Raquitisme a l'edat pediàtrica. Fisiologia del metabolisme Ca/P. Etiologia. Manifestacions clíniques. Diagnòstic diferencial. Tractament.

1. 1
Maria Planella Cornudella. Nefròloga Pediàtrica HUAV
Raquitisme infantil
Hipofosfatèmia lligada al X

2. 2
INTRODUCCIÓ
El raquitisme és un trastorn de la mineralització de l’ós i del
cartílag de creixement.
La causa més freqüent és el dèficit de vitamina D1
16/2/2022
1.T. de la Calle Cabrera. Raquitismo carencial. Raquitismos resistentes. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477–487
Imagen. Adaptado de Raquitismo [Fotografía], Revisado por: Larissa Hirsch, MD para KitdsHealth, 2021. https://kidshealth.org/es/parents/rickets.html

3. 3
INTRODUCCIÓ
HISTÒRIA DEL RAQUITISME2,3
16/2/2022
1600
Epidemia UK de causa desconeguda
Pobresa i falta d’higiene
1912
Dèficit alimentari
Premi Nobel
1919
Curació amb exposició UV
Aliments antiraquítics: oli fetge bacallà i mantequilla
1922
Aïllen principi actiu “antiraquític” -> vitamina D
Governs van obligar a suplementar aliments amb vitD
S. XIX – XX -> Epidèmia infantil de grans urbes industrials.
2.José Manuel López Tricas. (31 enero 2022). Vitamina D. Historia de su descubrimiento. Blog Farmacia Las Fuentes. https://http://farmacialasfuentes.com/index.php/vitamina-d-historia-de-su-descubrimiento/
3.Lamberts Española (31 enero 2022). Breve Historia de la vitamina D. Lamberts Española S.L. https://lambertsusa.com/art-dsp/breve-historia-de-la-vitamina-d/
Imagen Three children with rickets; anon., Friends'
Relief Mission, Vienna XII, n.d. (CC BY 4.0)
https://wellcomecollection.org/works/kpftgz5u)

4. 4
INTRODUCCIÓ
Inicialment es pensava que la causa era el dèficit de vitamina D. La peça clau
és el fosfat, donat que tots els raquitismes acabent essent hipofosfatèmics1.
Segons mecanisme de producció es classifiquen en:
16/2/2022
Calciopènics
Dèficit vitamina D o
resistència
Dèficit de calci
Secundari ERC
Fosfopènics
Pèrdua renal de fosfat
• Mutacions genètiques
Sd fanconi
Dèficit o malabsorció
de fosfats
1.T. de la Calle Cabrera. Raquitismo carencial. Raquitismos resistentes. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477–487
Esquema adaptado de Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990

5. 5 16/2/2022
INTRODUCCIÓ
Imagen Principales signos clínicos del raquitismo de
@markusalonis 2018.
https://twitter.com/chuletasmedicas/status/9671194
91590213632?lang=es

6. 6
INTRODUCCIÓ
16/2/2022
Imagen the skeleton of the lower limbs in rickets, Por Artemida-psy https://stock.adobe.com/es/ ARCHIVO N.°: 177441059.

7. 7 16/2/2022
Imagen 1. Rubio Sánchez P. Raquitismo carencial en un paciente de raza negra.
Anales de Pediatria 95 (2021) 60-62.
Imagen 2. BOWLEGS AND KNOCK-KNEES. Pinnacle Ortho Center 2020.
https://www.linkedin.com/pulse/bowlegs-knock-knees-pinnacle-ortho-centre/
Imagen 3. Eralp, Levent. A correction of windswept deformity by fixator assisted
nailing. A report of two cases. The Journal of bone and joint surgery. British
volume
1
2
3

8. 8
INTRODUCCIÓ
Calci Fosfat Fosfatasa
alcalina
PTH Vit D 25
(OH)
Vit D 1,25
(OH)
RTP
Raquitisme calciopènic
Dèficit
vitD
↓ o N ↓ o N ↑↑↑ ↑ ↓ Variable ↓
Resistència
vit D
↓ ↓ o N ↑↑↑ ↑ N ↓ tipo 1
↓ o N tipo 2
↓
Raquitisme fosfopènic
XLH N ↓ ↑↑ N o lleu ↑ N ↓ o N ↓↓
AD N ↓ ↑ N N ↓ o N ↓
AR N ↓ ↑ N N ↓ o N ↓
Dèficit P ↑ o N ↓ ↑ o ↑↑ ↓ o N N ↑ ↓ o N
Sd Fanconi N ↓ ↑↑ Variable N ↑ ↓
16/2/2022
Adaptado de Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990; Carpenter, T. (2016). Overview of rickets in children. UpToDate. Reviewed Jan
2022. Available from: URL: http://www. uptodate. com/contents/overview-of-rickets-inchildren.

