explosión .de fármacos
que. al contrario que el interferón, inhiben específicamen te di-
ferentes mecanismos biológicos del virus. Estos fármacos se
agrupan bajo el término antivíricos de acción directa .
booksmedicos.org

870 SECCIÓNX Quimioterapia antiinfecciosa y antitumoral
la cápside vírica impidiendo su adhesión y la liberación de su
genoma . Se absorbe bien por vía oral y es bien tolerado. En
varios estudios el pleconaril ha demostrado ser útil en el tra-
tan1iento de pacientes (generalmente niflos) con infecciones
graves por ent erovirus. Tarnbién ha de1nostrado reduc ir la
duración de los síntomas del resfriado común producido por
rinovirus, pero los orgai1ismos regulador es no han aprobado
su indicación en esta enfermedad.
Palivizumab
Se trata de un anticuerpo monoclonal frente al VRS. Se ad-
ministra por vía intrainuscul ar, y se ha 1nostrado eficaz en la
prevenció11 de la enferme dad grave por VRS en recién naci-
dos pren1aruros y en niños menores de 2 aí1os con displasia
broncopulmonar.
GS-5806
Es un fármaco que inhibe selectivamente la entrada del VRS
en las células del aparato respiratorio . En un ensayo recien-
temente publicado ha den1oscrado reducir de rnanera nota -
ble la gravedad de los sínton1as producidos por VRS en adul-
tos sanos.
, , ,
• FARMACOSANTIVIRICOSPARALA INFECCION
PORVIH (FÁRMACOSANTIRRETROVIRALES)
~ Con el desarrollo del tratamiento antirretroviral (TAR) se ha
consegu ido, desde 1996, una potent e eficacia antiví rica que
ha pern1itido contro lar la replicación del VIH a L
argo plazo,
preservando o restaurando el sistema inmunitario en la gran
mayoría de los casos, lo cual ha favorecido una reducción
muy importai1te de la morbimortalidad y una 1nejoría de la
calidad de vida de las personas infectadas por el VIH-1, así
como una disminución de la transmisión de la infección. En
la actualidad, la esperanza de vida de estos pacient es se va
aproxjmando cada vez más a la de la población genera l.
El TAR de la infección por el VIH ha mejorado constan-
teme11te desde la introducción de la terapia de combinación
potente en 1996. En los últimos años se han desarrollado
nuevos fármacos con diferentes mecanismo s de acción, con
ttna mejor potencia y actividad incluso contra los virus resis-
tentes a múltipl es fármaco s, mejo r tolerabi lidad y dos ifica-
ción 1nás sencilla.
A pesar de los avances logrados en el desarrollo de nue-
vos antirretrovirales, persisten importantes desafíos: la im-
posibilidad de erradicar el virus del organisn10, con la con-
siguiente necesidad de tratamiento de por vida; la aparición
de efectos adversos, que pued en dificultar la adherencia
terapéutica y conducir al surgitniento de resistencias a dife -
rentes fármacos, y el elevado coste de estos medica1nentos ,
que difictuta eno rn1emente su disponibilidad en los paí ses
en vías de desarrollo. Por lo tanto, y pese a las notables
mejoras en el tratamiento y la prevención del VIH, las ba-
rreras económ icas y sociales impiden un acceso equitativo
al TAR, lo cual favorece en muchos países, especia lmente
en aquellos con pocos recursos, una consi derable morbi-
morralidad asociada a la infección por VIH y la extens ión
de la epidemia .
Ciclo biológico del VIH y dianas del tratamiento
antirretroviral
Ciclobiológicodel VIH. El ciclo biológico del VIH (fig. 53-7)
puede divid irse en dos fases, temprana y tardía, separadas
por el estado de int egración provírica. Las etapas tempranas
de la infección inclu yen la entrada en la célula - que requiere
la interacción con dis tintos receptores - , la fusión de mem-
branas, la desencapsidación del genon1a del virus, la retro-
transcrip ción del ARN vírico en una doble hebra de ADN,
su transporte al núcleo y su integración en el genoma celu-
lar. A partir de ese momento el VIH puede permanecer en
un estado de latenc ia provírica, sin replicación detectable, o
iniciar la segunda fase de su ciclo biológico, que conlleva la
iniciación de la transcripción, la síntesis y procesainiento del
ARN men sajero, la expresión y procesan1iento de las proteí-
nas del virus y su ensamblaje en partícwas que salen de La
célula n1ediante un proceso de gemación .
~ En función de su diana en el ciclo biológico del virus, en
la actualidad se dispone de cuatro grupos farmacológicos
para el tratamiento de la ir1fección por el VIH: los inhibido -
res de la transcriptasa inversa (análogos de nucleósidos y no
análogos de nucl eósidos), los inhibidor es de la protea sa, los
inhibidor es de la inregrasa y los inhibidor es de la entrada
(inhibidores de CCRS y de la fusión) (tabla 53-4) . En el
futuro, es posible que la caracterización de los factores celu-
lares que cooperan en el ciclo biológico d.el VIH permita
definir nue vas dianas terapéuticas y diseñar fármacos dirigi-
dos frente a ellas que bloqueen la acción de estos factores del
hospedador sob re la replicación vírica.
Tabla 53-4 . Fármacos para el tratamiento de la infección
por VIH
lnhibidores de la transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN)
• Abacav
ir
• Oidanosina
• Emtricitabina
• Estavudina
• Lamivudína
• Tenofovir
• Zidovudina
No análogos de los nucleósidos (ITINN}
• Efav
irenz
• Etravirina
• Nevi
rapina
• Rilpivirina
lnhibidores de la proteasa
• Atazanavir
• Oarunav
ir
• Fosamprenavir
• Lopinavir
• lndinav
ir
• Ritonavi
r
• Saquinavir
• Tipranavir
lnhibidores de la integrasa
• Dolutegrav
ir
• Elvitegravir
• Raltegravir
lnhibidores del correceptor CCRSy de la fusión
• Ma
raviroc
• Enfuvirtida(T-20)
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lnhibidores de la e.n
~ada
nti 1
1:í1do
res ae la t n ada Fusión
del VIH
a la célula
hospedado
ra
ARNdel VIH, transcriptasa
inversa,íntegrasay otras
proteínasvíricasentran
VIH
gp120 -----<
~
CD4 -l{. !..
