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These anti IgE omalizumab

Cette thèse, présentée à l'Université de Clermont, explore le traitement anti-IgE dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant. Elle aborde la synthèse d'IgE et les mécanismes de réponse allergique, et comprend des remerciements aux membres du jury et aux proches. Le document est structuré autour des mécanismes immunologiques, des traitements disponibles et de l'importance du soutien familial et académique.

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Université de Clermont I Faculté de Pharmacie PHHW x¦ Thèse pour le Diplôme d'état de Docteur en Pharmacie p—r €i‚‚sx enneEvise née le IP m—rs IWVQ —u €uy en †el—y €résentée et soutenue pu˜liquement le PS septem˜re PHHW Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Jury : Président : Madame TRIDON Arlette, Maitre de Conférence, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Membres : Madame le Professeur VASSON Marie-Paule, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Monsieur le Professeur LABBE André, Faculté de Médecine, chef de service Pédiatrie A, Hôtel Dieu Suppléants : Madame le Docteur COUDERT Catherine, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Madame le Docteur BLANDIN Françoise, Centre hospitalier Sainte-Marie Clermont-Ferrand
Remerciements A NOTRE PRESIDENT DE THESE A Madame le Docteur Tridon Arlette, Maitre de conférence Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions de nous —voir —™™omp—gné tout —u long de l— ré—lis—tion de ™e tr—v—ilD et de nous —voir f—it le très gr—nd honneur d9—™™epter l— présiden™e de notre jury de thèseF †otre expérien™e et votre dévouement à l— spé™i—lité sus™ite notre immense respe™tF €our l9enseignement de gr—nde v—leur que vous nous —vez prodigué tout —u long de nos étudesD €our votre disponi˜ilitéD votre gentillesse et vos ™onseilsD †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF iii
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Professeur Vasson Marie-Paule, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions d9—voir —™™epté de siéger —u sein de ™e juryD xous vous remer™ions pour l— qu—lité de l9enseignement que vous nous —vez prodigué dur—nt nos étudesD †otre s—voir sus™ite toute notre —dmir—tionF xous vous —dressons notre plus profond respe™tF iv
Remerciements A NOTRE JURY DE THESE A Monsieur le Professeur Labbe André, Chef de Service Pédiatrie A, Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand †ous ™ompter p—rmi les mem˜res du tury est un privilègeD xous vous —dressons nos sin™ères remer™iements pour votre ™on™ours d—ns l9él—˜or—tion du sujetD le reE ™rutementD l9étude du ™—s ™liniqueD et l— ˜ienveill—n™e que vous nous —vez —™™ordée pour mener à ˜ien ™e tr—v—ilF „out p—rti™ulièrementD j9—i l— s—tisf—™tion de vous rendre homm—ge p—r m— modeste ™ontri˜ution à l9étude d9une p—thologie dont vous êtes un éminent spé™i—liste et de vous renouveler m— re™onn—iss—n™e pour les soins —ttentifs que vous m9—vez prodigués dès mes premières —nnéesF †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF v
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Docteur Coudert Catherine, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand hont nous —vons —ppré™ié les ™ompéten™es et les qu—lités péd—gogiques —u ™ours de nos étudesD †ous nous f—ites l9honneur de siéger —u sein de notre turyD nous vous en remer™ionsF ‚e™evez l9expression de notre profond respe™tF vi
Remerciements A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Docteur Blandin Françoise, Centre Hospitalier Sainte-Marie, Clermont-Ferrand ue votre p—rti™ip—tion à ™e tury nous permette de vous exprimer toute notre symp—thie et notre re™onE n—iss—n™eF xous vous —dressons nos sin™ères remer™iementsF vii
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A mes grands-parents pour leur —mour in(niD leur —ttentionD leur disponi˜ilité A maman pour s— joie de vivreD s— ™ompli™itéD pour s— motiv—tionD pour son soutien tout —u long de mes études A mon oncle qui — toujours ˜e—u™oup de m—l à se li˜érer A ma famille pour son —'e™tion A Hervé pour s— pré™ieuse ™oll—˜or—tion inform—tique v „iˆ A A mes professeurs de musique et de danse classique qui m9ont —ppris l— rigueur viii
Remerciements Et sans oublier mes petits compagnons à quatre pattes puits de s—gesse et de tendresseD —llergène sur pelotte quiD t—ntôt ronronn—nt de pl—isir sur mes p—piersD t—ntôt jou—nt —ve™ l— souris de mon ordiD m9ont —™™omp—gné dur—nt m— s™ol—rité et s—ns qui F F FpeutEêtre F F F™ette thèse n9—ur—it j—m—is existéF ix
Table des matières Remerciements iii Glossaire xix Introduction xxi s v9—llergie X l9hypersensi˜ilité sgi E dépend—nte I 1 La petite histoire de la réaction allergique 3 I v— ph—se de sensi˜ilis—tion ou l— synthèse des sgi spé™i(ques visEàEvis de l9—llergène F F F F Q P v— ph—se e'e™tri™e ou l9—™tiv—tion ™ellul—ire p—r le ˜i—is des sgi F F F F F F F F F F F F F F F S PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nifesE t—tions ™liniques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F T PFP v— ré—™tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion F F F F F F F F F F W 2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique 13 I ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQ P vo™—lis—tion X l9sgiD une immunoglo˜uline p—s ™omme les —utres 3 F F F F F F F F F F F F F F IR Q hos—ge des sgi et di—gnosti™ de l9—llergie F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT R ƒynthèse de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IU S wé™—nismes de l— sensi˜ilis—tion sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PP T ves ré™epteurs de l9sgi X derniers —™teurs —v—nt l— réponse ™ellul—ire F F F F F F F F F F F F F PT TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU TFP ve p™ε‚ssEghPQD ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F QP U v— ‚égul—tion de l— synthèse des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFI ‚égul—tion positive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFP ‚égul—tion nég—tive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT xi
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant 3 La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE 39 I v9—mpleur de l— réponse —llergique est soumise à l— régul—tion de l— synthèse des sgi F F F RH IFI v— synthèse des sgi est modulée p—r le ré™epteur ghPQ F F F F F F F F F F F F F F F RI IFP v— synthèse des sgi est —mpli(ée p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F RI P v— réponse —llergique régulée p—r le degré d9expression des sgi F F F F F F F F F F F F F F F RS PFI ves sgi —mpli(ent l— ™—p—™ité de réponse des m—sto™ytes et ˜—sophiles F F F F F F F RS PFP ves sgi vi— le p™ε‚s —mpli(ent le mé™—nisme de présent—tion de l9—llergène p—r les ™ellules dendritiquesD mono™ytesD m—™roph—ges et les m—sto™ytes F F F F F F F F F F RU PFQ ves sgiD vi— le p™ε‚ssD —mpli(ent l— présent—tion des —llergènes p—r les mono™ytesD m—™roph—ges et vy f F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RV PFR v9sgiD vi— le ghPQD à l9origine de l— polysensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F RW Q v— ™oErégul—tion de l— réponse sgiEdépend—nte p—r les ré™epteurs à d9—utres immunoglo˜ulines SH R v9—mpleur de l— ph—se t—rdive soumise —ux médi—teurs se™rétés p—r les ™ellules e'e™tri™es F SP RFI ‚égul—tion p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP RFP ‚égul—tion p—r les médi—teurs préformés et néoformés F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFQ ‚égul—tion p—r les ™himiokines in)—mm—toires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFR ‚égul—tion p—r les neuroEmédi—teurs et —utres médi—teurs F F F F F F F F F F F F F F SR 4 Thérapeutiques visant à agir sur les IgE 55 I himinution de l9exposition à l9—llergène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS P wodul—tion des réponses „hP ex™essives F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS Q e™tion sur les ré™epteurs —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SW R e™tion sur les vy f synthétis—nt les sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI S gon™lusions sur les di'érentes thér—pies envis—ge—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI ss v9ym—lizum—˜D le rhuwe˜EiPS TQ 5 Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab 67 I ƒtru™ture et des™ription du ˆyves‚ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TU P €ropriétés ph—rm—™o™inétiques de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TV Q wode d9—™tion et suivi thér—peutique de l9—nti™orps —ntiEsgi ym—lizum—˜ @ˆol—ir R A F F F TW R gonséquen™es ™ellul—ires de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UQ 6 Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab 83 I vi˜ellé d9indi™—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VQ P smp—™t et popul—tion ™i˜le F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VR xii
TABLE DES MATIÈRES Q €res™ription et ™oût F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VS R €l—™e d—ns l— str—tégie thér—peutique @—vis de l— ™ommission de tr—nsp—ren™eD R j—nvier PHHTD reƒA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFI ƒtr—tégie thér—peutique —u long ™ours du tr—itement de fond de l9—sthme persist—nt sévère selon le qsxe @qlo˜—l initi—tive for —sthm—A F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFP €l—™e de l— spé™i—lité d—ns l— str—tégie thér—peutique F F F F F F F F F F F F F F F F F VU S €osologie mensuelle de ˆol—ir selon l9eww F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VV T ƒuivi du tr—itement et —justements posologiques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WH 7 Présentation galénique de Xolair R 91 I gomposition et re™onstitution du produit F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI P gonserv—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WP Q sn™omp—ti˜ilités F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WQ 8 Sécurité d'emploi et durée du traitement 95 I snter—™tions médi™—menteuses F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WS P „olér—n™e de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFI ‚é—™tions de l9org—nisme ™ontre ™et —nti™orps exogène F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFP i'ets indésir—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFQ ƒurdos—ge F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WV PFR ƒuivi postEeww de tolér—n™e F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WW 9 Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 101 I Étude numéro I X v9étude sxxy†e„i F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHP IFI gritère de jugement prin™ip—l F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFP gritères de jugement se™ond—ires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFQ gon™lusion de l9étude sxxy†e„i rum˜ert w et —lF ellergy PHHS F F F F F F F F F IHT IFR gomment—ires de l— gommission de tr—nsp—ren™eD j—nvier PHHT @™on™lusions pu˜liées —u ty IR nov PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHT P eutres études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHV Q fil—n des études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F III R €remières —ppli™—tions en pr—n™e de l9ym—lizum—˜ —v—nt eww X un —v—nt goût de pr—tique ™linique @wolim—rd et elD PHHUA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIR 10 Développements attendus et extensions d'indications à venir 117 I v9ym—lizum—˜ ™hez l9enf—nt de moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIU xiii
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFI Étude sur le tr—itement p—r —ntiEsgi de l9—sthme ™hez les enf—nts de T à IP —ns @pu˜liée en PHHIA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IFP Étude port—nt sur l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez deux jumelles monozygotes sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère @tust et elD dé™em˜re PHHTA F F F F F F F F F F F IPQ IFQ …ne étude montre les ˜ienf—its potentiels du tr—itement innov—nt —ntiEsgi pour les enf—nts sou'r—nt d9un —sthme —llergique modéré à sévère @feviD ƒuisseD o™to˜re PHHVD A F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPQ IFR gon™lusions des études sur les moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPR IFS ixtension de l9eww —ux enf—nts de T à IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPS P v9ym—lizum—˜ d—ns l9—spergillose ˜ron™hoEpulmon—ire ef€e @sgi b IHHH …sGmvA F F F F IPT Q v9ym—lizum—˜ d—ns le syndrome d9ryperEsgi @syndrôme de to˜A F F F F F F F F F F F F F F IPU R v9ym—lizum—˜ ™hez les p—tients —sthm—tiques dont le t—ux d9sgi est supérieur à UHH …sGmvIPU S v9ym—lizum—˜ d—ns l— derm—tite —topique @t—ux d9sgi bIHHH …sGmvA F F F F F F F F F F F IPV SFI itude n¦I sur des derm—tites —topiques ré™—l™itr—ntes @v—ne et elD PHHTA F F F F F F IPW SFP itude n¦P sur des ™—s de derm—tite —topique d9origine —liment—ire ou liée —u l—tex @‚—( et elD PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQH SFQ itude n¦Q sur des ™—s de derm—tite —topique vi— l9é™helle sqe @†igo et elD PHHTA F IQI SFR itude des e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l9in)—mm—tion dermique @vi— le pri™kEtestA F IQP SFS fil—n des études sur l— derm—tite —topique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP T v9ym—lizum—˜ et l9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP U héveloppements en ™ours de l9ym—lizum—˜ et ses —utres dom—ines d9intérêt F F F F F F F F IQP sss g—s glinique IQS 11 Cas Clinique 137 I ristoire de l— m—l—die F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQU P „r—itement p—r ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW Q fil—n du ™—s ™linique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRI Conclusion 143 Bibliographie 150 xiv
Liste des tableaux PFI gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT SFI hemiEvies de l9sgi et de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TW SFP ivolution de l— ™on™entr—tion sérique d9sgi —près inje™tion d9iEPS ou de pl—™e˜o F F F F F UP TFI it—pes du tr—itement en fon™tion du ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —doles™ents et les enf—nts de plus de S —ns selon qsxe PHHU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VU TFP „—˜le—u posologique de l9ym—lizum—˜ en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi tot—lD —d—pté d9un do™ument fourni p—r l— (rme ph—rm—™eutique xov—rtisF F F F F F F F F F F F F F VW WFI snvestig—tor glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe IA —nd p—tient glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe PA F F F F F IHS WFP ‚ésult—ts de l9étude ID ‘RI“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHS WFQ ‚ésumé des di'érentes études sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme persist—nt sévère F F F F IIH IHFI €our™ent—ge de p—tients —y—nt une rédu™tion de leur dose de steroïde inh—lé à l— (n du tr—itementF v— di'éren™e entre le groupe ym—lizum—˜ et le groupe pl—™e˜o est st—tistiqueE ment di'érente F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IHFP „—ux d9sgi sériques dur—nt l9étude des sousEgroupes F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPH IHFQ „—ux d9sgi sériques tot—les dur—nt l9étude p—r dos—ge des sousEgroupes F F F F F F F F F F F IPI IHFR ‚ésumé de études sur des ™—s de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte F F F F F F F F F F F F F F IQH IIFI fil—ns septem˜re et novem˜re IWVU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQV IIFP fil—ns —oût et dé™em˜re PHHS F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW IIFQ fil—n septem˜re PHHW F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRH xv
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant xvi
Table des gures IFI v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter F F F F F F F F F F F F F U IFP ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology F F F F F F F F W IFQ wé™—nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ F F F F F F F F F F F F IH PFI ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFP ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFQ histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS F F F F F F F F F IS PFR wé™—nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om F F F F F F F F F F F F F IW PFS smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PH PFT p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PQ PFU gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PR PFV ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU PFW ƒites de li—ison de l9sgi à son ré™epteurD wwwFmeds™—peF™om ‘SR“ F F F F F F F F F F F F F F PW PFIH goopér—tivité positive des ré™epteurs p™ε‚s —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PW PFII ‚égul—tion de l— synthèse des sgi p—r les ré™epteurs ghPQD ellergologieD gh—rpin et el F F QS PFIP v— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r le ghPQD ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT PFIQ smpli™—tion des inter—™tions ghPQEdépend—ntes d—ns l— tr—du™tion de l9sgi ‘II“ F F F F F F QU QFI smp—™t du t—ux d9sgi sur de multiples mé™—nismes ™ellul—iresD ‘UV“ F F F F F F F F F F F F F QW QFP ves mé™—nismes e'e™teurs de l— réponse —llergique et leur régul—tion ‘II“ F F F F F F F F F F RH QFQ sn)uen™e des ™ytokines de type „hP F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RP QFR ‚égul—tion de l— réponse —llergique p—r les ™ytokines F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RR QFS wé™—nisme de l9épitope spre—ding ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SH QFT goopér—tivité positive et nég—tive entre ré™epteurs d9sgq et ré™epteur d9sgi F F F F F F F F SI QFU snhi˜ition du sign—l —™tiv—teur délivré p—r le p™ε‚s F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP QFV ‚égul—tion de l— ré—™tion —llergique p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F SQ RFI gi˜les ™ytokiniques potentielles des thér—pies vis—nt à enr—yer l— ré—™tion —llergique ‘TV“ F ST xvii
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant RFP wé™—nisme de l— désensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SV SFI entiEsgi prevents ˜inding of free sgi to the high —0nity sgi re™eptor p™ε‚s ‘QV“ ‘IQ“ F F UH SFP ƒites de l9ym—lizum—˜ sur les sgi li˜res sur l— région gεQ et form—tion des ™omplexes sgiE—ntiEsgi ‘S“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UH SFQ ƒ—fety —nd e0™—™y h—ve not ˜een est—˜lished in other —llergi™ ™onditions F F F F F F F F F F UQ SFR wé™—nisme d9—™tion de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UR SFS i'ets de l— ™—pture des sgi sur l— réponse —llergique ‘TV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F UU SFT wode d9—™tion de l9ym—lizum—˜ ‘IP“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UV SFU gi˜les d9—™tion de l9ym—lizum—˜ sur le mé™—nisme —llergique F F F F F F F F F F F F F F F F F VP TFI sndi™—tion des —ntiE sgi ™hez l9—dulte E €résent et futurD €r w—thieu wolim—rdDgongrès n—tion—l d9—sthme et d9—llergieD€oumon et inf—n™eDhe l9enf—nt à l9—dulteD m—i PHHT F F F F VV UFI €résent—tion g—lénique de ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI UFP €rep—r—tion —nd edministr—tion e guide for he—lth™—re profession—lsD xov—rtis F F F F F F F WP IHFI v— ™hronologie des m—l—dies —llergiques en fon™tion de l9âgeD quide pr—tique des infe™tions respir—toires ré™idiv—ntes ™hez l9enf—ntD quy hut—u F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPW IHFP etopi™ derm—titis severity s™ore ˜etween H —nd U months of ther—py F F F F F F F F F F F F F IQI xviii
Glossaire ef€e espergillose ˜ron™hoEpulmon—ire eg entigène fg‚ ré™epteur d9—ntigène de l— ™ellule f gg ™himiokine gg ggvEP protéineEI ™himiot—™tique pour les m—™roph—ges gh molé™ules ghD gluster of di'erenti—tion ghPQs ghPQ solu˜le gh‚ régions détermin—nt l— ™omplément—rité gwr gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité g€e ™ellule présent—tri™e d9—ntigène gƒp p—™teur stimul—nt l— form—tion de ™olonies hg ™ellule dendritique hi€ hé˜it expir—toire de pointe iwie egen™e iuropéenne du médi™—ment p™ pr—gment ™onst—nt de l9immunoglo˜uline p™‚ ré™epteur de p™ pi† por™ed expir—tory volume pi†EI por™ed expir—tory volume in one se™ond qwEgƒp p—™teur stimul—nt les ™olonies de gr—nulo™ytes et de m—™roph—ges xix
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant rve gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité rve —ntigène leu™o™yt—ire hum—in spx interférons sge smmunoglo˜uline e sgi smmunoglo˜uline i sgq smmunoglo˜uline q sgw smmunoglo˜uline w sv snterleukine vy vympho™yte wev„ „issu lymphoïde —sso™ié —ux muqueuses „g‚ ré™epteur d9—ntigène des ™ellules „ „qp f—™teur de ™roiss—n™e et de tr—nsform—tion „hI gellules „ —uxili—ires de type I „hP gellules „ —uxili—ires de type P „xp p—™teur de né™rose tumor—le †iwƒ †olume expir—toire m—ximum en une se™onde xx
Introduction v9immunoglo˜uline i @sgiA ™onstitue l9une des ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nisme —ve™ les sgeD les sgqD les sgw et les sgh et est présente uniquement ™hez les m—mmifèresF ves immunoglo˜ulines i sont les moins nom˜reuses des immunoglo˜ulines du sérumF in o™™identD le t—ux de l9sgi sérique tot—le est d9environ IHH à PHH …sGmv @soit PRH à RVH ngGmvAF ves v—leurs sont h—˜ituellement ˜e—u™oup plus élevées d—ns les p—ys tropi™—ux où les popul—tions rur—les ont un t—ux moyen de IHHH à PHHH …sGmvF gette di'éren™e provient du f—it que le rôle physiologique de l— réponse immunit—ire médiée p—r les sgi ™onsiste en l9immunité —ntiEp—r—sit—ireD ™ontre les helminthes tels les s™histosomesD les —nkylostomes et les —s™—risF ves sgi p—rti™ipent à l— destru™tion des p—r—sites p—r un mé™—nisme à médi—tion ™ellul—ire dépend—nt des —nti™orpsF in temps norm—lD les sgi sont f—˜riquées en petite qu—ntité et se (xent à l— surf—™e des m—sto™ytesF gepend—ntD les infe™tions p—r—sit—ires sont —sso™iées à l— produ™tion d9—nti™orps sgi à des t—ux —norm—ux @—™™rus d9un f—™teur IH à IHHA et à l— présen™e d9un nom˜re —norm—lement import—nt d9éosinophiles d—ns le s—ng et les tissusF in se (x—nt sur les sgiD l9—ntigène p—r—sit—ire —™tive les m—sto™ytes quiD de l— même f—çon que les éosinophiles —™tivésD li˜èrent —lors des médi—teurs in)—mm—toires dire™tement à l— surf—™e du p—r—site et entr—inent son élimin—tionF ve rôle des sgi — ég—lement été mis en éviden™e d—ns l— prote™tion ™ontre les tiques sxodidesF …ne résist—n™e à l— piqure se développe —près l— première exposition suggér—nt un mé™—nisme immunologique spé™i(queF ‘PQ“ v9sgi ser—it —pp—rue —u ™ours de l9évolution pour protéger l9org—nisme ™ontre les helminthesD m—is d—ns les p—ys développésD ™ette immunoglo˜uline est à présent plus fréquemment —sso™iée —ux m—l—dies —llergiques ™omme l9—sthme et le rhume des foins d—ns lesquelles on o˜serve une sensi˜ilis—tion sgi vis à vis de su˜st—n™es ino'ensivesF v— réponse —llergique —ux —ntigènes ino'ensifs est une dérive de l— réponse immunit—ire —ntiEp—r—sit—ire physiologiqueF v9sgiD (xée sur les m—sto™ytes lie un —gent ino'ensif et exer™e —lors ses e'ets p—thogènes d—ns le ™ontexte de l9—llergieF v9—™tiv—tion ™ellul—ire qui en dé™oule s9o˜serve lors d9un deuxième ™ont—™t —ve™ l9—llergène X elle est due à l9inter—™tion de l9sgiD pontée p—r l9—llergèneD xxi
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant —ve™ un ré™epteur de l— mem˜r—ne des m—sto™ytes et des polynu™lé—ires ˜—sophiles Y les ™ellules li˜èrent des médi—teurs qui provoquent les m—nifest—tions ™liniques X rhinitesD —sthmeD ™ho™ —n—phyl—™tique F F FF sl s9—git d9une erreur f—ite p—r le système immunit—ire d—ns s— réponse à l9—llergène X pourquoi le système immunit—ire ™hez l9—llergique dé™len™heEtEil une réponse à sgi soutenue p—r un pro(l „hP dominé p—r l9svR c h—ns l— nouvelle ™l—ssi(™—tion des ré—™tions —llergiquesD les ré—™tions d9hypersensi˜ilité @rhinitesD —sthmeD urti™—ireD ™ho™ —n—phyl—™tiqueD derm—tite —topiqueA sont m—inten—nt regroupées sous le terme de ré—™tions 4sgiEmédiées4 ou 4non sgiEmédiées4 Y un individu présente une hypersensi˜ilité de type s ou hypersensiE ˜ilité sgiEmédiée lorsqu9il développe une réponse humor—le à sgi ™ontre des —ntigènes de l9environnement pourt—nt ino'ensifsF g9est —insiD —ve™ le développement des m—l—dies —llergiquesD que les —nti™orps de l— f—mille i ont pris de plus en plus d9import—n™e d—ns l— re™her™heF in(nD l9sgi —ur—it d9—utre p—rtD un rôle d—ns l— lutte ™ontre les ™—n™ers Y les sgi f—vorisent l— reE ™onn—iss—n™e d9—ntigènes qui présentent une forte densité d9épitopes ™omme les ™ellules tumor—les qui surEexpriment des —ntigènesF €—r l9inter—™tion —ve™ ses ré™epteurs présents sur de nom˜reuses ™ellules de défenseD l9sgi pourr—it diriger les puiss—ntes ™ellules e'e™tri™es vers les tissus tumor—uxF xxii
Première partie L'allergie : l'hypersensibilité IgE - dépendante I
Chapitre 1 La petite histoire de la réaction allergique yn p—rle d9hypersensi˜ilité qu—nd l— ré—™tion immunit—ire est à l9origine des lésionsD plutôt que l9—gent p—thogène luiEmêmeF v9—llergie est une ré—™tion d9hypersensi˜ilité immédi—te médiée p—r les sgiF g9est une réponse immunit—ire ex™essive et in—ppropriée ™ontre des —ntigènes p—rf—itement —nodinsD —ntigènes gly™oprotéiques @—llergènesA dont les sour™es typiques sont les pollensD les poils d9—nim—uxD les —™—riensD les —liments et le venin d9hymenoptèreF ille —˜outit —ux t—˜le—ux ™liniques de rhinite —llergiqueD d9—sthmeD d9urti™—ire jusqu9—ux ré—™tions d9—n—phyl—xieF ghez les individus non —llergiquesD ™ette réponse humor—le est très f—i˜le et produit des sgqF v— réponse ™ellul—ire sgiEmédiée est ™omplexe et diversi(éeD —ll—nt de l— sé™rétion de médi—teurs v—soE—™tifs et proEin)—mm—toires à l— ™ytotoxi™itéD l— présent—tion —mpli(ée de l9—ntigène et l— régul—tion de l— produ™tion des sgiF yn distingue plusieurs ét—pes d—ns le pro™essus —llergique X une ph—se de sensi˜ilis—tion et une ph—se e'e™tri™e ™ompren—nt une ré—™tion immédi—te et une ré—™tion t—rdive @™—s typique de l9—sthme —llergiqueAF 1 La phase de sensibilisation ou la synthèse des IgE spéciques vis-à-vis de l'allergène sl s9—git d9une réponse humor—le —d—pt—tive silen™ieuseD asymptomatique ™ontre des qu—ntités in(mes d9—llergènesF ille est induite p—r les cellules dendritiquesD ™ellules non spé™i(ques Y gette réponseD stri™tement dépend—nte de l— ™oopér—tion entre vy f et vy „ —uxili—ires spé™i(quesD est fortement in)uen™ée p—r les ™onditions d9immunis—tion et les f—™teurs génétiquesF Q
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves sites d9exposition à l9—llergène @muqueuses intestin—les ou n—s—lesD l9épithélium pulmon—ire et l— pe—uA servent d9—™™ueil —ux ™ellules dendritiquesD —ux m—™roph—ges et —ux ™ellules de v—ngher—ns de l— pe—u @les plus ™onnues des ™ellules dendritiques des tissus non lymphoïdesA dont l— fon™tion prim—ire est de servir de déte™teur pour le système immunit—ireF ges ™ellules surveillent l9org—nisme et —u moinE dre signe d9inv—sion p—r des —ntigènes @p—thogènes —llergènesAD ™—pturent les —llergènes p—r endo™ytose lorsqu9ils pénètrent —u nive—u de l— muqueuseF illes tr—nsportent ensuite ™es —ntigènes jusqu9—ux g—nE glions lymph—tiques et —utres org—nes lymphoïdes se™ond—ires où ils pourront être re™onnus p—r des vy „ n—ïfs @wev„ X poumonsD p—roi intestin—leD —mygd—lesD pl—ques de €eyer de l9intestin grêleD l9—ppendi™eAF €—r l— suite ™es vy „ se di'éren™ient en vy „ e'e™teursF h—ns le ™—s de l9—llergieD on o˜serve une réponse de type „hP visEàEvis d9—ntigènes exogènes non p—thogènesF ves vy „hP li˜èrent des ™ytokines qui vont induire l— synthèse d9sgi p—r les pl—smo™ytes dérivés des vy fF ges sgi p—ssent d—ns le torrent ™ir™ul—toire et vont ensuite en m—jorité ess—imer d—ns les tissus pour se (xer sur leurs ré™epteurs spé™i(ques de forte —0nité @p™ε‚sA présents à l— surf—™e de nomE ˜reuses ™ellules impliquées d—ns l9—sthmeD not—mment les mastocytes @™ut—nés et muqueuxAD l—rgement distri˜uées —ux portes d9entrée de l9org—nisme et en —ttente d9un éventuel —ntigène @pe—uD ™onjon™tivesD muqueuse respir—toire et digestiveD tissusAF gette (x—tion n9—™tive p—s ™es ™ellulesD m—is elles sont —lors dites 4sensi˜ilisées4 ‘QV“F R