9. 9
Raquitisme
PTH ↑, Fosfat
N↓, Calci N↓
Calciopènic
PTH normal,
Fofat ↓, Calci N
Fosfopènic
PTH, Ca i P
normal
Altres
diagnòstics
16/2/2022
Adaptado de Carpenter, T. (2016). Overview of rickets in children. UpToDate. Reviewed Jan 2022. Available from: URL: http://www. uptodate. com/contents/overview-of-rickets-inchildren.
INTRODUCCIÓ

10. 10
Calciopènic
25OH-VitD
↓
Dèf vit D
Dèf 25-
hidroxilasa
↑ metabolisme
vitD
Normal 1-25OH vitD
↓
Def 1-alfa
hidroxilasa
N o ↑
Dèf calci
Dèf vit D
tractada
recentment
↑
Resistència vitD
Dèf vitD tractada
recetment
16/2/2022
.
Adaptado de Carpenter, T. (2016). Overview of rickets in children. UpToDate. Reviewed Jan 2022.
Available from: URL: http://www. uptodate. com/contents/overview-of-rickets-inchildren.
INTRODUCCIÓ

11. 11
Fosfopènic
Orina: aminoàcids,
bicarbonat, glucosa
↑ Sd Fanconi
Normal
Reabsorció tubular
fosfat / TmP/GFR
↓ 1-25OH i Ca orina
↓ o N
XLH
↑
No FGF23 mediat
↑
Dèf nutricional
fosfat
16/2/2022
.
Adaptado de Carpenter, T. (2016). Overview of rickets in children. UpToDate. Reviewed Jan 2022. Available from: URL: http://www. uptodate. com/contents/overview-of-rickets-inchildren.
INTRODUCCIÓ

12. 12
INTRODUCCIÓ
Hipofosfatemia
PTH
N o baixa
Fosfat en
orina
Baix
Dèficit P dieta
Disminució absorció P
intestinal
Redistribució interna
Augment excresió P
renal
Alt FGF23 alt
XLH
Formes
adquirides
PTH alta
Dèficit vit D
Dèficit Ca
HPT primari
16/2/2022
Dieter et al. Recomendaciones de la práctica clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la hipofosfatemia ligada la
cromosoma X. Nature Reviews Nephrology. 2019; 15

13. 13
INTRODUCCIÓ
16/2/2022
ENSAYO ROCHE COBAS
Adaptado de: Estey MP et al. Clin Biochem. 2013;46(13-14):1197–1219.
M: Mujer / V: Varón.
§ Estos rangos fueron calculados utilizando el factor de conversión: mmol/L ÷ 0.323 = mg/dL. SI Units. J Med Genet. 1975;12:118–120.

14. 14
RAQUITISME CARENCIAL
La deficiència de vitamina D es deu principalment a una inadequada síntesi
cutània per manca d'irradiació solar, junt a una escassa ingesta d'aliments
rics en aquesta vitamina1.
16/2/2022
Latitud
Estació
Hora
Pell
Edat
Fotoprotectors
1.T. de la Calle Cabrera. Raquitismo carencial. Raquitismos resistentes. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477–487. Esquema adaptado de la misma fuente.
Imagen de El Español. Cómo aumentar la vitaminaD, alimentos que la contienen. https://www.elespanol.com/como/aumentar-
vitamina-alimentos-contienen/477453319_0.amp.html

15. 15
RAQUITISME CARENCIAL
Lactancia materna
• 40 UI / 750ml
Lactancia artificial
• 300-400 UI/ 750ml
Dèficit vit D: 67% LM i 2% LA
Prematurs < 1000gr risc per dèficit P i Ca
16/2/2022
Adaptado de Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990

16. 16
RAQUITISME CARENCIAL
16/2/2022
Deltius®
Vitamina D3 Kern®
Hidroferol® Rocaltrol®
Etalpha®
Ca
↑ absorció
Adaptado de la imagen de Ramón O.G.B. Todo sobre la vitamina D, 2020. https://nutri4train.com/vitamina-d/

17. 17
RAQUITISME CARENCIAL
16/2/2022
P
Ca
Ca
P
Ca
Ca
↑ absorció
↓ excreció renal
Osteoclast
↓
Osteoblast
↓ 80% absorció
↑ PTH
↑ reabsorció Ca
↓ reabsorció P
Reabsorció ↑
FA
P
Esquema de elaboración propia.
Imágenes: riñon [The Kidney Foundation of Canada]; hueso
[vergleich]; intestino [book ISBN 1523313307]; paratiroides
[alamy ID de la imagen:ADW0YB]