Correceptor
- ~
(CC
R5 o CXCR4)
en la célula hospedadora
Comple
jo
de integrac
ión
Célula
hos
pedadora
El ADNvírico
se forma por la
transcriptasa
inversa
l nhibidores
de la tr anscriptasa
inversa
ARN vírico
' El ADNvírico es Tra
nscriptasa
transportadoal núcleo inversa
y se integraen el ADN
l nhibidores
de la integrasa
..
.. v.
· 1'
de la célula hospedadora ', •
--- -=-=
~;----.L.-f:-
=======~-~·, .
' .
: , •..-1 ntegrasa
, • ADNvírico
'
Virión maduro
',,~ -"✓J .
,li
11
ADN
, ,.C.... del hospedador
', ...
¡ t ,.,.
,,,_,
Nuev
o ADN vírico
.,,..¿;_
-----;;;.
-
Losvirus
maduranIiberando
proteínasVIH
por proteasas
"')¡El nuevoARNvírico
•."º se usacomoARNgenómico
• parafabricar proteínasvíricas
_ _ • Los nuevosARN
i
y las proteínasvíricasse
translocana la superficie
celular y se forman VIH
nuevose inmaduros
lnhibidores
lnhiQj@
(a
r~ª@ slii pr ot easa Figura53-7
Figura 53-7. Ciclo biológico del VIHy dianas para inhibir la replicación vírica.
En enero de 2017, se dispone en España de más de 20
fármacos antirretrovirales que pueden utilizarse en la clínica,
en general combinados entre ellos.
En la figura 53-7 se mu estra el ciclo biológico del VIH y
el lugar de acción de los distintos grupos de fármacos anti-
rretrovirales.
lnhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de los nucleósidos
Caracter ísticas generales y mecanismo de acción
Q
Escruccuralmenre, los inhibidores de la cranscriprasa inversa
análogos de los nucleósidos (JTIAN) son análogos de nucleó-
sidos que actúan inhibiendo la transcriptasa inversa del Vll-I-
1 y del VIH-2, por un n1ecanismo competitivo con los nu-
cleósidos y nucleótidos fisiológicos. Los ITIAN se incorporan
a la cadena de ADN vírico, interrun1pi endo su elongación y,
como consecuencia, la replicación del virus. Todos necesitan
activarse (incorporar tres moléculas de fosfato) para poder ac-
uiar inhibi endo la transcriptasa inversa, y estas reacciones es-
tán cacalizadas por enzimas celulares que pueden ser diferentes
para cada compuesto y para cada tipo de célula (fig. 53-8) .
Por ello, a pesar de tener una estructura química y u11meca-
nismo de acción rnuy sirnilares, se cornportan como fárrnacos
diferentes, y la combinación de dos o más puede ser potencial -
mente sinérgica o aditiva y ampliar el espectro de células in-
fectadas del hospedador sobre las que ejercen su actividad. El
cenofovir es un análogo de l.os nucleótidos (necesita tainbién
fosforilarse, pero le basta con incorporar dos moléculas de fos-
fato). A efectos prácticos, el grupo de los ITIAN incluye tam-
bién al tenofovir en este capítulo.
Los ITIAN cornercializados en la actualidad en España
son siete, que por orden alfabético son: abacavir, didanosina,
emcricitabina, esravudina, larnivudina, cenofovir y zidovudi-
na. La zalcitabina ha sido retirada del mercado por su toxici-
dad (neuropatía periférica, pancreatitis). El tenofovir está
con1ercializado con dos forn1ulaciones diferentes: tenofovir
disproxilfumarato (TDF) y tenofovir alafenainida (TAF) .
Desde el punto de vista de la eficacia, TDF y TAF pueden
considerarse equivalentes, aunque TAF tiene menor toxici-
dad renal y ósea.
Por su estructura, los ITIAN se dividen en análogos de
bases púricas y análogos de bases pirimidínicas. Los análogos
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872 SECCIÓN X Quin1ioterapia antiinfecciosa y antitumoral
A
B
ARNasa-H
ARN vírico
Transcriptasa inversa
Cadena de ADN producida
por la transcr iptasa inversa
El inhibidor se une
a la transcriptasa inversa
y la desnatural iza
1
nhibidores de la
transcriptasa inversa
no nucleósidos
Transcri ptasa inversa
ARN vírico
lnhib idor de la
transcriptasa -+.o
1nversa U------
ARN vírico
/ El inhibidor se une
a la cadena del ADN
y lo termina
Enzima no puede
produc ir ARN vírico
Figura 53-8. Mecanismo de acción de los inhib idores de la transcr iptasa inversa. AlAnálogos de los nucleósidos. B) No análogos de los nucleó -
sidos.
de bases púricas son. adenosina (didanosina) y guanosina
(abacavir), y los análogos de bases pirimidínicas son timidi-
na (zidovudina y esravudina) y citidina (emtricirabina, lami-
vudina).
Metabolismo e interacciones farmacológicas
Los ITIAN tienen pocas interacciones n1etabólicas. En el
metabolismo de los IT IAN no interviene el sistema enzimá-
tico del citocromo P-450. La zidovudina y el abacavir se glu-
curonizan, de forma que otros fármacos que afecten la glu-
curonidación pueden modificar sus concentraciones .
Lamivudina, emtricitabina, estavudina y tenofovir se elimi-
nan principalmente por vía renal y son poco susceptib les de
padecer interacciones n1etabólicas relevantes. Se ha descrito
un awnento del riesgo de toxicidad renal al asociar TDF a
algunos inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir.
Las interacciones de los ITIAN se deben fundamental-
mente a la potenciación de su toxicidad. No se recomienda
la asociación de ribavirina y didanosina porque aum enta el
riesgo de toxicidad mitocondrial (pancreatitis, acidosis lácti-
ca). En lo posible se evitará también el uso sin1ultáneo de
ribavirina con zidovudina o estavudina por su toxicidad he-
n1atológica o mitocondrial. La con1binación de tenofovir
con otros fárn1acos nefrotóxicos debe evitarse en lo posible.
Resistencias
La resistencia de clase más característica del VIH a los
ITIAN se debe a la aparición de combinaciones variables de
las mutaciones denon1inadas TAM o NAM (tymidine ornu-
cleosideassociatedmutations). Son seis mutaciones en la re-
gión del gen poi del VIH que codifica la transcriptasa it1ver-
sa: M41L , D67N, K70R , L210W, T215Y/F y K219Q/E. El
grado de resistencia a los diferentes ITIAN depende del nú-
mero y de las mutaciones presentes. Además, existen unas
mutaciones en el misn10 gen que confieren resistencia con-
creta a uno o varios ITIAN. Así, la 1nutación MI 84V/I con-
fiere resistencia completa a lamivudina y emtricitabina, la
L74V es característica de didanosina y la K65R disminuye la
sensibilidad a los ITIAN no timidínicos. Con muy poca fre-
cuencia pueden seleccionarse complejos de multirresistencia
a los ITIAN.