La petite histoire de la réaction allergique Lorsque les pathogènes traversent les barrières épithéliales et établissent un foyer infectieux, l'hôte doit mobiliser ses défenses et les envoyer sur le site de développement du pathogène. Un des mécanismes qui permet cette mobilisation est l'activation d'un type particulier de cellules, les mastocytes, de grandes cellules à granules cytoplasmiques particuliers qui con- tiennent divers médiateurs chimiques, dont l'histamine. Les mastocytes ne tapissent pas uniquement les surfaces des muqueuses et de la peau mais sont également copieusement présents dans les vaisseaux sanguins et dans les tissus conjonctifs. Les mastocytes jouent donc un rôle important non seulement dans les réponses contre des agents étrangers mais aussi contre les infections, les réactions immunitaires et les autres changements physiques causés par des inuences externes et internes. Les mastocytes peuvent répondre à diérents types de stimuli qu'ils soient d'ordre immunologiques ou non immunologiques. On pense que les mastocytes ont au moins 3 fonctions importantes dans la défense de l'organisme. Tout d'abord, leur localisation proche de la surface de l'organisme leur permet de recruter des éléments eecteurs spéciques ou non sur les sites où les agents infectieux sont les plus susceptibles de pénétrer. Ensuite, ils augmentent l'aux de la lymphe depuis les sites de dépôt des antigènes jusqu'aux ganglions lymphatiques, où les Ly naïfs seront activés. Enn, leur capacité à induire une contraction des muscles lisses contribue à l'expulsion physique des pathogènes des poumons ou de l'intestin. De nombreuses preuves montrent que ce type de réponse induite par les IgE est cruciale pour la défense contre les parasites. Leurs eets physiologiques vont consister en un remodelage des tissus, l'angiogenèse, les cicatrisations et les défenses contre les infections. Par contre ils vont être capables d'induire des eets pathologiques : allergie, anaphylaxie, pathologies auto-immunes. gette réponse immunit—ire ™ontre l9—llergène génèreD U à IS jours —près le ™ont—™tD des IgE anti- allergènes qui di'usent d—ns tout l9org—nismeD des plasmocytes mémoires à IgED des Ly Th2 —insi que des Ly B mémoires spéciques de l9—llergèneF v— ph—se de sensi˜ilis—tion peut durer de quelques mois à plusieurs —nnéesD dépend—nt d9un jeu ™omplexe de f—™teurs intrinsèques @l— génétiqueA et extrinsèques spé™i(ques —ux p—tientsF ‘V“ sl est intéress—nt de noter queD si les sgi ne perdurent qu9un jour d—ns le s—ngD une fois qu9elles sont —tt—™hées —ux m—sto™ytes elles ont une demiEvie de plusieurs sem—inesF gel— signi(e que les m—sto™ytes peuvent rester 4—rmés4 et pêts à dégr—nuler longtemps —près leur sensi˜ilis—tion à l9—llergèneF ‘RR“ 2 La phase eectrice ou l'activation cellulaire par le biais des IgE v9 individu est m—inten—nt sensi˜ilisé X ses m—sto™ytes et ˜—sophiles sont 4sensi˜ilisés4D ™9estEàEdire —rmés en sgiF ves sgi et les m—sto™ytes se trouvent —insi ™on™entrés —u nive—u des tissus et ™onstituent une première ligne de défense visEàEvis des —llergènesF S
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant vors d9une se™onde ou 4nEième4 exposition —u même —llergèneD —u nive—u d9une muqueuse p—rEexempleD ™eluiE™i entre en ™ont—™t —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés @port—nt des sgi à leur surf—™eAF yn distingue deux ph—ses X =⇒ une phase immédiate X impliqu—nt l— li˜ér—tion des médi—teurs préformés et synthétisés r—piE dement @™9est l9hypersensi˜ilité immédi—te impliqu—nt surtout les mastocytesAF =⇒ une phase tardiveD liée —ux ™ytokines et —u re™rutement d9—utres leu™o™ytes vi— les ™himiokines in)—mm—toires @impliqu—nt mastocytesD gr—nulo™ytes éosinophiles et basophilesAF ille se m—nE ifeste R à PR h —près et peut durer plus ou moins longtemps selon les p—thologiesF PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nE ifest—tions ™liniques gette ph—se ™onsiste en une —™tiv—tion ™ellul—ire p—r les —llergènes p—r l9intermédi—ire des ré™epteurs —ux sgi X les p™ε‚s qui sont re™ouverts d9sgi spé™i(ques des —llergènes —uxquels l9individu sensi˜ilisé est —llergiqueF eprès ingestion ou inh—l—tion des —llergènesD les protéines —llergis—ntes se lient —ux sgi déjà présents sur les m—sto™ytes @(xés sur leur ré™epteurA pour ™onstituer un complexe immun IgE-allergèneF €our permettre l9—™tiv—tion du m—sto™yteD il doit y —voir d—ns un premier temps le pontage de deux IgE p—r un —llergène Y l9—llergène doit né™ess—irement être multiv—lent ™9estEàEdire qu9il doit se (xer à P sgi qui ellesEmêmes sont pré—l—˜lement (xéesD individuellementD à leurs p™ε‚s respe™tifs sur le m—sto™yteF ve pont—ge de l9sgi ne peut entr—iner l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire que si le sujet — su0s—mment d9sgi sur ses m—sto™ytes pour que P sgi voisines puissent re™onn—itre le même —llergène X −→ sl peut être —ssuré p—r des IgE identiques si l9—llergène — une stru™ture répétitiveF −→ h—ns le ™—s génér—lD les IgE ont des spé™i(™ités diérentes X le pont—ge est ré—lisé p—r des sgi di'érentesD ™h—™une spé™i(que d9un des épitopes de l9—llergèneF ve pont—ge des sgi entr—ine le deuxième événement indispens—˜le à l9—™tiv—tion du m—sto™yteD ™9estE àEdire l9—grég—tion ou 4dimérisation4 des ré™epteurs p™ε‚sF v9—grég—tion des ré™epteurs de type I se f—it en deux temps —ve™ en premier lieu l— (x—tion de l9sgi li˜re pré™éd—nt l—rgement l— (x—tion de l9—llergèneF v— diméris—tion des p™ε‚s v— entr—iner une ™—s™—de tr—nsdu™tionnelle respons—˜le de l9internalisation rapide de l9ensem˜le —llergèneEsgiEp™ε‚s @en quelques minutesAD de l— tr—nsdu™tion du sign—l et en(n de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF xotons que ™9est l9—grég—tionD et non l— simple o™™up—tion des ré™epteursD qui induit le sign—l et T
La petite histoire de la réaction allergique l9—™tiv—tion du m—sto™yteF „oute situ—tion ™onduis—nt à l9—grég—tion des ré™epteurs mem˜r—n—ires est à l9origine de l— ™—s™—de de tr—nsdu™tion du sign—lF e l9é™helle du m—sto™yteD —ve™ des ™onditions optim—lesD l— dégr—nul—tion @réponse sé™rétri™eA ne requiert que le regroupement d9une fr—™tion f—i˜le de ré™epteur X I7 ou moins de l— tot—lité des ré™epteursF ‘PH“ Fig. IFI ! v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter v9—™tiv—tion des m—sto™ytes — trois ™onséquen™es plus ou moins immédi—tes X √ ille dé™len™he l— li˜ér—tion immédiateD p—r dégr—nul—tionD de médi—teurs ™himiques proEin)—mE m—toires et sp—smogènes préformés —ve™ en premier lieu l9histamine @peu dosée d—ns le sérum ™—r possède une demiEvie de quelques minutesAD l9hép—rineD l— tryptase @dosée d—ns le sérum plusieurs heures —près une ré—™tionAD des monokinesD et des ™ytokines @svRD svSD svIQA 4prêtes à l9emploi4 sto™kées d—ns les gr—nulesF √ ille dé™len™he très r—pidementD en quelques minutesD p—r —™tiv—tion de l— phospholip—se ePD l— synthèse d9—utres médi—teurs @prost—gl—ndinesD leu™otriènesD €epA à p—rtir des phospholipides mem˜r—n—iresF U
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant L'histamine, les prostaglandines et des leucotriènes sont responsables des symptômes classiques de la réaction immédiate. Ces médiateurs induisent un bronchospasme immédiat dans les muqueuses bronchiques, un oedème de la paroi des voies respi- ratoires, augmentent la sécrétion de mucus et la contraction musculaire lisse ce qui aboutit à la réduction immédiate du débit dans les voies respiratoires et à une chute du VEMS. Ces phénomènes sont typiques de la crise d'asthme. Ces médiateurs induisent également une vasodilatation, augmentant localement le ux sanguin et la perméabilité vasculaire, ce qui induit rapidement une accumulation, dans les tissus avoisinants, de liquide et de protéines sériques comme les anticorps : du uide s'échappe des capillaires vers les tissus formant, au niveau de la peau, des papules ou un oedème de Quincke, induisant un écoulement nasal, des crises d'éternuements, une obstruction nasale ainsi que des larmoiements. L'érythème cu- tané est du à une vasodilatation induite par l'histamine et médiée par un réexe axonal. Au niveau systémique, le symptôme typique de ces médiateurs est une chute de la tension artérielle. Un choc anaphylactique peut survenir dans les cas extrêmes. Ces médiateurs libérés initient la réponse précoce observée dans les 30 minutes suivant l'exposition à l'allergène. √ ille entr—ineD plus t—rdivement et p—r —™tiv—tion tr—ns™riptionnelleD l— li˜ér—tion de cytokines synthétisées de novo @svRD svSD svIQAD de facteurs de croissance et de nom˜reux facteurs chimiotactiques @™hémokinesA respons—˜les de l9in(ltr—tion des surf—™es muqueuses p—r les ™elE lules de l— ™ir™ul—tion @éosinophilesD neutrophilesD vy et m—™roph—gesA re™rutés sur le lieu du 4™om˜—t4F ‘PW“ ‘RW“ ‘RR“ ‘QR“ V
La petite histoire de la réaction allergique Fig. IFP ! ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology PFP v— ré—™tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion gette ph—se f—it suite à l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r l9—llergène lié à l9sgiF ille se tr—duit tout d9—˜ord p—r le recrutementD d—ns les tissus où les m—sto™ytes se sont —™tivés et grâ™e —ux chimiokines qu9ils ont se™rétéesD de nouveaux granulocytes éosinophiles et basophiles @—lors que l— m—jorité sont ™ir™ul—nts d—ns le s—ngAD de vy „hPD de nouve—ux m—sto™ytesD de mono™ytesE m—™roph—gesD de neutrophiles et de nom˜reuses —utres ™ellulesF ge re™rutement est suivi de leur activation grâ™e —ux cytokines se™rétées p—r le m—sto™yte —™tivé vi— les sgiF ves éosinophiles sont —™tivés grâ™e à l— présen™e d9svSD de leu™otriènes et du €ep @synthétisés p—r les vy „hP et les m—sto™ytes —™tivésA et lorsqu9ils sont re™rutésD s9inltrent d—ns les muqueuses ™omme les ˜ron™hesD le nezF gette ph—se t—rdive est —insi une ré—™tion in)—mm—toire lo™—le ri™he en ™ellules très in)—mm—toires et ™ytotoxiquesD dont les éosinophiles et les ˜—sophiles s—nguins re™rutésF ves ™ellules ™i˜les que sont les ™ellules endothéli—les et les (˜res mus™ul—ires lisses répondent —ux médi—teurs in)—mm—toires en —mpli(—nt W
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant les m—nifest—tions ™liniques de l9—llergieF gette ph—se entr—ine un ét—t d9hyperé—™tivité ˜ron™hique que l9on peut o˜server T à UPh suiv—nt l— ph—se pré™o™eF ve m—intien d9une in)—mm—tionD symptom—tique ou nonD et not—mment l— sé™rétion de proté—sesD entr—ine des lésions tissulaires qui —uront pour e'et de diminuer ou d9—ltérer les fon™tions des tissusF he plusD les ™ellules re™rutées peuvent modi(er progressivement l— stru™ture pulmon—ire et leur produits —mpli(er l— ré—™tivité ˜ron™hique non spé™i(queF €—r les médi—teurs qu9elles li˜èrentD toutes les ™ellules re™rutées et —™tivées induisentD —mpli(ent et entretiennent l— réaction inammatoire chronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF einsi le ˜ron™hoEsp—sme ™hronique —sso™ie à l— ™ontr—™tion des mus™les lisses ˜ron™hiques l9hypersé™rétion et l9in(ltrât in)—mm—toire qui ép—issit l— p—roi des ˜ron™hiolesF Fig. IFQ ! wé™—nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ hur—nt l— ph—se t—rdiveD les ™ellules re™rutées se mettent à exprimer un ré™epteur —ux sgi et —insi l— m—jorité des sgi se retrouve d—ns les tissus (xées —ux m—sto™ytes et —ux éosinophiles —™tivés @vi— leur p™ε‚ss ou ghPQAF €lus t—rdD si l— ré—™tion in)—mm—toire se prolonge et si de nouve—ux ™ont—™ts IH
La petite histoire de la réaction allergique —ve™ l9—llergène —uquel l9individu est sensi˜ilisé ont lieuD l9—llergène ren™ontrer— vi— des sgiD —u nive—u de l— muqueuse p—r l—quelle il pénètreD non seulement des mastocytes sensibilisés m—is —ussi des éosinophiles tissulaires sensibilisés port—nt le p™ε‚ssF −→ v9—llergène pourr— ré—gir —ve™ le m—sto™yte sensi˜ilisé et entr—iner son —™tiv—tionD l— li˜ér—tion du ™ontenu de ses gr—nules et le re™rutement d9—utres éosinophilesF −→ v9—llergène pourr— formerD —u sein des tissus exposés à l9—llergèneD des immuns ™omplexes loE ™—ux —llergèneEsgi qui iront se lier —ux ré™epteurs ghPQ portés p—r les éosinophiles tissul—ires et les —™tiverF he ™e f—itD les éosinophiles prennent le rel—is des m—sto™ytes en li˜ér—nt not—mment du €epD des ei™os—noides @leu™otriènes et prost—gl—ndinesA et de nom˜reuses molé™ules ™ytotoxiques proEin)—mm—toires ™ontenues d—ns leur gr—nules ou néoEsynthétisées @svEQD svESD svEIQAF ges méE di—teurs ont un e'et sur l— permé—˜ilité des v—isse—ux d9une m—nière très puiss—nte de telle f—çon qu9ils prolongent et amplient l'eet de l'histamineF v9—™tiv—tion de ™es ™ellules —ur— ég—lement pour ™onséquen™e l— synthèse d'IgE pour rempl—™er les sgi ™onsommées d—ns l— ré—™tion —llergiqueD —insi que pour le m—intien de l— sensi˜ilis—tion des m—sto™ytes et des ™ellules présent—tri™es de l9—llergèneF ƒi l— ré—™tion in)—mm—toire se prolongeD on —ssister— ég—lement à des pro™essus de présent—tion des —llergènes ré—lisés non seulement p—r des ™ellules dendritiques dont ™9est le rôle premierD m—is —ussi p—r des mono™ytesD m—™roph—gesD vy fD éosinophiles ou toute ™ellule —™tivée ™—p—˜le d9exprimer à s— surf—™e les molé™ules du gwrF ve re™rutement des m—sto™ytes et des g€e d—ns les tissus —insi que l— produ™tion d9sgi —u nive—u des tissus est un phénomène ™entr—l de l— ré—™tion —llergiqueF ges ™ellules initient l— réponse lo™—le de l9—llergieF h—ns ™ert—ines ™ir™onst—n™es où les sgi sont produites en gr—ndes qu—ntitésD elles se (xent à leurs ré™epteurs spé™i(ques induits à l— surf—™e des ™ellules dendritiques et tout p—rti™ulièrement les ™ellules de v—ngerh—ns de l— pe—uF gette (x—tion peut modi(er l9orient—tion des réponses immunit—ires et ™on™entrer les épitopes re™onnus p—r les sgi pour leur présent—tion —ux vyF einsi l— ˜ou™le d9—mpli(™—tion de ™es phénomènes sgi médiés ™ontri˜ue à l— production locale des IgED à l9—ugment—tion de l— permé—˜ilité et à l9ex—™er˜—tion de l— réaction inammatoireF sl f—ut noter que de très nom˜reuses su˜st—n™es sont ™—p—˜les d9—™tiver les m—sto™ytes tissul—iresD m—is les sgiD ™om˜inées —ux —llergènesD sont les seuls —nti™orps ™—p—˜les de le f—ire de f—çon —ussi ™omplèteF sls —˜outissent à une ré—™tion in)—mm—toire qui devient ™hroniqueD not—mment d—ns l9—sthme —llergiqueF v9—sthme —llergique est un syndrôme dé™len™hé p—r l9—™tiv—tion des m—sto™ytes muqueux des voies —ériE II
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ennes profondesF sl se m—nifeste p—r des ré—™tions qui rendent l— respir—tion di0™ileD en m—inten—nt l9—ir inh—lé d—ns les poumonsF …ne des ™—r—™téristiques de l9—sthme est une in)—mm—tion ™hronique des voies —ériennes —ve™ présen™e perm—nente d9éosinophilesD de neutrophiles et —utres leu™o™ytes @voire de vy „hP en ™—s d9import—nte ™hroni™itéAF v9—sthme —llergique est initi—lement induit p—r un —llergène spé™i(queD m—is il sem˜le que l— ré—™tion ™hronique puisse se m—intenir s—ns exposition à l9—llergèneF ves voies —ériennes sont —lors hyperEré—™tives et des f—™teurs di'érents de l9exposition à l9—llergène peuvent provoquer des ™rises d9—sthme X les voies —ériennes des —sthm—tiques sont très sensi˜les —ux produits ™himiques irrit—nts de l9environnementD ™omme l— fumée de ™ig—rette ou le dioxyde de soufre Y des infe™tions vir—les et d—ns une moindre mesure ˜—™tériE ennesD peuvent —ggr—ver l— m—l—die en induis—nt une réponse lo™—le essentiellement „hPF einsiD les sgi ™ontri˜uentD en m—inten—nt un état d'inammation chroniqueD à renfor™er les phénomènes d9in)—mE m—tion qui sont n—turellement dé™len™hés ™h—que fois que l9individu su˜it une —gressionF ghez les sujets —llergiquesD on — montré que les m—sto™ytes s9—™™umulent lors d9expositions répétées à un —llergène d—ns l— pe—u et d—ns le nez pend—nt l— s—ison polliniqueF ge pro™essusD qui —pporte des ™ellules ri™hes en hist—mine plus près du point d9entrée de l9—llergèneD est un des mé™—nismes p—r lesquels les individus —llergiques deviennent d—v—nt—ge sensi˜lesF sl est pro˜—˜leD m—is ™9est moins ˜ien ét—˜liD que des pro™essus sem˜l—˜les se déroulent d—ns les poumons et l9intestinF ‘PT“ ‘RR“ IP
Chapitre 2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique ves —nti™orps impliqués d—ns ™e mé™—nisme immunit—ire sont les sgi Y dé™rites en IWPI p—r go™— et qrove sous le nom de 4ré—gines4D elles n9ont été ™—r—™térisées pré™isément qu9en IWTU p—r toh—nson et sshiz—k— @tous deux xo˜elisés pour ™ette dé™ouverteA Y le 4i4 provient du terme ÉrythèmeD l— rougeur o˜servée qu—nd on met en présen™e d—ns l— pe—u l9—ntigène et ™es —nti™orpsF v9sgi ™onstitue le médi—teur ™lé de l— p—thogenèse de l9—sthme et des —utres p—thologies —llergiquesF in e'etD l9—sthme —llergique est —sso™ié à un t—ux élevé d9sgi d—ns le sérum Y d9—utre p—rt un t—ux élevé d9sgi d—ns le s—ng de ™ordon ser—it relié à une prédisposition ou une —topie ™hez le jeune enf—ntF ves modèles expériment—ux d9—n—phyl—xie —™tive —près inv—lid—tion des gènes de l9sgi ou de son ré™epteur de forte —0nitéD de même que l9e'et thér—peutique des —nti™orps —ntiEsgi ™hez l9hommeD ont démontré s—ns —m˜iguïté que l9sgi est un —™teur essentiel du dr—me —llergique d—ns s— ™ompos—nte immédi—te sp—smogène ™omme d—ns s— ™ompos—nte in)—mm—toire ret—rdéeF v9 smmunoglo˜uline i est re™onnue pour être le f—™teur ™entr—l induis—nt le pro™essus —n—phyl—™tiqueF 1 Structure de l'IgE v9sgi est une smmunoglo˜uline monomérique de IWH kh—D ™omposée de deux ™h—ines légères idenE tiques κ ou λ unies à deux ™h—ines lourdes identiques ε ™omport—nt R dom—ines X gεIDgεPDgεQDgεRF ve pr—gment 4p—˜4 lie l9—llergène t—ndis que les dom—ines gεQ EgεR du fr—gment ™onst—nt 4p™4 lient les ré™epteursF IQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFI ! ƒtru™ture de l9sgi Fig. PFP ! ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène heux p—r—doxes ™—r—™térisent les sgi X g9est une ™l—sse d9—nti™orps présents en f—i˜le qu—ntité d—ns le sérum @IH HHH fois moins que les sgqA et ™ontrôlée p—r des ˜ou™les d9inter—™tivité très él—˜oréesD qui peut dé™len™her des événements ™liniques dr—m—tiques ™hez l9individu —llergiqueF in outreD on o˜serve des rétroE™ontrôles qui s9—vèrent en™ore positifs f—™e à des t—ux d9sgi forteE ment —™™rusF ‘PH“ 2 Localisation : l'IgE, une immunoglobuline pas comme les autres ! hes ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nismeD l9sgi est ™elle dont l— ™on™enE tr—tionD le t—ux de produ™tion et l— durée de vie d—ns l— ™ir™ul—tion @sérumA des individus norm—ux sont les plus f—i˜lesF gomp—rées —ux —utres smmunoglo˜ulines que l9on qu—nti(e en gr—mmesGv @sgq de l9ordre de IH mgGmvAD les sgi sont en qu—ntité in(me d—ns le sérumD de l9ordre du dixième de µgGvF ve sérum présente IH HHH fois moins d9sgi que d9sgwD d9sgq ou d9sge ˜ien que leur t—ux de produ™tion puisse s9—™™roitre d9un f—™teur ™onsidér—˜le @supérieur à IHHA en ™—s d9—topie ou d9infe™tion p—r—sit—ireF ‘II“ ves r—isons pour lesquelles le t—ux d9sgi sérique est si f—i˜le sont entre —utre leur ™ytophilieD leur f—i˜le t—ux de produ™tion et leur ™ourte demiEvieF „out d9—˜ordD il n9est p—s 4d—ns l— n—ture4 des sgi d9être d—ns le sérum X elles sont l—rgement ™on™entrées sur les mastocytesD les basophiles et les glo˜ules ˜l—n™s qui résident sous toutes les surf—™es exposées et ™onstitu—nt l— première ˜—rrière —ux p—thogènes X peauD barrière muqueuseD tissus Y on dénom˜re environ IH HHH m—sto™ytesGmmQ de pe—uF IR
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFQ ! histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS ves sgi sont (xées sur ™es mastocytes tissulaires p—r l9intermédi—ire de leur ré™epteur de h—ute —0nité FcεRID —ve™ une —0nité si forte qu9une fois (xéesD elles ne s9en dét—™hent que di0™ilement et l9on ne trouve —insi d—ns le sérum que l94ex™édent4 d9sgi lorsque les ré™epteurs ™ellul—ires sont s—turésF he nom˜reuses —utres ™ellules ont l— ™—p—™ité de (xer les sgi sous forme d9immun ™omplexe m—is seulement en situ—tion p—thologique et —ve™ une —0nité moins élevéeD vi— les ré™epteurs FcεRII X les vy fD pl—quettesD mono™ytesD m—™roph—gesD ™ellules dendritiques et éosinophilesF v— sécrétion des sgi est un phénomène norm—l présent ™hez tous les individusD reste que leur ™onE ™entr—tion sérique est extrêmement v—ri—˜leD pouv—nt —ller de IHH à SHHH …sGmvF v9sgi est produite en petites qu—ntités et ne l9est de f—çon import—nte qu9en réponse à des —ntigènes p—rti™uliersD les —llergènes et les p—r—sitesF v— norm—le du t—ux d9sgi sériquesD ™hez un individu norm—l et âgé de plus de T —nsD est estimée inférieure à ISH …sGmvF sl est pourt—nt tout à f—it possi˜le de dép—sser fortement ™e t—ux s—ns pour —ut—nt être —llergiqueF einsi il est intéress—nt de noter que PH7 des sujets norm—ux ont une ™on™enE tr—tion supérieure à ISH …sGmvD et que PH7 de l— popul—tion —llergique sensi˜le à un —llergène @individu 4monosensi˜ilisé4A possède une ™on™entr—tion f—i˜le d9sgiF yn ™onst—te que les sujets polyEsensi˜ilisés à de nom˜reux —llergènes ont —u ™ontr—ire d—ns plus de VH7 des ™—s une ™on™entr—tion élevée d9sgi tot—lesF ‘TS“ v9sgi li˜re sérique possède une demiEvie plus ™ourte que les —utres isotypesD d9environ deux jours à ™omp—rer —ux PIEPQ jours de l9sgqF gette demiEvie explique ég—lement en p—rtie les ™on™entr—tion si ˜—sses d9sgi d—ns le sérumF IS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant hemiEvie gon™entr—tion sérique @individu norm—lA sgq @ US7 des sg sériquesA PIEPQ jours IH mgGmv vi˜res sérique I à P jours IHH …sGmv @I …sa PDR ngA selon —uteurs @PRH ngGmvA sgi viées à leur ré™epteur IR jours tissul—ires — l— surf—™e des voire ™ellules d—ns tissusD pe—u plusieurs mois Tab. PFI ! gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi v— demiEvie des sgi (xées sur les m—sto™ytes — été mesurée à IR jours voire ˜e—u™oup plus ™ontre moins de P jours pour les sgi ™ir™ul—ntesF yn estime que l9sgi sérique ™ompte pour environ SH7 de l9sgi tot—le du ™orpsD le reste ét—nt lié —ux m—sto™ytesF ‘PT“ ‘RS“ ge sont les smmunoglo˜ulines dont l— vitesse de ™—t—˜olisme est l— plus import—nteF ves f—i˜les t—ux d9sgi sériques re)ètent le ™—t—˜olisme r—pide de l9sgi —insi que son élimin—tion de l— ™ir™ul—tion p—r s— (x—tion —ux m—sto™ytesF veur dégr—d—tion est essentiellement extr—Ev—s™ul—ireD piégées p—r leurs ré™epteursD et est s—tur—˜le à l9é™helle de l9org—nisme qu—nd les sgi sériques —tteignent des v—leurs —™™rues @™—r—™téristiques de l9—topieAF 3 Dosage des IgE et diagnostic de l'allergie v— réponse glo˜—le sgi peut être f—™ilement étudiée en dos—nt l— concentration totale de ™ette smE munoglo˜uline d—ns le sérumF v— ™on™entr—tion sérique des sgi ™ir™ul—ntes ét—nt in(meD le dos—ge sérique doit f—ire —ppel à des te™hniques sensi˜les et reprodu™ti˜les @ivsƒeAF ve dos—ge des sgi sériques tot—les révèle des t—ux —norm—lement élevés d—ns une forte proportion de m—l—des sou'r—nt d9—topieF gepend—nt ™e test n9est p—s spé™i(que ™—r les sgi sont ˜—sses ™hez d9—uthentiques sujets —topiquesD et élevées d—ns de nom˜reuses —utres m—l—dies @—'e™tions p—r—sit—iresDF F FA Y l9élév—tion du t—ux d9sgi peut ™orrespondre à une prédisposition génétique @—topieA o˜servée ™hez des sujets —y—nt des —nté™édents f—mili—ux d9—llergieF €—r —illeurs il est pro˜—˜le que l— fr—™tion ™ir™ul—nte des sgi ne re)ète p—s su0s—mment l9ensem˜le des sg (xées pour l— plup—rt à l— surf—™e des ré™epteurs de h—ute —0nitéF ve dos—ge des sgi tot—les n9est p—s utile d—ns le di—gnosti™ de l9—llergieF v9étude de l— réponse IgE spécique sem˜le être un meilleur moyen d9étudier l9—llergieF v— fr—™tion IT
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique dos—˜le des sgi spé™i(quesD ™9estEàEdire l— fr—™tion ™ir™ul—nteD est représent—tive du t—ux d9sgi spé™i(ques (xées —ux ™ellules m—is reste f—i˜le en qu—ntitéF ves méthodes de dos—ge doivent don™ être très sensi˜lesF yn dispose de deux types de méthodes pour qu—nti(er ™ette réponse spé™i(que X les tests ™ut—nésD qui permettent de reproduire lo™—lement l— réponse à sgi en mett—nt en jeu les IgE xées sur les m—sto™ytesD et le dos—ge d9IgE spéciques circulantesF ve dos—ge des sgi spé™i(ques s9e'e™tue —ujourd9hui en routine p—r deux te™hniques de dos—ge tot—lement —utom—tiséesF v— te™hnique €rehseD —utom—tisée ™omplètement depuis peuD ™onsiste en l9—˜sorption d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée sur un support solide de ™ellulose et leur mise en ™ont—™t —ve™ le sérum du p—tientF ves —ntiE™orps sgi du p—tient se (xent sur les —ntigènes dont ils sont spé™i(quesF ges —nti™orps sont déte™tés p—r l— mise en présen™e d9—ntiEsgi mono™lon—ux m—rqués p—r une enzymeF v— révél—tion se f—it p—r )uores™en™eD —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzyme et s— qu—nti(™—tionF Remarque : le dosage des IgE totales se fait d'une manière similaire par les techniques PHADIA ou SIEMENS : cette fois-ci, on absorbe des anti-IgE polyclonaux sur le support de cellulose et l'on met en présence avec le sérum du patient. Les IgE vont se xer sur leur anti-IgE et l'on rajoute dans le milieu des anti-IgE marqués par leur attachement à une enzyme. La révélation se fait de même par uorescence. v— te™hnique ƒsiwixƒ ™onsiste en l9utilis—tion d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée et ˜iotinylés en milieu liquideF v9—joutD d—ns ™e milieu liquideD du sérum du p—tient @™onten—nt des sgiA et de ˜illes re™ouvertes de strept—vidine entr—ine l— (x—tion sur ™es —ntigènes des sgi spé™i(ques de ™et —ntigèneF yn —joute ensuite des —ntiEsgi m—rqués p—r une enzyme et l— révél—tion s9e'e™tue p—r ™himiolumines™en™e —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzymeF Remarque X Quelque soit le taux d'IgE totales, l'identication du terrain atopique est réalisée à l'aide de plusieurs marqueurs complémentaires : ! une hyper-éosinophilie ! un taux d'IgE totales élevé (voire normal) ! la présence et le dosage d'IgE spéciques 4 Synthèse de l'IgE v— durée de demiEvie des sgi sériques n9ex™éd—nt p—s P joursD le m—intien des sgi d—ns l— ™ir™ul—tion témoigne d9une synthèse perm—nente ré—justée lors des expositions —ux —llergènesF wême —v—nt l9ét—pe symptom—tiqueD les sujets —topiques ont une produ™tion ex—gérée d9sgi spé™i(ques IU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant et non spé™i(quesF v— produ™tion lo™—le d9sgi —u nive—u des tissus peut jouer un rôle import—nt d—ns les p—thologies —llergiquesF u—nd un antigène classique pénètre d—ns l9org—nisme d—ns un ™ontexte infe™tieux et qu9est induite une ré—™tion in)—mm—toire spé™i(que de ™et —ntigèneD ™eluiE™i est présenté à un vy „ p—r l9intermédi—ire d9une ™ellule présent—tri™e de l9—ntigèneF v— g€e l— plus import—nte est l— très spé™i—lisée ™ellule dendriE tique dont l— seule fon™tion ™onnue est de ™—pturer et de présenter l9—ntigèneF ves g€e présentes —u nive—u des sites d9entrée des —ntigènes @le plus souvent les ˜—rrières épithéli—lesA capturent l'allergène p—r endo™ytose et le transportent jusqu9—ux sites d9initi—tion de l— réponse imE munit—ire spé™i(que que sont les tissus lymphoïdes périphériques org—nisés où ™ir™ulent en perm—nen™e les vy „ n—ïfs et les vy fD ™9estEàEdire les g—nglions lymph—tiques et les —utres org—nes lymphoïdes se™E ond—iresD p—r exemple les org—nes lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„AF ges ™ellules imm—tures m—turent tout —u long de ™e tr—jet en —™quér—nt l— ™—p—™ité de présentation d'antigènes aux Ly T @et en perd—nt leur ™—p—™ité de ph—go™ytoseAF …ne fois m—turesD elles sont ™—p—E ˜les d9exprimer à leur surf—™e les molé™ules du ™omplexe m—jeur d9histo™omp—ti˜ilité gwrF v9—ntigèneD —près —voir su˜i une fr—gment—tion mén—gée d—ns le ™omp—rtiment d9endo™ytose de l— g€eD se ™om˜ine à une molé™ule rveGgwr de ™l—sse s ou ss nouvellement synthétisée et l9ensem˜le épitope —ntigeniqueE gwr est —lors —™heminé à l— surf—™e de l— g€e pour être re™onnu p—r un vy „ n—ïfF vors de l— plup—rt des infe™tionsD les g€e présentent l9—llergène —ux lympho™ytes „ n—ïfs qui se di'éren™ient en Ly TH1 qui se™rètent des ™ytokines v—riées telles les „xpαD spxγ D svEP et induisent l— production d'IgGF IV