18. 18
RAQUITISME CARENCIAL
Vitamina D
•Tractament agut
•Profilaxis indefinida
Ca dieta
•Si hipocalcemia
suplementar
•PTH molt elevada:
suplementar Ca
Controls
•Mensuals fins
normalització
•Rx 3 mesos
tractament
16/2/2022
Adaptado de Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney
International Reports (2020) 5, 980-990

19. 19
RAQUITISME CARENCIAL
16/2/2022

20. 20 16/2/2022
La confirmació definitiva que el raquitisme és carencial serà
la resolució amb tractament de vitamina D.
Si no es produeix, s’ha de sospitar un altre tipus d'etiologia
1. T. de la Calle Cabrera. Raquitismo carencial. Raquitismos resistentes. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477–487

21. 21
RAQUITISME NO CARENCIAL
Calciopènic
Hipofosfatèmics
hereditàris
16/2/2022
Apaptado Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990

22. 22
RAQUITISME NO CARENCIAL
Tipo 1
pseudocarencial
Defecte alfa-
hidroxilació renal
Clínica > 6 mesos
VitD 25-OH normal
Resta alteracions
igual que el carencial
Ttm: calcitriol sintètic
Tipo 2
resistent
Defecte receptor
Resistència perifèrica
al calcitriol
Sol associar-se a
alopècia
VitD 1-25-OH molt
elevats
Ttm: dosis massives
vitD, calci
ERC
Malaltia renal crònica
Dèficit enzim alfa-
hidroxilació renal
25-OH normal
Hiperfosfatemia
important
VitD activa, quelants
fosfats, dieta
16/2/2022
Creatinina
.
Apaptado Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990

23. 23
RAQUITISME HIPOFOSFATÈMIC XLH
La hipofosfatèmia lligada al cromosoma X (XLH) és un trastorn dominant lligat al
X causat per mutacions en PHEX4.
16/2/2022
1/20.000
hab5
< 2 anys4
Gran
variabilitat
fenotípica4
Figura adaptada de Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect. 2018;34(11):497-506.
4. Haffner D et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and
management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15(7):435-
455.
5. Lo SH et al. Exploring the burden of X-linked hypophosphatemia: a European
multi-country qualitative study. Qual Life Res. 2020;29(7):1883-1893.

24. 24
RAQUITISME HIPOFOSFATÈMIC XLH
Aproximadament el 20-30% dels casos es deuen a mutacions esporàdiques o
de novo del gen PHEX, en absència d'antecedents familiars6,7
6. Dixon PH et al. Mutational Analysis of PHEX Gene in X-Linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3615–3623. 7. Rajah J et al. Diagnostic approach to the rachitic child. Eur J
Pediatr. 2011;170(9):1089–1096.
Figura adaptada de la US National Library of Medicine. Disponible en: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/inheritancepatterns. Última actualización: septiembre de 2020. Último acceso: enero de 2021

25. 25
RAQUITISME HIPOFOSFATÈMIC XLH
Prominencia
frontal
Deformitat
EEII
Talla baixa a
expenses
d’extremitats
Abscessos
dentals
sense càries
Adaptado de Chanclani R et al. An overview of rickets in children. Kidney International Reports (2020) 5, 980-990

26. 26
RAQUITISME HIPOFOSFATÈMIC XLH
16/2/2022
L'objectiu inicial en els pacients amb XLH és la millora del raquitisme,
evidenciada mitjançant la normalització dels nivells de fosfatasa alcalina i els
signes radiològics4
Afavorir el
creixement4,8
Reduir dolor ossi4,8 Corregir
deformitas
òssies4,8
Millorar salut dental4,8
4. Haffner D et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15(7):435-455.
8. Linglart A et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. 2014;3(1):R13-30.

27. 27
RAQUITISME HIPOFOSFATÈMIC XLH
16/2/2022
El tractament de la XLH ha consistit en
múltiples dosis diàries orals de sals de
fosfat i vitamina D activa
9
Eficàcia
subòptima4
Mala
adherencia10
Continua
pèrdua
renal8
Efectes
secundaris4
9. Carpenter TO et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-1998.
Esquema adaptado de: 4. Haffner D et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15(7):435-455.; 8. Linglart A
et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. 2014;3(1):R13-30; 10. NICE. National Institute for Health and Care Excellence [Internet].
Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/hst8. Última actualización: octubre de 2018. Último acceso: enero de 2021.
Imagen de Exposició “40 anys fent escola”, CEIP Vistaalegre. https://agora.xtec.cat/ceipvistaalegre/general/exposicio-40-anys-fent-escola/

28. 28
ESTUDI DE LINGLART ET AL.11
Els pares van completar uns qüestionaris per avaluar el dolor, la discapacitat
i la qualitat de vida en pacients amb XLH i tractament convencional11.
Limitacions funcionals i dolor (n=71)11
Adaptado de: 11. Linglart A et al. Impaired Mobility and Pain Significantly Impact the Quality of Life of Children with X-Linked Hypophosphatemia (XLH). Póster presentado en: ICCBH 2015 (Viena,
Austria). Bone Abstracts. 2015;4:198.