El «complejo de la 151» afecta a todos los ITIAN, con
excepción del tenofovir. El «co1nplejo de inserción 69» afec-
ta a todos los ITIAN.
Efectos adversos
Los efectos adversos más característicos de los ITIAN apare-
cen a largo plazo y se relacio11ancon su toxicidad mitocon-
drial. .
Los 1necanisn1osde disfunción mitocondrial y celular
son complejos, destacando entre otros el hecho de que estos
fármacos, además de inhibir la cranscriptasa inversa vírica,
pueden iJ1hibir la ADN-polimerasa gamma mitocondrial.
Aunque por su mecanismo de acción todos los análogos
pueden producir toxicidad mitocondrial, ésta es más fre-
cuente con los análogos de tiroidina.
Dependiendo del fármaco y del tejido implicado, las ma-
nifestaciones clínicas pueden ser muy variables : n1iopatía
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(zídovudína), neuropaáa (estavudína, dídanosína, zalcítabí-
na), esteatosís hepátíca y acídosís láctíca (dídanosína, esta-
vudína, zídovudína), pa11creatítís (dída11osina, estavudina)
y lipoatrofia periférica (posiblemente todos los análogos
pero predominantemente con estavudina y también zido -
vudina).
La mayoría de los ITIAN tienen algún efecto adverso más
o rnenos característico . Así, además de los rnencionados, el
abacavir puede producir síndrome de hipersensíbilídad. En
los estudios clínícos, aproxin1adamente el 4-8 o/o
de los índí-
viduos que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de
hipersensibilidad; en algunos de estos casos la reacción re-
presentó un riesgo para la vida y produjo la muerte. Los pa-
cientes que desarrollen esca reacción de l1ipersensibilidad
deben interrumpir el tratamiento con abacavir y nunca de-
ben volver a ser tratados con dícho fármaco . Los ensayos
clínicos han demostrado una asociación entre ser portador
del alelo HLA-B 5701 y un n1ayor ríesgo de reacción de hí-
persensibilidad al abacavir. Como consecuencia, antes de
iniciar el tratarniento con abacavir se debe lievar a cabo una
prueba de detección de dicho alelo. El abacavir no debe em-
plearse en pacientes portadores del alelo HLA-B 5701 . Por
ou·a parte, algunos estudios han sugerido que dicho fár1naco
incre,nenta el riesgo cardiovascular, pero ou·os 110han halla-
do tal asociación.
El TDF puede inducir toxicidad renal en forma de dis-
función tubular, que se manifiesta con10 un síndrome de
Fanconi acompañado de una disminución del filtrado glo-
merular. Es más frecuente cuando coincide con otros facto-
res de riesgo (insuficiencia renal previa o concom ítan te,
diabetes, hipertensión arterial, fármacos nefrotóxicos, edad
avanzada, bajo peso corporal y cifras bajas de CD4). La ne-
frotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el fár1naco,
au11quela reversión puede no ser completa. Este fármaco se
ha asociado también con osteopenia/osteoporosis. La nueva
formulación de tenofovir, TAE induce menos nefrotoxici-
dad y 1nenor reducción de la densidad 1nineral ósea que
TD .
F.
El abacavir o la formulación en dosis fija de abacavir/la-
mivudina aumenta los lípidos plasmáticos, mientras que el
tenofovir o la formulación en dosis fija de tenofovir/emtrici-
tabina los disminuye, aunque el cociente colesterol total/
colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad se n1an-
tiene por igual con ambos.
En la tabla53-5 se exponen las características farmacoló-
gicas principales de los ITIAN.
Indicaciones clínicas y recomendaciones
en el tratamiento de inicio
En las Guías españolas de TAR del Grupo de Estudio de
Sida (GESIDA) y Plan Nacional sobre el Sida (enero 2017)
se realizan las síguientes recomendaciones en la terapia de
~ inicío: se consideran cornbinacíones de ITIAN de elección
las forn1adas porTDF/emtricitabina o TAF/emtricítabina y
por abacavir/lamivudina, que deberían administrase siempre
que sea posíble en preparados coformulados . La mayor toxi-
cidad relacionada con el uso de zidovudina, didanosina y
escavudina no per1nite recomendar su uso en la actualidad
en ninguna pauta de inicio.
CAPÍTULO 53 Fármacos antivíri cos 873
lnhibidores de la transcriptasa inversa no análogos
de los nucleósidos
Características generales y mecanismos de acción
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (ITINN) son inhibidores no cornpetitivos lie la
transcriptasa inversa del VIH-1 (no son act.
ivos frente al
VIH-2) . Constituyen un grupo heterogéneo desde el punto
de vista 1nolecular. Se unen directamente y de forma reversi-
ble al centro actívo de la transcriptasa inversa, o en un lugar
cercano a él, provocando un camb io conformacional en la
enzima e inhibiendo su actividad ADN -polimerasa, tanto la
dependiente del ADN como la dependiente del ARN (fig.
53-8) .
Los ITINN con1ercializados en nuestro país son por or-
den alfabétíco: efavirenz, etravirina, nevirapina y rilpiv.irina.
Estructuralmente no tienen nada en con1ún . Inhiben exclu-
sivamente la transcriptasa inversa del VIH-1 (no son activos
frente al VIH-2). No necesita11 metabolizarse para ser acti-
vos, y basta una o muy pocas rnutaciones para desarrollar
resistencia de aleo nivel, que puede ser cruzada entre todos
los n1ien1bros de la familia. Son indu ctores de algunas isoen-
zin1as del citocromo P-450 y pueden interaccionar con otros
fármacos.
Los ITINN son metabolizados fundamentalmente en el hí-
gado, con intervención de diferentes isoenzi1nas del citocro-
n10 P-450, en particular de CYP3A4, y tainbién por glucu-
ronoconjugación. Además, son potentes inductores de
CYP3A4 y de otras enzimas, pudiendo producirse interac-
ciones metabólicas muy relevantes. En algw1os casos pueden
comportarse además como inhibidores de algunas ísoenzí-
mas, dando lugar a interacciones complejas y difícilmente
predec ibles.