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFR ! wé™—nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om h—ns les g—nglions lymph—tiquesD au cours de l'allergieD ™es ™ellules présent—tri™es d9—ntigène présentent l9—llergène —u vy „ n—ïf p—r un gwr de gl—sse ss d—ns un ™ontexte exempt de sign—ux infe™E tieuxF ge vy „ re™onn—it —lors l9—llergène p—r son „g‚ ™e qui entr—ine son —™tiv—tion et s— di'éren™i—tion en Ly Th2 ‘helper P“ d—ns un ™ontexte non infe™tieux et d—ns une —m˜i—n™e ™ytokinique de type „hPF sl est pro˜—˜le que tous les —™teurs de l— présent—tion de l9—ntigène prennent une p—rt d—ns ™ette di'éren™i—E tion „hP X le type de g€eD l9h—plotype de gwrD l9—ntigèneD le ré™epteur „D l9eng—gement de ™oEré™epteurs entre l— ™ellule „ et l— g€e et les ™ytokines déjà présentes —u lieu de l— présent—tionF On parle ainsi de cellules dendritiques DC1 et DC2 : DC1 productrice d'IL-12 favorable à une réponse TH1, DC2 chez la souris productrice d'IL-10, favorable à une réponse TH2. yn —ssiste don™ à l— mise en pl—™e d9une réponse „hPF ‘TS“ ves Ly Th2 li˜èrent des ™ytokines X l9IL-5 qui est import—nte pour le re™rutement et l9—™tiv—tion des éosinophiles lors de l— ph—se t—rdive Y l9IL-4 et l9IL-13D né™ess—ires pour l— produ™tion d9sgi p—r les vy f @ P seules ™ytokines ™—p—˜les d9—™tiver l— tr—ns™ription des ™ellules germin—les ε et de f—voriser le swit™h des immunoglo˜ulines mem˜r—n—ires du vy fA Y IW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFS ! smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ ves cellules B naïves sont issues de l— moelle osseuse où elles ont su˜i des re™om˜in—isons génétiques pour développer leur immunoglo˜uline de mem˜r—ne sgwF illes migrent p—r voie s—nguine —u nive—u des org—nes lymphoïdes se™ond—iresD à s—voir les g—nglions lymph—tiques et les tissus lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„A où l9—llergène et les lympho™ytes „hP sont présentsF g9est don™ p—r leurs ™ytokines que les vy „hP —ident les ™ellules f n—ïves à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi ou en vy f mémoires Y le vy „ inter—git —ve™ un vy f et entr—ine l— maturation de ce Ly B en induis—nt tout d9—˜ord une commutation de classe qui ™h—nge le type de ™h—ine lourde de son immunoglo˜uline mem˜r—n—ire vers l9isotype IgE @™h—nge l— région ™onst—nte p™A puis en entr—in—nt l— synthèse d9—nti™orps d9anité accrue pour l'antigène @modi(e p—r hypermut—tion leur site de (x—tion p—˜ pour l9—ntigèneAF Rappelons que les cellules B expriment initialement des IgM à leur surface, puis au cours de leur diérenciation vont synthétiser et exprimer une autre classe d'Ig : IgE, IgA, IgG. Ces Immunoglobulines dièrent par leur chaine lourde. v9orient—tion de l— ™ommut—tion vers l9sgi est due à l9—™tiv—tion tr—ns™riptionnelle du gène gε provoquée p—r l— présen™e d9un fort ex™ès de „rP et d9interleukines svER et svEIQD et p—r l9inter—™tion dire™te entre les vy f et les vy „F v9—™tiv—tion des vy f spé™i(ques et l— ™ommut—tion de ™l—sse s9e'e™tuent norm—lement d—ns les g—nglions lymph—tiques où se ™on™entrent l9—llergène et les ™ellules dendritiques qui l9ont ™—pté et où ™onvergent les ™ellules „ et f spé™i(quesF PH
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique eu dé˜ut de leur existen™eD les sgi sont —n™rées d—ns l— mem˜r—ne du vy fε X ™e lympho™yte fε porte des sgi de mem˜r—ne qui lui servent de ré™epteur à l9—llergèneF ves vy fε se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine pour —ller ™oloniser soit l— moelle osseuse soit les muqueuses —(n de se di'éren™ierF v— plupart des vy fε retournent vers l— moelle osseuse pour se di'éren™ier en plasmocytes qui se™rètent des sgi solu˜lesD spé™i(ques d9un —llergène donnéD et disp—r—issent en quelques sem—ines Y les sgi se™rétées se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion —v—nt de di'user d—ns les tissusF ves autres vy fε se di'éren™ient en Ly B mémoires qui persistent et répondront lors des r—ppels —ntigeniques —ve™ l9—ide des vy „ mémoiresF ves vy f et „ mémoires se domi™ilient d—ns les tissus lymphoïdes et non lymphoïdesD le ™horion des muqueuses en ™—s d9exposition —érienne ou digestiveD voire le derme et —insiD en ™—s de stimul—tions immunit—ires répétéesD ™oll—˜orent sur pl—™eF ‘PH“ ves sgi se™rétées vont p—r l— suiteD se (xer sur leur ré™epteur tissul—ires présents sur les m—sto™ytes —(n de sensi˜iliser les ™ellules pour un pro™h—in ™ont—™t —ve™ l9—llergèneF ‘IU“ • v— synthèse lo™—le des sgi X ghez l9—llergique et l9—sthm—tique sou'r—nt de rhinitesD l— muqueuse n—s—le ™onstitue une sour™e m—jeure d9sgiF yn retrouve des IgE spéciques d—ns les sécrétions nasales ou pulmonaires ™e qui l—isse supposer une synthèse lo™—le d9sgiF yn s—it m—inten—nt que des plasmocytes se™rét—nt des sgi spé™i(ques existent d—ns les muqueuses lo™—lesD et que les ™ellules f spé™i(ques de l9—llergène sont —menées p—r l9—llergène vers un swit™h pour se di'éren™ier en ™ellules f exprim—nt des sgi et su˜ir l— maturation d'anité in-situ dans la muqueuseF v— produ™tion lo™—le d9sgi d—ns les tissus ™ompter—it pour plus de l— moitié de l— produ™tion d9sgi spé™i(quesF ‘V“ ves mé™—nismes de présentation de l'allergène —u vy „ p—r les ™ellules dendritiquesD les vy f ou p—r les m—sto™ytes s9e'e™tuent génér—lement d—ns le g—nglion lymph—tiqueD m—is s9exer™ent ég—lement d—ns les form—tions lymphoïdes —sso™iées —ux tissus —près le re™rutement des ™ellulesF in ™—s d9exposiE tion —érienne ou digestiveD les ™ellules f et „ mémoiresD les ™ellules dendritiques et les m—sto™ytes vont être —™tivés selon les mêmes pro™essus que ™eux dé™rits —u nive—u des org—nes lymphoïdes ™entr—ux et périphériques m—is ™ette fois d—ns les org—nes lymphoïdes lo™—uxD —ve™ le même rôle joué p—r les p™ε‚s et p™ε‚ss et p—r l9svER et l9svEIQF eu nive—u de l— muqueuse exposéeD les sgi déjà synthétisés tr—versent l9épithélium et p—ssent d—ns l— lumière pour —ller se ™om˜iner à l9—llergèneF …ne fois l9immun ™omplexe sgiEellergène forméD il tr—verse à son tour l9épithélium et est ensuite ™—pté p—r le p™ε‚s des ™ellules dendritiques présentesF ges ™ellules présentent un fr—gment —llergenique —ux vy „ du ™horion qui —ideront les ™ellules f lo™—les à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD éventuellement —près une ™ommut—tion de ™l—sse in situF PI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves muqueuses in)—mmées fournissent un mi™roEenvironnement simil—ire à ™elui des ™entres germin—ux —près l— présent—tion d9un —ntigèneD et les ™ytokines présentes à ™e nive—u —ident l9activation locale des cellules B en pl—smo™ytes de ™ourte durée de vie sé™réteurs d9sgiF yn ignore en™ore si ™es ™ellules f m—turent —u nive—u de l— muqueuse et développent leur fon™tions sé™rétri™es d9sgi pour ™ontri˜uer à enri™hir le pool lo™—l d9sgi ou tr—nsitent p—r l— moelle osseuse pour devenir des pl—smo™ytesF yn — déte™té des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi d—ns le s—ng d9individus —topiquesD ™e qui suggère un tr—nsit p—r l— moelle osseuseF ves m—sto™ytes du ™horion peuvent p—rti™iper à ™e phénomène d9une p—rt en —ugment—nt l— permé—˜ilité de l9épithélium @p—ss—ge f—™ilité des sgi et du ™omplexe immun à tr—vers l9épithéliumAD et d9—utre p—rt p—r l9—grég—tion de leur p™ε‚s tétr—mérique et sé™rétion d9svER et svEIQ qui f—vorisent —insi l— di'éren™i—tion „hP et entr—inent une ™ommut—tion lo™—le vers l9sgiF ges m—sto™ytes vont ég—lement —gir en f—voris—nt ™—pture et présent—tion de l9—llergène —ux vy „F he l— même f—çonD —u nive—u de l9épithélium ˜ron™hique des —sthm—tiquesD si l9—llergène persisteD le ré™epteur p™ε‚ss permet l— ™—pture des ™omplexes —llergèneEsgi formés d—ns le tissuF einsi d—ns le ™horionD non seulement l9—llergène induir— l— dégranulation des mastocytesD ™e qui —ugmente l— permé—˜ilité ˜ron™hiqueD m—is ser— en position d9initier une réponse immunit—ire lo™—le —ve™ les vy „ et fF yn o˜serve don™ à l— fois une présen™e lo™—le et une ™ir™ul—tion de cellules B mémoires productrices d'IgED —insi qu9une produ™tion lo™—le d9sgi p—r des plasmocytes tissulaires et une produ™tion systémique p—r des ™ellules résidents d—ns l— moelle osseuseF ves ™ellules f —™tivées sont —insi présentes sur le site d9in)—mm—tion —llergiqueD où elles peuvent devenir des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD fournir des ™ellules f mémoires spé™i(ques de l9—llergène à l— popul—tion de ™ellules f ™ir™ul—ntes et fournir des sgi —ux m—sto™ytes résidents —(n d9entr—iner une présent—tion f—™ilitée p—r sgi de l9—ntigène et l— ™—s™—de —llergiqueF ‘UH“ ‘PH“ ‘IU“ ‘UI“ 5 Mécanismes de la sensibilisation IgE hi'érents f—™teurs peuvent f—voriser l— sensi˜ilis—tion sgiEdépend—nteF v9—llergie est l— ™onséquen™e d9une som—tion de f—™teurs et l9in™iden™e —nnuelle de l— sensi˜ilis—tion pré™o™e dépend de l9import—n™e et de l— durée d9exposition —ux pneum—llergènesD du type de pneum—llergènesD —insi que du terr—in génétiqueF PP
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFT ! p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ • …ne des ™ompos—ntes étiop—thogéniques de l9—llergie est représentée p—r le terrain génétique et l9expression d9un p—nel de gènes qui ™on™ourent —u fon™tionnement norm—l de l— réponse immune prote™tri™e m—is d—ns ™ert—ins v—ri—nts @nu™léotides ou protéinesD de pénetr—n™e individuelle f—i˜le ou v—ri—˜leA pourr—ientD s9ils sont hérités ensem˜leD —ugmenter le risque de monter une réponse sgi vis — vis de ™ompos—nts norm—lement —nodins de notre environnementF v— pro˜—˜ilité pour deux p—rents —llergiques d9—voir un enf—nt —llergique est de SH7 Y ™ette pro˜—˜ilité p—sse à QH7 si un seul des p—rents est —llergiquesF yn trouve —insi d—ns les f—™teurs génétiques souvent in™riminésD les gènes impliqués d—ns l— poE l—ris—tion „hPD pol—ris—tion préférentiellement retrouvée ™hez l9—topiqueD p—rmi lesquels les gènes ™od—nt des protéines impliquées d—ns l— régul—tion de l9expression du gène de l9svERF h9—utres groupes de gènes de sus™epti˜ilité ont été re™ensés X gène ™od—nt pour le gwrD pour le ™omplexe de di'éren™i—tion epiderm—l ihgD ™ert—ins gènes de €‚‚D le gène ™od—nt l— sous unité β du p™ε‚sDF F F…n polymorphisme pour ™es gènes existe d—ns l— popul—tion et ™ert—ins —llèles f—vorisE er—ient les réponses —llergiquesF • ƒi l9—topie est génétiquement déterminéeD le rôle de l9—llergène reste une question essentielle et très d阗ttue d—ns l9—pp—rition du terr—in —topiqueF €—rmi les f—™teurs f—voris—nt l9—pp—rition du terr—in —topique et l— sensi˜ilis—tionD l9exposition —ux —llergènes tient un rôle import—nt et not—mment qu—ndD lesquelsD un peu ou ˜e—u™oup c ‘PV“ gon™ern—nt les conditions d'exposition d—ns l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion @pré™o™ité d9E expositionD voie de pénétr—tionD qu—lité et qu—ntité de l9—llergèneAD elles ont une in)uen™e déterE min—nte sur l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion et des symptômesF PQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant −→ sl existe une rel—tion entre pré™o™ité d9exposition et modul—tion de l— sensi˜ilis—tion ™hez les enf—nts de l— n—iss—n™e à Q —nsD de S à IP —nsD et ™hez les —doles™ents de IP à IR —nsF e l— lumière de nouvelles étudesD le rôle de l9exposition —ux pneum—llergènes dur—nt l— grossesse ne sem˜le p—s —voir un rôle détermin—ntF he plusD le rôle potentiel de l9exposition pré™o™e —ux pneum—llergènes t—nt d—ns l9indu™tion que d—ns l— répression du terr—in —topique reste à démontrerF v— sensi˜ilis—tion —ux pneum—llergenes est né—nmoins o˜servée entre l— première et l— dixième —nnée de vieF ‘PV“ −→ gon™ern—nt l— voie de pénétr—tion des —llergènesD elle revêt un rôle tout —ussi import—nt sur l— détermin—tion du pro(l „hPF ves —llergènesD molé™ules étr—ngèresD pénètrent prin™ip—lement —u nive—u des muqueusesD en l9—˜sen™e de mi™ro org—nisme et de sign—ux de d—ngerD d—ns un contexte favorable à l— mise en pl—™e d9une réponse „hP X les ™ellules dendritiques des muqueusesD m—turées en présen™e de qwEgƒpD —™tivent les vy „ ghR vers un pro(l „hPF −→ v— dose d9—llergène —uquel l9individu est exposé est ™—pit—le pour l— sévérité de l— m—l—dieF xous —vons vu pré™édemment que l— diméris—tion des ré™epteurs su0s—it à l— délivr—n™e d9un sign—l —™tiv—teur élément—ire m—is il f—ut s—voir que l9intensité du sign—l à l9é™helle de l— ™ellule est proportionnelle —u nom˜re de ré™epteurs qui s9—grègentD ™e jusqu9à un m—ximumF Fig. PFU ! gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion einsiD le risque de sensi˜ilis—tion est dire™tement liée à l9exposition —ux —llergènesF in rev—n™heD l— rel—tion entre exposition —ux —llergènes et risque d9—sthme n9est p—s ™l—ire X les sujets sensiE ˜ilisés —ux —llergènes de l9environnementD les —topiquesD ne présenteront p—s tous des symptômes d9—sthmeF • hes co-facteurs ™omme l— pollutionD l— t—˜—™ et le mode de vieF sont ég—lement impliqués d—ns l— sensi˜ilis—tion et d—ns l— modul—tion des m—l—dies —llergiques respir—toiresF fien que l— rel—tion pollution atmosphérique et sensi˜ilis—tion —llergenique soit ™ontroverséeD des tr—v—ux expériment—ux ré—lisés ™hez l9—nim—l montrent que l9exposition pré—l—˜le des —nim—ux PR
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique —ux pollu—ntsD ™epend—nt à des t—ux nettement supérieurs à ™eux retrouvés d—ns l9—tmosphère ur˜—ineD stimule l— réponse sgi spé™i(queF he plusD l9expériment—tion hum—ine ™hez le p—tient —sthm—tique et —llergique montre ™l—irement que l— préEexposition à un pollu—nt @xyPD ƒyPD ozoneA et surtout à un mél—nge de pollu—ntsD entr—ine un —˜—issement du seuil de ré—™tivité à l9—llergène visEàEvis duquel le p—tient est sensi˜iliséF v— pollutionD les g—z irrit—ntsD les p—rti™ules de diesel ™ontri˜uent à stresser les épithéliums des muqueuses f—voris—nts l— li˜ér—tion de ™ytokines proE—llergiquesD de f—™teurs de ™roiss—n™e @qwEgƒpA et de ™himiokines @ggvEPA —ugment—nt l— permé—˜ilité des muqueuses et f—™ilit—nt l— pénétr—tion des —llergènes et l— stimul—tion des réponses sgiF ves p—rti™ules de diesel sont ™—p—˜les d9engendrer l— dégr—nul—tion des m—sto™ytes des ™—vités n—s—les des sujets —llergiques et don™ l— li˜ér—tion d9hist—mineD d9—ugmenter l— produ™tion lo™—le d9sgi tot—lesD et même de f—voriser l9—™quisition de l— sensi˜ilis—tion visEàEvis d9un néoE—ntigène —dministré lui —ussi p—r voie n—s—leF v9in)uen™e délétère du tabagisme passif ™hez l9enf—nt —sthm—tique est ˜ien do™umentéeD de même que l9in)uen™e ˜éné(que de l9—rrêt de l9exposition qui s9—™™omp—gne d9un meilleur ™ontrôle ™linique de l9—sthme et d9une —mélior—tion spirométriqueF hes études ont mis en éviden™e une rel—tion entre l— prév—len™e des symptômes de l9—sthme et l9exposition —u t—˜—gisme p—ssif X l9inE h—l—tion de fumée de ™ig—rettes —ugmente l9hyperré—™tivité ˜ron™hique non spé™i(que et ™onstitue un f—™teur de risque de p—thologie respir—toireF he plusD en moyenneD l— ™on™entr—tion d9sgi tot—les ™hez le fumeur est supérieure à ™elle retrouvée ™hez le sujet non fumeurF ‘IR“ • in(nD l— m—tur—tion et l9éducation immunitaire au cours de la première enfance in)uen™e l9—pp—rition de l— réponse —llergiqueF hes études épidémiologiques ont montré que le risque in- fectieux dans la petite enfance ét—it —sso™ié à un risque moindre de développement d9—sthme et d9—topieF sl s9—git de l— théorie de l'hygièneD d—ns l—quelle un fort nive—u d9hygiène f—vorise un terr—in „hPF yn dénom˜re ˜e—u™oup plus d9—llergiques d—ns les p—ys industri—lisés où le nive—u d9hygiène est élevé que d—ns les €†h à f—i˜le hygièneF ves enf—nts viv—nt en ville sont plus en™lins —ux —llergies que les enf—nts des ™—mp—gnes en ™ont—™t —ve™ les —nim—ux de fermeF v— r—réf—™E tion des infe™tions ™hez les enf—nts @hygiène import—nteDv—™™in—tionD —nti˜iothér—pies m—ssivesD diminution des ™ont—™ts entre enf—ntsA pourr—it —ltérer leur système immunit—ire et le ™onduire — ré—gir ™ontre des —ntigènes de l9environnement toujours présentsF v— théorie de l9hygiène pourr—it s9expliquer p—r deux phénomènes X l— pertur˜—tion de l— ˜—l—n™e lympho™yt—ire „hIG„hPD et le déf—ut d9—pp—rition de vy „ régul—teursF ‘IW“ → „out d9—˜ordD ™e mode de vie jouer—it sur l— balance Th1/Th2D en limit—nt —u ™ours de l9enf—n™e les réponses immunit—ires „hI générées norm—lement ™ontre les virus et les ˜—™téries intr—™ellul—iresF sl h—˜ituer—it très tôt le système immunit—ire à mettre en pl—™e des réponses „hPD trop r—rement ™ontre˜—l—n™ées p—r des réponses „hIF …n terr—in „hP s9inst—ller—it —insi PS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant très tôt ™hez l9enf—ntF → insuiteD selon l9hypothèse du manque de régulationD l9—˜sen™e de ™ytokines régul—tri™es ™omme l9svEIH et le „qpβ f—voriser—it les —llergiesF …n déf—ut d9—™tiv—tion des vy „ régul—E teurs pourr—it expliquer le pro(l „hP p—rti™ulier de l9—llergiqueF einsiD ™hez des individus non —llergiquesD les vy „ ghR n—ïfs sont di'éren™iés p—r les ™ellules dendritiques en vy „ régul—E teurs et plus minorit—irement en vy „hIF ves vy „ régul—teurs se™rètent l9svEIH et le „qp β qui possèdent des propriétés —ntiEin)—mm—toiresD et qui supprimer—ient l9—™tion de l9svER d—ns l— ™ommut—tion de ™l—sse lors de l— réponse humor—leD induis—nt respe™tivement l— synthèse d9sge et d9sgqRF …ne tolérance à l'allergène s9inst—lle physiologiquement —u ™ont—™t d9—ntigènes de l9environnement et d—ns les muqueusesF 6 Les récepteurs de l'IgE : derniers acteurs avant la réponse cellulaire v9sgi possède une ™—r—™téristique essentielle X elle n9exer™e ses e'ets ˜iologiques que p—r l9entremise de récepteurs portés p—r ses ™ellules ™i˜lesF ves ‚p™D ré™epteurs —u fr—gment ™onst—nt des —ntiE™orpsD sont pour l— plup—rt des molé™ules de l— superf—mille des smmunoglo˜ulinesF sls sont ™onstitués d9une ™h—ine tr—nsmem˜r—n—ire dont le dom—ine extr—™ellul—ire (xe l— portion p™ des smmunoglo˜ulinesF g9est ™ette ™h—ine qui détermine l— spé™i(™ité du ré™epteur pour une ™l—sse d9smmunoglo˜uline ou une —utre X les ‚p™α (xent les sgeD les ‚p™γ (xent les sgqD les ‚p™ε (xent les sgiF pon™tionnellement on di'éren™ie P gr—ndes ™—tégories de ‚p™ X les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜E iteursF √ ves ré™epteurs activateurs ™onstituent l— m—jorité des ‚p™ et ™omprennent les ré™epteurs pour sgi @FcεRIA et pour sgq @Fc γ RIIAAF einsiD lorsqu9il inter—git —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(ques et —grège les p™ε‚sD un —llergène dé™len™he l— li˜ér—tion de médi—teurs gr—nE ul—iresD l— synthèse de dérivés des phospholipides et l— sé™rétion de ™ytokines proEin)—mm—toiresF √ ves ré™epteurs inhi˜iteurs ne ™omprennent qu9une f—mille de ‚p™ X les Fcγ RIIB pour les sgqF g9est l9équili˜re entre les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜iteurs ™oEeng—gés sur l— même ™ellule p—r un ™omplexe immun qui détermine l— réponse ˜iologique de l— ™ellule et son intensitéF ves ré™epteurs —u pr—gment ™onst—nt des sgi sont —u ™oeur de l— ré—™tion —llergique X PT
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique ! ils sont —™tiv—teurs et p—r ™ette propriété ils dé™len™hent l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire ! ils régulent positivement ou nég—tivement l— ré—™tion —llergique ! ils modulent l— ré—™tion in)—mm—toire —iguë et l— ré—™tion in)—mm—toire ™hroniqueF v9sgi — deux types de ré™epteurs X p™ε‚s et l— le™tine p™ε‚ss@aghPQA selon le type de ™ellulesF eprès l9exposition à l9—llergèneD dur—nt l— ph—se de sensi˜ilis—tionD les sgi peuvent être déte™tés d—ns le sérum peu de temps —près —voir été synthétisés p—r les pl—smo™ytesD m—is ils sont essentiellementD et en ˜ien plus gr—nd nom˜reD (xés —ux ˜—sophiles et —ux m—sto™ytes p—r leur p™ε‚sF ves ™ellules e'e™tri™es de l— ré—™tion —llergique ™omme les m—sto™ytes et les ˜—sophiles dé™len™hent une ré—™tion —iguë t—ndis que d9—utres ™omme les éosinophilesD les neutrophiles ou les mono™ytes engendrent une ré—™tion ™hronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF „outes ™es ™ellules expriment des ré™epteurs ‚p™ dont l9eng—gement p—r des —nti™orps et des —ntigènes régule positivement et nég—tivement les —™tivités ˜iologiquesF Fig. PFV ! ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi ve p™ε‚s est un ™omplexe multimerique tr—nsmem˜r—n—ire d—ns lequel l— ™h—ine d9inter—™tion —ve™ le lig—nd s9—sso™ie à d9—utres ™h—ines protéiques pour pouvoir s9exprimer à l— surf—™e de l— ™ellule et délivrer le sign—l —™tiv—teurF „rois ™h—ines ont —insi été ™—r—™térisées X l— ™h—ine α @p™ε‚sα AD l— ™h—ine β @p™ε‚sβ AD l— ™h—ine γ @p™ε‚sγ AF gh—que sousEunité du ré™epteur — une fon™tion ˜ien dé(nie X l— gly™oprotéine α est l— sousEunité de (x—tion —ux fr—gments gεPEgεQ de l9sgi p—r ses deux dom—ines extr—™ellul—ires Y l9homodimere γ2 —ssure l9—™heminement du ré™epteur à l— surf—™e de l— ™ellule et joue un rôle ™lé d—ns l— délivr—n™e du sign—l Y l— ™h—ine β —mpli(e l9expression et l— ™—p—™ité de sign—lis—tion du ré™epteur Y PU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant v9expression de ™e ré™epteur dépend du lign—geD du degré de m—tur—tion des ™ellules d—ns le lign—geD du t—ux d9sgi et des ™ytokinesF yn le trouve sur un gr—nd nom˜re de ™ellules et selon le lign—ge ™ellul—ire sous 2 isoformes X ! sous l— forme d9un tétramère αβγ2 D ou ! sous l— forme d9un trimère αγ2 F sl existe deux p—rti™ul—rités d—ns l9inter—™tion sgiEp™ε‚s X −→ sl existe une spécicité exclusive pour l'IgEF −→ v9inter—™tion sgiEp™ε‚s est monovalente X qu9il s9—gisse du ré™epteur tétr—mérique ou du ré™epteur trimériqueD ils lient une seule molé™ule d9sgi @l9—llergène —u ™ontr—ire est multiv—lent pour permettre le pont—ge 3 3 3 3AF v9inter—™tion spé™i(que sgiEré™epteur implique l— sousEunité α du ré™epteur et les dom—ines Cε3 et Cε4 de l9sgiD les dom—ines gεR permett—nt l9—doption d9une ™onform—tion st—˜leF in théorieD le p™ε de l9sgi est symétrique p—r r—pport à son gr—nd —xe et ™omporte deux sites potentiels d9inter—™tion @un sur ™h—que dom—ine gεQAF e priori une molé™ule d9sgi devr—it pouvoir être prise en s—ndwi™h entre P ré™epteurs —dj—™ents ™e que dément le rapport 1 : 1 révélé p—r des études de li—isonF v— monov—len™e pourr—it être due à un empê™hement stérique de l9—™™ès —u deuxième site de l9sgi etGou à l— déform—tion de l9sgi liée X d9une p—rt ™—r l9sgi peut rem—nier s— ™onform—tion en se (x—nt —u ré™epteur et d9—utre p—rt ™—r l9sgi s9in™urve à l— jon™tion des dom—ines gεP et gεQ et seul le motif exposé sur s— f—™e ™onvexe peut s9eng—ger d—ns le ré™epteur —lors que le motif symétrique sur l— f—™e ™on™—ve est in—™™essi˜le Y qu—nd l9sgi est en solutionD l— ™onform—tion des dom—ines e'e™teurs p™εQER est 4fermée4F gette ™onform—tion se rem—nie en ™onform—tion 4ouverte4 en présen™e du p™ε‚sF in ré—litéD l— disposition du fr—gment ™onst—nt de l9sgi est —symétriqueD lorsqu9un dom—ine gεQ est en ™onform—tion ouverteD l9—utre est ferméeF hes —nti™orps sgi di'érents peuvent se (xerD quelque soit leur spé™i(™ité vis à vis des —llergènesD et les ™ellules sont re™ouvertes d9un mél—nge d9sgi re)ét—nt l— diversité des réponses sgi de l9individuF eprès ™ette ét—pe de sensi˜ilis—tionD l9exposition à l9—llergène dé™len™her— l— dé™h—rge des médi—teurs de l9—n—phyl—xieF in e'et ™es ré™epteurs font p—rtie de l— f—mille des récepteurs immunologiques activateurs X l9—™tiv—tion ™ellul—ire n—it du regroupement des ré™epteurs ™onsé™utif à l— form—tion du ™omplexe immun sgiE—llergène @—u moins I7 des ré™epteurs eng—gésAF v— ré—™tion entre l9—llergène et les sgi @pré—l—˜lement ™om˜inées —ux ré™epteurs p™ε‚sA provoque le regroupement des ré™epteurs si le complexe immun est multivalent @™omposé d9—u moins P molé™ules d9sgi réunies p—r l— molé™ule d9—llergèneAF h—ns ™es ™onditionsD un sign—l —™tiv—teur positif est délivré —u m—sto™yte @ou —u ˜—sophileAF PV
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFW ! ƒites de li—ison de l9sgi à son ré™epteurD wwwFmeds™—peF™om ‘SR“ gepend—ntD si l9—llergène est monov—lent ou si un ex™ès d9—llergène multiv—lent induit l— form—tion de ™omplexes immuns monog—mesD @un seul —ntigène p—r sgiAD les ré™epteurs ne sont p—s —grégés et l— ™ellule n9est p—s —™tivéeF he mêmeD des sgi de f—i˜le —0nité pour l9—llergène vont se disso™ier r—pidement de l9—llergène multiv—lent et s9—vérer peu e0™—™e pour —™tiver l— ™elluleF …n même —llergène peut induire l— produ™tion d9—nti™orpsD di'ér—nt p—r leur spé™i(™ité (ne @à tel ou tel épitope de l9—llergèneA et p—r leur ™l—sse @sgi ou non sgiAF €lusieurs ™—s de (gures peuvent se présenter X ! ƒi l9—llergène — une stru™ture répétitiveD ™9estEàEdire qu9un épitopeD noté eD est répété plusieurs fois —u sein de l— molé™uleD le pont—ge des p™ε‚s peut être —ssuré p—r des IgE identiquesF ‘PH“ Fig. PFIH ! goopér—tivité positive des ré™epteurs p™ε‚s —ux sgi ! h—ns le ™—s génér—lD les épitopes de l9—llergène sont di'érents et on o˜serve l— mise en jeu de deux anticorps IgE diérentsD ™h—™un (xé sur un p™ε‚s @ré™epteur —™tiv—teurAD et ™h—™un spé™i(que d9un des épitopes de l9—llergène @notés e et fA Y ™es sgi di'érents (xés —u même —llergène vont provoquer le regroupement des ré™epteurs qu9ils o™™upent et une —™tion synergique X ™9est une coopérativité positiveF PW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Conditions de regroupement : durée de regroupement et densité des récepteurs Les FcεRI inoccupés ou occupés par l'IgE libre ont une distribution uniforme à la surface du mastocyte ou du basophile. Indépendants les uns des autres, ils peuvent s'entrechoquer (car la membrane est une membrane de phospholipides uide) à cause de leur abondance quand il existe une grande densité de récepteurs, mais le temps de contact est trop bref pour induire un signal activateur. Le regroupement de deux récepteurs (dimérisation) sut à induire un signal élémentaire, à condition que le temps de contact entre les récepteurs soit supérieur à 100-200 sec. L'anité de l'IgE pour le récepteur FcεRI étant très forte, le facteur critique sera l'anité de la réaction Ag-IgE : c'est la vitesse de dissociation du complexe allergène-IgE qui détermine la durée de re- groupements des récepteurs, tandis que la valence de l'allergène et l'abondance des IgE conditionnent le nombre de récepteurs susceptibles d'être regroupés. Des complexes immuns de faible anité devront donc être formés en abondance à la surface de la cellule pour atteindre le seuil d'activation. v9—grég—tion des récepteurs tétramériques présents sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles dé™len™heD vi— l9—™tiv—tion des ™ellules e'e™tri™esD l— ré—™tion —iguëD hypersensi˜ilité immédi—te à l— fois d—ns les tissus présents à l9interf—™e —ve™ l9environnementD —u nive—u de l— pe—uD des muqueusesD —utour des v—isse—ux @pour les m—sto™ytesA et d—ns l— ™ir™ul—tion @pour les ˜—sophilesAF v— réponse à l9—grég—tion des récepteurs trimériques p—r l9entremise des sgi v—rie évidemment selon le lign—ge ™ellul—ireF v— sécrétion de médiateurs pro-inammatoires ou toxiques — été o˜servée —ve™ les mono™ytes @ svEVD svEIPD svEIVD „xpα AD les éosinophiles @peroxyd—sesAD les pl—quettes @sérotonineD ™himiokinesAD et les ™ellules épithéli—lesF h—ns le ™—s des mono™ytesD l9—grég—tion du p™ε‚s trimérique induit en plus l— surEexpression de protéines —ntiE—poptotiques @—ssurent l— prote™tion des mono™ytes ™ontre l9—poptoseA qui pourr—ient être l9une des ™—uses de l— ri™hesse en m—™roph—ges et en ™ellules dendritiques @qui sont deux types ™ellul—ires dérivés des mono™ytesA qui expriment le ré™epteur p™ε‚s en zone lésionnelle d9e™zém— —topiqueF ‘PH“ ve p™ε‚s trimérique — ég—lement un rôle d—ns l— présent—tion des —llergènes p—r les ™ellules dendritiquesD les mono™ytes et m—™roph—gesF ‘RH“ 6.1.1 Le récepteur tétramérique de type I à l'IgE ghez tous les m—sto™ytes et ˜—sophilesD le p™ε‚s est exprimé constitutionnellement sous l— forme du tétr—mère αβγ2 F ge sont les seuls lign—ges qui expriment —u repos ™e ré™epteurD à forte densitéD ™e™i en p—rtie lié à l— produ™tion ™onstitutionnelle de l— ™h—ine p™ε‚s β Y de plusD ™e sont les seules ™ellules QH