29. 29
ESTUDI DE LINGLART ET AL.11
16/2/2022
Alteraciones esqueléticas (n=71)11
Questionarii (POSNA-PODCI)11
.
Adaptado de: 11. Linglart A et al. Impaired Mobility and Pain
Significantly Impact the Quality of Life of Children with X-Linked
Hypophosphatemia (XLH). Póster presentado en: ICCBH 2015
(Viena, Austria). Bone Abstracts. 2015;4:198.

30. 30
BUROSUMAB - XLH
• El burosumab (Crysvita®) és un anticós monoclonal recombinant humà
que s’uneix al FGF23 i inhibeix la seva activitat12.
• Al inhibir el FGF23, Burosumab augmenta la reabsorció tubular renal del
fosfat i augmenta la concentració sèrica de 1,25-vitD12.
• Indicat en XLH de 1-17 anys amb signes radiogràfics de malaltia òssia, i
en adults*12.
• La dosi inicial recomanada en nens i adolescents d'1 a 17 anys és 0,8
mg/kg de pes corporal administrats cada 2 setmanes12.
• El Burosumab s'ha d'injectar al braç, abdomen, natja o cuixa amb un
volum max. per zona d'injecció és 1,5 mL12.
• Efectes secundaris freqüents (40-50%): reaccions zona d'injecció, tos,
cefalea, pirèxia, dolor a les extremitats12.
16/2/2022
*Indicación en adultos pendiente de Precio y Reembolso
12. CRYSVITA®. Ficha técnica o resumen de las características del producto. Primera autorización: 19 de febrero de 2018. Última renovación: 21 de febrero de 2020. Revisión del texto: 05/2021.

31. 31
ESTUDI CARPENTER ET AL9.
16/2/2022
El raquitisme va millorar significativament a la setmana 40 i aquesta millora es
va mantenir fins la setmana 649
Rickets Severity Score (más puntos = más gravedad) en niños de 5-12 años que recibieron
BUROSUMAB (n = 52)9
9. Carpenter TO et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-1998.

32. 32
ESTUDI CARPENTER ET AL9.
16/2/2022
Niveles de fosfato sérico en niños de 5-12 años que recibieron BUROSUMAB (n = 52)9
Niveles séricos de FA en niños de 5-12 que recibieron BUROSUMAB (n = 52)9
9. Carpenter TO et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-1998
16/2/2022

33. 33
BUROSUMAB XLH
16/2/2022
Radiografías de rodilla de una niña de 11 años9
Radiografías de rodilla y
muñeca de un niño de 18
meses13
9. Carpenter TO et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med.
2018;378(21):1987-1998
13. Whyte MP et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1-4 years with X-linked hypophosphataemia: a
multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):189-199.
16/2/2022
16/2/2022

34. 34
ESTUDIO IMEL ET AL14 .
16/2/2022
Niveles de fosfato sérico en niños de 1-12 años que recibieron BUROSUMAB (n = 29) o tratamiento
convencional (n = 32)14
Reabsorción tubular renal de fosfato en niños de 1-12 años que recibieron BUROSUMAB (n = 29) o tratamiento
convencional (n = 32)14
.
14. Imel EA et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416-2427.
16/2/2022
16/2/2022
16/2/2022
Burosumab

35. 35
CONCLUSIONS*
 El raquitisme carencial és el més freqüent i és una malaltia prevenible1.
 S’ha de demanar per l’estudi: Ca sang, P sang, creatinina sang, PTH, vitamina D 25-OH, calci
orina, fosfat orina, creatinina orina1.
 En raquitismes hipofosfatèmics amb hipovitaminosis D que no millora al suplementar amb
vitamina D s’ha de plantejar altres diagnòstics1.
 El raquitisme hipofosfatèmic lligat al X és el més freqüent en el grup de causes hereditàries1.
 En raquitismes sense dèficit de vitamina D s’ha de plantejar el XLH2.
 Fins ara tractament amb suplements orals però actualment té tractament amb burosumab que
restaura l’homeòstasi del fosfat9,14 i manté la milloria de forma sostinguda del raquitisme, el
dolor i la funció física13.
 El burosumab contribueix a la prevenció de complicacions a llarg termini dels pacients amb XLH14
16/2/2022
1.T. de la Calle Cabrera. Raquitismo carencial. Raquitismos resistentes. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477–487
9. Carpenter TO et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-1998
13. Whyte MP et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1-4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):189-199.
14. Imel EA et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416-2427
16/2/2022
16/2/2022
16/2/2022
16/2/2022

36. 36