El efavirenz es susu·ato de CYP2B6 y CYP3A4 y es, fun-
damentalmente, un inductor de CYP3A4, de CYP2B6 y de
la uridindifosfato-glucuronosilcransferasa (UGT) lAl. Exis-
ten discrepancias sobre su co1nportamienco frente al
CYP2Cl9, dado que el efavirenz ha demostrado in vítro un
efecto inhíbidor frente a CYP2C9 y CYP2Cl 9, mientras
que en voluntarios sanos se ha observado un efecto inductor
de CYP2Cl9. La etravirina actúa como sustrato e inductor
de CYP3A 4 ycorno inhibidor débil de CYP2C9 y CYP2C 19.
La rilpivirina es sustrato de CYP3A4 y, por lo tanto, los 1ne-
dicainentos inductores o inhibidores de CYP3A pueden
afectar al aclaramiento de rilpivírina, no recon1endándose su
uso conjunto con éstos. En las dosís empleadas en terapéuti-
ca no se estima que la rilpivirína pueda tener efecto inductor
o inhibidor clínicamente in1portante sobre otros fármacos
elímínados mediante el citocromo P-450. La nevirapina es
mecabolizada principalmente por el CYP3A4 y se co1nporca
como ínductor del CYP3A4 y del CYP2B6.
El efecto índuccor de los ITINN sobre el CYP3A4 puede
dar lugar a una reducción de la eficacia de muchos farmacos,
como anticonceptivos orales, estatinas o antimicrobianos
como claricromicina o itraconazol. Efavirenz y nevirapina
disminuyen considerablemente las concentraciones plasmá-
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874 SECC
IÓN X Quimioterapia antii nfecciosa y antitumoral
Tabla 53- 5. lnhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos
NOMBREGENÉRICO
Dosis recomendada
en adultos
Actividad
Biodisponibilidad v.o.
Semivida plasmá tica
Semividaintracelular
AUC
CI50frente a VIH
-1
invitro
Penetrac ión en LCR
ILCR/plasma }
Metabolización
Excreción
Efectos adversos
Seguridad en el
embarazo [FDA
)
TENOFOVIR
•
300 mg 1 vez al día
VIH-1.VIH
-2, VHB
25 % en ayunas
12-18h
PBMC
: 10h len
células activadas}:
50 h (en células
en reposo]
326 ng/ml
64,4 ng/ml
3.324 ng•h/ml
Cl0 : VIH-1: 1-6~tmol
I0,635-3.81µg/mll
!células linfoides}
4%
Eltenofovir
lprofármaco]
es rápidamente
hidrolizado
a tenofovir
por esterasas
plasmát icas
70-80 % renal
inalterado
Descenso del FG.
Puede aumentar
el riesgo de
insuficiencia renal.
Disfunción tubular
proximal (síndrome
de Fanconi}
Hipofosfatemia
Proteinuria
Disminución
de la densidad
mineral ósea
Intolerancia digestiva
Cefalea
Fatiga
Dolorabdominal
B
ABACAVIR
300 mg 2 veces al día
VIH
-1. VIH-2
83 %
1.5 h
20,6 h (carbovir
trifosfato)
4,26 1-9
/ml
1
600 mg/24 hl
11,95¡.1.g
·h/ml
(600mg/24 h}
Cl50: 0,08 µg/ml
I0,26µmol}
30-44 %
Glucuronidación
hepática
Alcohol-desh idroge-
nasa
Renal 83 % 1
2 o/o
inalterado y 81 %
metabolito.s]
Hipersensibilidad
15-8%]
Lipodistrofia
Acidosis láctica con
esteatosis hepática
Se ha asociado
e
a riesgo de infarto
de miocardio
en pacientes con
alto riesgo
cardiovascular
(efecto clínico
controvertido]
lAMIVUDINA
150mg 2veces al día
300 mg 1vez al día
VIH
-1. VIH-2.VHB
80-85 %
5-7 h
16-19 h
2,0 µg/ml
(300 mg/24 h)
0,04~tg/m
l
1300mg/24 h)
AUC0-24 h:
8,9 µg ·h/ml
(300mg/24 h]
Cl50: 0,003a 15 µmol
11µmol =
0.23 µg/mll
0,12 %
Hepática 5-1O%
Renal (70%
inalterado)
Intoleranc ia digestiva
Cefalea
Fatiga
Dolorabdomina_
l
Lipodistrofia
Acidosis láctica
e
con esteatosis
hepática
EMTRICITABINA
VIH
-1, VIH
-2
93 %
10 h
39 h
1,8± 0,7µg/ml
0,09 ± 0,07µg/ml
10,0 ± 3,1µg ·h/ml
Cl50: 0,00032-0,124
µg/ml I0,0013-0,5
µmol}
VHB
: 0,01-0,04 µmol
Nose dispone de
datos
Hepática 13%
Renal 86%
Cefalea
1ntolerancia digestiva
Exantema cutáneo
Elevaciónde CPK
Anemia/neut ropenia
Lipodistrofia
Acidosis láctica
con esteatosis
hepática
B
ZIDOVUDINA
250-300 mg 2 veces
al día
VIH-1. VIH-2
64 + 10%
0,5-3 h
3h
2.29µg/ml (300mg
2 veces al día)
0,02µg/ml (300mg
2 veces al día)
1.400 + 200ng•h/ml
C~
0 : 0,01-0,49 µmol
I0.00267-0.13µg/mll
0,6 % I0.04-2,62)
Glucuronidación
hepática
Renal 115%
inalte rado]
Mielosupresión:
.
anemia
y/o neutropenia
en dosis elevadas
Cefalea
Mareo
Intoleranc ia
gastro intestinal
Lipodistrofia
Acidosis láctica
con esteatos is
hepát ica
e
' Tenofovir está comercializa do con dos formula ciones diferentes: tenofovir ·disproxillumarato ITDFI y tenofovir alafenamida (TAFI. Con respecto al TDF, TAF
requiere dosis menores (1Omg/día cuando se utiliza con antirretrovira les potenciados con rito navir o cobicistat. y 25 mg con los restantes antirretrovira lesl. por lo
que·las concentr aciones plasmáticas son menores . pero se concentra selectivamente como fármaco activo ltenofovir-difosfat ol en las células diana. El TAF ha
demostrado ser ,,no inferior » en eficacia al TDF, con datos de seguridad que sugieren que induce menos nefrotoxic idad y reducción de la densidad minera l ósea
que el TDF. Desde el punto de vista de la eficacia, TOF y TAF pueden considerarse equivalentes. aunque, dada su menor toxicidad. TAF sería prefer ible a TDF en
pacientes con alteraciones renales u óseas o con mayor riesgo de desarrollarlas. Por otra parte. TAF puede utilizarse con filtrados glomerulares de 30-50 ml/min,
mientras que el TDF no está indicado con filtrados glome rul ares < 50 ml/min.