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique hum—ines qui ™ontiennent de l9hist—mineF ves pré™urseurs des m—sto™ytes sont générés d—ns l— moelle osseuse et migrent vers les muqueuses —v—nt d9exprimer leur p™ε‚sF ve p™ε‚s tétr—mérique —pp—r—ît dès les st—des initi—ux de l— m—tur—tion des m—sto™ytes et ˜—sophiles à p—rtir de leurs progéniteursF ge ré™epteur est exprimé même en l9—˜sen™e d9sgi @on dénom˜re environ VHHH ré™epteurs p—r ˜—sophile ™ir™ul—ntA et peut être exprimé de f—çon import—nte X SHH HHH à UHH HHH ™opies p—r m—sto™ytesD QH HHH à plus de PHH HHH pour un ˜—sophileD m—is il existe une gr—nde v—ri—˜ilité interindividuelleF ‘PH“ ge ré™epteur re™onn—it seulement les sgi monomériquesD m—is —ve™ une très h—ute —0nité et une demiE vie qui —ugmente —ve™ leur t—uxD ™e qui f—it que des t—ux f—i˜les d9sgi ™ir™ul—ntes ™hez des individus norm—ux sont su0s—nts pour permettre l— (x—tion de ™es sgi —ux ré™epteurs p™ε‚s des m—sto™ytes et gr—nulo™ytesF ‘II“ 6.1.2 Le récepteur trimérique de type I à l'IgE ve p™ε‚s peut ég—lement s9exprimerD m—is à f—i˜le densité et sous forme trimérique αγ2 D sur ™ert—ines cellules présentatrices d'antigène re™rutées sur le lieu du ™on)it in)—mm—toire X ™ellules de v—ngerE h—nsD ™ellules dendritiques s—nguines ou tissul—iresD ™ert—ins mono™ytes ou m—™roph—gesD des éosinophiles @—près —voir été —™tivés et re™rutés d—ns le foyer in)—mm—toireA et des pl—quettes ou des ™ellules épithéli—les des muqueuses @™ellules épithéli—les ˜ron™hiques d—ns l9—sthme —llergiqueAF sl est à noter que l— possi˜ilité que d9—utres ™ellules que les m—sto™ytes et les ˜—sophiles expriment des p™ε‚s est propre à l9hommeF ‘RV“ v9expression du p™ε‚s en surf—™e est in™onst—nteD —ve™ une gr—nde v—ri—˜ilité interindividuelle du pour™ent—ge de ™ellules positivesF ghez les sujets non atopiquesD le ré™epteur s9exprime à très f—i˜le densité X ™omp—ré —ux ˜—sophiles hum—insD l— densité mem˜r—n—ire est environ IH fois plus f—i˜le pour les ™ellules dendritiques s—nguines et IH à IHH fois moindre pour les mono™ytesF v— ™—p—™ité de sign—lis—tionD déjà limitée p—r l— r—reté de l9isoforme αγ2 en surf—™eD est en™ore réduite p—r l9—˜sen™e de l— sousEunité p™ε‚s β F eu ™ontr—ire des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD les cellules dendritiques et les monocytes ne peuvent exprimer l— ™h—ine β —mpli(—nt le sign—lF h—ns l9atopieD l— proportion de ™ellule positives @qui expriment ™e ré™epteurA et le degré d9expression à l— mem˜r—ne ™ellul—ire —ugmententF ƒeul un ™ontingent minorit—ire des ™ellules n9—pp—rten—nt p—s —u lign—ge m—sto™yt—ire ou ˜—sophile exprime en surf—™e le p™ε‚sF v9—˜ond—n™e p—r exemple sur les éosinophiles s—nguins ™olle™tés ™hez des sujets —topiques est réduite de SHH foisF ghez les m—l—des —sthm—tiquesD des tr—v—ux montrent que les éosinophiles tissul—ires ˜ron™hiques sont sus™epti˜les d9exprimer ™e ré™epteur pend—nt l— ph—se ret—rdée d9une provo™—tion —llergiqueF ‘II“ ‘PH“ QI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TFP ve p™ε‚ssEghPQD ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi h9—˜ord ™onsidérées ™omme des —™teurs indire™ts —™tivés p—r les médi—teurs m—sto™yt—ires ou lymE pho™yt—ires „D ™ert—ines des cellules tissulaires résidentes ou re™rutées p—r l9in)—mm—tion peuvent —ussi inter—gir dire™tement —ve™ les sgiF heux types de ré™epteurs d9—0nités di'érentes pour l9sgi ont en e'et été identi(és sur ™es ™ellules X un v—ri—nt de p™ε‚s trimérique ™ité pré™édemment et le ré™epteur type le™tine p™ε‚ssF ve p™ε‚ss ou ghPQ est un ré™epteur mem˜r—n—ire impliqué d—ns l— ph—se t—rdive du mé™—nE isme —llergiqueF …n gr—nd nom˜re de ™ellules impliquées d—ns l— ré—™tion in)—mm—toiresD et surtout les éosinophilesD expriment p™ε‚ssF ge ré™epteur — été p—r —illeurs dé™ouvert —u ™ours de l— mise en éviden™e des —nti™orps sgi —ve™ des mono™ytes ou m—™roph—gesD des éosinophiles et des pl—quettes d—ns l9immunité —ntip—r—sit—ireF ‘II“ ve p™ε‚ss est le seul ré™epteur d9smmunoglo˜ulines n9—pp—rten—nt p—s à l— f—mille des smmunoglo˜E ulines m—is à ™elle des le™tinesF v9sgi est —ussi l— seule ™l—sse d9sg ™—p—˜le de s9unir à un ré™epteur de n—ture le™tinique tel que le p™ ‚ss m—is p—s p—r des su™resF g9est une gly™oprotéine tr—nsEmem˜r—n—ire de RS kh— ™onstituée de Q têtes le™tiniques prolongées p—r une longue tige héli™oïd—leF gette tige est sensi˜le —ux met—lloprote—sesD m—is l— (x—tion de l9sgi protège le ré™epteurF ‘II“ ve ghPQ — ™omme principal ligand l'IgED —ut—nt sous s— forme se™rétée que sous s— forme memE ˜r—n—ire sur l— mem˜r—ne du vy fεF gepend—ntD le ghPQ est un ré™epteur de faible anité pour les sgi Y une seule tête le™tinique est ™—p—˜le de lier l9sgi m—is —ve™ une f—i˜le —0nité et —insi deux des trois têtes le™tiniques sont né™ess—ires pour lier deux gεQ que possède l9sgi et retenir l9sgi en pl—™eFv— li—ison ™oopér—tive de deux de ses têtes le™tiniques peut s9ét—˜lir —ve™ les ™omplexes immuns présents d—ns les tissus et ™omposés d9sgi unies à l9—llergèneF ge sont les portions gεQ et gεR qui se ™om˜inent —u p™ε‚ss m—is le rôle du gεR est plus m—rqué que pour p™ε‚s X gεR m—intient —déqu—te l— ™onform—tionF ‘V“ ‘PH“ ves têtes le™tiniques du ghPQ ont un autre ligandD l— gly™oprotéine ghPI ou ré™epteur P du ™omplémentD présent sur les vy f @molé™ule import—nte pour l9—™tiv—tion du vy fAD ™ert—ins vy „D les ™ellules dendriE tiquesD les ˜—sophiles et ™ert—ins épithéliumsF hes inter—™tions ™omplexes peuvent —insi s9ét—˜lir —ve™ le p™ε‚ss qui sert de pont entre l9sgi et le ghPIF …ne tête de ghPQ peut —insi lier en même temps un gεQ de l9sgi et un ghPIF he plusD un ghPQ peut lier plusieurs gεQ et plusieurs ghPI @P sgi p—r exempleAF in l9—˜sen™e d9sgi (xéeD le ghPQ mem˜r—n—ire su˜it l— protéolyse de s— tige héli™oïd—le et li˜ère une fr—™tion solu˜le du ré™epteurD le ghPQs qui interviendr—it d—ns l— modul—tion de l— synthèse des sgiF u9il soit sous forme (xée ou solu˜leD il lie les sgi —ve™ une —0nité plus f—i˜le que p™ε‚s m—is il pourr—it QP
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique jouer un rôle d—ns l— régul—tion de l9sgi d—ns l— forme immun ™omplexeF sl existe P isoformes membranairesD o˜tenues p—r épiss—ge —ltern—tifD dont l9une le CD23(a) est ™onstitutivement exprimée sur les vy f n—ïfs et les ™ellules f —™tivées p—r l9—ntigène —v—nt leur di'érenE ™i—tion en pl—smo™ytes et l9—utre le CD23b, inductibleD est induite p—r l9svER et l9svEIQ sur un gr—nd nom˜re de ™ellules présent—tri™es d9—ntigène X vy f —™tivésD vy „D ™ellules de v—ngher—nsD mono™ytesD m—™roph—gesD pl—quettesD éosinophilesD ™ellules dendritiquesD ™ellules épithéli—les ™ut—néesD ˜ron™hiquesD intestin—les et ™ert—ines ™ellules mus™ul—ires lissesF v9sgiD p—r son dom—ine gεQD et le ghPI peuvent simult—nément lier le ghPQF ‘II“ ve ghPQ mem˜r—n—ire possède di'érentes fon™tions X s— li—ison —ux immuns ™omplexes à sgi entr—ine l— synthèse de ™ytokines et ™hémokines et l— dé™h—rge de médi—teurs lipidiques p—rti™ulièrement —gressifs qui vont —mpli(er l— réponse in)—mm—toire en re™rut—nt d9—utres ™ellules in)—mm—toiresF in ™—pt—nt les ™omplexes immuns tissul—ires ™onten—nt les sgiD ™e ré™epteur peut ég—lementD —près les —voir intern—liséD f—™iliter l— présent—tion —u vy „ de l9—ntigène ™omplexéF in(n il — un rôle d—ns les —llergies —liment—ires d—ns le tr—nsport de l9sgi et des immuns ™omplexes à tr—vers les ˜—rrières épithéli—les sur lesquelles il est présentF sl possède d9—utre p—rt un rôle m—jeur d—ns l— régul—tion de l— synthèse de l9sgiF rormis les zones ri™hes en vy f des org—nes lymphoïdes où l9expression de ™e ré™epteur est norm—lement intenseD ™9est essentiellement qu—nd l— produ™tion d9sgi est élevée qu9une proportion —™™rue des ™ellules impliquées d—ns l— réponse immune se met à exprimer p™ε‚ssGghPQF in e'et l9sgi st—˜ilise le ré™epteur en le protége—nt de l— protéolyse Y l9inv—lid—tion de l9sgi réduit d9un f—™teur S environ l9expression du p™ε‚ss —ut—nt que ™elle du p™ε‚sF v9svEIQ et l9svER stimulent l9expression de ™e ré™epteur sur les vy fD les mono™ytes et les éosinophilesF v9spx γ régule nég—tivement l9expression du ghPQ sur les vy fD m—is renfor™e l9e'et du ré™epteur sur les mono™ytesD les m—™roph—gesD les ™ellules dendritiquesD les éosinophiles et les pl—quettesF ‘II“ ‘IU“ QQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves p™ε‚ sont respons—˜les de l9—™tivité des sgiF v— disproportion )—gr—nte entre l9—˜ond—n™e des ré™epteurs de gr—nde —0nité pour les sgi sur les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD et l9expression in™onst—nte et indu™ti˜le des ré™epteurs de forte ou de f—i˜le —0nité p—r les —utres types de ™ellulesD f—it des p™ε‚s les —™teurs prin™ip—ux et st—rters de l9—llergieD derrière les sgiF v— ™ontri˜ution du ™ontingent de p™ε‚s et p™ε‚ss présents à des densités IH à IHH fois plus f—i˜les sur les mono™ytesD m—™roph—ges et les éosinophiles intervient lorsque l— qu—ntité d9sgi produites est su0s—mment import—nte pour tendre à s—turer les ré™epteurs m—sto™yt—iresD ™e qui rend les sgi disponi˜les pour les —utres ™ellules moins ri™hes en ré™epteurs p™ε‚sD t—ndis que l— form—tion de ™omplexes immuns à sgi —tteint le seuil de (x—tion e0™—™e —u p™ε‚ssD et —utoriser— —insi une inter—™tion sus™epti˜le d9—™tiver ™es ™ellules d—ns le tissu exposé à l9—llergèneF ‘RV“ QR
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique 7 La Régulation de la synthèse des IgE v— synthèse d9sgi est induite p—r l9svEIQ ou l9svER et réprimée p—r les interférons @spx αD β D γ AF v— synthèse de l9sgi est soumise à un contrôle strict et asservi —ux sgi circulantes p—r l9entremise de ses ré™epteurs ghPQF ve ghPQ sem˜le être une prote™tion ™ontre l9—™™umul—tion ex™essiveD potentiellement d—ngereuseD des ™on™entr—tions en sgi li˜res en empê™h—ntD p—r s— li—ison —ve™ l9sgiD toute —utre li—ison de ™ette sgi sur un p™ε‚s @le ghPQ li—nt l9sgi p—r le même site que p™ε‚sAF gepend—ntD ™e système n9empê™he p—s les sgi rest—ntesD même en f—i˜le ™on™entr—tionD d9exer™er leur fon™tions en se li—nt —ux ré™epteurs de h—ute —0nité p™ε‚sF ve ghPQ —D p—r un —utre mé™—nisme qui est en™ore d阗ttuD un rôle ™entr—l d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgiF ƒelon ™ert—ins —uteursD le ghPQ —méliorer—it l— synthèse d9sgi en situ—tion de ˜—sses ™on™entr—tions d9sgi et l— supprimer—it lors de ™on™entr—tions import—ntes Y selon d9—utres —uteursD il p—rti™iper—it à des régul—tions positives et nég—tivesF Fig. PFII ! ‚égul—tion de l— synthèse des sgi p—r les ré™epteurs ghPQD ellergologieD gh—rpin et el UFI ‚égul—tion positive de l— synthèse d9sgi vorsque le ré™epteur ghPQ est li˜reD s—ns sgiD il se ™liveD p—r protéolyse grâ™e à une mét—lloproté—se ehew„IHD en une fr—™tion solu˜le ghPQs qui intervient d—ns l— régul—tion de l9sgiF sl — été montré que QS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l9inv—lid—tion du gène de l9sgi réduis—it d9un f—™teur S l9expression du ghPQ mem˜r—n—ireF v— présen™e du ghPQ solu˜le est synonyme d9—˜sen™e d9sgiF sl —git ™omme une ™ytokine d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgi X −→ sur les Ly BD en promouv—nt leur survie d—ns le ™entre germin—tif puis leur di'éren™i—tion préE pl—smo™yt—ire Yve ghPQs se (xe sur des lig—nds exprimés à l— surf—™e du vy f @sgi mem˜r—n—ireD ghPIA induis—nt une —™tiv—tion ™ellul—ire —ve™ —ugment—tion de l— synthèse d9sgi et détournement du ™lone f de l9—poptoseF sn vitroD le ghPQ solu˜le augmente la production d'IgE en présen™e d9svERF −→ sur les Monocytes/Macrophages en induis—nt not—mment l— synthèse d9IL6 né™ess—ire à l— di'éren™i—tion pl—smo™yt—ireF ‘PH“ Fig. PFIP ! v— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r le ghPQD ‘II“ v— régul—tion positive de l— synthèse d9sgi résulte du ™oEeng—gement entre un sgi mem˜r—n—ire et le ghPID présents tous deux sur l— mem˜r—ne d9un vy fε ™ommutéD p—r ghPQs @li˜éré à p—rtir d9un ghPQ mem˜r—n—ireA qui sert de pont entre l9sgi mem˜r—n—ire et le ghPIF in f—voris—nt l— synthèse d9sgiD le ghPQs freine s— propre produ™tion ™—r l— s—tur—tion des p™ε‚ss p—r les sgi diminue les possi˜ilités de ™liv—ge de l— fr—™tion solu˜le du ré™epteurF …ne fois produitesD les sgiD toujours sous forme d9immunE ™omplexesD peuvent se (xer sur les ré™epteurs p™ε‚ssGghPQ et limiter —insi leur propre synthèse en inhi˜—nt l— li˜ér—tion de ghPQsF ‘II“ ‘IU“ UFP ‚égul—tion nég—tive de l— synthèse d9sgi v— régul—tion nég—tive est le fruit de deux mé™—nismes X QT
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique ! h9une p—rtD hormis sur le vy fD le ghPQ mem˜r—n—ire est st—˜ilisé p—r l— présen™e d9un sgi qui prévient l— li˜ér—tion du ghPQ solu˜leD ™e qui inhi˜e toute régul—tion positive et tout sign—l positif de synthèse d9sgiF ! h9—utre p—rtD une régul—tion nég—tive de l— synthèse des sgi intervient lorsque des sgi liées à ™e ré™epteur mem˜r—n—ire et les sgi mem˜r—n—ires sont interE™onne™tées p—r l9—llergène Y €—r ™es deux phénomènesD le ghPQ mem˜r—n—ire inhi˜e l— synthèse des sgiF he mêmeD l9—ntiEghPQ @lumixilim—˜AD un sgq mono™lon—lD qui se lie —ux le™tines du ré™epteur memE ˜r—n—ire ghPQD st—˜ilise le ré™epteur et entr—ine —insi un sign—l nég—tif pour l— tr—ns™ription de l9ehx sgiF Fig. PFIQ ! smpli™—tion des inter—™tions ghPQEdépend—ntes d—ns l— tr—du™tion de l9sgi ‘II“ QU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant QV
Chapitre 3 La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE v— réponse sgi d—ns ses ét—pes en —mont @synthèse des sgiA et d9—v—l @e'ets des sgi sur ™ellules ™i˜les port—nt le ré™epteur —ux sgiA est un exemple f—s™in—nt de système intégré et —sserviF v9sgi et ses ré™epteurs sont —u ™entre d9un rése—u régul—teur qui ™ontrôle l— ré—™tivité —llergique @p—r l9—sservissement de l9expression des ré™epteurs —u t—ux d9sgiA —insi que l— produ™tion des sgi @p—r l— présent—tion f—™ilitée de l9—llergène et p—r les ™ytokines svERD svEIQ se™rétées p—r les ™ellules e'e™tri™es de l9—llergieAF Fig. QFI ! smp—™t du t—ux d9sgi sur de multiples mé™—nismes ™ellul—iresD ‘UV“ QW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFP ! ves mé™—nismes e'e™teurs de l— réponse —llergique et leur régul—tion ‘II“ 1 L'ampleur de la réponse allergique est soumise à la régulation de la synthèse des IgE ves sgi ™onstituent l9élément ™lé de l— phase de sensibilisation et de la phase immédiate de l— ré—™tion —llergique p—r l9—™tiv—tion des ™ellules e'e™tri™es vi— leurs ré™epteursF RH
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE IFI v— synthèse des sgi est modulée p—r le ré™epteur ghPQ ve t—ux d9sgi est régulé p—r le ghPQ ™e qui — été l—rgement —˜ordé d—ns le ™h—pitre pré™èdentF IFP v— synthèse des sgi est —mpli(ée p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es ves ™ellules ™i˜les de l9sgiD —™tivées vi— les —nti™orps sgiD sont sour™es de médi—teurs immédi—ts ou ret—rdés du dr—me —llergique et jouent le rôle de ™ellules e'e™tri™es de l— réponse —llergiqueD m—is —ussi ™ontri˜uent à l9indu™tion et à l— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r l— régul—tion des réponses lympho™yt—ires „ qui ™ontrôlent l— produ™tion de l9sgi et l— réponse in)—mm—toireF ves ™ellules ™i˜les de l9sgi ™ontri˜uent à l— régul—tion de l— produ™tion des sgi d—ns des ˜ou™les de rétroE ™ontrôleD positif plus souvent que nég—tifF ‘PH“ ves ™on™entr—tions en sgi sont régulées p—r les ™ytokines svER et svEIQ issues de l— produ™tion des vy „hPD des m—sto™ytes et des g€e —™tivéesF 1.2.1 Les cytokines secrétées par les Ly Th2 au cours de la phase de sensibilisation am- plient la synthèse des IgE ves g€e présentent l9—llergène —ux vy „ qui se di'éren™ient en „hP et quiD en présen™e d9une ™oE stimul—tionD régulent positivement l9expression de groupes de gènes dont les gènes ™od—nt pour les ™ytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13D et pour le f—™teur de stimul—tion des ™olonies de gr—nulo™ytes et de m—™roph—ges @GM-CSFAF ‘TV“ ges ™ytokines ™onduisent X ! à l— ™ommut—tion de ™l—sse des ™ellules f vers l— synthèse d9sgi @svER et svEIQAD ! —u re™rutement des m—sto™ytes @svERD svEWD svEIQA ! à l— m—tur—tion des éosinophiles @svQD svESD qwEgƒpA xotons que le vy „hPD en produis—nt de l9svERD v— f—voriser l— di'eren™i—tion d9—utres vy „hPF RI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFQ ! sn)uen™e des ™ytokines de type „hP 1.2.2 Les cytokines secrétées par les cellules activées lors de la phase tardive amplient la synthèse des IgE ges ™ytokines de type „hP @svERD svEIQD svESD svEWA sont ég—lement produites p—r les m—sto™ytes —™tivésD les ˜—sophiles re™rutés et —™tivésD les éosinophiles —™tivés et les vy f dur—nt l— ph—se t—rdiveF yn —ssiste —u renfor™ement de l— produ™tion d9sgi à tr—vers le ™oupl—ge des sgi —ux ré™epteurs mem˜r—n—ires des ™ellules e'e™tri™es —u ™ours de l— ph—se immédi—teF √ ve ™on™ours des m—sto™ytesD en réponse à l9—grég—tion des p™ε‚sD des éosinophiles et ˜—sophilesD en réponse à leur re™rutement et à leur —™tiv—tionD pourr—it être dire™t vi— l— sécrétion d'IL-4 et d'IL-13F ƒ—™h—nt que les m—sto™ytes sont une sour™e tissul—ire not—˜le d9svER d—ns l— muqueuse du p—tient —topiqueD ™es sour™es tissul—ires d9svER ne sont p—s néglige—˜les et peuvent —u sein des tissus exposés à l9—llergène X → favoriser la diérenciation Th2 X in™iter des Ly T mémoires tout juste ré—™tivés p—r l9—llergène à s9eng—ger vers une pol—ris—tion „hP et don™ promouvoir l— pol—ris—tion des vy „ vers l— produ™tion d9svER Y RP
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE → induire la commutation vers l'IgED in™iter les vy f à ™ommuter vers l9sgi ™e qui entretient l— sé™rétion d9sgi m—lgré l— forte ™on™entr—tion de „qp β d—ns les tissusF Rappelons que le TGF β réprime la transcription du gène Cε pour contenir la production d'IgE à un taux bien inférieur à ceux des autres classes d'Ig → stimuler l'expression du CD23 @ghPQ˜A p—r les mono™ytesD éosinophiles et lympho™ytes fF ‘II“ he plusD ™es ˜—sophilesD éosinophiles et m—sto™ytes —™tivés li˜èrent des ™ytokines et des ™himiokines qui renfor™ent l9—™tiv—tion et le re™rutement d9—utres ˜—sophilesD éosinophiles et m—sto™ytesF xoE t—mment en —ugment—nt le re™rutement des m—sto™ytes d—ns les tissusD l9svQD l9svER et l9svEIH —mpli(ent l— ™—p—™ité du m—sto™yte —™tivé @—™tiv—tion sgiEdépend—nteA à produire l9IL-13 qui —mpli(e l— synthèse des sgiF ges deux ™ytokines svER et svEIQ sont ég—lement ™onnues pour coordonner la régulation de 5 gènes import—nts pour l— réponse sgi et pour promouvoir leur tr—du™tion X le gène ™od—nt pour les domaines constants de l'IgE X gène gε les gènes ™od—nt pour l— chaine α du FcεRI et pour FcεRIIGghPQD les ré™epteurs à sgiF L'IL-4 et l'IL-13 sont connues pour promouvoir la synthèse du récepteur FcεRI en ampliant la synthèse de FcεRI α et agissent ainsi en synergie avec l'IgE qui augmente le degré d'expression en surface de FcεRIF le gène ™od—nt l9IL-4 le gène ™od—nt pour l— sous unité α commune au récepteur de l'IL-4 et de l'IL-13. …n ™er™le vi™ieux infern—l peut —lors s9inst—ller ™—r les m—sto™ytes —™tivés produisent des ™ytokines du pro(l „hP qui vont entretenir l— réponse „hP et f—voriser l— synthèse d9sgi qui ellesEmêmes p—rti™ipent à l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF ‘PH“ √ eu sein des tissus exposés à l9—llergèneD l— réponse immunit—ire lo™—le est soumise à l9in)uen™e des ™ellules ™i˜les de l9sgi qui en plus de leur fon™tion e'e™tri™eD vont moduler l— di'éren™i—tion fon™tionnelle des vy mémoiresF ves ™ellules dendritiquesD les m—sto™ytes et ˜—sophiles f—vorisent l— production locale d'IgEF La polarisation des Ly T est progressive et la capacité de produire de l'IL-4 au détri- ment de l'IFN γ ne devient irréversible qu'après plusieurs divisions cellulaires. Si l'individu allergique peut avoir des Ly T mémoires déjà polarisés prêts à synthétiser de l'IL-4 et des Ly Bε mémoires prêts à produire des IgE, il peut aussi avoir des Ly T mémoires non ou incomplètement polarisés et des Ly Bε mémoires susceptibles de commuter sur place vers la classe IgE lors d'une ré-exposition à l'allergène. RQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFR ! ‚égul—tion de l— réponse —llergique p—r les ™ytokines in e'et en ™—s d9—topieD le chorion des muqueuses cibles est in(ltré p—r des vy fε et des vy „ mémoires qui se regroupent —u ™ont—™t des ™ellules dendritiquesF ges gellules dendritiques produisent de l9IL-15 @f—™teur de survie et de ™roiss—n™e des vy „ mémoiresA qui f—vorise l9—™tiv—tion inEsitu des vy et qui pourr—ient initier une produ™tion d9sgi dire™tement —u site de réEexposition à l9—llergèneF he plusD l9IL-16D ™himio—ttr—™tive pour les vy „ ghRD est surexprimée d—ns l— muqueuse en ™—s d9in)—mm—tion —llergique ™hroniqueF ves ™ellules de l— muqueuse respir—toire ou digestive sont dé(™ientes en svEIP ™e qui est propi™e à l9indu™tion d9une réponse „hPF gette réponse lympho™yt—ire in situ peut in™iterD s9ils ne l9ét—ient déjàD les vy f mémoires lo™—ux à ™ommuter vers l— synthèse d9sgiF in(nD l9in)—mm—tion —llergique f—vorise le re™rutement de ™ellules dendritiques p—rti™ulières qui f—voriser—ient les réponses „hPF ƒuite —ux stimul—tions —ntigèniques répétéesD les vy „ et f mémoires domi™iliés d—ns le ™horion des muqueuses peuvent —lors ™oll—˜orer sur pl—™e et dé™len™her une production locale d'IgEF RR
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE eu nive—u de l— réponse immunit—ire —d—pt—tiveD l— pénétr—tion de l9—llergène stimule une réponse se™ond—ireD —ve™ produ™tion d9IgE à partir des cellules mémoiresD entreten—nt le pro™essus —llergiqueF ‘PH“ ves ™ellules e'e™tri™es de l9—llergie peuvent même se su˜stituer —ux vy „ pour promouvoir loE ™—lement l— produ™tion d9sgi Y en e'et les m—sto™ytes et ˜—sophiles —™tivés se mettent à exprimer le CD21 et le CD154 permett—nt de délivrer —ux vy f mémoires lo™—ux une —ide dire™te que ™omplète l9e'et p—r—™rine de leur produ™tion en svER et svEIQF ‘PH“ h—ns l— réponse —llergique sgi médiéeD les médi—teurs néoEsynthetisés prennent le rel—is des premiers médi—teurs li˜érés dont l— produ™tion est vite limitée p—r une régul—tion immédi—teD et permettent de f—ire perdurer l— réponse in)—mm—toire v—s™ul—ire quiD s—ns ™el—D s9épuiser—it —v—nt d9—tteindre l9e0™—™ité né™ess—ireF einsi les ™ellules e'e™tri™es de l9—llergie ™on™ourent à l9—mpli(™—tion des réponses sgi lo™—lesF 2 La réponse allergique régulée par le degré d'expression des IgE €lus on —ur— d9sgi à l— surf—™e des ™ellulesD plus les ™h—n™es de dimeris—tion des ré™epteurs suite à l— (x—tion d9un —llergène seront import—ntes ™—r les sgi seront pro™hes les unes des —utres et plus l— réponse —llergique ser— sus™epti˜le d9être import—nteF PFI ves sgi —mpli(ent l— ™—p—™ité de réponse des m—sto™ytes et ˜—sophiles ve potentiel d9—™tion de l9sgi p—sse p—r son ré™epteur de forte —0nité le p™ε‚sF in temps que ré™epteur —™tiv—teurD il — une import—n™e m—jeure d—ns l9—llergie ™—r il ™ontrôle l— ré—™tivité —llergiqueF v9expression des ré™epteurs de h—ute —0nité à l— surf—™e des m—sto™ytes et ˜—sophiles sem˜ler—it dire™tement ™orrélée —ux ™on™entr—tions d9sgiD de telle sorte qu9une diminution du taux d'IgE entr—ine une diminution de l9expression des p™ε‚s et —insi une diminution de l— propension des m—sto™ytes et ˜—sophiles à dégr—nulerF snversement les m—sto™ytes et les ˜—sophiles ont une densité de ré™epteurs —™™rue qu—nd l— produ™tion d9sgi est —™™rueF ges f—its se sont ™on(rmés lors d9expérien™es sur les gènes de l9sgi X l9inv—lid—tion du gène de l9sgi se tr—duis—it p—r une expression du ré™epteur réduite de VH7D m—is fortement —™™rue —près —dministr—tion d9sgi in vitroD p—r exposition de leur m—sto™ytes à l9sgiF sl existe don™ une expression ™onstitutionnelle du p™ε‚s p—r les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD m—is ™elle ™i ne ™orrespond qu9à PH7 de l— densité m—xim—leD —lors que 80% des récepteurs sont induits par l'IgE. he ré™entes études montrent que le tétr—mère αβγ2 ino™™upé est spont—nément intern—lisé 4en ˜lo™4 p—r l— ™ellule en moins de PRhD puis p—rtiellement re™y™lé vers l— surf—™e ou dégr—dé —lors que le ré™epE RS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant teur —y—nt ™—pté une molé™ule d9sgiD é™h—ppe à ™e pro™essusD ™e qui se tr—duit p—r une —ugment—tion doseEdépend—nte de l— densité mem˜r—n—ireF he plusD en présen™e d9svEQD ™e ré™epteur est plus lentement dégr—dé et ™ert—ins ré™epteurs sont même re™y™lés vers l— surf—™eF v— (x—tion de l9sgi monomérique sur l— ™ellule protège l'IgE @très sensi˜le à l— protéolyseA et le récepteur @r—pidement dégr—dé en temps norm—lA ™ontre l— dégr—d—tion du ré™epteur en l9—˜sen™e de toute —grég—tion @—u ™ontr—ire ™elle ™i exer™e un e'et opposé en f—voris—nt l9endo™ytose des ré™epteurs —grégésAF v— (x—tion de l9sgi préviendr—it le turn over n—turel des p™ε‚s inst—˜lesF ve m—intien des p™ε‚s p—r l9sgi protège l— ™ellule ™ontre s— mort progr—mmée t—nt que le ˜utD l9—™tiv—tion de l— ™ellule sensi˜ilisée p—r l9sgiD n9— p—s été —tteintF ‘PH“ v9sgi permet l— rétention des p™ε‚s présents en surf—™e sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles en les st—E ˜ilis—ntD m—is n9— pas d'impact sur la synthèse des récepteurs Y l— synthèse du p™ε‚s —pp—r—it être sous ™ontrôle de ™ytokines @dont svER qui promeut l— synthèse de l— ™h—ine α AF einsiD qu—nd les sgi sériques —tteignent les v—leurs —™™rues ™—r—™téristiques de l9—topieD • le t—ux rel—tif de ™—t—˜olisme des sgi @xaSH7A diminue jusqu9à PH7 et • l— durée de demiEvie des sgi @xaPjrsA d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine —ugmente à Q E R jours ves ™on™entr—tions requises pour provoquer une régul—tion positive des p™ε‚s sur le m—sto™ytes d—ns les tissusD ™on™entr—tions qui sont ˜ien plus import—ntes que ™elles norm—lement présentes d—ns l— ™ir™uE l—tionD sem˜lent provenir de l— synthèse lo™—le d9sgi p—r les ™ellules fF ge t—ux o˜tenu est l—rgement su0s—nt pour m—intenir une s—tur—tion des p™ε‚s sur les m—sto™ytesD et tout ex™ès d9sgi est préférenE tiellement dirigé vers les sé™rétions plutôt que d9—ller d—ns l— ™ir™ul—tionF uoique p—rti™ulièrement solideD l— combinaison IgE-FcεRI est réversible et —˜outit à un équili˜re d—ns lequel le degré d'occupa- tion des récepteurs p—r l9sgi dépend de l— concentration en IgE d—ns le milieu extr—™ellul—ire et de l9abondance des récepteurs à l— surf—™e des ™ellulesF einsi on — ™onst—té que l— proportionn—lité du nom˜re de ré™epteurs p—r l— ™ellule et du t—ux d9sgi sériques m—inten—it rel—tivement ™onst—nte l— densité de ré™epteurs ino™™upés Y des ré™epteurs restent ino™™upés et don™ disponi˜les pour ™—pter les nouvelles sgi synthétiséesF v— sur-expression des p™ε‚s induite p—r l9sgi sur les m—sto™ytes —ugmente l— capacité globale de xation des IgED ™e qui augmente la capacité de réponse vis a vis d'allergènes di'érents @—ugmente l— sensi˜ilité X l— réponse reste possi˜le —ve™ une qu—ntité infr— optim—le d9sgi spé™i(quesAF e qu—ntité donnée d9 sgiD l9intensité de l— réponse @ré—™tivitéA s9—™™roitD —utoris—nt une réponse —llergique à plus f—i˜le ™on™entr—tion d9—llergène @—ugmente l— ré—™tivité des ™ellules e'e™tri™esAF v9—sservissement de l9intensité d9expression du p™ε‚s —u t—ux d9sgi ™ir™ul—nt et à l— ™—p—™ité de produ™tion d9svER de l9individu explique —insi l9—ugment—tion progressive de l— densité de ré™epteurs sur RT