AUC: área bajo la curva; Cm;,:concentración plasmática máxima; C.,.,: concentración plasmát ica mínima; Cl50: concentración que inhibe et crecimiento del vir us
en un 50 %: CPK: creat infosfoci nasa; FG: filtrado glomerularLCR: líquido cefalorra quídeo; PBMC: célu las mononuclea res de sangre periférica; VHB: virus de la
hepatit is 8; VIH: virus de la inm unodeficiencia humana; v.o.:vía oral.
Categorías de segurida d en et embarazo (Foodand DrugAdministration [FDAll: A= ausencia de riesgos para el feto; B = no teratogenic idad en animales. falta de
estudios en seres humanos; C = sin datos de segur idad en embarazadas y los estudios en animal es muestran toxiddad fetal o no se han realizado y no deben
utilizarse dichos fármacos. a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal; D = existe evidencia de riesgos para el feto.
Continúa
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Tabla 53-5. lnhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos {cont.J
Asociaciones de antirretrov irales en dosis fijas: Combivlr~, asociación de ;:idovudina 300 mg y lamivudina 150 mg. Trizivir®: asociación de zidovudina 300 mg.,
lamivudina 150 mg y abacavír 300 mg. Kivexa®:asociación de lamivudina 300 mg y abacavir 600 mg. Truvada®:asociación de TDF 300 mg y emtricitab ina 200 mg.
Atrip la®: asociación de TDF 300 mg, emtric itabina 200 mg y efavirenz 600 mg. Eviplera®:asociación de TDF 300 mg. emtri citabina 200 mg y ril piviri na 25 mg .
Stribild<II>:
asociación de TDF 300 mg, emtr icitabina 200 mg. elvitegrav ir 150 mg y cobicistat 150mg. Genvoya
411
: asociación en dosis fijas de TAF 1Omg. emtrici tabina
200 mg,elvitegravir 150 mgy cobicistat150mg,
Informaci ón procedente de:
- Fichas técnicas europeas. European Medicine Agency. Disponible en: http: //www .erna.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/i ncludes/ medicines/medicines _
landing_page.jsp&m ur l=menus/med icines/ medi cines.jsp&mid
- Ficha técnica amer icana (FDAl. Disponible en: http ://www.fda.gov/defau lt.htm.
- HIV drug interactio ns website . Disponible en: http ://www .hiv-dr uginteractions.org.
- Panel de expertos de GES!DA y Plan Nacional sobre el Sida. Documento de consenso de GESIDA/ Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratam iento
antirre troviral en adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia human a lactualización enero 20171.http ://www.gesida-se imc.org/
- Pharmacologic Properti es of Antiretrovirals . lmmunodef iciency Clin ic. Toronto general Hospital. http://www.h ivclin ic.ca/main/drugs_prop erties.html.
No se han incluido las posibles interacciones de los antirretrov irales . dado que existen diversas páginas web dedicadas a esta final idad, que pueden facilitar la
búsqueda: www.interaccio nesvih.com (en español) y www .hivdrugint eractions.org (en inglés). Debido a que la información científica relacionada con los
antir retrovirales se renueva constantemente , se recomienda consultar tamb ién la ficha técnica de los fármacos y la infor mación actua lizada ofrecida por las
dist intas compañ ías.farmac éuticas y las autoridades sanitarias ..
ricas de mecadona, siendo necesario un aumento notable de
las dosis para evitar o paliar el síndron1e de abstinencia a
opiáceos. Esca interacción no se observa con etravirina y ril-
pivirina. En el caso del efavirenz, la competición por el
Cr'P3A4 podría producir inhibición del metabolismo yapa-
rición de efectos adversos graves y/o potencialmente morta -
les con algunos fárn1acos, co1no terfenadina, cisaprida, 1ni-
dazolatn, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos,
por lo que no deben emplearse en combinación. Efavirenz y
etravirina también pueden comportarse como inhibidores
de las isoenzimas 2C9/19 y es por ello que podrían aume11-
tar el efecto de los fármacos que se eliminan por escas vías
como el voriconazol. En otras ocasiones son los fármacos
asociados los que n1odiflcan los niveles del antirretroviraJ,
como es el caso de la carba111azepinao Lahierba de San Juan
(Hypericumperforatum), que podrían reducir la eficacia de
estos a.x1tirretrovirales.
La administración conju11tade rilpivirina con medicame11-
cos que elevan el pH gástrico puede disminuir las concentra-
ciones plasmáticas de aquélla y reducir su efecto terapéutico.
La información disponible sobre las posibles interacciones
fannacodinámicas entre la 1·ilpivirinay los medicamentos que
prolonga11 el intervalo QT c en el electrocardiograma (ECG)
es limitada. La rilpivirina se debe usar con precaución cuando
se administ.ra junto con un medica.xnento que tiene un riesgo
conocido de torsadedepointes.
Resistencias
Los IT INN de primera generación son fármacos de baja ba-
rrera genética, de manera que en los fallos virológicos muy a
menudo aparecen mutaciones de resistencia , y una sola mu -
tación confiere resistencia de aleo grado. La mutación más
característica y la primera en aparecer, especialmente con
efavirenz, es la Kl03N. Otras mutaciones asociadas a estos
ITINN son LlOOI, Vl06A/M, V108I, Y18lC/l, Y188C/
I-I/L y G 190S/A . Existe resistencia cruzada entre efavirenz y
. .
nev1rap1na.
La etravirina tiene una barrera genética más elevada (in-
termedia) , requiriendo varias mutaciones para disminuir
significativamente su sensibilidad (V90I, A98G , LI 001,
KlOlE/H/p, Vl061, El 38A , V179D/F/T , Yl81 C/I/V ,
GJ 90S/A, M230L). Ade1nás, la mutación Kl03N no afecta
a la etravirina .
Las mutaciones asociadas a resistencia a la rilpivirina son:
V90I, KIOIE/P/T, El38K/G, V179I/L, Y1811/C, Vl89I ,
H221Y, F227C/Ly M230L. La mutación Kl03N, que con-
fiere resistencia a otros ITINN, no reduce la susceptibilidad
a rilpivirina.
Efectos adversos
Las reacciones de hipersensibilidad , especialmente en forma
de exantema cutáneo, son los efectos adversos más frecuen-
temente asociados al tratamiento con ITINN, especial1nen-
te a nevirapina, efavirenz y etravirina . La nevirapina está
contraindicada en mujeres con más de 250 CD4/µl y en
varones con más de 400 CD4/µl por presentar mayor riesgo
de reacciones de hipersensibilidad. Se han descrito casos es-
porádicos de sú1dro111ede Stevens-Johnson con el uso de
. .
nev1rap1na.
La hepatotoxicidad también aparece con cierta frecuencia,
particularmente con nevirapina. Las alteraciones del sistema
nervioso central (SNC) son características del efavirenz. Se
ha11relacionado con efavirenz los siguientes síntomas : coor-
dinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo , náu-
seas, vómitos, diarrea , hepatitis , trastornos de la concenrra-
ció11, insotnnio, ansiedad , sueños anor1nales, somnole11cia,
depresión, pensamientos anormales , agitación, amnesia, deli-
rio, inestabilidad emocional, euforia, alucinaciones y psico -
sis. La principal limitación del efavirenz es la frecuente apari-
ción de síntomas relacionados con el SNC, que aparec en al
empezar su toma y que, aunque suelen ser leves y transitorios,
pueden dar lugar a interrupciones del TAR.
Las reacciones adversas más frecuentes de la rilpivirina
son: depresión , insomnio , dolor de cabeza, erupción cutánea
y elevación de las transaminasas . En un ensayo en volunta -
rios sanos se ha demostrado que las dosis supraterapéucicas
de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día)
prolongan el intervalo QTc en el ECG.
En la tabla 53-6 se exponen las características farmacoló-
gicas principales de los ITINN.
Indicaciones clínicas y recomendaciones
en el tratamiento de inicio
En las Guías espaf1olas de TAR del GESIDA y Plan Nacio-
nal sobre el Sida (enero 2017) se realizan las siguientes reco-
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876 SECC
IÓN X Quimioterapia antiinfecciosa y antitumoral
Tabla 53-6. lnhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
N OMBREGENÉRICO EFAVIRENZ RILPIVJRINA N EVIRAPINA ETRAVIRINA
Dosis recomendada 600 mg 1 vez al día 25 mg 1 vez al día 200 mg 2 veces al día
en adul tos Debe administra rse (dispersable en agua)
con alimentos Debe adm inistrarse
con alimentos.
Act ívidad VIH - 1 VIH-1 VIH- 1 VIH-1
Biod isponibilidad v.o. 22% (dosis ún ica No se ha determinado > 90 % No se ha determinado
de 600 mg con comida su biodispon ibili dad su biodisponibilidad
de alto contenido graso) absoluta eh seres absoluta en seres
17 % (dosis única humanos humanos
de 600 mg con comida En ayunas
normal) su biodispon ibili dad
fue un 40 % menor
Semiv ida plasmática 40-55 h (tras dos is 45 h 25-30 h 30-40 h
múltiples)
52-76 h tras una dosis
única. La diferencia se
debe a la autoinducción
de su propio
metabolismo
c máx 4,07 µg/m l 204 ± 76 ng/ml 5,74 µg/ml (5- 7,4)
12,9 ± 3,7 umol (VIH-1 negativo) (200 mg 2 veces al día)
•
IVIH- 1 positivo)
Cm
rn 5,6 ± 3,2 µmol (1,77 µg/m ll 79 ± 35 ng/ml 3,73 µg/rnl [3,2-5,08] 296 ,74 ± 377,52 ng/ml
(VIH- 1 pos itivo) [VIH- 1 posit ivo) (200 mg 2 veces al día]
AUC 184 ± 73µmol-h 2.235 ± 85 1 ng •h/m l 109,0 µg · h/ml 196,0- 4.531 ,53 ±
(58, 14 µg · h/ml) (VIH-1 posit ivo) 143,51 (200 mg/12 hl 4.543,69 ng •h/ml
Cl 60/9ofrente a VIH-1 Cl90_95: 0,00014- Clso:O,73 nmol Cl50: 0,063 ~lmol Cl50 : 0,9 a 5,5 nmol
invitro 0,002 1 µ.g/ml (0,00046- (0,27 ng/mll (o.o
17 µg/mll
0,0068 µmol)
Pene trac ión en LCR 0,69 % (entre 0,26 No ha sido evaluado 45 %+ 5 % No disponib le
(LCR/plasma) y 1,19 %) en seres humanos
Metabo l izae::ión Sustrato de: CYP286, Sustrato de: CYP3A4 Sustrato de: CYP3A4, Sustrato de: CYP3A4¡
3A4: glucuronidación; (no es sustrato de GpP) CYP286, CYP2D6: CYP2C9/19, CYP2C18;
UGT287 1nhibidor de : GpP !invitro; glucuronidac ión; GpP glucuron idación
Inductor de: CYP3A4; aunque no afectó Inductor de: CYP3A4 (UGT1A3 y UGT1A8]
CYP2C19 !invivo; la farmacoci nética (induce su propio (no es sustrato de GpP)
volunta r ios sanos); de digoxina, no se puede metabol ismo!; CYP286; Inductor de : CYP3A4
CYP2B6; glucuronidación descartar acumulación GpP (débil]
IUGT1A 1); autoinduce de otros sustratos lnhibido r de: CYP2C9,
su propio metabolismo más sensibles de la GpP CYP2C19 (débil) ;
lnhibidor de: CYP2C9 como dabigarán: GpP (débil]
y CYP2C19; 3A4 (invítro); precaución); MATE-2K
CYP2C8; UGT1A9 y linvitro;significado
UGT1A4 (invitro).GpP clín ico inc ierto)
Excrec ión Renal 34 % (1 % Renal 6 % (< 1 % Renal 80 % (3 % Renal: < 1,2 %
inalterado) inalterado) inalterado!