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE les ˜—sophiles dur—nt l9enf—n™eD plus r—pide en ™—s d9—topieD de même que l— v—ri—˜ilité interindividuelle du degré d9expression des ré™epteursD —™™ru et en ™orrél—tion positive —ve™ l9—ugment—tion des sgi sériques ™hez les sujets —topiquesF ‘PH“ ‘RH“ PFP ves sgi vi— le p™ε‚s —mpli(ent le mé™—nisme de présent—tion de l9—llergène p—r les ™ellules dendritiquesD mono™ytesD m—™roph—ges et les m—sto™ytes v— ™ellule présent—tri™e 4professionnelle4 ™—p—˜le d9initier l— réponse du Ly T CD4 est une cellule dendritique qui ™—pte l9—ntigène de m—nière non spéciqueD l9—pprête et présente un de ses épitopes —u vy „F u—nd l9org—nisme synthétise des sgiD ™ellesE™i peuventD —près s9être (xées sur leur ré™epteur trimériqueD f—™iliter l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergène pour induire une réponse de r—ppelF v9expression du p™ε‚s trimérique est régulée de l— même f—çon que pour le p™ε‚s tétr—mériqueD p—r l9IgE qui st—˜ilise son expression à l— surf—™e ™ellul—ire et —ugmente —insi son degré d9expressionD et p—r l9IL-4 ™onnue pour ™ontrôler l— di'éren™i—tion des ™ellules dendritiques qui —mpli(e l— synthèse de l— ™h—ine αF ves cellules dendritiques tissulaires qui portent le p™ε‚s trimérique ™—ptent les sgi de m—nière spé™i(queF ghez le sujet —topiqueD ™ert—ines ™ellules dendritiques se ™—r—™térisent p—r leur expression —™E ™rue de ré™epteurs à sgiF hi'érents types de ™ellules dendritiques existent X les ghI myéloides @—sso™iés à l— di'éren™i—tion des vy „ n—ïfs en „hIA et les ghP @—sso™ié à un st—de de di'éren™i—tion en „hPAF sls sont prédomin—nts et tous deux —sso™iées —u développement des p—thologies —llergiquesF ghez les sujets norm—uxD —lors qu9on trouve p™ε‚s sur les ghID on ne le retrouve p—s sur les ghPF ghez les p—tients —llergiquesD p™ε‚s existe sur les ghI et les ghP Y de plus on — démontré que l9expression du p™ε‚s ét—it régulée positivement sur les ghP et ™orrélée —ve™ un nive—u élevé d9sgiF ve pour™ent—ge de ™ellules dendritiques qui portent p™ε‚s et qui sont ™—p—˜les de ™—pter l9sgi li˜re est —ugmenté en ™—s d9—topieD p—r—llèlement —u t—ux d9sgiF vorsque l9—llergène se ™om˜ine —ux sgiD le ™omplexe p™ε‚sEsgiE—llergène est intern—lisé et l— ™ellule denE dritique tissul—ire présente un épitope de l9—llergène qui ser— re™onnu p—r un vy „ spé™i(queF v— ™ellule „ ser— —™tivéeF ge mé™—nisme de présent—tion d9—llergène f—™ilitée p—r les sgi se montre très e0™—™e in vitroD d9un f—™teur IH à IHHH p—r r—pport à l— ™—pture non spé™i(que en l9—˜sen™e d9sgiF ves monocytes tissulaires et les macrophages ˜éné(™ient d9un mé™—nisme —n—logue Y de plus l9—E grég—tion des p™ε‚s protège ™es ™ellules ™ontre l9—poptose ™e qui f—vorise leur di'éren™i—tion en m—™roph—ge @pour les mono™ytesA ou en ™ellule dendritique et f—vorise leur survieF in(n les mastocytes tissulaires peuvent —ssurer l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergène grâ™e —u p™ε‚s tétr—mérique ™e qui permet de ré—™tiver les vy „ mémoires d—ns le ™horion des muqueusesF RU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant v9expression —ugmentée des p™ε‚s — ég—lement pour ™i˜le les m—sto™ytes qui —ssurent l— ™—pture et l— présentation de l'allergène p—r leur ré™epteur p™ε‚sD ™e qui leur permet —lors de ré—™tiver les Ly T mémoires d—ns le ™horion des muqueuses et d9induire l— synthèse lo™—le d9sgiF einsiD p—r leur ré™epteur trimériqueD les sgi —mpli(ent le phénomène de présent—tion f—™ilitée et f—™ilitent l— réponse de r—ppelF PFQ ves sgiD vi— le p™ε‚ssD —mpli(ent l— présent—tion des —llergènes p—r les monoE ™ytesD m—™roph—ges et vy f ve ré™epteur p™ε‚ss GghPQ˜ des monocytes et macrophages f—™ilite l— ph—go™ytose des —ntigènes p—rti™ul—ires revêtus d9sgiF ves m—™roph—ges sont très e0™—™es pour ph—go™yter les —ntigènes p—rti™ul—iresD dont les fr—gments o˜tenus et rel—rgués peuvent être ™—ptés p—r une hg qui en —ssurer— l— présent—tion —u LyTF ves Ly B naïfs ne sont p—s des ™ellules présent—tri™es professionnelles m—is le deviennent qu—nd ils sont —™tivésF h—ns le folli™ule lymphoïdeD les Ly B activés @CPA professionnellesA présentent p—r leur BCR un —ntigène Y ™et —ntigène est re™onnu p—r un vy „ ghR spé™i(que quiD si ™9est un —llergèneD v— en retour —ider le vy f 4présent—teur4 à se di'éren™ier en vy f produ™teur d9sgi spé™i(quesF sl — été démontré que ™e pro™essus de présent—tion pouv—it être renfor™é grâ™e —u ré™epteur FcεRII présent très tôt sur les vy f n—ïfs et à l— présen™e pré—l—˜le d9sgi (xées sur ™e ré™epteur X l— ™—pture des ™omplexes immuns à sgi p—r le p™ε‚ss entr—ine l9amplication de la réponse IgE spéciqueF gette —mpli(™—tion s9explique p—r le f—it que l9—llergène peut être ™—pté en s—ndwi™h à l— surf—™e du vy f entre l9sgi pré—l—˜lement (xée sur son p™ε‚ss et le fg‚ de l— ™ellule f ™e qui fo™—lise sur le vy f spé™i(queD l9e'et f—voris—nt des sgi préexist—ntsF e ™e™i s9—joute que les vy f n—ïfsD en dé˜ut de stimul—tion p—r l9—ntigèneD vont surexprimer le p™ε‚ss X l9—llergène former— des ™omplexes immuns —ve™ les —nti™orps sgi préexist—nt et stimuler— les ™ellules f spé™i(ques qui pourront mieux s9—pproprier ™es ™omplexes grâ™e à leur expression rel—tivement plus forte du ré™epteur p™ε‚ssF gette —mpli(™—tion est p—rti™ulièrement nette qu—nd l— dose d9—ntigène à l—quelle est exposé l9org—nisme est très f—i˜leF v— présent—tion d9une f—i˜le qu—ntité d9—llergène p—r le vy f est propi™e à l9indu™tion d9une réponse „hP et permet de préserver l— pol—ris—tion „hP du vy „ en ™ont—™tF v— présent—tion d9un —llergène p—r un fg‚ de ™ellule f implique l9inter—™tion des ™ellules f —ve™ les ™ellules „ Y ™e phénomène est don™ limité p—r le nom˜re de ™ellule fF gepend—ntD l— présent—tion d9un —ntigène p—r le mé™—nisme de présent—tion f—™ilitée de l9—ntigèneD ™9estEàEdire p—r un ghPQD permet de surmonter ™ette limite Y les ™ellules f —™tivées p—r un —ntigène sont ™—p—˜les de présenter —ux ™ellules „ une gr—nde v—riété de peptidesD proven—nt même d9—llergènes di'érentsD m—lgré l— spé™i(™ité du ré™epteur RV
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE de l— ™ellule fD grâ™e —u ré™epteur supplément—ireD le ghPQD et vi— des épitopes ™ryptiquesF ‘PH“ ves vy f di'éren™iés tissul—ires @s—ns fg‚AD peuvent p—r l— suite et p—r leur ghPQ mem˜r—n—ire ™—pter tout simplement les ™omplexes immuns ™onten—nt les sgiD les intern—liser et faciliter la présenta- tion de l'antigène —ux vy „F sn vitroD on — démontré que l— mem˜r—ne posséd—nt des p™ε‚ss est ™—p—˜le de présenter —ux ™ellules „hP l9—ntigène lié à l9sgiD et jouer—it un rôle d—ns l— produ™tion de ™ytokines proEin)—mm—toires telles „xp αD svEID svET p—r des m—™roph—gesF v9augmentation d'expression de ces FcεRII — été o˜servée ™hez des p—tients —topiques et joue un rôle en —ugment—nt l— présent—tion de l9—llergène ™hez ™es individusF ves ™ellules f peuvent —insi —ssurer leur fon™tion de présent—tion f—™ilitée de l9—llergène —près —voir ™—pté ™eluiE™i grâ™e —u ré™epteur p™ε‚ss et —ssurer l9amplication des réponses IgEF ‘PH“ PFR v9sgiD vi— le ghPQD à l9origine de l— polysensi˜ilis—tion ve vy f peut —insi induire l9 4épitope spre—ding4D une présent—tion f—™ilitée de l9—ntigène qui induit un feed ˜—™k positif d—ns l— sensi˜ilis—tion —ux —llergènesF wé™—nisme X vorsqu9un —ntigène est re™onnu p—r une ™ellule f port—nt un fg‚ spé™i(que d9un épitope de ™et —llergèneD ™et —llergène est entièrement intern—liséF v— ™ellule f présente —lors —ux vy „ des épitopes di'érents de ™et —llergène men—nt à l9—™tiv—tion de ™ellules „ spé™i(ques de di'érents épitopes de ™e même —llergèneF ve vy „D spé™i(que du premier épitope présentéD —™tive le vy f qui produit —lors des sgi spé™i(ques de ™et épitope t—ndis que le vy „D spé™i(que d9un —utre épitope de ™e même —llergèneD v— —™tiver un —utre vy f qui produir— des sgi spé™i(ques de ™et —utre épitopeF einsiD l— ™ellule f se ™omport—nt ™omme une g€e prop—ge l— réponse à p—rtir d9un épitope vers un —utre épitope m—is toujours du même antigèneF wême si ™e mé™—nisme intervient le plus souvent —ve™ deux épitopes di'érents du même —llergèneD il est ég—lement o˜servé —ve™ deux allergènes diérentsF in e'etD si l— ™ellule f —™tivée p—r l9—ntigène exprime le ghPQD le fg‚ du vy f peut re™onn—itre un épitope de l9—ntigène m—is en plus le ghPQ du vy f peut re™onn—itre un ™omplexe immun sgiE—llergène —ve™ un —llergène ™omplètement di'érent du premier re™onnu p—r le fg‚F ge vy intern—lise le premier —ntigèneD le présente à un vy „ qui induit l9—™tiv—tion du vy f et s— sé™rétion d9sgi spé™i(ques de ™e premier —ntigèneF ge vy intern—lise ég—lement le ™omplexe immun formé de l9sgi et du se™ond —llergèneD dont une qu—ntité même f—i˜le d9sgi spé™i(ques existe initi—lementF sl présente un épitope de ™e se™ond —llergène à un vy „ qui induit l9—™tiv—tion d9un vy f et l— sé™rétion d9sgi spé™i(que de ™e se™ond —llergèneF RW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFS ! wé™—nisme de l9épitope spre—ding ‘II“ v— réponse se prop—ge don™ d9un —ntigène vers un —utre —ntigène ™ette fois di'érent du premierF get 4épitope spre—ding4 d9un —llergène à un —utre permet d9expliquer que ™ert—ins sujets —llergiques à un seul —llergène voient leur ré—™tivité évoluer vers une polysensi˜ilis—tionF v— présent—tion simult—née de deux —llergènes di'érents p—r une g€e peut ™onduire à l— synthèse d9sgi dirigées ™ontre les deux —ntigènesF ‘II“ 3 La co-régulation de la réponse IgE-dépendante par les récepteurs à d'autres immunoglobulines ves ‚p™ sont respons—˜les de l— plup—rt des —™tivités ˜iologiques des prin™ip—ux e'e™teurs de ™e qu9il est ™onvenu d9—ppeler l9immunité humor—leF veurs propriétés —™tiv—tri™es sont né—nmoins étroitement ™ontrôlées p—r des mé™—nismes régul—teurs et les ré—™tions immunologiques ne sont norm—lement p—s p—thogènesF ges mé™—nismes régul—teurs reposent en p—rtie sur l— délivr—n™e p—r les ‚p™ inhi˜iteursD de sign—ux nég—tifs qui ™ontre˜—l—n™ent les sign—ux positifs délivrés p—r les ‚p™ —™tiv—teursF g9est l9intégr—tion de ™es sign—ux —nt—gonistes qui détermine qu—lit—tivement et qu—ntit—tivement les réponses ˜iologiques des ™ellulesF SH
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE yutre les ré™epteurs pour les sgiD l9—™tiv—tion des ™ellules ™i˜les des m—nifest—tions —iguës de l9—lE lergieD telles que les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD est sous le ™ontrôle des ré™epteurs —ux —utres isotypes d9immunoglo˜ulinesF in e'et le système immunit—ire peut ég—lement produire des —nti™orps sgq ™ontre un —llergèneD d9où l— possi˜ilité de former des complexes immuns mixtesF v— ™oopér—tion entre —nti™orps de ™l—sses di'érentes est positive qu—nd le ™omplexe mixte regroupe des ré™epteurs —™tiv—teursD ™omme p—r exemple qu—nd l9—llergène est lié à l— fois à un IgG (xé sur son ré™epteur p™γ ‚sse et à un IgE spé™i(que du même —llergène (xé sur son ré™epteur p™ε‚sF ves m—sto™ytes et les ˜—sophiles portent ™epend—nt seulement un petit nom˜re de ré™epteurs —™tiv—teurs pour les sgq @p™γ ‚sseAF in rev—n™heD l9—™tiv—tion simult—néeD p—r un même allergène qui est ™omplexé à des sgq spé™i(ques et qui inter—git —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(quesD du ré™epteur —ux sgi p™ε‚s et du ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgqD p™γ ‚ssfD induit un sign—l d9inhi˜ition des sign—ux o˜tenus p—r l9eng—gement des p™ε‚s seuls @inhi˜e l— dégr—nul—tionAF gel— ™onduit à l9in—™tiv—tion de l— ™ellule et l— coopération est —insi dite négativeF ve ré™epteur inhi˜iteur p™γ ‚ssf représente pourt—nt le type de ré™epteur à sgq le plus —˜ond—nt sur les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD et —insi joue le rôle d9un régulateur naturel de l9—™tiv—tion de ™es ™ellulesF sl — été montré d—ns des modèles —nim—ux que l— fon™tion ˜iologique de p™γ ‚ssf ne se limit—it p—s à ™ette inhi˜ition m—is que ™e ré™epteur ét—it —ussi impliquée d—ns l9inhi˜ition du re™rutement des m—sto™ytesF ‘PH“ Fig. QFT ! goopér—tivité positive et nég—tive entre ré™epteurs d9sgq et ré™epteur d9sgi SI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFU ! snhi˜ition du sign—l —™tiv—teur délivré p—r le p™ε‚s v— form—tion de ™omplexes immuns mixtes @à sgi et à sgqA est o˜servée d—ns les sensi˜ilis—tions —ux venins d9hymenopteres et —ux pollensD surtout hors s—ison pollinique et pourr—it jouer un rôle régul—teur d—ns l9—llergieD ™—r des e'ets —nt—gonistes peuvent freiner la cascade transductionnelle des p™ε‚s —grégésF yn peut don™ espérer exer™er un e'et thér—peutique en —giss—nt entre sign—ux positifs et nég—tifsF h—ns l9—llergieD il s9—git de le dépl—™er en f—veur de l— régul—tion nég—tiveF 4 L'ampleur de la phase tardive soumise aux médiateurs secrétés par les cellules eectrices RFI ‚égul—tion p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es ves ™ytokines svERD svESD svEWD svEIQ se™rétées p—r les lympho™ytes „hP puis p—r les m—sto™ytesD les éosinophiles et les ˜—sophiles f—vorisent l9—™tiv—tion des éosinophiles et induisent l— di'éren™i—tion des m—™roph—ges de type P se™rét—nt du qwEgƒpF yn —ssiste à un phénomène qui s9—utoEentretient ™—r le qwEgƒp f—vorise le développementD l— survie et les fon™tions des éosinophiles et des Ly Th2F ‘PR“ SP
La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE RFP ‚égul—tion p—r les médi—teurs préformés et néoformés v— produ™tion d9histamineD de prostaglandines et surtout de leucotriènes p—r les m—sto™ytes s9—joute à l— produ™tion d9IL-5 et —ux —nti™orps pour —ttirer et —™tiver les éosinophiles —u ™ours de l— ph—se ret—rdéeF v9svES est un —gent puiss—nt du re™rutementD de l— m—tur—tionD de l9—™tiv—tion @™—r il peut même dé™len™her l— prolifér—tion des éosinophiles d—ns l— moelle osseuse et stimuler leurs propriétés ™ytoE toxiquesAD de l9—™™umul—tion des éosinophiles et plus génér—lement de l9hyper-réactivité bronchique et nasale qui est souvent retrouvée ™hez les p—tients —topiques même à dist—n™e des ™rises —iguës Y l9—lE lergie ne se limite p—s à des événements —igus —ux ™onséquen™es s—ns lendem—inF ves éosinophiles sont in™ités à dégr—nuler p—r l— (x—tion d9sgi sur leurs ré™epteurs spé™i(quesF v9éosinophile peut ég—lement produire de l9svER qui entr—iner— à son tour l— ™—s™—de de régul—tions que nous —vons ™itée pré™édemmentF v9in(ltr—tion tissul—ire p—r des éosinophiles et d9—utres ™ellules de l9imE munité innée f—it l— gravité à long terme des phénomènes d9hypersensi˜ilité immédi—teF v9entretien de l9—m˜i—n™e ™ytokinique ri™he en svES p—r une prise en ™h—rge thér—peutique insu0s—nte de l— ph—se immédi—te peut être respons—˜le de l— ™hroni™ité des lésions et de l— ™ytotoxi™itéF Fig. QFV ! ‚égul—tion de l— ré—™tion —llergique p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es RFQ ‚égul—tion p—r les ™himiokines in)—mm—toires ves m—sto™ytes et les éosinophiles —™tivés li˜èrent des ™himiokinesD gˆgvVD ggvQD ggvIID ggvSD qui entr—inent le re™rutement et l9—™tiv—tion des ™ellules de l— réponse in)—mm—toire X m—sto™ytesD ˜—sophilesD éosinophilesD vy „D ™ellules dendritiquesD mono™ytesF ‘PR“ SQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant RFR ‚égul—tion p—r les neuroEmédi—teurs et —utres médi—teurs …ne série de su˜st—n™es produites p—r les neurones sensitifsD ™omme l— su˜st—n™e €D le gq‚€ ou le †s€D peuvent stimuler les m—sto™ytesF ‘PR“ he plusD ™ert—ins neuropeptides @ su˜st—n™e €D F F FAD des defensinesD les produits des éosinophilesD voire même des —llergènes peuvent stimuler les m—sto™ytes s—ns li—ison à l9sgiF Histamine et peptidoleucotriènesD qui sont produits p—r les m—sto™ytesD peuvent ég—lement —™tiver ou potenti—liser l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD suggér—nt une —mpli(™—tion en feed˜—™k positif de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF qrâ™e —ux médi—teurs li˜érés p—r le m—sto™yteD ™e dernier —™™omplit s— fon™tion répond—nt à un sign—l de stimul—tion —mené p—r un —gent externe @—llergèneA ou généré en interne @su˜st—n™e €AF ges di'érents mé™—nismes induits p—r les ™ellules e'e™tri™es ™onduisent à l— pol—ris—tion „hP et à l— synthèse d9sgiF ves médi—teurs se™rétés p—r les éosinophilesD m—™roph—gesD ™ellules épithéli—les et les termin—isons nerveuses ™ontri˜uent —u m—intien de l9in)—mm—tion p—r —™tion sur l9endothélium @v—E sodil—t—tionD permé—˜ilité v—s™ul—ireAD les mus™les lisses @˜ron™ho™onstri™tionA et l9épithélium pulmon—ire @hypersé™rétion de mu™usAF v— m—tur—tion intempestive des ™ellules dendritiques exposées à des —ntigènes d9environnement inofE fensifsD qui in™ite les vy „ ghRC spé™i(ques à s9eng—ger vers une di'éren™i—tion e'e™tri™e —ve™ produ™tion des ™ytokines de type P —u détriment de l9indu™tion de ™ellules „ régul—tri™esD s9—vère détermin—nte pour induire l— synthèse de l9sgi et l9entretenir —u delà de l9ét—pe de sensi˜ilis—tionF €—r l9entremise de ses ré™epteurs p™ε‚s et des médi—teurs de l9—llergieD l9sgi —mpli(e en retour s— propre synthèseD qui peut s9—utonomiser —u sein des muqueuses p—r l— ™oopér—tion des ™ellules dendritquesD des vy mémoires et des m—sto™ytesF €lusieurs ™i˜les de ™es mé™—nismes de régul—tions de l9—llergie font l9o˜jet de re™her™he pour le tr—itement des —llergies X ˜loqu—nts de l9svERD ˜loqu—nts de ré™epteurs p™ε‚s et p™ε‚ssD —ntiEsgiF SR
Chapitre 4 Thérapeutiques visant à agir sur les IgE ves sgi sont les médi—teurs ™lés d—ns le mé™—nisme de l9—llergieF sl ™onvient don™ de diminuer leur t—uxF gl—ssiquementD les ™lini™iens utilisent deux tr—itements X l— désensi˜ilis—tion et l9inhi˜ition des voies e'e™E tri™esF eu fur et à mesure du déroulement du mé™—nisme de l9—llergieD on peut —gir sur di'érents —™teurs de ™e mé™—nisme X 1 Diminution de l'exposition à l'allergène v9évitement de l9—llergène ser—it l9idé—lF 2 Modulation des réponses Th2 excessives v— pol—ris—tion fon™tionnelle de type P de l— réponse lympho™yt—ire est détermin—nte pour entretenir l— produ™tion d9sgi d—ns l9—topieF • ves voies de sign—lis—tion respons—˜les de l9—ugment—tion de l— réponse sgi —u ™ours de l— m—l—die —llergique sont des ™i˜les potentielles de l— thér—pieF hes inhi˜iteurs de l— produ™tion d9svERD d9svE SD d9svEIQ devr—ient diminuer les réponses de type sgi m—is l— redond—n™e entre ™ert—ines —™tivités de ™es ™ytokines rend en pr—tique ™ette —ppro™he di0™ileF svER et svEIQ ont des rôles ™lés d—ns le swit™h vers l— produ™tion d9sgi t—ndis que l9svER seul est ™ru™i—l pour m—intenir le phénotype „hPF ge™i f—it de ™es deux ™ytokines des ™i˜les thér—peutiques intéress—ntesF SS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. RFI ! gi˜les ™ytokiniques potentielles des thér—pies vis—nt à enr—yer l— ré—™tion —llergique ‘TV“ …n récepteur soluble à l'IL-4 @—ltr—kin™eptA — été développé et s9est montré e0™—™e en terme d9ép—rgne ™orti™oidiqueF hes anticorps bloquant le ré™epteur à l9svER @p—s™olizum—˜A ont ég—leE ment été testés sur l— souris et ont produits de ˜ons résult—ts sur l9in)—mm—tion des poumonsF ves nom˜reuses fon™tions de l9svEIQ @régul—tion de l— produ™tion d9sgiD de l9in)—mm—tion éosinoE philiqueD de l— produ™tion de mu™usD du re™rutement des mono™ytes m—™roph—ges et ™ellules „A en font une ™i˜le thér—peutique ™lé d—ns l9—sthme et l9—llergieF v— ™—pture séle™tive de l9svEIQ p—r un récepteur soluble à l'IL-13 — été testé ™hez l— souris X l9hyper sensi˜ilité des voies respir—toires et l— produ™tion de mu™us ™hez l— souris sensi˜ilisée —ux —llergènes devient réversi˜leF v9—nt—goE nisme des e'ets de l9svEIQ — ég—lement été utilisé en —dministr—nt des anticorps spé™i(ques —u ré™epteur à l9svEIQF ves sousEunités α du récepteur de l'IL-4 et du récepteur de l'IL-13 sont ™ommunesF …ne protéineD dériv—nt de l9svER et qui inhi˜e l— li—ison de l9svER et de l9svEIQ —u ré™epteur à l9svERD — ré™emment montré son e0™—™ité d—ns le tr—itement de l9—sthme —llergiqueF gepend—ntD le résult—t des études ™liniques n9est p—s s—tisf—is—nt en terme de ™—p—™ité à —lléger les symptômes ™liniquesF ‘V“ • …ne —utre —ppro™he ™onsiste à ˜loquer le recrutement des éosinophiles sur les sites d9in)—mE m—tion —llergiqueF v— produ™tion des éosinophiles d—ns l— moelle osseuse et leur p—ss—ge d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine pourr—ient être inhi˜és p—r blocage de l'IL-5F ST
Thérapeutiques visant à agir sur les IgE v9svES est ™onnue pour moduler le nom˜re de progéniteurs d9éosinophiles d—ns les voies respir—E toires et l— moelle osseuseF heux anticorps mono™lon—ux hum—nisés spé™i(ques de l9svES ont été développés pour le tr—itement de l9—sthmeF ve mepozilum—˜ — induit une rédu™tion persist—nte @pend—nt Q moisA du nom˜re d9éosinophiles ™ir™ul—nts et présents d—ns les expe™tor—tions et d—ns l— moelle osseuse m—is n9— eu —u™un e'et sur l— ph—se t—rdive de l— réponse ni sur l9hypersensi˜ilE ité des voies respir—toiresF in rev—n™heD l— rédu™tion du nom˜re d9éosinophiles tissul—ires o˜servée d—ns des ˜iopsies n9— été que de seulement SS7F ge m—nque d9e0™—™ité ™linique o˜servé en ™—pE tur—nt l9svES — été expliqué p—r le m—nque de ré™epteurs à l9svES des éosinophiles présents d—ns les voies respir—toires des p—tients —sthm—tiquesF eu ™ontr—ire de l9—sthmeD le mepozilum˜ ser—it très e0™—™e d—ns le tr—itement de l9hypereosinophilie ™—r il diminue —u nive—u des voies respir—toires les éosinophiles et don™ leur expression en „qpD ™e qui indique un rôle éventuel de l9svES d—ns le remodel—ge des voies respir—toiresF • …n —utre moyen de m—nipuler l— réponse ™onsiste en l9—dministr—tion de ™ytokines qui induisent des réponses de type „hI ou qui inhi˜ent les réponses „hP et peuvent —insi f—ire diminuer in vitro l— synthèse d9sgi induite p—r l9svERF v9spxEγ D l9spxEαD l9svEIP sont ™onnus pour induire des réponses de type „hI t—ndis que l9svEIH et le „qpEβ induisent l— form—tion de vy „ régul—teursF €—rmi les ™ytokines —sso™iées à l— réponse „hID l9IFN-γ est l— plus prometteuse pour supprimer l9in)—mm—tion médiée p—r les ™ellules „hPF ƒon —dministr—tion ™hez des modèles —nim—ux supE prime l9in)—mm—tion des voies respir—toiresF gepend—nt ™et spx est ég—lement fortement induit —u ™ours de l9immunothér—pie et —insi les études sur l9—dministr—tion sousE™ut—née d9IFN-γ humain recombinant ont provoqué des dé™eptionsF heux études sur IV mois —ve™ —dministr—tion systémique d9spxEγ ont montré son e0™—™ité sur le tr—itement de l9—sthme sévère réfr—™t—ire —ux ™orti™ostéroïdesD dont une — montré l— réversi˜ilité du pro(l „hP d—ns les ™ellules mononu™lées du s—ng —près tr—itement ™hez des p—tients —tteints d9—sthme sévèreF v9IL-10 inhi˜e l9expression de nom˜reuse ™ytokines et ™hémokines proEin)—mm—toires Y elle repréE sente l— prin™ip—le ™ytokine inhi˜itri™e produite p—r les ™ellules „ régul—tri™es d—ns l— désensi˜iliE s—tionF …ne IL-10 humaine recombinant — été développée et est en ™ours de test d—ns l9—rthrite rhum—toïdeD le psori—sisD l9hép—tite g ™hronique m—is reste en™ore à l9étude pour le tr—itement de l9—sthmeF v9IL-12 tr—nsmet un sign—l —ux ™ellules „ n—ïves induis—nt leur di'éren™i—tion en „hIF ƒur des modèles —nim—uxD l9—dministr—tion d9svEIP dur—nt l— ph—se de sensi˜ilis—tion supprime les réponses „hP en f—veur du développement de réponse „hI et inhi˜e l9hypersensi˜ilité des voies —ériennesF v9inje™tion d9svEIP re™om˜in—nte hum—ine ™hez des p—tients —sthm—tiques — entr—iné l— diminution du nom˜re d9éosinophiles ™ir™ul—nts —près exposition à l9—llergène @m—is p—s des éosinophiles des SU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant expe™tor—tionsA m—is — été —™™omp—gnée d9e'ets indésir—˜les dont des —rythmies ™—rdi—quesF …n anticorps monoclonal spécique de l'IL-9 — réduit ™hez l— souris l9in)—mm—tion et l9hyE persensi˜ilité des voies —ériennesF hes études de ph—se ss sont en ™oursF • €—r —n—logie —ve™ l— v—™™in—tionD l— désensi˜ilis—tion ou immunothérapie spécique ™onsiste en l9—dministr—tion d9extr—its —llergèniques à posologie ™roiss—nteD p—r voie sousE™ut—née ou su˜E lingu—leD les premières doses ét—nt très f—i˜leF ve ˜ut de l— désensi˜ilis—tion est de ™h—nger une réponse —ntiE™orps de type sgi en une réponse de type sgqF ges dernières vont se (xer à l9—llergène et empê™her —insi l9—™tiv—tion des voies e'e™tri™es p—r les sgiF v9—dministr—tion d9—llergènes de stru™ture rem—niée réduit leur potentiel indésir—˜le —n—phyl—™togeniqueD m—is —ussi leur ™—p—™ité à être présent—˜le grâ™e —ux sgiD en f—veur d9un méE ™—nisme de présent—tion plus tolérogèneF ve ™—lendrier d9inje™tion permet de ™onvertir une réponse dominée p—r les ™ellules „hPD respons—˜les de l— produ™tion d9sgiD en une réponse dominée p—r les ™ellules Th1 qui réduit l— produ™tion d9sgiD d9svERD d9svESD d9svEIQ et —ugmente le t—ux d9spxEγ D d9svEIH et de Ly T régulateursF ges mod—lités —˜outir—ient à l— tolér—n™e à l9—llergène etGou à une réponse humor—le —ve™ ™ommut—tion vers les sgqI et sgqR ven—nt ™ontrer les réponses sgiF ves sgqR ™ontrent les —™tions pro —llergiques des sgiF yn pense qu9un des mé™—nismes d9—™tion des sgqR est l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD des gr—nulo™ytes ˜—sophiles et éosinophiles p—r le p™ε‚sF ves sgqR li˜érées se (xent sur l9—llergène et peuvent —insi stimuler p—r leur p—rtie p™ des ré™epteurs de f—i˜le —0nité pour les sgq de type inhi˜iteurs X les p™γ ‚ssfF yn — pont—ge des p™ε‚s —ux p™γ ‚ssf p—r l9intermédi—ire des sgi et des sgqR vi— l9—llergène re™ouvert d9sgqD ™e qui induit l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion du p™ε‚s et inhi˜e le m—sto™yteF Fig. RFP ! wé™—nisme de l— désensi˜ilis—tion €lusieurs mois —près le dé˜ut du tr—itementD des —nti™orps de ™l—sse sgq sont génér—lement proE duitsD surtout des sgqR qui —tteignent des ™on™entr—tions dix fois supérieures —u t—ux de dép—rt et on o˜serve une diminution de l— produ™tion d9sgi spé™i(quesF ges sgq —ntiE—llergènes s9—vèrent —lors ™—p—˜les d9inhi˜er p—r ™ompétition l9e'et f—™ilit—nt des —ntiE™orps résiduels sgi sur l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergèneF SV
Thérapeutiques visant à agir sur les IgE ge mé™—nisme peut se ™ompléter d9une e'et inhi˜iteur dire™tD p—r (x—tion des sgq —u ré™epteur p™γ ‚ssf du vy fF v— modi(™—tion de l— ˜—l—n™e sgiGsgqR pourr—it être à l9origine d9une moindre dégr—nul—tion des m—sto™ytesF ves résult—ts sont plus ou moins pro˜—nts selon les individus Y ves symptômes diminuent dès le troisième mois m—is en génér—l l9—mélior—tion n9est m—xim—le qu9—près P —nsF yn o˜serve souvent à long terme soit une re™huteD soit une sensi˜ilis—tion envers d9—utres —llergènesF 3 Action sur les récepteurs aux IgE • ve récepteur de haute anité pour les sgi est —ussi une ™i˜le pour une intervention thér—peuE tiqueF …n ™ompétiteur de l— (x—tion des sgi sur ™e ré™epteur pourr—it empê™her l— (x—tion des sgi à l— surf—™e des m—sto™ytesD des ˜—sophiles et des éosinophilesF €—rmi les ™ompétiteurs possi˜lesD on trouve des anti-corps monoclonaux anti-IgE humanisés qui se (xent —ux sgi et inhi˜ent —insi leur (x—tion —u ré™epteurF get —nti™orps est —™tuellement utilisé d—ns le tr—itement de p—tients —tteints d9—sthme —llergique persist—nt m—l équili˜réF g9est le ˆyves‚D ym—lizum—˜F yn trouve ég—lement des domaines Fc d'IgE modi(és qui peuvent se (xer —ux ré™epteurs m—is qui ne peuvent p—s re™onn—ître l9—ntigène ™—r ils n9ont p—s de région v—ri—˜leF • gi˜ler le CD 23 —ve™ unanti-corps monoclonal est une option prometteuse pour tr—iter les p—thologies —llergiquesF ve résult—t est un ˜lo™—ge du phénomène d9—mpli(™—tion de l— réponse lympho™yt—ire f à sgi p—r ˜lo™—ge du ghPQ mem˜r—n—ireF …n nouvel —gent développéD le vumilE ixim—˜D —nti™orps —ntiEghPQD — été ˜ien toléré dur—nt des études ™liniques de ph—se s ™ontrôlées p—r pl—™e˜o sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF sl — permis l— down régul—tion de t—ux d9sgi s—nguin de SH7F ves e'ets indésir—˜les ont été modérés et on n9— noté —u™une rel—tion de ™—use à e'et entre l— dose de vumilixil—˜ et l— fréquen™eD l— sévérité ou le type d9évènementF …ne diminution soutenue et doseEdépend—nte de l— ™on™entr—tion moyenne en sgi tot—les sériques — été notéeF v— demiEvie sérique du vumilixil—˜ — —ugmenté de P à IH jours —ve™ l— diminution des dosesF ‘V“ floquer l— présent—tion de l9—ntigèneD prévenir les sign—ux de ™oEstimul—tionD et réduire l— proE du™tion des médi—teurs proEin)—mm—toires ™onstituent quelques mé™—nismes potentiels impliqués d—ns l9—™tivité de l9—ntiEghPQF fien que l— sé™urité et l9e0™—™ité ™linique du vumilixim—˜ d—ns l9—sthme —llergique et l— rhinite dem—ndent ™on(rm—tionD ™es études montrent que l9anti CD23 est un ™—ndid—t prometteur pour le tr—itement des p—thologies —llergiqueF SW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant • ves RFc sont respons—˜les de l— plup—rt des —™tivités ˜iologiques des prin™ip—ux e'e™teurs de l9immunité humor—leF veurs propriétés —™tiv—tri™es sont né—nmoins étroitement ™ontrôlées p—r des mé™—nismes régul—teursD et les ré—™tions immunit—ires ne sont norm—lement p—s p—thogènesF ges mé™—nismes régul—teurs reposent en p—rtie sur l— délivr—n™e p—r les ‚p™ inhi˜iteurs de sign—ux nég—tifs qui ™ontre˜—l—n™ent les sign—ux positifs délivrés p—r les ‚p™ —™tiv—teursF −→ yn peut ™her™her à modi(er l9expression rel—tive des ‚p™ —™tiv—teurs et des ‚p™ inhi˜iteurs sur les ™ellules in)—mm—toiresF g9estD de f—çon in—ttendueD ™e que ré—lise l9ym—lizum—˜ en diminu—ntD de f—çon indire™te le nom˜re de p™ε‚s @ré™epteur —™tiv—teurA sur les ™ellules qui les exprimentF v9ym—lizum—˜ exer™e don™ une —™tion sur l9équili˜re entre ré™epteurs —™tiv—teurs et ré™epteurs inhi˜iteurs Y ‘RV“ −→ yn peut —ussi ™her™herD en modi(—nt l— qu—lité de l— réponse —nti™orpsD à engager les RFc inhibiteurs de préféren™e —ux ‚p™ —™tiv—teursF g9est entre —utres ™hoses ™e que f—it l— désensi˜ilis—tion en f—voris—nt l— réponse sgq —ux dépens de l— réponse sgiF −→ yn pourr—it im—giner d9augmenter le nombre des FcRIIB sur les mêmes ™ellulesD p—r exemple p—r des ™ytokines ™—p—˜les de réguler séle™tivement l9expression de ™es ré™epteursF ‘RV“ −→ yn peut en(n ™her™her à co-engager les ‚p™ —™tiv—teurs —ve™ les ‚p™ inhi˜iteursF ‘RV“ …ne molé™ule ™himérique — été ™onstruite en PHHT d—ns le ˜ut de co-agréger les FcεRI et les FcεRIIBF gette molé™ule est un —nti™orps ˜iEspé™i(que o˜tenu en ™oupl—nt ™himiquement un fr—gment p—˜ dérivé d9un —nti™orps mono™lon—l —ntiEsgi hum—in et un fr—gment p—˜ d9un —ntiE ™orps mono™lon—l —ntiEp™ε‚s s hum—inF v9—nti™orps —ntiEsgi ™hoisi est dirigé ™ontre un épitope de l— ™h—ine lourde d9sgi non eng—gé d—ns l— li—ison —ve™ les p™ε‚sF gontr—irement à l9—ntiEsgi utilisé pour ™onstruire l9ym—lizum—˜D ™et —ntiE™orps peut don™ re™onn—ître les sgi (xées sur les p™ε‚sF v— molé™ule ˜iEspé™i(que n9induit ™epend—nt p—s de ré—™tion —n—phyl—™tique p—r™e qu9elle est monov—lente pour ™h—™une de ses spé™i(™itésF v— ™oE—grég—tion p—r ™et —ntiE™orps des deux types de ré™epteurs — pour résult—t un e'et nég—tifF ille inhi˜e profondément l— li˜ér—tion d9hist—mine p—r les m—sto™ytes ou les ˜—sophiles hum—ins sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(ques induite inEvitro p—r l9—ntigène spé™i(queF ƒi elle ét—it hum—niséeD une telle molé™ule pourr—it être utilis—˜le en ™liniqueF ‘RV“ • gonsidér—nt que les p™ε‚s sont spé™i(ques des ™ellules ™on™our—nt à l9—llergie et que leur expression est —ugmentée ™hez les —llergiquesD une —ppro™he r—di™—le vis—nt à détruire sélectivement les cellules exprimant des FcεRI — été proposéeF gette —ppro™he expériment—le in vitro repose sur l9introdu™tion d9une molé™ule ™—p—˜le de tuer ™es ™ellules en utilis—nt les p™ε‚s ™omme des ™i˜les et en exploit—nt leur ™—p—™ité d9intern—liser des lig—nds extr—™ellul—iresF v— molé™ule introduite est une molé™ule proE—poptotique ™ouplée à un peptide ™orrespond—nt —u dom—ine gε Q des sgiF ille TH
Thérapeutiques visant à agir sur les IgE se (xe —ux ré™epteurs p—r gε Q et est lentement intern—lisée puis dé™len™he l— mort ™ellul—ire p—r —poptoseF ‘RV“ 4 Action sur les Ly B synthétisant les IgE ves nom˜reux —ttri˜uts de l9ym—lizum—˜D soit d9—voir une longue demiEvieD ™onstituer de petits immuns ™omplexesD de ne p—s induire de réponse —nti™orpsD —insi que les multiples preuves et potentiels ph—rm—™ologiques sont très di0™iles à —tteindre —ve™ une —utre thér—peutiqueF gepend—ntD l9—ntiEsgi est très ™outeuxD surtout pour les p—tients à h—uts t—ux d9sgiD supérieur à IHHH …sGmvF einsi une —ppro™he d—ns le ˜ut de ™i˜ler dire™tement les ™ellules f synthétis—nt l9sgi et d9inhi˜er l— synthèse d9sgi peut etre envis—ge—˜leF v9sgi mem˜r—n—ire est exprimée sur les lympho˜l—stes et les ™ellules f mémoires m—is sur —u™un —utre type de ™ellulesF einsi l9sgi mem˜r—n—ire sem˜le être une ™i˜le idé—leF ve ™—r—™tère unique d9un segment de l— ™h—ine ε de l9sgi mem˜r—n—ire en f—it une ™i˜le pour des —nti™orpsF €—r™e que l9sgi mem˜r—n—ire est un élément ™onstitutif du ré™epteur de l— ™ellule fD un —nti™orps ™i˜l—nt l9sgi mem˜r—n—ire p—r ™e segment gεmˆ pourr—it —™tiver l— tr—nsdu™tion d9un sign—l d9—poptose en l9—˜sen™e de ™oEstimul—tionF sl ser—it envis—ge—˜le de ™om˜iner l9utilis—tion de l9—nti gεmˆ —ve™ ™elle de l9—ntiEsgi pour tr—iter des p—tients —y—nt des t—ux élevés d9sgiF 5 Conclusions sur les diérentes thérapies envisageables €—rmi les multiples ˜iothér—pies envis—gées suite —u dé™rypt—ge des mé™—nismes de l9in)—mm—tion —llergiqueD ™9est (n—lement l— ™—pture des sgi p—r un —ntiE™orps hum—nisé —ntiEsgi qui s9est —vérée l— moins m—uv—ise tent—tive thér—peutiqueD peutEêtre p—r™e qu9elle est à même d9interrompre le ™er™le vi™ieux de l— produ™tion —sservie de l9sgiF TI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TP
Deuxième partie L'Omalizumab, le rhuMAb-E25 TQ
ves sgi ont un rôle ™entr—l d—ns l— genèse —insi que d—ns l9entretien de l— ré—™tion —llergique ™omme nous l9—vons vu pré™édemmentF sl existe une ™orrél—tion positiveD ™hez l9—dulte et ™hez l9enf—ntD entre l— ™on™entr—tion en sgi tot—les du sérum et le nive—u d9hyperEré—™tivité ˜ron™hiqueF yn ™omprend —isément que l— neutr—lis—tion ou l9inhi˜ition de l— synthèse des sgi représente une option intéress—nte d—ns le tr—itement des p—thologies —llergiquesF †ingt —ns —près l— dé™ouverte de l9sgi en IWTUD le ™on™ept 4—nti sgi4 — été inventé en IWVU p—r gh—ng et el et des re™her™hes sur le développement du premier —nti™orps prototype ont été initiéesF v9ym—lizum—˜ est le premier médi™—ment d9une nouvelle ™l—sse vis—nt à neutr—liser les eg sgiF ‘V“
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TT
Chapitre 5 Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab 1 Structure et description du XOLAIR ˆol—irD dénommé ég—lement sgi HPSD ym—lizum—˜D ou rhuwe˜EiPS est —ujourd9hui ™ommer™i—lisé p—r les (rmes qenete™hGxov—rtis et „—noxF v9 ym—lizum—˜ ou iEPS est un —nti™orps mono™lon—l de souris @IgG1 k—pp—A dirigé ™ontre le Qème dom—ine ™onst—nt de l— ™h—ine lourde de l9sgi hum—inD dom—ine p—r lequel l9sgi se (xe à ses ré™epteursF …n impér—tif de ™et —ntiE™orps mono™lon—l est de ne p—s générer de réponse immunit—ire visEàEvis des épitopes murins de ™ette smmunoglo˜ulineF gette réponse immunit—ire est due —u f—it que les —nti™orps d9origine murine sont re™onnus p—r l9org—nisme hum—in ™omme molé™ules étr—ngèresF sl f—ut s—voir que les réponses immunit—ires de l9homme —ux inje™tions d9—nti™orps mono™lon—ux sont en gr—nde m—jorité dues à une ré—™tion spé™i(que visEàEvis du fr—gment p™ qui peut entr—inerD d9une p—rt des symptômes de m—l—die sériqueD et d9—utre p—rt une neutr—lis—tion de l9—ntiEsgi et de l9e'et thér—peutique —ttenduF gepend—ntD l— longue durée de vie des sgq d—ns l— ™ir™ul—tion est essentiellement liée —u fr—gment p™ qui permet le ™—pt—ge endothéli—l des molé™ules d9sg et leur re™y™l—ge d—ns l— ™ir™ul—tionF v— solution n9est don™ p—s d9enlever le fr—gment p™ qui entr—iner—it une élimin—tion r—pide de l— molé™ule m—is l— ™onstru™tion d9anticorps chimériques X une p—rtie hum—ine @TH7 de l9—nti™orpsA ét—nt gre'ée sur l9—nE ti™orps murin ™e qui permet l9élimin—tion d9une gr—nde fr—™tion de séquen™es murinesD non né™ess—ires à l— re™onn—iss—n™e des sgiD —u pro(t de séquen™es hum—inesF €—r l— suite il — été ™onstruit des anticorps humanisésD où des p—rties hyperv—ri—˜les @ou ™omplemenE t—ry determining région @gh‚AA d9—nti™orps murin sont gre'ées sur une immunoglo˜uline hum—ine qui TU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant représentent —lors —u moins WH7 de l9—nti™orpsAF ges —nti™orps hum—nisés ne ™omportent qu9une fr—™tion minime de l9—nti™orps de souris X ils sont mieux tolérés p—r l9org—nisme hum—in et ont don™ une demiEvie plus longueF ges méthodes ˜iote™hniques ont permis de générer un —ntiEsgi ™himériqueD le gq€SIWHI @IWWHD „—noxGxov—rtisA et deux —ntiEsgi hum—nisésD le „xˆEWHI @IWWQD „—noxGxov—rtisA et l9iEPS @qenete™hA —ve™ une ˜onne tolér—n™e immédi—te ™hez l9homme et une demiEvie su0s—mment prolongée @IHEIR joursAF v9Omalizumab — été ™hoisi sur l— ˜—se de son meilleur pro™essus de f—˜ri™—tion pour l— poursuite du développementF v9ym—lizum—˜ est un —nti™orps ™himérique hum—nisé à WS7 Y les S7 rest—nts sont ™onstitués de ™ompos—nts murins et ™onstituent les zones d9inter—™tion —ve™ le dom—ine gεQ des sgiF ‘S“‘SI“‘RV“F einsi son p™ est entièrement hum—nisé et seuls les gh‚ de s— p—rtie p—˜ restent murins @™onstitu—nt les S7AF eprès l9inje™tion sousE™ut—néeD l9ym—lizum—˜ di'use d—ns l— ™ir™ul—tion et se distri˜ue d—ns les di'érents tissus en quelques joursF ‘V“ ‘W“ ‘IQ“ 2 Propriétés pharmacocinétiques de l'Omalizumab eprès —dministr—tion sousE™ut—néeD l9ym—lizum—˜ est lentement —˜sor˜é —ve™ une ˜iodisponi˜ilité —˜solue moyenne de TP7D —tteign—nt des ™on™entr—tions sériques m—xim—les en U à V jours en moyenneF ‘TQ“ v— ph—rm—™o™inétique est liné—ire —ux doses supérieures à HDS mgGugF eprès —dministr—tions de doses répétées d9ym—lizum—˜D les —ires sous l— ™our˜e de l— ™on™entr—tion sérique entre ty et tIR à l9ét—t d9équili˜re ont été jusqu9à T fois supérieures à ™elles o˜servées —près l9—dministr—tion de l— première doseF ‘UR“ elors que les —ntiEsgi @qui sont des sgqIA et les sgi sont li˜rement di'usi˜les à tr—vers les ™—pill—ires v—s™ul—ires et s9équili˜rent entre l9esp—™e extr—v—s™ul—ire et l9esp—™e v—s™ul—ireD les immuns ™omplexes sgiE —ntiEsgi formés ne peuvent tr—verser les ™—pill—ires s—nguins et se ™on™entrent d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine ou lo™—lement d—ns les tissusD en tous ™—s sur leur lieu de form—tionF einsi ils s9—™™umulent à de fortes ™on™entr—tions d—ns le s—ng ou lo™—lement d—ns les tissus ™omme les voies respir—toiresD l— muqueuse n—s—leF TV
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab demiEvie @vA IgE I à P jours Omalizumab IW à PP jours environ complexes Omalizumab-IgE PH jours environ Tab. SFI ! hemiEvies de l9sgi et de l9ym—lizum—˜ ghez les p—tients —sthm—tiques l— demiEvie d9élimin—tion sérique de l9ym—lizum—˜ est en moyenne de PT joursD —ve™ une élimin—tion moyenne —pp—rente de PDR mvGugGjourF e un poids ™orporel dou˜le ™orrespond une élimin—tion —pp—rente dou˜leF ‘R“ 3 Mode d'action et suivi thérapeutique de l'anticorps anti-IgE Omal- izumab (Xolair R ) ve ˜ut du développement de l9—ntiEsgi ét—it de réduire les ™on™entr—tion en sgi du s—ng et des tissus @en ™—ptur—nt les sgi li˜res du sérumA et d9en diminuer l— synthèse p—r les ™ellules f @en ˜loqu—nt les sgi sur l— mem˜r—ne des vyAF v9ym—lizum—˜ réduit l— ré—™tivité immédi—te —ux —llergènes p—r les test ™ut—nés @pri™kEtestsAF ‘P“ ‘R“ v9ym—lizum—˜ ou iPS fon™tionne ™omme un ˜loqu—nt d9sgi spé™i(quesF sl se lie à toutes les IgE mem- branairesD présentes sur les vy f et ™ellules f mémoiresD et à toutes les IgE libres circulantesD —v—nt qu9elles ne se (xent sur leurs ré™epteursD ™e™i empê™h—nt toute (x—tion ultérieure des sgi sur les ré™epteurs présents sur les ™ellules e'e™tri™es de l— ph—se immédi—te @m—sto™ytesD ˜—sophilesA et de l— ph—se t—rdive @éosinophiliesD ˜—sophilesD mono™ytesD m—™roph—gesD pl—quettesD ™ellules f et ™ellules dendritiquesA d9une p—rtD et d9—utre p—rt sur le ghPQ solu˜leF ‘QV“ ‘V“ v9ym—lizum—˜ tire s— spé™i(™ité de son mé™—nisme d9—™tion X il lie les sgi hum—ines li˜res —ve™ une —0nité plus import—nte que l9—0nité o˜servée entre les sgi et le p™ε‚sF gette —0nité est ™epend—nt insu0s—nte pour dépl—™er les molé™ules d9sgi pré—l—˜lement (xées sur leurs ré™epteurs spé™i(ques p™ε‚s ou p™ε‚ss ou ghPQsD d9—ut—nt plus s9il s9—git de ré™epteurs à h—ute —0nité p™ε‚sD ™e qui évite l— dégr—nul—tion et l9—™tiv—tion du ™omplémentF sl ne se lie p—s non plus —u ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi @p™ε‚ss ou ghPQA des ™ellules fD des gr—nulo™ytesD mono™ytesD pl—quettesD et de ˜e—u™oup d9—utres types de ™ellules m—is il se lie —ux sgi mem˜r—n—ires présentes à l— surf—™e des ™ellules f @vy fε AF ges ™—r—™téristiques de (x—tion —utorisent l9ym—lizum—˜ à neutr—liser l— réponse médiée p—r les sgi s—ns ™—user l— dégr—nul—tion des ˜—sophiles @™e qui —ur—it pu intervenir si l9ym—lizum—˜ se li—it dire™tement —ux ˜—sophiles ou —ve™ un ˜—sophile —y—nt déjà une sgi (xéeAF ‘SR“ ‘SR“ ‘SH“ TW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFI ! entiEsgi prevents ˜inding of free sgi to the high —0nity sgi re™eptor p™ε‚s ‘QV“ ‘IQ“ v9épitope de l9sgi re™onnu p—r l9ym—lizum—˜ doit être situé d—ns l— zone d9inter—™tion de l— molé™ule d9sgi —ve™ son ré™epteurD ™9estEàEdire l— gεQ Y ™et épitope ne doit p—s se situer d—ns des zones de l— molé™ule ™omme gεP ou gεRD ™e quiD m—lgré l— (x—tion de l9—ntiEsgiD l—isser—it l— zone gεQ de l9sgi li˜re et disponi˜le pour se (xer sur son ré™epteur et entr—iner une —™tiv—tion ™ellul—ireF einsi les sites de (x—tion de l9sgi sur p™ε‚sE p™ε‚ss et les sites de (x—tion de l9—ntiEsgi thér—peutique sur l9sgi se ™hev—u™hent ou sont —dj—™ents l9un l9—utre sur le dom—ine grQ de l9sgiF gi˜lé sur le motif d9inter—™tion de l9sgi —ve™ son ré™epteurD il peut don™ en m—squ—nt tout ou p—rtie du motifD —voir un e'et thér—peutiqueF Fig. SFP ! ƒites de l9ym—lizum—˜ sur les sgi li˜res sur l— région gεQ et form—tion des ™omplexes sgiE —ntiEsgi ‘S“ edministrés ™hez l9homme p—r voie inje™t—˜leD les —ntiEsgi forment —ve™ les sgi des ™omplexes imE muns solu˜les de petite t—illeF …n sgi possède P sites —ntigeniques pour les —ntiEsgi et peut être lié p—r P —nti sgi en même tempsF …n —ntiEsgi — P sites de li—isons —ntigènes et peut lier P sgi en même tempsF UH
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab u—nd il est présent en ex™èsD l9ym—lizum—˜ forme —ve™ les sgi de petits ™omplexes heteroEtrimériquesD —ve™ un r—tio de P sgi pour un —ntiE™orps ou d9un sgi pour P —ntiE™orpsD et pour l— plup—rt des ™omplexes heteroEhex—mériques de moins de IHHH kh— ™omposés de Q sgi et Q —ntiE™orpsF ‘SI“ ‘IQ“ ves ™omplexes immuns sgiE—ntiEsgi formés sont inertes et dénués de quel™onque fon™tion ˜iologique Y ils ne se (xent p—s sur les ™ellules s—nguines ™ir™ul—ntesD ils ne (xent p—s le ™omplément et sont lentement éliminés s—ns —™tiver le ™omplémentF v9élimin—tion de l9ym—lizum—˜ f—it intervenir le pro™essus d9élimE in—tion des sgq Y dégr—dés p—r les ™ellules du système réti™uloEendothéli—l d—ns les sinus hép—tiques ou éliminés sous forme in™h—ngée d—ns l— ˜ileD d—ns l— moelle osseuse et l— r—te puis essentiellement p—r voie urin—ireF sls sont solu˜les m—is ne pré™ipitent p—s d—ns les reinsF ‘R“ ‘TQ“ ves t—ux d9sgi dosés p—r les méthodes en routine —ugmentent ™epend—nt sous tr—itement —ntiEsgi et le dos—ge des sgi sériques sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ s9—vère déli™—tF in e'etD —u ™ours du dosage en routine des sgi tot—lesD les sgi sont re™onnues et prises en s—ndwi™h entre des —ntiEsgi m—rqués et des —ntiEsgi poly™lon—ux —dsor˜és sur le support de ™elluloseF ves —ntiEsgi m—rqués re™onn—issent les sgi du sérum p—r un site di'érent du gεQD ™e qui implique que ™es —ntiE sgi m—rqués re™onn—issent à l— fois les sgi li˜res sériques et les sgi ™omplexées à l9ym—lizum—˜ d9où l9o˜tention d9un t—ux élevé d9sgiD d9—ut—nt plus que l— demiEvie du ™omplexe sgiEˆol—ir est supérieure à ™elle des sgi li˜resF gette —ugment—tion du t—ux d9sgi tot—les —u ™ours du tr—itement tr—duit l— persist—n™e d—ns l— ™ir™ul—tion de ™omplexes ™ir™ul—nts sgiEym—lizum—˜ ˜iologiquement in—™tifs et lentement éliminésD en rel—tion —ve™ l9élimin—tion lente de l9ym—lizum—˜ @demiEvie de P à R sem—inesAF gette —ugment—tion tr—duit ég—lement le f—it que les ™omplexes formésD en r—ison de leur m—sse molé™ul—ire plus import—nte @QRH kh— pour les dimères et jusqu9à IHHH kh— pour les hex—mèresAD tr—versent moins f—™ilement l9endothélium v—s™ul—ire et sont retenus à l9intérieur du f—i˜le volume de distri˜ution pl—sm—tiqueF ves ™omplexes @I sgi hum—in pour P sgq —nti sgiA n9ét—nt que progressivement éliminés p—r le système reti™uloEendothéli—l @PEQ sem—inesAD les t—ux d9sgi ™ir™ul—nt tot—ux @li˜res C ™omplexésA déte™tés p—r le dos—ge immunoEenzym—tique h—˜ituel sont —ugmentésF €—r ™onséquen™e les sgi dosées ™omprennent les sgi li˜res nouvellement synthétisées plus les sgi dét—™hées de l9ym—lizum—˜ @et dont l— demi vie est —ugmentéeAF ves ™on™entr—tions mesurées p—r les test h—˜ituels —ugmentent sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ et sont non représent—tives de l— ™on™entr—tion d9sgi potentiellement —™tive @non liés à l9ym—lizum—˜A ™—r issues d9un ˜i—is de l— méthode de dos—ge des sgi li˜resF ‘TP“ in rev—n™heD le l—˜or—toire qui — pro™édé —ux ess—is ™liniques de l9ym—lizum—˜ — utilisé une —utre te™hnique non disponi˜le en routine pour doser les sgi li˜res sériques X les sgi du sérum sont toujours prises en s—ndwi™h m—is entreD d9une p—rt des —ntiEsgi poly™on—ux —dsor˜és sur le support de ™elluloseD et d9—utre p—rtD l— ™h—ine α m—rquée du ré™epteur p™ε‚sF v— ™h—ine α re™onn—iss—nt l9sgi uniquement p—r UI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l— zone gεQ de l9sgiD elle ne peut lier les sgi des ™omplexes sgiEym—lizum—˜ et —insi le dos—ge des sgi li˜res sériques p—r ™ette te™hnique est (—˜leF in utilis—nt ™e ré—™tif spé™i(que @™h—ine α m—rquéeAD une diminution des sgi li˜res — été démontrée lors des études ™liniques et ™ette te™hnique de dos—ge — permis le dos—ge et le suivi de ™es ™on™entr—tions —u ™ours des études ™liniquesF ‘S“ ‘UR“ yn — o˜servé —v—nt tout une diminution qu—si ™omplète et r—pideD d—ns un dél—i d9une heure —près l9inje™tion sousE™ut—néeD du t—ux d9sgi li˜res sériques ™ir™ul—ntes de plus de VR à WW7D soit à presque zéro d—ns le s—ng en quelques heures Y ™es t—ux d9sgi sont m—intenus à des nive—ux très ˜—s R à T sem—ines —près une seule inje™tion sousE™ut—néeF ‘UR“ ‘PW“ Tab. SFP ! ivolution de l— ™on™entr—tion sérique d9sgi —près inje™tion d9iEPS ou de pl—™e˜o hu f—it de l— forte —0nité exist—nt entre l9—ntiEsgi et l9sgiD si l9—ntiEsgi est —dministré en l—rge ex™ès p—r r—pport —ux sgi li˜resD le t—ux d9sgi li˜res ser— réduit de plus de WW7 d—ns les quelques heures à quelques joursF v9e'et de l9ym—lizum—˜ est limité p—r son —ptitude pour une dose donnée à ™omplexer les sgi li˜resF he ™e f—it une ™on™entr—tion sérique trop élevée en sgi est un o˜st—™le —u tr—itement ™—r il est né™ess—ire d9—dministrer l9ym—lizum—˜ en ex™ès p—r r—pport —ux sgiF h—ns les études de ph—se sssD l— diminution m—xim—le d9sgi li˜res sériques o˜tenue — été de plus de WT7 du nive—u ˜—s—lF ves études ™hez des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique ou de rhinite ont montré un ˜éné(™e ™linique —ve™ l9ym—lizum—˜ lorsque le t—ux d9sgi li˜re sériques est réduit à moins de SH ngGmv @PHDV …sGmvAF einsiD ™omme nous l9—˜orderons plus t—rdD l— ™—p—™ité de l9ym—lizum—˜ à réduire le t—ux d9sgi li˜res sériques à des v—leurs sem˜l—˜les dépend de l— doseD du poids du p—tients et du nive—u de ˜—se des sgi tot—les sériquesF ve t—ux ™i˜lé moyen en sgi li˜res — été ét—˜li à PS ngGmv @IHDR …sGmvA —(n de g—r—ntir qu9—u moins WS7 des UP
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab p—tients o˜tiennent un nive—u —u m—ximum de SH ngGmvF ‘TQ“ 4 Conséquences cellulaires de l'Omalizumab ˆol—ir peut —gir à l— fois sur les ph—ses immédi—te et t—rdive de l— ré—™tion —llergique en inhi˜—nt son —™teur ™léD l9sgiF ‘T“ Fig. SFQ ! ƒ—fety —nd e0™—™y h—ve not ˜een est—˜lished in other —llergi™ ™onditions ves e'ets de l9—ntiEsgi ™onsé™utifs à l— diminution des sgi li˜res ont été démontrés expériment—leE ment p—r X ! l— rédu™tion de l— ré—™tivité des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD ! l— rédu™tion de l9—™tiv—tion des ™ellules de l— ph—se t—rdiveD ! l— diminution de l— présent—tion —ntigeniqueD ! l— diminution des ™ellules in)—mm—toires re™rutées pend—nt l— ph—se t—rdiveD ! l9inhi˜ition de l— produ™tion des sgiD ! l— ™—pt—tion des —ntigènes —u nive—u des tissus ! l— rédu™tion des vy f exprim—nt les sgi sur leur mem˜r—neF ‘R“ UQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFR ! wé™—nisme d9—™tion de l9ym—lizum—˜ • L'Omalizumab stabilise les mastocytes et des basophiles : sl y — environ PSH HHH ré™epteurs à sgi p—r m—sto™yte et ˜—sophileF ves ré™epteurs de h—ute @et de ˜—sseA —0nité sont re™onnus pour être à l9origine des e'ets ˜iologiques des sgiF yr l9—grég—tion de IH7 d9entre eux seulement su0t à produire une —™tiv—tion signi(™—tive des m—sto™ytes @SH7 de l9—™tiv—tion m—xim—leAF v9o™™up—tion de ™es IH7 de ré™epteurs p™ε‚s est —ssurée p—r des t—ux d9sgi très ˜—s @I à P unitésGmv de sérumA ™e qui impose don™ une rédu™tion m—ssive des t—ux d9sgi pour diminuer l— ré—™tivité des ™ellules ™i˜lesF ‘P“ …ne telle rédu™tion peut sem˜ler illusoire m—is ™9est s—ns ™ompter —ve™ le mé™—nisme n—turel de l— réguE l—tion du nom˜re de ré™epteurs p™ε‚s à l— surf—™e des ˜—sophiles p—r les t—ux d9sgi ™ir™ul—nts du sérum qui — été élu™idé pend—nt l— ph—se de développement des tr—itements —ntiEsgiF ‘QV“ v— ™onséquen™e de l— déplétion en sgi li˜res est l— diminution de l— li—ison de ™es sgi à leurs ré™epteurs tissul—ires —™tiv—teurs p™ε‚s tétr—mérique ™e qui les rend inst—˜les à l— surf—™e des m—sto™ytes et des ˜—sophiles Y il s9en suit une down régulation du nombre de FcεRI not—˜le et ™e jusqu9à IHH fois moins sous tr—itement —ntiEsgiF he plusD d—ns un —utre —spe™t de dyn—mique des sgiEp™ε‚sD on s—it que les sgiE p™ε‚s su˜issent un renouvellement régulierF €—r ™e ˜i—is l9—ntiEsgi peut —tteindre les sgi déjà (xées à leur ré™epteurF in e'etD UR
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab le p™ε‚s se lie —ux sgi —ve™ une —0nité forte m—is l— ™onst—nte de disso™i—tion de l9sgiE p™ε‚s implique que l— li—ison sgiEp™ε‚s perdure environ de IH joursF insuiteD l9sgi qui se sép—re de son ré™epteur est immédi—tement ™—pturée p—r un des —nti sgi qui l9entourent ™—r l— ™on™entr—tion d9—ntiEsgi est largement en excès p—r r—pport à ™elle de p™ε‚s lorsqu9un p—tient est tr—ité p—r —ntiEsgiF in(nD les nouve—ux p™ε‚s synthétisés et disposés à l— surf—™e des ™ellules ne sont p—s s—turés en sgiD sont inst—˜les et p—r ™onséquen™e dégr—désF v— densité en sgiEp™ε‚s diminue gr—duellementF einsiD on note sur les ˜—sophiles une rédu™tion de leur densité de UH7 dès P sem—ines de tr—itement et de plus de WU7 en Q mois Y un tr—v—il ré—lisé sur des ˜—sophiles s—nguins — —insi démontré qu9il exist—itD —près Q mois de tr—itement p—r —ntiEsgiD une diminution de PPH HHH à V QHH ré™epteurs p™ε‚s p—r ˜—sophileD —ve™ une ˜—isse en r—pport de l9—™tiv—tion ™ellul—ireF ‘SH“ ƒur les m—sto™ytes on note une rédu™tion en quelques mois —˜outiss—nt à moins de S7 de ré™epteurs ‘V“ Y l— down régul—tion des p™ε‚s sur les m—sto™ytes suit ™elle des ˜—sophiles m—is plus lentement du f—it de leur demiEvie plus longue que ™elle des ˜—sophiles ‘V“F in e'etD les m—sto™ytes hum—ins ont une espér—n™e de vie plus longue que les ˜—sophilesD s9étend—nt de quelques sem—ines à plusieurs mois X ™eux qui sont —u nive—u de l— pe—u vivent plus longtempsD et ™eux qui sont —u nive—u des muqueuses respir—toires et digestives vivent moins longtempsF v— diminution du nombre de FcεRI — pour ™onséquen™e le f—it que les mastocytes deviennent davantage stables et moins activables pour dégr—nuler suite à une stimul—tion p—r des sgi @densité en sgi trop f—i˜leAF Quand la densité de IgE-FcεRI diminue à moins d'un certain niveau physiologique, de plus grandes concentrations d'allergènes sont nécessaires pour sensibiliser les mastocytes et pour induire une réaction positive au prick test cutané. v— diminution du nom˜re de p™ε‚s exprimés sur les basophiles entr—ine une downErégul—tion du nom˜re de ˜—sophiles et une sensi˜ilité moindre de ™es ™ellules X l— li˜ér—tion d9hist—mine in vitro à p—rtir de ˜—sophiles isolés ™hez des sujets tr—ités p—r ˆol—ir — été réduite d9environ WH7 —près stimul—tion p—r un —llergène p—r r—pport —ux v—leurs préEthér—peutiquesFves ˜—sophiles ont une durée de vie de quelques joursD et —insi sont rempl—™és p—r de ™ontinuelles divisions ™ellul—ires —ve™ une densité en p™ε‚s f—i˜leF yn — estimé que l— densité des sgiEp™ε‚s sur les ˜—sophiles diminue de SH7 en Q sem—ines et de WS7 en Q moisF ‘W“ ‘UR“ ‘SR“ pin—lementD le nom˜re de ™ellules port—nt le p™ε‚s est diminué signi(™—tivement d—ns l— sous muqueuse ˜ron™hique des p—tients —sthm—tiques —llergiques tr—ités p—r ym—lizum—˜F ge phénomène rend les ™ellules de l9in)—mm—tionD not—mment les ™ellules de l— ph—se immédi—te li˜ér—nt les médi—teursD insensi˜les —ux stimul—tions de l9—llergène et moins ré—™tivesF einsiD ™ette thér—peutique US