Heces 16-61 % Heces 10 %
Efectos adversos Exantema Exantema Exantema Exantema
Síntomas Depres ión Aumento
neuropsiquiátricos Insomnio de transaminasas
Aumento Dolor de cabeza Hepat itis aguda
de transaminasas Elevación
Teratogenic idad de transam inasas
en monos Prolongación del intervalo
QTc en el ECG en dosis
supraterapéut icas
En la dosis aprobada
de 25 mg/día el efecto
sobre el QTc no es
clín icamente relevante
Seguridad en el embarazo D B B B
IFDAl
Co
ntinúa
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Tabla 53-6 . lnhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (cont.}
NOMBRE
GENÉRICO EFAVIRENZ RILPIVIRINA NEVIRAPINA ETRAVIRINA
AUC: área bajo la curva; <:;,,
,,: concentración plasmáti ca máxima; C,n;
0
: concentración plasmática mínima; Cl50: concentración que inhibe el crecimiento del virus
en un 50 %; Ci9
o:concentración que inhibe el crecimi ento del vir us en un 90 %; GpP: glucoproteina P; LCR: líquido cefalorraquídeo; MATE: transpor tador de
expulsión de toxinas y mult ifármacos; UGT: uridindifosfato-glucuronosiltransferasa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; v.o.: vía oral.
Categorías de seguridad en el embarazo (Food and Drug Administra /ion [FDA]): A= ausencia de riesgos para el feto; B = no teratogenicidad en animales. falta de
estudios en seres humanos; C = sin datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o n-
o se llan realizado y no deben
utilizarse dichos fármacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal; D = existe evidencia de riesgos para el feto.
Asociaciones de antir retrovirales en dosis fijas : Combivi~ : asociación de zidovudina 300 mg y lamivudina 150 mg. Trizivir"': asociación de zidovudina 300 mg,
lamivudina 150 mg y abacavir 300 mg. Kivexa• : asociación de lamivudina 300 mg y abacavir 600 mg. Truvada;,,
: asociación de TDF 300 mg y emtr icitabina 200 mg.
Atri pla®: asociación de TDF 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg. Eviplera• : asociación de TDF 300 mg. emtrici tabina 200 mg y rilpiviri na 25 mg.
Stribild®:asociación de TDF 300 mg, emtr icitabina 200 mg, elvitegravir 150 mg y cobicistat 150 mg. Genvoya®: asociación en dosis fijas de TAF 1Omg. emtricitabina
200 mg, elvitegravir 150 mg y cobicistat 150 mg.
Informaci ón procedente de:
- Fichas técnicas europeas. European Medicine Agency. Disponible en: http://www. ema.europa.eu/ema/índex.jsp?curl=pa9es/i ncludes/me dicines/me dicines_
landing_page.jsp&mur l=menus/m edicines/medicines.jsp &mid
- Ficha técnica americana (FDAI. Disponible en: http ://www.fda.gov/ default.htm.
- HIV drug interactions website. Disponible en: http ://www. hiv-dr uginteractions.org.
- Panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional sobre el Sida. Documento de consenso de GES
IDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratam iento
antirre troviral en adultos con infección por el virus de la inmunodef iciencia humana !actuali zación enero 2017). http://www.ge sida-seimc.org/ .
- Pharmacologic Properti es of Antiretro virals. lmmu nodeficiency Clinic. Toronto general Hospital. ht tp://www .hivclinic.ca/main/ drugs_properties.html.
Nose han incluido las posibles interacciones de los antirretro virales, dado que existen diversas páginas web dedicadas a esta finalidad, que pueden facilita r la
búsqueda: www.interaccionesvih.com (en español) y www.hivdruginteractions.org (en inglés). Debido a que la informaci ón científi ca relacionada con los
antir retrovirale s se renueva constantemente, se recomienda consulta r también la ficha técnica de los fármacos y la informació n actualizada ofrecida por las
distintas compañías farma céuticas y las autoridades sanitarias.
n1endaciones en la terapia de inicio en relación con los
ITTNN :
• Uso de rilpivirina:
- En pacientes co11 carga viral plasmática (CVP)
< 100 .000 copias/ mi las combinac iones rilpivirina/ emtri -
citabina/TD F o rilpivirina/emtricitabina/TAF se consi -
dera n regímenes prefer entes .
- No debe ut ilizarse rilpivirina en pacient es con CVP
> 100.000 copias/mi.
• Uso de efavirenz: en la actualidad, efavirenz ya no suele
utilizarse en España en la terapia de inicio.
lnh ibidores de la proteasa
Características generales y mecanismo de acción
~ Los inhibidores de la proceasa actúan inhibiendo la proceasa
del VIH. No necesitan transformarse o metabolizarse para
ser activos y actúan en la fase final del ciclo de replicación
viral.
Los inhibidores de la protea sa bloqu ean la prot easa del
V1H, i1npidiendo la maduración de las prot eínas vírica s e
inhibiendo de forma potente la replicación del virus. La pro -
teasa es una enzitna que actúa fragmenta11do las proteínas
precursoras de gagy gag-poipara formar los co1nponentes
polipeptídicos víricos funcionales . La inhibición de la pro -
teasa no in1pide qu e se sinteticen los grandes polipéptidos
víricos codificados por gagy gag-poi
, pero, al no frag1nentar -
se, no son fw,ciona les y no se producen virus con capacidad
infectiva . Los inhibidore s de la proceasa tienen una estructu -
ra química parecida a los péptido s víricos sustrato de la pro -
teasa, con una elevada afinidad por su dom inio activo , po r lo
que inhiben su actividad catalítica . Actúan de forma directa
como inhibidore s reversibles, sin requerir ninguna transfor -
mación en la célula (fig. 53-9) .
En el TAR de inicio sólo se pueden usar inhib idor es de la
proteasa cuando van potenciados con dosis bajas de ritona -
viro cobicist at. En la actualidad los inhibidor es de la protea-
sa potenciados disponibles en la clínica , por orden alfabéti-
co, son: acazanavir, daruna vir, lopinavir , fosampr enavir,
saquinavir y tipranavir , aunqu e este último está aprobado
por la Agencia Europ ea de Medicam entos (EMA) solament e
para pacientes pretratados . O tros inhibidores de la proteasa ,
como indinav ir, nelfinav ir y ritonav ir en dos is plenas no de-
ben utiliza rse en pacientes sin tratam iento previo deb ido a
su n1enor eficacia y/o mayor toxicidad y/o mayor comp leji-
dad de uso.
El ritonavir es sustrato de CYP3A 4>2D6 y es un inhibidor
pote nte del CYP3A4 y mod erado del CYP2D6, y tambi én
tiene un efecto inductor de varias isoenzi mas del CYP ( 1A2,
2B6, 2C8, 2C9 , 2Cl9 ), así como de la glucuronización;
además, es capaz de autoinducir su propio 1netabolis1no. Lo-
pinavir/ritonavir inhibe el CYP3A4; in vivo induce su pro -
pio n1etabolismo, el CYP2C9, el CYP2Cl 9 y la glucuroni -
zación . El atazanavir es sustrato e inhibidor del CYP3A4 y
de la UDP GT IAJ (enzima encargada de la glucuron izació n
de la bilirrubina) . Daru navir y ritonavir son inh ibidor es del
CYP3A, del CYP2D6 y de la glucoproteína P (GpP ).
La utilización de pequeñas dosis de ritona vir, el inhibidor
de la proteasa con mayor efecto inhibidor del cito cro1no
P-450, inhib e el metabolismo del segundo inhibidor de la
prot easa y mejora su perfil farmacocinético . la con1binación
de un inhibidor de la pro ceasa potenciado con ritona vir per-
1nite reducir el nú1n ero de compr i,n idos y ut ilizar una poso -
logía una vez al día o dos veces al día con las con1idas, lo qu e
pu ede favorecer la adh erencia al TAR. Ademá s, mejo ra el
cociente Cmín
/CI 50 (concent ración plasmática mú1ima/con -
centración del fármaco qu e inhibe el crecim iento del virus
en un 50 %) del segundo inhibidor de la proteasa, con lo
qu e podría evita rse la aparición de resistencias. La comb ina-
ción de ritonavir con u11 inhjbidor de la prot easa pu ede po-
tenciar la toxicidad .
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878 SECCIÓN X Quin1ioterapia antii nfecciosa y antitumoral
Partícula vírica
inmadura
Molécula Enzima
de poliprotefnasproteasa
Figura 53-9. Mecanismo de acción de los inhibidores de la proteasa.
El cobicistat se utiliza, igual que el ritonavir, como poten-
ciador farmacocinético. El cobicistat es sustrato del CYP3A4
y minoritariamence del CYP2D6. Asimismo, es inhibidor de
CYP3A y CYP2D6 y de los transportadores: GpP, BCRP,
OATPIBI y OATPIB3. A diferencia tie ritonavir, el cobicis-
tat no induce CYPIA2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYI>2C19 o UGTlAl . Por lo tanto, los inhibidores de la
proteasa se mecabolizan sobre todo a través del CYP3A4 y son
transportados por proteínas como la GpP. No requieren ajus-
te de dosis en la insuficiencia renal. En la mayoría de las oca-
siones se utilizan potenciados con riconavir, cornportándose
como potentes inhibidores de CYP3A4 y de otras isoenzimas
y proteínas transportadoras. Por este motivo se producen in-
teracciones farn1acocinéticas 1nuy relevantes, con importantes
au1nentos de las concentraciones de fármacos como los inmu-
nodepresores (ciclosporina, tacrolimús, sirolirnús), las estati-
nas o los antagonistas del calcio, entre otros. Por consiguiente,
no se reco1nie11daasociar inhibidores de la proteasa potencia-
dos con rironavir debido al riesgo de aumentar la toxicidad
con fármacos que se merabolizan por esta vía enzimática .
El ritonavir inhib e los transportadores de la GpP,
OATPl B 1 y OATPl B3, y la administración de forma con-
junta con sustratos de estos transportadores puede provocar
aumentos en las concentraciones plasmática s de estos com-
puestos (p. ej., dabigacrán etexilato, digoxina, estatinas y
bosentán). Por otra parte, algunos fármacos pueden 1nodifi-
car los niveles de los inhibidores de la proteasa . Por ejemplo,
en pacientes coinfectados por VIH y tuberculosis, no debe
emplearse rifampicina si están recibiendo inhibido res de la
proreasa por riesgo de reducción de la eficacia del tratan1ien-
co anrirrerroviral. Tan1poco se recon1ienda el uso de la hier-
ba de San Juan por el misn10 n1orivo.
Resistencias
Una característica importante de los inhibidores de la pro-
teasa potenciados es su elevada barrera genética para el desa-
Losinhibidoresde la proteasa
previenenla liberación
de proteínas del núcleo
y, por lo tanto, la maduración
del virus
----
~1
nhibidor
de la proteasa
ARNvírico
rrollo de resistenc ias, debiendo acumularse n1úlriples 1nura-
ciones para que el virus sea resistente. Esta elevada barrera
genética explica que e11los pacie11tesque prese11tan fallo vi-
rológico eras un tratamiento inicial con IP/RTV en ausencia
de mutaciones basales, el virus no seleccione ninguna muta-
ción en la proteasa . Cuando ya existen mutaciones de resis-
tencia en la prot easa, la barrera genética se reduce y en los
fallos virológicos pu eden aparecer 11u
evas mutacion es. En
esta situación se ha observado que los inhibidores de la pro-
teasa de última generación, especialmente darunavir, ofrecen
una barrera genética más elevada que los otros inhibidores
de la proteasa .
Se han descrito 11 mutaciones asociadas con una dismi-
nución de la sensibilidad a darunavir: VJ ll, V321, L33F,
I47V, I50V, I54L , 154M, G73S, L76V, 184V y L89V.
Existen 11 rnucaciones relacionadas con la resistencia a
lopi11avir: LIOF/VIR/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L,
I54L/T/V, 163P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, V82A/F/T, I84V
y L90M. Cuando existen hasta 5 de escasmu raciones la cepa
es sensible al lopinavir, entre 6 y 7 mutaciones la sensibilidad
es interm edia y por encima de 8 se considera resistente.
La ,nutación de resistencia más característica de atazana-
vir, especialmente cuando se usa no potenciado, es la I50L,
que no confiere resistencia sino l1ipersuscepribilidad a los
otros inhibidores de la proteasa.
Efectos adversos
Algunos efectos adversos de los inhibidor es de la proteasa se
han considerado de clase, especialn1ente las alteraciones di-
gestivas (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal) y me-
tabólicas (dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes
mellitus). A pesar de ello, existen diferencias notables entre
los diferentes fármacos . Los inhibidor es de la proreasa que
con mayor frecuencia se asocian con diarrea y otras altera-
ciones digestivas de int ensidad moderada a grave son lopina-
vir/ ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir y tiprana-
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