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant —ntiEsgi représente une nouvelle classe d'agent stabilisant les mastocytesD réduis—nt indire™tement l— densité des p™ε‚s sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles et les rend—nt insensi˜les —ux —llergènesF veur —™tiE v—tion est p—r ™onséquen™e inhi˜ée p—r l9ym—lizum—˜ et ils ne li˜èrent plus de médi—teurs ni de ™ytokines in)—mm—toiresF ves ™romones sont utilisés depuis IWUH en temps qu9—gent st—˜ilis—nt les m—sto™ytes m—isD ™ontr—irement —ux —ntiEsgi qui les rendent insensi˜lesD les rendent seulement 4impotents4F • L'Omalizumab inhibe l'activation des cellules de la phase tardive : in se (x—nt sur les sgi li˜res du s—ng et des )uides interstitielsD l9—ntiEsgi inhi˜e leur (x—tion sur les ré™epteurs FcεRII et FcεRI trimériques des ™ellules re™rutées lors de l— ph—se t—rdive @g€eD™ellules dendritiquesD m—™roph—gesD mono™ytesDF F FA et sur les ré™epteurs CD23 membranaires du vy fF gette inhi˜ition entr—ine l— diminution du nom˜re de li—isons sgiEré™epteur et —insi l— perte de st—˜ilité des ré™epteursF ge™i — deux ™onséquen™es X d9une p—rt on o˜serve l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion de ™es ™ellules de l— ph—se t—rdive et —insi l— diminution des médi—teurs li˜érés Y d9—utre p—rtD ™es ré™epteurs inst—˜les vont se trouver dégr—dés et l9on o˜serve de l— même m—nière que pour les p™ε‚sD l— diminution progressive du nom˜re de ™ellules port—nt les ré™epteurs p™ε‚s trimériques et ghPQF ge phénomène est à l9origine de l— diminution des ™ellules dendritiques ˜ron™hiquesF v9—dministr—tion d9ym—lizum—˜ induit l— dés—™tiv—tion fon™tionnelle des deux ré™epteurs de h—ute et de ˜—sse —0nité présents @respons—˜les de l9—™tion immunologique des sgiAD diminue nettement leur densité @densité diminuée de plus de SH7 en Q sem—ines sur les ˜—sophiles et de plus de WS7 en Q moisA et r—™™our™it leur durée de demiEvie sur l— ™ellule p—r—llèlement à l9e'ondrement du t—ux d9sgi sériques @l9expression du ré™epteur retourne sensi˜lement à s— v—leur de dép—rt qu—nd ™esse l9e'et thér—peutiqueAF • L'Omalizumab réduit le recrutement des cellules inammatoires : ves t—ux ™ir™ul—nt d9interleukines proEin)—mm—toires @ svERD svESD slEIQD „xpαD spxαD F F FA dimiE nuent ™—r les ™ellules qui les se™rètentD ™ellules de l— ph—se immédi—te X not—mment @m—sto™yteD ˜—sophilesA m—is ég—lement vy „hP issus de l— présent—tion de l9—llergène voient leur ™on™entr—tion diminuerF ges f—™teurs ne ™—usent p—s seulement dire™tement les symptômes m—is —™tivent et re™rutent ég—lement des types ™ellul—ires v—riés qui —ugmentent l9in)—mm—tionF ‘QV“ ‘V“ in préven—nt l— li˜ér—tion des médi—teurs p—r les m—sto™ytesD l9—ntiEsgi —tténue le re™rutement de ™ellulesD l9in)—mm—tion et le remodel—ge tissul—ire des voies respir—toiresF einsi le nom˜re d9éosinophiles présents d—ns l9expe™tor—tion des p—tients —sthm—tiques diminueF yn — pu noter d—ns une étude que l— rédu™tion o˜servée du nom˜re d9éosinophiles ét—it ™omp—r—˜le à ™elle o˜servée —ve™ un tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lésF ‘IP“ ‘V“ UT
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab h—ns les ˜ron™hes des p—tients —tteints d9—sthmeE—llergiqueD l9ym—lizum—˜ réduit le nom˜re des sgi et des ™ellules port—nt des ré™epteurs —ux sgi ™e qui entr—ine une import—nte rédu™tion d—ns les tissus du nom˜re d9éosinophilesD —insi qu9une rédu™tion du nom˜re de ™ellules „ et f d—ns l— sous muqueuseF v9ensem˜le de ™es données indique que l9ym—lizum—˜ peut être ™onsidéré ™omme un —uthentique traite- ment anti-inammatoireF Fig. SFS ! i'ets de l— ™—pture des sgi sur l— réponse —llergique ‘TV“ • L'Omalizumab induit une diminution de la présentation antigenique : v— down régul—tion de l9expression des p™ε‚s trimériques en p—rti™ulier sur les g€e dont les ™ellules dendritiques hgI et hgP — une —utre ™onséquen™eF h—ns une étude sur des sujets —topiquesD l9ym—lizum—˜ — permis l— rédu™tion de l9expression des p™ε‚s de VQ7 sur les ghI s—nguins —près U jours de tr—itement ‘T“F €—r ™et e'etD l9ym—lizum—˜ inhi˜e le pro™essus de présent—tion de l9—ntigène —ux ™ellules „ ™e qui mène à une rédu™tion de l— di'éren™i—tion et de l9—™tiv—tion des ™ellules „hP et à l— diminution de synthèse des ™ytokines „hPF ‘IP“ ‘V“ ‘T“ he plusD le ghPQ mem˜r—n—ire joue de multiples rôlesD not—mment d—ns l9indu™tion de l— réponse —ux —llergènes Y ™ontr—irement —ux ™omplexes sgiE—llergèneD le ™omplexe trip—rtite —llergèneEsgiE—nti sgi ne peut plus se lier —u ghPQ des vy f pour —ssurer l— présent—tion de l9—llergène ™e qui — pour ™onséquen™e l— suppression de l— présent—tion f—™ilitée de l9—ntigèneF ‘V“ UU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFT ! wode d9—™tion de l9ym—lizum—˜ ‘IP“ • L'Omalizumab possède un eet inhibiteur sur la production d'IgE : …n des plus f—s™in—nts e'ets de l9—ntiEsgi reste à être dé(nitivement expliqué X ™omment l9—ntiEsgi peutEtEil moduler l9expression mem˜r—n—ire des sgi sur les vy f et leur synthèseF €lusieurs études inEvitro et sur modèle —nim—l montrent que l9—ntiEsgi peut inhi˜er l— produ™tion d9sgi p—r les ™ellules f et entr—iner l9—poptose des ™ellules f exprim—nt l9sgiF h—ns un système de culture cellulaire où l— produ™tion d9sgi et l9expression de l9e‚xm de l— ™h—ine ε ét—ient mesur—˜lesD l9—ntiEsgi — induit l9inhi˜ition de l— synthèse de l— ™h—ine ε et l— synthèse d9sgiF ‘V“ ghez des modèles in vivo sur sourisD l— présen™e d9—ntiEsgi — induit l— suppression de l— synthèse d9sgi pro˜—˜lement p—r l9élimin—tion des ™ellules f exprim—nt l9sgi —v—nt qu9elles ne m—turent en pl—smo™ytesF ‘V“ e l— di'éren™e des modèles inEvitro et —nim—ux où les résult—ts ont été —˜ond—ntsD on n9— p—s pu résolument démontrer d9e'ets simil—ires de l9—ntiEsgi sur l9hommeF v— possi˜le diminution de l— synthèse d9sgi ™hez l9homme — été di0™ile à o˜server à ™—use des pl—smo™ytes à longue durée de vieD situés d—ns l— moelle osseuse et les —utres tissus lymphoïdesD qui expriment une f—i˜le qu—ntité d9sgi mem˜r—n—ires ne ™onstitu—nt p—s une ™i˜le pour l9—ntiEsgiD et qui ™ontinuent de se™réter des sgiF einsi même si l— génér—tion de ™ellules f exprim—nt des sgi mem˜r—n—ires spé™i(ques et de pl—smo™ytes est interrompueD l9e'et est m—squé p—r l— produ™tion d9sgi tot—lesF h—ns une étude @v—nier PHHTAD une proportion signi(™—tive de p—tients — eu des t—ux d9sgiD —près T mois de tr—itementD ˜ien plus f—i˜les que leur nive—u de ˜—se —v—nt tr—itement Y d—ns une —utre étude @ferger et elD PHHQA les sgi tot—les ont progressivement ™huté —près IT sem—ines de tr—itement ™e qui indique qu9—u moins ™hez quelques p—tientsD l— génér—tion de nouve—ux UV
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab pl—smo™ytes sé™réteurs d9sgi —pp—r—it inhi˜ée @snfuhr et el PHHSAF ‘V“ heux hypothèses ont été —v—n™ées qu—nd à l— modul—tion de l— synthèse des sgi p—r les —ntiEsgiF …ne hypothèse ser—it l9indu™tion d9un sign—l inhi˜iteur p—r l— (x—tion des —ntiEsgi p—r leur p—˜ sur les sgi mem˜r—n—ires ou p—r leur p™ @™—r ™e sont des sgqIA sur le ré™epteur p™γ ‚ssf exprimé p—r les vy fF ges vy f dont l9sgi de mem˜r—ne est ˜loquée p—r l9—nti™orps ent—mer—ient un pro™essus —™™éléré d9—poptoseF pin—lement l9—ntiEsgi peut se lier —ux sgi de mem˜r—ne des vy f et des ™ellules f mémoires et potentiellement inhi˜er et downEréguler ™es ™ellules fF ‘SH“ ‘IV“ …ne —utre hypothèse ser—it l9intervention des —nti sgi d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgi p—r le ghPQD d9une p—rt en diminu—nt l9expression du ghPQm @inst—˜le en l9—˜sen™e d9sgiA et don™ l— produ™tion de gh PQ solu˜le et d9—utre p—rt en inhi˜—nt l9inter—™tion ghPQ solu˜leEsgi mem˜r—n—ireF xorm—lement le ghPQs se lie à l9sgi mem˜r—n—ire et —u ré™epteur g‚P pour le ™omplément @ghPIA ™e qui induit une —mpli(™—tion ™lon—le —ve™ synthèse d9sgi p—r les vy fF …ne fois produitesD les sgi peuvent se (xer sur les ré™epteurs p™ε‚ssGghPQ et limiter —insi leur propre synthèse en inhi˜—nt l— li˜ér—tion de ghPQsF v9intervention des eg —ntiEsgi pourr—it ™onduireD d—ns un tel s™hém—D à empê™her l9inter—™tion sgi mem˜r—n—ireEghPI et —insi limiter l— synthèse des sgiF ‘SH“ ‘V“ v9ym—lizum—˜ — permis de réduire l— densité en sgi mem˜r—n—ires @vy fA —insi que l9expression de p™ε‚s en p—rti™ulier —u nive—u m—sto™yt—ire p—r r—pport à l— situ—tion de ˜—se et à l9évolution o˜servée sous pl—™e˜oF • L'Omalizumab fournit une protection locale très précocement contre les allergènes v9e'et thér—peutique du ˆol—ir d—ns les premières sem—ines de tr—itement ser—it expliqué p—r s— f—™ulté à 4piéger4 les —ntigènesF elors que l— down régul—tion des p™ε‚s sur les ˜—sophiles et les m—sto™ytes est ét—˜lieD de nom˜reux —utres mé™—nismes ph—rm—™ologiques restent in™onnus X l9—™™umul—tion r—pide de ™omplexes immuns servir—it de piège à —ntigènesF …ne étude — permis de démontré que p—rmi les p—tients répondeurs —u tr—itement p—r —ntiEsgiD TI7 —v—ient noté une —mélior—tion signi(™—tive des signes ™liniques —u ˜out de R sem—inesD et VU7 —u ˜out de IP sem—inesF gepend—nt d—ns d9—utres étudesD les premières —melior—tions sont —pp—rues d—ns des dél—is plus ™ourtsF ghez Q p—tients —tteints de derm—tite —topique ré™—l™itr—nteD tous ont répondu f—vor—˜lement d—ns les P premières sem—ines de tr—itement Y un p—tient —tteint de mu™ovis™idose — montré une —mélior—tion immédi—tement —près l— première inje™tion Y en(n un p—tient —tteint d9urti™—ire induite p—r le froid — ™onnu une —mélior—tion —près l— se™onde inje™tion ˜iEmensuelle d9ym—lizum—˜F ‘V“ ‘PW“ h9—utre p—rtD d—ns les essais cliniques ™hez des p—tients sou'r—nt de rhinites —llergique et d9—sthmeD UW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l9—mélior—tion des symptômes —llergiques — été o˜servée ™hez l— m—jorité des p—tients d—ns les deux premières semaines suiv—nt l9—dministr—tion des —ntiEsgiF €—r —illeurs on — noté d—ns une —utre étude qu9une semaine après l'injection d9ym—lizum—˜ les ˜—sophiles d9un p—tient sensi˜ilisé —ux pollens —v—ient perdu environ UH7 de leurs p™ε‚s de surf—™eF yn ™onçoit que les m—sto™ytes de l— muqueuse n—s—le de ™e p—tient n9—ient p—s perdu —ut—nt de p™ε‚s que les ˜—sophilesF gepend—ntD une étude sur des —ntigènes n—s—ls indique que l— réponse —llergique d—ns les ™ellules n—s—les est atténuée dès 7 joursD suggér—nt que les m—sto™ytes de ™ette région ont déjà été désensi˜ilisésF yr à ™e st—de les p™ε‚s présents sur les m—sto™ytes n9ont été que m—rgin—lement downErégulésD et les m—sto™ytes des voies —ériennes n9ont p—s en™ore été désensi˜ilisésF v— perte de moins de UH7 de p™ε‚s sur les m—sto™ytes peut elle rendre ™es ™ellules insensi˜les c v— réponse est nonD le f—it d9o˜server l— perte de UH7 des p™ε‚s n9est p—s su0s—nt pour f—ire perdre —ux m—sto™ytes de l— muqueuse n—s—le leur sensi˜ilité —ux —llergènes inh—lésD ™e n9est p—s le seul mé™—nisme rentr—nt en jeu pour —tténuer l— réponse —llergique et o˜tenir d9une telle m—nière un e'et thér—peutique dur—nt l— ph—se pré™o™e du tr—itement p—r —ntiEsgiF ‘V“ …n des mé™—nismes proposés est l9—™tion des ™omplexes immuns sgiE—ntiEsgi —™™umulés d—ns les tissusF v9—dministr—tion d9—ntiEsgi lie les sgi li˜res pour o˜tenir des ™on™entr—tions d9sgi li˜res pro™hes de zéro en quelques joursF gepend—ntD les pl—smo™ytes qui se™rètent les sgi ont une demiEvie de quelques mois voire plus et ™ontinuent de se™réter des sgi qui —limentent pend—nt ™es quelques mois l— form—tion d9 immuns ™omplexes tissul—iresF ves —ntiEsgi @qui sont des sgqA et les sgi sont li˜rement di'usi˜les à tr—vers les ™—pill—ires v—s™ul—ires et s9équili˜rent entre l9esp—™e v—s™ul—ire et l9esp—™e extr— v—s™ul—ire Y en rev—n™he les immuns ™omplexes sont st—˜les et ne peuvent p—s tr—verser les ™—pill—ires s—nguins X ils restent d—ns les tissus d—ns lesquels ils se sont formésF v— persist—n™e de l— synthèse d9sgi et le f—it que l— synthèse lo™—le d9sgi produise de gr—ndes qu—ntités d9sgi spé™i(ques de l9—llergèneD entr—inent une accumulation rapideD à de fortes concentrations d'immuns complexes IgE-anti IgE d—ns les tissusD les muqueuses n—s—les et les voies respir—toires Y ™e™i jusqu9à plus de IH fois le nive—u de ˜—se des sgi en I à P sem—inesF he plus l— demiEvie des sgi li˜res est de Ià P joursD —lors que ™elle des ™omplexes —ntiEsgiEsgi est de PH jours environ ™e qui renfor™e ™ette —™™umul—tionF ves sgi ™ompris d—ns l9immun ™omplexe ont leur site de li—ison à l9—ntigèneD le p—˜D li˜re pour se lier —ux —ntigènesF elors que les —llergènes tr—versent l9épithélium mu™os—lD ils sont pris en ™h—rge p—r les immuns ™omplexesD —v—nt d9—tteindre les sgi euxEmême liés p—r les p™ε‚s des m—sto™ytes résid—nt d—ns l— régionF einsiD l9accumulation rapide d'immuns complexes permet de se débarrasser des allergènes et de ™e f—it les —ntiEsgi ™onvertissent les e'e™teurs sgi sensi˜ilisés potentiellement hostiles en espè™es d9sgi f—vor—˜le ˜loqu—nt les —ntigènesF einsiD l9immun ™omplexe sgiE—ntiEsgi joue pro˜—˜lement un rôle import—nt d—ns ™ette première VH
Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab ph—se de tr—itement X en plus d9être in™—p—˜le de se lier —ux p™ε‚sD il peut se lier —ux —llergènes indésir—˜lesD en —n—logie —ux sgq spé™i(ques d9un —llergèneD et —insi ˜—l—yer les —llergènes et prévenir leur (x—tion —ux ™omplexes sgiEp™ε‚s présents sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles —insi que leur (x—tion —ux sgi mem˜r—n—ires du vy f et des ™ellules mémoiresF gette expli™—tion ™onstitue don™ une hypothèse r—tionnelle X les 4sgiE—ntiEsgi4 ™ontri˜uer—ient à l9e'et thér—peutiques des —ntiEsgi d—ns les première et se™onde sem—ines —près l— première inje™tion d9—ntiEsgiF gette neutr—lis—tion de l9—ntigène inhi˜er—it l— prise en ™h—rge @le tr—nsportA de l9—llergèneD l— réponse sgi et —insi produir—it une —tténu—tion à long terme de l— réponse —llergiqueF sl persiste né—nmoins une interrog—tion X pourquoi le tr—itement d9—nti sgi —EtEil plus d9e'et d—ns les P premières sem—ines de tr—itement ™hez les p—tients à h—ut nive—u d9sgi p—r r—pport —ux p—tients à plus ˜—s nive—u d9sgi c einsiD l9ym—lizum—˜ peut potentiellement ˜loquer les deux ph—ses de l— réponse immunoE—llergiqueD préven—nt l— sensi˜ilis—tion des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD l— li˜ér—tion des médi—teurs in)—mm—toiresD l— synthèse d9sgiD l— ™—s™—de —llergique et l9hyperré—™tivité ˜ron™hiqueF v9e'et de l9—ntiEsgi vis—nt à soul—ger les symptômes —llergiques et —sthm—tiques —insi que d9—utres p—thologies —llergiques pourr—ient être duD en p—rtieD à l— propriété qu9ont les —ntiEsgi de moduler le pro™essus in)—mm—toire ™hronique en réduis—nt le t—ux d9éosinophiles et de ™ellules sgiC @m—sto™ytesA —ussi ˜ien que les ™ellules „ et fF ƒi l9—ntiEsgi peut ™onduire à un st—de de rémissionD il peut pro˜—˜lement ™—user un shift d—ns l— ˜—l—n™e 4réponse médiée p—r les sgi4 et 4réponse nonEmédiée p—r les sgi4 et entr—iner un e'et à long termeF ‘V“ ghez un p—tientD l— génér—tion de ™ellules mémoires f produis—nt des sgi est un import—nt résult—t (n—l du pro™essus de sensi˜ilis—tion qui peut prendre quelques —nnéesF einsiD si les —ntiEsgi peuvent réguler ou éliminer les ™ellules f mémoires synthétis—nt des sgiD ™e™i peut entr—iner une profonde —tténu—tion à long terme des e'ets sur l9ét—t de sensi˜ilité —ux —llergènesF ‘V“ ƒous tr—itement —ntiEsgiD qu—nd le p—tient est exposé —ux —llergènesD ™es derniers peuvent induire d9—utres réponses immunit—iresD telle des sgqD prote™teurs ™ontre les —llergènesF gette réponse peutD petit à petitD induire un shift d—ns l— ˜—l—n™e réponse sgiEnon sgiD —idée p—r les désensi˜ilis—tions ™e qui peut entr—iner une rémission à long termeF VI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFU ! gi˜les d9—™tion de l9ym—lizum—˜ sur le mé™—nisme —llergique VP
Chapitre 6 Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab v— première eww de ˆol—ir @eustr—lieA d—te de PHHPD suivie de l9eww —ux …ƒe en PHHQF intre juin PHHQ et —vril PHHUD on estime à TQ HHH p—tientsD sou'r—nt d9—sthme —llergique modéré à sévère perE sist—nt m—l ™ontrôléD qui ont été tr—ités p—r ym—lizum—˜ d—ns le mondeF €lus de SHHH p—tients ont reçu l9ym—lizum—˜ d—ns le ™—dre des ess—is ™liniquesF v9e„… nomin—tive de ˆol—ir en pr—n™e — ™on™erné IRU p—tients de juillet PHHQ à j—nvier PHHTF v— gommisE sion européenne — délivré une —utoris—tion de mise sur le m—r™hé v—lide d—ns toute l9…nion iuropéenne pour ˆol—ir à xov—rtis iuroph—rm vimited le PS o™to˜re PHHSF ˆol—ir — o˜tenu son eww européenne le PT o™to˜re PHHS @li˜ellé plus séle™tifA —ve™ une mise à disposition d—ns le ™—dre de l9eww —u premier semestre PHHT @mise sur le m—r™hé en j—nvier PHHTAF 1 Libellé d'indication ˆol—ir est indiquéD en traitement additionnelD pour —méliorer le ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —dultes et les —doles™ents de plus de 12 ans —tteints d9asthme allergique persistant sévèreD —y—nt un test ™ut—né positif ou une ré—™tivité in vitro à un pneum—llergène per—nnuelD et quiD m—lgré un tr—itement quotidien p—r un ™orti™oïde inh—lé à forte dose et un ˜ét—EPE—goniste inh—lé à longue durée d9—™tionD présentent une rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire @†iwƒ`VH7 de l— v—leur théoriqueAD des symptômes diurnes ou des réveils no™turnes fréquentsD et des ex—™er˜—tions sévèresD multiples et do™umentées de l9—sthmeF ve tr—itement p—r ˆol—ir ne doit être envis—gé que ™hez les p—tients présent—nt un —sthme dont l— dépend—n™e —ux sgi — été ét—˜lie sur des ™ritères pro˜—ntsF ƒeuls les p—tients —y—nt un t—ux d9sgi VQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sériques tot—les ™ompris entre 30 et 700 UI/mLD un poids ™ompris entre PH et ISH ugD —y—nt des tests cutanés positifs pour les pneum—llergènes @—u minimum I test positifA et des IgE spéciques et —y—nt un poids pour lequel l— posologie — été ét—˜lie pourront être mis sous tr—itement p—r ym—lizum—˜F ‘S“ ‘TQ“ …ne limit—tion de ™e tr—itement est son ™out élevéD et il doit être réservé —ux —sthmes sévères m—l ™ontrôlés p—r les tr—itements ™l—ssiquesF v9ym—lizum—˜ s9—dministre en plus du tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lés et p—r ˜ét—EPEstimul—nts inh—lés d9—™tion prolongéeD p—r voie sousE™ut—née toutes les deux ou qu—tre sem—inesF v— rédu™tion des tr—itements ™on™omit—nts —sso™iés à des e'ets se™ond—ires potentiels est un o˜je™tif import—ntD en privE ilégi—nt l— rédu™tion des ™orti™ostéroïdes systémiques qui devr— être ré—lisée de f—çon progressive et sous surveill—n™e médi™—leF v9—rrêt ˜rut—l de l— ™orti™othér—pie systémique —près l9initi—tion du tr—itement p—r ˆol—ir n9est p—s re™omE m—ndéeF ‘UR“ ves e'ets ™liniques peuvent être —ppré™iés dès IP à 16 semaines de tr—itementF eu vu des résult—ts pu˜liésD on ne peut juger de l9e0™—™ité du tr—itement —v—nt Q mois et proposer un tr—itement initi—l d9une durée de T mois sem˜le logiqueF v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée p—r le méde™in —près IT sem—ines de tr—itement —v—nt de poursuivre les inje™tionsF v— dé™ision de poursuivre ˆol—ir se ˜—ser— sur l9o˜serv—tion d9une —mélior—tion signi(™—tive du ™ontrôle de l9—sthmeF 2 Impact et population cible yn dispose de deux sour™es permett—nt d9estimer l— prév—len™e de l9—sthme persist—nt sévère et —llergique X ! les données du g‚ihiƒ @PHHPAF ƒelon ™ette sour™eD l— prév—len™e de l9—sthme persist—nt sévère est de HDR7 d—ns l— popul—tion des IPERW —ns et de I7 d—ns l— popul—tion des SH —ns et plusD ™e quiD r—pporté à l— popul—tion fr—nç—ise @données sxih PHHRAD représente IPR HHH personnes ™hez les IPERW —ns et PHT HHH personnes ™hez les SH —ns et plusD soit un tot—l de QQH HHH personnesF ! une étude épidémiologique @étude €‚i†eƒA ré—lisée p—r le l—˜or—toire ™hez IIV pneumologues et —llergologuesF in pr—n™eD selon l9étude €‚i†eƒD on estime à IQ HHH —sthm—tiques persist—nts sévères m—l ™ontrôlésF gette étude ne peut être retenue pour l9estim—tion de l— prév—len™e de l9—sthme sévère en r—ison de ses insu0s—n™es méthodologiques @f—i˜le représent—tivité des méde™insD t—ux de réponse f—i˜le X IIV réponses sur les WSS méde™ins interrogésA et de s— nonEpu˜li™—tionF VR
Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab in ™onséquen™eD les données g‚ihiƒ seront utilisées pour estimer l— prévalence de l'asthme sévère et l9étude €‚i†eƒD en dépit de ses insu0s—n™es ser— retenue pour estimer l— proportion de patients mal contrôlésF einsiD l9étude €‚i†eƒ estime à RH7 l— proportion des —sthmes persist—nts sévères m—l ™ontrôlés p—rmi les —sthmes persist—nts sévères ™e quiD extr—polé à l— popul—tion des —sthmes sévères de l9étude g‚ihiƒD ™orrespond à IQP HHH personnesF v— p—rt des —sthmes d9origine —llergique est de UH à VH7 ™hez les —dultes @€rogr—mme d9—™tionsD de prévention et de pris en ™h—rge de l9—sthmeD PHHPEPHHSD winistère de l— solid—ritéD de l— s—nté et de l— f—milleAF v— popul—tion ™orrespond—nt —ux —sthmes —llergiques persist—nts sévères peut don™ être estimée à une four™hette de WP HHH à IHS HHH personnesF v9étude g‚ihiƒ est fondée sur des données dé™l—r—tives et présente un risque import—nt de surestim—tionF ƒous l9hypothèse que ™ette surestim—tion est de l9ordre de SH7D l— popul—tion ™orrespond—nt —ux —sthmes sévères persist—nts et —llergiques est de l9ordre de RT HHH personnesF „outefoisD selon les expertsD seuls les p—tients —y—nt un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et UHH …sGml et un poids pour lequel l— posologie — été ét—˜lie doivent être retenusF ƒur ™es ˜—sesD l— popul—tion ™i˜le de ˆyves‚ ser—it vr—isem˜l—˜lement de l9ordre de IH à PH HHH p—tientsF ‘QQ“ 3 Prescription et coût ˆol—ir est un médi™—ment ins™rit sur liste s qui —pp—rtient —ux médi™—ments d9ex™eptionF sl relève d9une pres™ription initi—le hospit—lière —nnuelleF v— pres™ription initi—le —insi que le renouvellement sont réservés —ux spé™i—listes en pneumologie ou en pédi—trieF sl est —grée —ux ™olle™tivités et est disponi˜le en villeF ve ˆol—ir est ins™rit sur l— liste des médi™—ments rem˜ours—˜les —ux —ssurés so™i—uxF sl est pris en ™h—rge à h—uteur de TS7 p—r l— sé™urité so™i—le selon l— pro™édure des médi™—ments d9ex™eption X l— pres™ription doit être ™onforme —ve™ l— (™he d9inform—tion thér—peutiqueF ves seules indi™—tions thér—peuE tiques ouvr—nt droit à l— prise en ™h—rge ou —u rem˜oursement p—r l9—ssur—n™e m—l—die sont les indi™—tions de l9eww @ty‚p n¦PUS du PV novem˜re PHHT p—ge IUVSR texte n¦PT A ve prix du ˆol—ir est de RQIDHU euros l— ˜oite de I )—™on de ISH mg C I —mpoule de solv—nt de P mlF v— dépense médi™—menteuse mensuelle d9un tr—itement p—r ˆol—ir à l— dose de QHH mg toutes les deux sem—ines @—dulte de UH ug à VH ug —ve™ un t—ux d9sgi entre QHH et RHH …sGmvA s9élève à IUPRDPVeF ille s9—joute à l— dépense du tr—itement p—r ™orti™oïde et ˜êt—EP stimul—ntF ve ™oût de tr—itement m—ximum VS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant est de I PWQDPI euros toutes les deux sem—inesF v— dose m—xim—le de QUS mg toutes les deux sem—ines doit être —dministrée en Q inje™tionsF in l9—˜sen™e d9un )—™on de US mgD Q )—™ons de ISH mg seront utilisésF ‘UQ“ gompte tenu du ™outD s— pres™ription est soumise à des ™ritères stri™ts de rem˜oursement —ve™ justi(™—tif fourni p—r un méde™in spé™i—liste en pneumologieF 4 Place dans la stratégie thérapeutique (avis de la commission de trans- parence, 4 janvier 2006, HAS) RFI ƒtr—tégie thér—peutique —u long ™ours du tr—itement de fond de l9—sthme perE sist—nt sévère selon le qsxe @qlo˜—l initi—tive for —sthm—A ve tr—itement h—˜ituel de l9—sthme persist—nt sévère ™omporte un ™orti™oïde inh—lé à forte dose —sso™ié à un tr—itement ˜ron™hodil—t—teur ™ontinu p—r ˜êt—EP —goniste de longue durée d9—™tion inh—léF in ™—s de m—uv—is ™ontrôle de l9—sthme m—lgré l— ™orti™othér—pie inh—lée forte dose —sso™iée —u ˜ét—E PE—goniste de longue durée d9—™tion inh—léD on — ™l—ssiquement re™ours à un tr—itement —dditionnel p—r ™orti™othér—pie or—le en ™ures ™ourtes ou en ™ontinuF sl devr— —lors être pro™édé à des tent—tives régulières vis—nt à en réduire le nive—u ou à l— supprimerF v— str—tégie de tr—itement p—sse p—r Q prin™ipes X IF ve tr—itement est déterminé p—r le nive—u de ™ontrôle de l9—sthme Y si l9—sthme n9est p—s ™ontrôlé on p—sse à un nive—u de tr—itement supérieurF ƒi le ™ontrôle est m—intenu pend—nt Q moisD on p—sse —u nive—u de tr—itement inférieurF vorsque le m—l—deD —tteint d9un —sthme persist—ntD n9— p—s été tr—ité —ntérieurement pour son —sthmeD on dé˜ute —u nive—u P voire QF PF ve tr—itement doit être individu—lisé pour ™h—que p—tient en fon™tion de ses ˜esoinsD de ses ™oE mor˜idités et de s— f—çon de vivreF QF yn doit toujours re™her™her l— dose minimum e0™—™e permett—nt un ™ontrôle —™™ept—˜le de l— m—l—dieF h—ns les re™omm—nd—tions PHHRD l— prise en ™h—rge de l9—sthme ét—it ˜—sée sur l— gr—vité de l9—sthmeD f—is—nt une distin™tion entre R st—des X 4—sthme intermittent4D 4—sthme léger persist—nt4D 4—sthme modéré persist—nt4 et 4—sthme gr—ve persist—nt4 Y le tr—itement d9entretien se f—is—it en fon™tion du st—deF …n ™h—ngement import—nt d—ns les re™omm—nd—tions qsxe PHHT est le f—it que l— prise en ™h—rge se ˜—se à présent sur le nive—u de ™ontrôle de l9—sthme X en fon™tion d9un ™ert—in nom˜re de p—r—mètres @symptômes VT
Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab diurnes et no™turnesD limit—tion des —™tivités journ—lièresD fon™tion pulmon—ire et utilis—tion de ˜ron™hodiE l—t—teursAD l9ét—t du p—tient est ™l—ssi(é ™omme 4™ontrôlé4D 4p—rtiellement ™ontrôlé4 ou 4non ™ontrôlé4F …ne telle ™l—ssi(™—tion re)ète le f—it que non seulement l— gr—vité de l9—'e™tionD m—is —ussi l— f—çon dont le p—tient ré—git —u tr—itementD sont des m—rqueurs import—nts de l— gr—vité de l9—sthmeF in fon™tion du nive—u de ™ontrôle de l9—sthmeD une ét—pe de tr—itement est déterminée pour ™h—que p—E tientF in ™—s de ™h—ngement d—ns le nive—u de ™ontrôle de l9—sthmeD le tr—itement est m—joré ou diminué p—r ét—pes X lorsque l9—sthme n9est p—s su0s—mment ™ontrôléD il ™onvient de p—sser à l9ét—pe suiv—nte Y lorsque l9—sthme est ˜ien ™ontrôléD on peut ess—yer de diminuer le tr—itement et de re™her™her l— plus f—i˜le dose du médi™—ment qui soit e0™—™eF Etapes 1 2 3 4 5 Éducation et Contrôle environnemental Traitement β 2-agonistes à la demande à la demande 1er choix : 1er choix : corticoïdes inhalés à Corticoïdes inhalés à dose corticoïdes faible dose moyenne ou forte Médicaments de inhalés + + l'étape 4 faible dose bêta-2-agonistes de longue durée β -2-agonistes longue d'action action + Traitements Pas de 2nd choix : anti- 2nd choix : de fond traitement leucotriènes Ajouter éventuellement : Corticoïdes oraux d'entretien corticoïdes inhalés dose moyenne ou forte ou anti-leucotriènes et/ou corticoïdes inhalés faible dose + anti-leucotriènes et/ou Anti-IgE ou théophylline longue action corticoïdes inhalés faible dose + théophylline longue action Tab. TFI ! it—pes du tr—itement en fon™tion du ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —doles™ents et les enf—nts de plus de S —ns selon qsxe PHHU RFP €l—™e de l— spé™i—lité d—ns l— str—tégie thér—peutique v9ym—lizum—˜D —nti™orps mono™lon—l —ntiEsgiD est le premier représent—nt d9une nouvelle ™l—sse ph—rm—™othér—peutique qui s9insère d—ns l— str—tégie thér—peutique ™omme tr—itement —dditionnel ™hez les p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévère lorsqu9il est d9origine —llergique et m—l ™ontrôlé p—r une ™orti™othér—pie inh—lée à forte dose et un β P E—goniste de longue durée d9—™tion inh—léF sl —pp—rtient à l9—rsen—l thér—peutique re™omm—ndé pour un nive—u S d—ns l— ™l—ssi(™—tion qsxe PHHUF v9ym—lizum—˜ est une —ltern—tive à l— ™orti™othér—pie or—leF VU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. TFI ! sndi™—tion des —ntiE sgi ™hez l9—dulte E €résent et futurD €r w—thieu wolim—rdDgongrès n—tion—l d9—sthme et d9—llergieD€oumon et inf—n™eDhe l9enf—nt à l9—dulteD m—i PHHT 5 Posologie mensuelle de Xolair selon l'AMM ves études ph—rm—™o™inétiques ont démontré qu9il n9y —v—it p—s lieu ™hez l9homme d9—juster le dos—ge ni —u sexeD ni à l— r—™eD ni à l9—ge du p—tient de plus de IP —nsF v— dose et l— fréquen™e d9—dministr—tion VV
Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab —d—ptées de ˆol—ir sont déterminées en fon™tion du t—ux initi—l d9sgi sériques tot—les @…sGmvAD mesuré —v—nt le dé˜ut du tr—itementD et du poids ™orporel @ugAF ve dos—ge est de HDHIT mgGugGsgi en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi en …sGmv —v—nt le tr—itementF sl est —dministré toutes les deux à qu—tre sem—ines p—r voie sous ™ut—néeF in fon™tion de ™es mesuresD une dose de USEQUS mg de ˆol—ir en I à Q inje™tions pourr— être né™ess—ire lors de ™h—que —dministr—tionF ves doses supérieures à ISH mg seront inje™tées en plusieurs sites ™—r on ne peut inje™ter plus de ISH mg sur le même site d9inje™tionF v— dose m—xim—le re™omm—ndée est de QUS mg d9ym—lizum—˜ toutes les deux sem—inesF ‘UQ“ v9e'et de l9ym—lizum—˜ est limité p—r son —ptitude pour une dose donnéeD à ™omplexer les sgi li˜resF he ™e f—itD une ™on™entr—tion sérique trop élevée en sgi est un o˜st—™le —u tr—itementF ves p—tients dont le t—ux initi—l d9sgi ou le poids ™orporel sont en dehors des v—leurs limites (gur—nt d—ns l— t—˜le de détermin—tion de l— dose ne doivent p—s être tr—ités p—r ˆol—irF ‘UR“ ve ˜ut du tr—itement est d9ét—˜lir l— dose d9ym—lizum—˜ su0s—nte pour réduire le nive—u d9sgi tot—les à environ PSngGmvF Tab. TFP ! „—˜le—u posologique de l9ym—lizum—˜ en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi tot—lD —d—pté d9un do™ument fourni p—r l— (rme ph—rm—™eutique xov—rtisF Explication : Administration toutes les 4 semaines ( doses ≤ 300mg), ou administration toutes les deux semaines (doses 300mg ; doses divisées en deux et administrées toutes les 2 semaines, par ex. 600 mg au total = 300 mg toutes les 2 semaines). Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines. VW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant 6 Suivi du traitement et ajustements posologiques v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée p—r le méde™in —près seize sem—ines de tr—itement —v—nt de poursuivre les inje™tionsF ‘UQ“ v— dé™ision de poursuivre ˆol—ir se ˜—ser— sur l9o˜serv—tion d9une —mélior—tion signi(™—tive du ™ontrôle de l9—sthme p—r le méde™inF gette év—lu—tion doit tenir ™ompte du hi€D des symptômes diurnes et no™turnesD du re™ours à un tr—itement de se™oursD de l— spirométrie et des ex—™er˜—tionsF sl n9existe p—s de p—r—mètre ˜iologique permett—nt un monitoring du tr—itementF ve suivi des ™onE ™entr—tions sériques en sgi n9est p—s pertinent et ne doit p—s être un m—rqueur d—ns l— surveill—n™eF in e'et les dos—ges utilisés en routine ne permettent p—s de distinguer les sgi li˜res et les sgi liées à l9ym—E lizum—˜ @et don™ ™omplexées d—ns le ˜ut d9être éliminéesA et ne peuvent p—s être utilisés pour déterminer les doses à —dministrerF ves t—ux d9sgi tot—les dosées peuvent —insi être élevés —u ™ours du tr—itement et peuvent le rester jusqu9à un —n —près l9—rrêt du tr—itementF €—r ™onséquentD un nouve—u dos—ge du t—ux d9sgi —u ™ours de tr—itement p—r ˆol—ir ne peut être utilisé pour déterminer les doses à —dministrerF eprès une interruption de tr—itement de moins d9un —nD l— dose à —dministrer ser— déterminée sur l— ˜—se du t—ux d9sgi sériques mesuré lors de l— détermin—tion de l— dose initi—leF ƒi le tr—itement p—r ˆol—ir — été interrompu pend—nt un —n ou plusD un nouve—u dos—ge du t—ux d9sgi sériques tot—les pourr— être ré—lisé pour déterminer l— dose à —dministrerF gepend—ntD un —justement de dose est né™ess—ire lors de v—ri—tions signi(™—tives du poids du p—tientF h—ns ™e ™—sD on utiliser— les v—leurs d9sgi —v—nt tr—itement et l— nouvelle v—leur du poids pour re™—l™uler l— doseF ‘UR“ ‘TQ“ v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée —près qu—tre mois de tr—itement —v—nt de dé™ider s— poursuiteF …n —n —près l9—rrêt du tr—itement p—r ˆol—irD on —ssiste à un retour des t—ux d9sgi ™ir™ul—ntes —u nive—u préEthér—peutique élevé —insi qu9—u retour des symptômes —sso™iésD s—ns e'et re˜ond —près le sevr—ge du médi™—mentF v— né™essité d9une inje™tion @toutes les R voire toutes les deux sem—ines d—ns les deux ˜r—s en même temps 3A et le ™oût élevé d9un tel tr—itement ™onstituent des limit—tions de son utilis—tion l—rgeF ƒeuls les p—tients les plus sévèrement —tteints et m—l équili˜rés p—r un tr—itement usuel —™™epteront un tr—itement inje™t—˜le répétéF ‘UR“ WH
Chapitre 7 Présentation galénique de Xolair R Fig. UFI ! €résent—tion g—lénique de ˆol—ir 1 Composition et reconstitution du produit ˆol—ir ISH mg poudre et solv—nt pour solution inje™t—˜le est présenté d—ns un )—™on à us—ge unique et ne ™ontient p—s de ™onserv—teur —ntiE˜—™térienF sl est réservé uniquement à l9—dministr—tion p—r voie sousE™ut—néeF ve médi™—ment devr— être —dministré p—r un professionnel de s—ntéF sl se présente sous l— forme d9une poudre @lyophilisée de ™ouleur ˜l—n™ ™—sséA et d9un solv—nt pour solution inje™t—˜le X un )—™on de poudre en verre tr—nsp—rent in™olore et une —mpoule en verre tr—nsp—rent in™olore ™onten—nt P mv d9e—u pour prép—r—tion inje™t—˜leF …n )—™on ™ontient ISH mg d9ym—lizum—˜F eprès re™onstitutionD le )—™on ™ontient IPS mgGmv d9ym—lE izum—˜ @ISH mg d—ns IDP mvAF ves ex™ipients de l— poudre sont le s—™™h—roseD l9histidineD le ™hlorhydr—te d9histidine monohydr—téD WI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant le polysor˜—te PHF v— re™onstitution de ™e produit est très déli™—teF sl f—ut h—˜ituellement IS à PH minutes pour dissoudre tot—lement le produit lyophiliséF v— re™onstitution p—sse p—r l9inje™tion de l9e—u €€s fournie d—ns le )—™on ™onten—nt l— poudreD d—ns des ™onditions —septiques st—nd—rdsF „out en m—inten—nt ˜ien droit le )—™onD il ™onvient d9—giter énergiquement p—r rot—tions pend—nt I minuteF €uis il est pré™onisé d9—giter dou™ement le )—™on p—r rot—tion pend—nt S à IH se™ondes environ toutes les S minutes —(n de dissoudre les résidus solides éventuels et ™e jusqu9à ™e qu9il n9y —it plus de p—rti™ules visi˜les gél—tineuses d—ns l— solution @PH minutesAF ve produit re™onstitué doit être limpide ou légèrement op—que Y il peut se former quelques petites ˜ulles ou un peu de mousse à proximité du ˜ord du )—™onF sl ne doit p—s être utilisé en présen™e de p—rti™ulesF ge produit est très visqueux Y l9inje™tion sousE™ut—née en est déli™—te et p—rfois douloureuseF ille peut prendre S à IH se™ondesF ves inje™tions sont ré—lisées d—ns l— région deltoïde du ˜r—sF in ™—s d9impossi˜ilité elles pourront être ré—lisées d—ns l— ™uisseF ve )—™on délivre IDP mv @soit ISH mgA de ˆol—irF €our une dose de USmgD prélever HDT mv à l9—ide de l— seringue et jeter le reste de l— solutionF „out produit non utilisé ou dé™het doit être éliminé ™onformément à l— réglement—tion en vigueurF ‘UR“ Fig. UFP ! €rep—r—tion —nd edministr—tion e guide for he—lth™—re profession—lsD xov—rtis 2 Conservation v— durée de ™onserv—tion est de R —nsF xon re™onstituéD le produit se ™onserve d—ns son em˜—ll—ge d9origine —u réfrigér—teur entre P¦g et V¦g et ne doit p—s être ™ongeléF h9un point de vue mi™roE˜iologiqueD le produit doit être utilisé immédi—tement —près re™onstitutionF ƒ9il n9est p—s utilisé immédi—tementD les durées et les ™onditions de ™onserv—tion —v—nt utilis—tion relèvent de WP
Présentation galénique de Xolair R l— respons—˜ilité de l9utilis—teur et ne devront norm—lement p—s dép—sser V heures à une tempér—ture de P¦g à V¦g et R heures à QH¦gF ‘UR“ 3 Incompatibilités ge médi™—ment ne doit p—s être mél—ngé —ve™ d9—utres médi™—mentsF ‘UR“ WQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant WR
Chapitre 8 Sécurité d'emploi et durée du traitement 1 Interactions médicamenteuses ves enzymes du ™yto™hrome €RSHD les pompes à e1ux et les mé™—nismes liés à l— (x—tion protéique n9interviennent p—s d—ns l9élimin—tion de l9ym—lizum—˜ Y le risque d9inter—™tions médi™—menteuses est don™ f—i˜leF eu™une étude d9inter—™tion —ve™ les médi™—ments ou les v—™™ins n9— été e'e™tuée —ve™ ˆol—irF sl n9est p—s —ttendu de risque d9inter—™tions ph—rm—™ologiques —ve™ les médi™—ments h—˜ituellement pres™rits d—ns le tr—itement de l9—sthmeF vors des études ™liniquesD ˆol—ir — été fréquemment utilisé en —sso™i—tion —ve™ des ™orti™oïdes inh—lés et or—uxD des ˜ét—E—gonistes inh—lés à ™ourte durée d9—™tion et à longue durée d9—™E tionD des —ntiEleu™otriènesD l— théophylline et des —ntihist—miniques or—uxF sl n9— p—s été mis en éviden™e de modi(™—tion de l— tolér—n™e de ˆol—ir en ™—s d9—dministr—tion de ™es médi™—ments —ntiE—sthm—tiques d9utilis—tion ™our—nteF yn dispose de données limitées sur l9utilis—tion de ˆol—ir en —sso™i—tion —ve™ une immunothér—pie spé™i(que @désensi˜ilis—tionAF v9e0™—™ité du tr—itement p—r ˆol—ir —dministré en —sso™iE —tion —ve™ une immunothér—pie spé™i(que n9— p—s été ét—˜lieF ves données —™tuelles suggèrent qu9—u™un —justement de l— dose de ˆol—ir n9est né™ess—ire ™hez les p—tients en ™ours de désensi˜ilis—tionF vors des études ™liniquesD on — r—pporté RS ™—s de grossesse qui ont tous ™onduit à l9interruption des ess—is ™hez ™es femmesF €—rmi ™es ™—s r—pportésD PU f—is—ient p—rti du groupe tr—ité p—r l9ym—lizum—˜D et IV du groupe pl—™e˜oF ves PU femmes du groupe tr—ité ont ete suivie tout —u long de leur grossesseD et p—rmi ellesD IU ont été jusqu9à termeD R ont volont—irement —vorté et T ont ™onnu un —vortement spont—néF ges données ne peuvent ™epend—nt être utilisées en vue d9une éventuelle —ppli™—tion du tr—itement ™hez l— femme en™einteF in rev—n™heD une étude d9o˜serv—tion sur l9utilis—tion et l— tolér—n™e de l9ym—lizum—˜ ™hez l— femme en™einte est en ™ours X étude iˆ€ig„F ‘TI“ gontreEindi™—tions X rypersensi˜ilité à l— su˜st—n™e —™tive ou à l9un des ex™ipientsD grossesseD —ll—iteE WS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant mentF ‘UR“ 2 Tolérance de l'Omalizumab PFI ‚é—™tions de l9org—nisme ™ontre ™et —nti™orps exogène in théorieD ™omme tous les —nti™orps mono™lon—ux hum—nisésD l9ym—lizum—˜ pourr—it induire l— form—tion d9—nti™orps dirigés ™ontre les ™ompos—nts murins de ™e médi™—mentF gepend—ntD l— m—jorité des ré—™tions de ™e type o˜servées le sont ™ontre l— région p™ des —nti™orps quiD d—ns le ™—s de l9ym—lizum—˜D est entièrement hum—ineF v9ym—lizum—˜ est un —nti™orps mono™lon—l murin hum—nisé à WS7 permett—nt —insi d9éviter le développement de ré—™tions immunit—ires visEàEvis d9—ntigènes d9origine murine ™hez les sujets tr—itésF ghez le singeD des —nti™orps dirigés ™ontre l9ym—lizum—˜ ont été déte™tés ™hez ™ert—ins sujets —près —dmiE nistr—tions sousE™ut—nées réitéréesF sl n9— toutefois p—s été o˜servé de toxi™ité —pp—rente telle une m—l—die à ™omplexes immuns ou une toxi™ité dépend—nte du ™omplémentF €—rmi les données ™olle™tées à p—rtir de tous les ess—is ™liniques e'e™tués jusqu9à présent ™hez l'hommeD —u™un ™—s de form—tion d9—nti™orps —ntiErhuwe˜EiPS ni de dépôt rén—l ou d—ns d9—utres tissus des ™omE plexes sgiE—ntiEsgi n9— été noté ™hez les p—tients —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ en sousE™ut—né ou intr—veineux Y ™epend—ntD un ™—s — été dé™rit ™hez un p—tient —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ sous forme —érosolF ge™i éliminé l— survenue de phénomènes d9é™h—ppement thér—peutiqueF ‘TQ“ ‘IH“ ‘SQ“ ‘UR“ in rev—n™heD lors des ess—is fournisseursD on — reporté l— déte™tion de ˜—s titres d9—ntiEym—lizum—˜ ™hez un p—tient sur les I UPQ p—tients tr—itésF gepend—ntD les investig—teurs n9ont p—s o˜servé l— preuve de ré—™tions qui ser—ient ™onsidérées ™omme m—nifest—tions de l— pré™ipit—tion de ™omplexes ou l9—™tiv—tion du ™omplémentF ‘SR“ ve ˜ut de l9ym—lizum—˜ est de ˜loquer les sgi sur l— mem˜r—ne des vy et de ™—pturer les sgi li˜res du sérum Y l9o˜je™tif est —tteint —ve™ qu—siment p—s de risque de ™ho™ —n—phyl—™tiqueF eu ™ours des ess—is ™liniquesD on — reporté HDI7 d9—n—phyl—xieD soit ™hez Q p—tients p—rmi les QSHUF PFP i'ets indésir—˜les ƒes e'ets immunoEdépreseurs ™onduisent à s9interroger qu—nt à un risque —™™ru d9infe™tions et de ™—n™ersF v9ym—lizum—˜ est de n—ture murine ™e qui l—isse prévoir l— survenue de réactions d'hypersen- WT
Sécurité d'emploi et durée du traitement sibilitéF yr on ne retrouve p—s lors des ess—is d9sgq —ntiEym—lizum—˜D norm—lement retrouvées lors de phénomène d9hypersensi˜ilitéD ™e qui implique que les di'érentes ré—™tions o˜servées ser—ient liées à l— formul—tion du produit @visqueuxD di0™ile à inje™terA et à ses ex™ipients plus ou moins ˜ien tolérésF in e'et on o˜serve une in™iden™e d9e'et indésir—˜les identique entre les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o @étude IA X UPDP7 ™ontre USDS7 sous pl—™e˜oF€—rmi les e'ets les plus ™our—mment retrouvés on peut ™iter des infe™tions respir—toires ˜—sses —insi que des n—soph—ryngitesF v9in™iden™e des e'ets indésir—˜les gr—ves r—pportés — été de R7D s—ns di'éren™e st—tistiquement signi(™—tive entre les groupes tr—ités p—r ym—lizum—˜ et ™eux tr—ités p—r pl—™e˜oF ves seules di'éren™es en terme d9in™iden™e des e'ets indésir—˜les entre les groupes tr—ités et les groupes pl—™e˜o ont été o˜servées à propos de ré—™tions suspe™tées d9être en r—pport —ve™ les ™onditions di0™iles d9—dministr—tion X RDW7 pour le groupe ym—lizum—˜ ™ontre IDU7 pour le groupe pl—™e˜oF …ne —n—lyse suggère que ™es ré—™tions ser—ient dues à l'excipient Polysorbate plus qu9à l— molé™ule ym—E lizum—˜ elleEmêmeD ™ette —n—lyse ne report—nt p—s d9—ntiE™orps —ntiEym—lizum—˜ m—is un t—ux élevé de trypt—se ™ir™ul—nte qui pourr—it suggérer l— li˜ér—tion de médi—teurs p—r des m—sto™ytesF ‘TQ“ ve pro(l d9e'ets indésir—˜les de l9ym—lizum—˜ est dominé p—r les ré—™tions d9hypersensi˜ilité à ™ourt termeD p—rfois gr—ves X —ngioE÷dèmesD ÷dèmes l—ryngésF ve plus o˜servé est le mal de tête X —'e™t—nt I à IH7 des p—tientsF ves réactions au site d'injection @douleurD gon)ementD érythèmeD prurit —u point d9inje™tionD ÷dèmeD in)—mm—tion lo™—leA sont fréquentesD les ré—™tions les plus sévères ét—nt o˜servées ™hez les sujets re™ev—nt l9ym—lizum—˜F h—ns l9étude sxxy†e„iD on — o˜servé des ré—™tions lo™—les —u site d9inje™tion ™hez SDQ7 des sujets tr—ités p—r ym—lizum—˜ ™ontre IDQ7 d—ns le groupe pl—™e˜oF v— plup—rt de ™es ré—™tions survient d—ns l9heure suiv—nt l9inje™tionD se résout d—ns les V jours et devient génér—lement moins import—nte —ve™ les —dministr—tions ultérieuresF ‘SR“ ‘RI“ he r—res ™—s de réactions anaphylactiquesD d9urticaires et d9angio-÷dèmes ont été r—pportés —près l9inje™tionD justi(—nt son —dministr—tion p—r un professionnel de s—ntéF ves r—res ré—™tions reportées sont survenues d—ns les premières QH minutes suiv—nt l9—dministr—tionD pré™édées p—r de l9urti™—ire et Gou ÷dème de l— l—ngueF sl est —insi re™omm—ndé de g—rder les p—tients sous o˜serv—tions —près l9—dministr—tion de ™e produitF ‘SR“ ‘UR“ ‘RI“ ‘TI“ vors des ess—is ™liniquesD il — été o˜servé un déséquili˜re du nom˜re de cancers d—ns le groupe tr—ité p—r ˆol—ir p—r r—pport —u groupe ™ontrôleF ves ™—s o˜servés ont été peu fréquents @`IGIHHAF h—ns les études ™ontrôléesD il — été o˜servé une di'éren™e non signi(™—tive du nom˜re de néopl—sies sous ym—lizum—˜ @PS ™—s sur SHIS sujets tr—ités soit HDS7 A p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @S sur PVSR soit HDIV7AF „ous types de ™—n™ers et des dél—is très v—ri—˜les d9—pp—rition de ™es tumeurs ont été dé™ritsF ƒelon des ™omités d9experts indépend—ntsD ™es néopl—sies ne sont p—s —ttri˜u—˜les —u tr—itement p—r ym—lizum—˜F v— diversité des WU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant types de ™—n™ers o˜servésD l— durée d9exposition rel—tivement ™ourte et les ™—r—™téristiques ™liniques de ™h—que ™—s rendent impro˜—˜le une rel—tion de ™—use à e'etF ve t—ux d9in™iden™e glo˜—le de ™—n™ers o˜servé d—ns le progr—mme d9ess—is ™liniques de ˆol—ir — été ™omp—r—˜le à ™elui r—pporté d—ns l— popul—tion génér—leF sl n9— p—s été ét—˜li de rel—tion entre l9in™iden™e de survenue de ™—n™ers et les sgiF ‘SR“ ‘UR“ ‘TI“ v— possi˜ilité d9infections parasitaires est ™onsidérée ™omme r—re —ve™ une fréquen™e inférieure à I sur IHHH p—tients qui sont tr—ités p—r ™e produitF ves sgi sont impliquées d—ns l— réponse immunologique à ™ert—ines infest—tions p—r les helminthes etD p—r son mé™—nisme d9—™tionD l9ym—lizum—˜ pourr—it inE terférer d—ns l— prote™tion ™ontre ™ert—ins p—r—sitesF ghez des p—tients viv—nt d—ns une zone d9endémie p—r—sit—ire @frésilA et exposés de f—çon ™hronique —u risque d cinfest—tion p—r les helminthesD un ess—i ™ontrôlé ™ontre pl—™e˜o — montré une légère —ugment—tion du t—ux d9infest—tion d—ns le groupe tr—ité p—r ym—lizum—˜D s—ns que soit mise en éviden™e de modi(™—tion de l9évolutionD de l— sévéritéD ni de l— réponse —u tr—itementF ve t—ux d9infest—tion p—r les helminthes —u ™ours du progr—mme ™liniqueD qui n9— p—s été ™onçu pour déte™ter ™e type de risqueD — été inférieur à I pour IHHH p—tientsF qlo˜—lementD on n9— p—s noté d9—ugment—tion d9in™iden™e de p—r—sitose Y né—nmoinsD l— pruden™e est re™omm—ndée ™hez les p—E tients exposés —u risque d9infest—tion p—r les helminthesD not—mment en ™—s de séjour en zone d9endémieF ƒi les p—tients ne répondent p—s —u tr—itement —ntiEhelminthique re™omm—ndéD l9—rrêt de ˆol—ir devr— être envis—géF he plus —mples données ™on™ern—nt les p—r—sites sont né™ess—ires pour ét—˜lir le pro(l de sé™urité de l9ym—lizum—˜ à long termeF ‘SQ“ ‘TI“ ‘TT“ ‘UR“ ghez le singe tr—ité à très fortes doses @j—m—is év—luées ™hez l9hommeA on — o˜servé une ™hute réversi˜le et dose dépend—nte du nom˜re de plaquettes ™ir™ul—ntesF ves jeunes singes sont plus sensi˜les que les —dultes et ™et e'et sem˜le être lié —ux t—ux ™ir™ul—nts d9ym—lizum—˜ li˜re et non —ux ™omplexes immuns ™ir™ul—ntsF sl n9y — p—s d9—rgument à ™e jour pour une indu™tion de throm˜opénie p—r l9ym—lE izum—˜ d—ns les ess—is ™ontrôlés depuis l— mise sur le m—r™hé de l9ym—lizum—˜ —ux it—tsE…nisF vors des ess—is ™liniquesD peu de p—tients ont présenté un nom˜re de pl—quettes inférieur à l— limite inférieure de l— norm—le du l—˜or—toireF sl n9— p—s été o˜servé de diminution persist—nte des pl—quettes ™hez l9hommeD ™omme il —v—it été o˜servé ™hez les prim—tes non hum—ins même si des ™—s de throm˜opénie idiop—thique ont été r—pportés —près s— mise sur le m—r™héF ‘UR“ ‘S“ ‘TI“ PFQ ƒurdos—ge eu™un ™—s de surdos—ge n9— été r—pportéF v— dose m—xim—le tolérée de ˆol—ir n9— p—s été ét—˜lieF hes doses intr—veineuses uniques —ll—nt jusqu9à RHHHmg ont été —dministrées à des p—tients s—ns m—nifest—tion de toxi™ité doseElimit—nteF v— dose ™umulée l— plus élevée —dministrée à des p—tients — été de RR HHH mg sur une période de PH sem—ines et ™ette dose n9— entr—iné —u™un e'et indésir—˜le —iguF ‘UR“ WV
Sécurité d'emploi et durée du traitement PFR ƒuivi postEeww de tolér—n™e €lus de 7 500 patients ont p—rti™ipé —ux ess—is ™liniquesD l— plup—rt —tteints d9un —sthme —llergique sévèreF €lus de 5300 patients ont été tr—ités p—r ym—lizum—˜ —u ™ours des ess—is ™liniquesF ves fréquen™es des événements indésir—˜les et des —nom—lies ˜iologiques ont été simil—ires ™hez les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ et d—ns les groupes ™ontrôlesF ves données de tolér—n™e ont montré que l9ym—lizum—˜ — été très ˜ien toléré p—r l— m—jorité des p—tientsD les e'ets indésir—˜les les plus fréquemment r—pportés ét—nt des ré—™tions —u site d9inje™tion et des ™éph—léesF ‘UR“ ves données issues de trois l—rges études de tolér—n™eD sur plus d9un —n voire plus de R —ns et in™lu—nt plus de USHH p—tients soufr—nt d9—sthmeD ont démontré un pro(l de tolér—n™e et de sé™urité f—vor—˜le à l9ym—lizum—˜F e long termeD une —ugment—tion de l— fréquen™e des ™—n™ers ne peut être ex™lueF ve pl—n de gestion du risque v—lidé p—r l9iwie fournir— des données à long termeF ‘PS“ ‘TI“ v— Food and Drug administration — m—intenu son —utoris—tion à l— poursuite des études ™liniques —ve™ l9ym—lizum—˜ sur le territoire —méri™—in et — —utorisé s— ™ommer™i—lis—tion en PHHQF yn estime à 57 300 patients tr—ités —ux it—tsE…nis entre juin 2003 et décembre 2006F …ne surveill—n™e —ttentive n9— p—s mis en éviden™e une in™iden™e —norm—lement élevée de ™—n™ers ™hez ™es p—tientsF v9expérien™e postE eww de tolér—n™e est ˜onne X p—s de modi(™—tion du pro(l de tolér—n™e @en p—rti™ulier p—s d9—ugment—tion des t—ux de ™—n™er et les ré—™tions d9hypersensi˜ilité restent r—resAF ves études postEm—rketing ont identi(é des phénomènes d9—n—phyl—xieD estimés à HDP7 des p—tients tr—ités @IPR ™—s sur les SU QHH p—tients tr—itésAD qui ont f—it l9o˜jet d9une —lerte à l— phe en PHHUF v— plup—rt de ™es ré—™tions sont survenues d—ns les P heures suiv—nt l9inje™tion d9ym—lizum—˜ et —près l— premièreD l— se™onde ou l— troisième inje™tionF sl — don™ été re™omm—ndé —ux ™lini™iens qui —dministrent l9ym—lizum—˜ d9être prép—rés et équipés pour l9identi(™—tion et le tr—itement de l9—n—phyl—xie qui peut survenirD de surveiller les p—tients pend—nt une période —ppropriée suiv—nt l9inje™tion et de les informer sur les risques de l9—n—phyl—xie et de ses signes pré™urseurs —(n de tr—iter si ˜esoin @phe PHHUAF …n étude vis—nt à év—luer l— sé™urité à long terme sur S —ns du ˆol—ir ™hez des p—tients de plus de IP —ns et not—mment le risque de développement de ™—n™ers à long terme sous ™e tr—itement est —™tuellement en ™ours X étude iˆgivƒ @ipidemiologi™—l ƒtudy of ˆol—ir iv—lu—ting glini™—l i'e™tiveness —nd vongE „erm ƒ—fety in €—tients with moder—teEtoEsevere esthm—AF sl s9—git d9une étude d9o˜serv—tion ré—lisée sur SHTU p—tients tr—ités p—r ˆol—ir et environ PSHH p—tients d9un groupe ™ontrôleF ves résult—ts (n—ux de l9étude iˆgivƒ ne sont p—s —ttendus —v—nt PHIPF WW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IT juillet PHHW X €remière ™ommuni™—tion —u sujet d9une révision de sé™urité en ™ours de l9ym—lizum—˜D l— phe met en g—rde ™ontre les trou˜les ™—rdiov—s™ul—ires sous ˆol—ir hes résult—ts intermédi—ires de l9étude en cours EXCELS indiquent une 4—ugment—tion disproE portionnée4 des trou˜les ™—rdiov—s™ul—ires et ™ere˜rov—s™ul—ires ™hez les p—tients tr—ités pour un —sthme —llergique sévère p—r r—pport —ux p—tients du groupe de ™ontrôleF ges résult—ts intermédi—ires tirés d9iˆE givƒ ont été —nnon™és le IT juillet sur le site de l— phe @—gen™e —méri™—ine de sé™urité s—nit—ire et du médi™—ment AF €our l9inst—ntD p—rmi les résult—ts ™onnusD on peut ™iter une —mélior—tion du ™ontrôle de l9—sthme pour moins de SH7 des p—tients @RS7AF hes données provisoires suggèrent une —ugment—tion disproportionnée de survenue de p—thologies ™—rE di—ques is™hémiquesD d9—rythmiesD de ™—rdiomyop—thies et de f—i˜lesses ™—rdi—quesD d9hypertension pulE mon—ireD de désordres ™ere˜rov—s™ul—ires et de survenue de throm˜oem˜olieD d9em˜olie et de thromE ˜ophlé˜ite ™hez les p—tients tr—ités p—r le ˆol—ir p—r r—pport —u groupe ™ontrôleF ve phe n9— tiré —u™une ™on™lusion de ™es données etD en —ttend—nt les résult—ts ™omplets d9iˆgivƒD se limite à ™ette —lerteD invit—nt p—tients et méde™ins à être vigil—nt qu—nt —ux e'ets indésir—˜les et à les sign—lerF ve phe év—lue ™es données provisoires sur les ™onditions de sé™urité et ne re™omm—nde —u™une modi(™—tion d—ns l— pres™ription du ˆol—ir ni ne ™onseille à ™e jour —ux p—tients de stopper leur tr—itementF v9—gen™e tr—v—ille —ve™ qenente™h —(n d9o˜tenir de plus —mples inform—tions et ™ontinuer— de re™onsidérer les points positifs et les limites de ™es résult—ts provisoiresF v9—gen™e ™ommuniquer— toute nouvelle donnée qu—nd l9—n—lyse de ™es données provisoires ser— ™omplèteF IHH
Chapitre 9 Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé in m—rs PHHWD on estime à environ Q UHH le nom˜re de p—tients sous tr—itement p—r ˆol—ir en pr—n™eF ‘SW“ v9ym—lizum—˜ — ré™emment été év—lué d—ns le tr—itement des m—l—dies —llergiques y ™ompris l9—sthme m—is ™9est d—ns le tr—itement de l9—sthme sévère que le ˜éné(™e —pp—r—it le plus m—rquéF v9ym—lizum—˜ —méliore ég—lement l9e0™—™ité et l— tolér—n™e de l9immunothér—pieF v— première étude ™linique @g—s—l 8 elA pu˜liée en IWWU port—it sur l9év—lu—tion de l9ym—lizum—˜ d—ns l— rhinite —llergique à l9—m˜roisie m—is les doses utilisées et l— durée de tr—itement @moins de trois moisA ne permett—ient p—s d9enregistrer une —mélior—tion signi(™—tive des symptômesF …n tr—v—il simil—ireD ™onduit d—ns l— rhinite —llergique per—nnuelle —ux —™—riens @ghewinsky 8 elA en PHHQD montr—it une ˜onne tolér—n™e de ™e médi™—ment et une —mélior—tion des symptômes et de l— qu—lité de vieF xé—nmoinsD l9utilis—tion de ™ette mod—lité de tr—itement ™omplexe et ™outeux d—ns une —'e™tion ˜énigne ™omme l— rhinite —pp—r—iss—it disproportionnéeF v9intérêt s9est ensuite porté plus logiquement sur l— prise en ™h—rge de l9—sthmeD et en p—rti™ulier de l9—sthme modéré à sévèreF ƒept ess—is ont év—lué l— rédu™tion du nom˜re d9ex—™er˜—tions —sthm—tiques sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ @RQHV p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère persist—ntAF h—ns ™inq d9entre euxD l9ym—lizum—˜ ét—it comparé au placeboD —lors que les deux études rest—ntes —n—lyE s—ient l9ajout de l'Omalizumab au traitement de référenceF …n tot—l de R QHV p—tients ont p—rti™ipé à ™es étudesD dont P SII ont reçu l9ym—lizum—˜ et dont WQ7 sou'rent d9—sthme persist—nt sévère selon l— ™l—ssi(™—tion du qsxe PHHPF ‘S“ ˆol—ir — été étudié ™hez des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique —u ™ours de cinq études principales IHI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant versus placebo port—nt sur P PWW p—tients âgés de IP à UW —nsD dont l9étude sxxy†e„i de RVP p—E tients sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère non ™ontrôlé p—r les tr—itements ™onventionnelsF ves e'ets de ˆol—ir ont été ™omp—rés à ™eux d9un pl—™e˜o X ils ont tous deux été —dministrés en plus du tr—itement exist—nt du p—tientF ves prin™ip—ux ™ritères d9e0™—™ité ét—ient le nom˜re d9ex—™er˜—tions et le nom˜re de p—tients —y—nt sou'ert d9ex—™er˜—tions —sthm—tiformesD l— qu—lité de vie du p—tient @év—luée grâ™e à des questionn—ires st—nd—rdsA et l— rédu™tion de l— qu—ntité de ™orti™ostéroïdes inh—lés né™ess—ires —u p—tientF ‘S“ ‘IQ“ ‘TU“ …ne seule étude pivot @r—ndomiséeD en dou˜le —veugleD multi™entriqueA — été ré—lisée ™hez des p—tients ™orrespond—nt à l9indi™—tion v—lidéeF g9est l9étude sxxy†e„iF 1 Étude numéro 1 : L'étude INNOVATE gette étude ™onstitue l9ess—i prin™ip—l pour l9o˜tention de l9eww européenneF v9ecacité et la tolérance de Xolair ont été démontrées d—ns l9étude INNOVATE pu˜liée en 2004 @sxvestig—tiox of ym—lizum—˜ in se†ere esthm— „ri—tmentA sur PV sem—inesD en dou˜le —veugleD ™ontrôlée ™ontre pl—™e˜oD ™onduite ™hez RIW p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévèreD âgés de IP à UW —nsD —y—nt une rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire @†iwƒ RHEVH7 des v—leurs préditesD réversi˜ilité du †iwƒ IP7 QH min —près —dministr—tion de ƒ—l˜ut—molAD un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et UHH …sGml —ve™ test ™ut—né positif à —u moins un —llergène per—nnuelD et dont les symptômes de l9—sthme ét—ient m—l ™ontrôlés en dépit d9une ™orti™othér—pie inh—lée à fortes doses plus un ˜ét—EPE—goniste à longue durée d9—™tion @thér—pie de nive—u R qsxeAF ˆol—ir ou un pl—™e˜o — été —dministré p—r voie sousE™ut—née en —ddition à un tr—itement p—r plus de IHHH µg de dipropion—te de ˜e™lométh—sone plus un ˜ét—EPE—goniste à longue durée d9—™tionF ves tr—itements de fond p—r ™orti™oïde or—lD théophylline et —ntiEleu™otriènes ét—ient —utorisésF ‘RI“ ves ™ritères d9év—lu—tion ét—ient X • l— diminution de l— fréquen™e des exacerbations de l9—sthme @prin™ip—l ™ritèreA • l— rédu™tion des exacerbations sévères @rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire à moins de TH7 de l— meilleure fon™tion pulmon—ire individuelle et né™essité d9une ™orti™othér—pie systémiqueA • l— rédu™tion des consultations d'urgence dues à l9—sthmeD l9—mélior—tion de l9év—lu—tion glo˜—le p—r le méde™in de l9e0™—™ité du tr—itementD de l— qualité de vie liée à l9—sthmeD des symptômes de l9—sthme et de l— fon™tion pulmon—ireF IHP
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé IFI gritère de jugement prin™ip—l sl f—ut noter que m—lgré le tir—ge —u sortD les deux groupes @ym—lizum—˜ ™ontre pl—™e˜oA n9ét—ient p—s simil—ires lors de l9in™lusionD le nom˜re d9ex—™er˜—tions —ntérieures ét—nt plus élevé d—ns le groupe ym—lizum—˜F ‘UQ“ Amendements apportés au protocole : En raison de la diérence constatée, a posteriori, de gravité entre les deux groupes Oma- lizumab et placebo, une analyse selon le modèle de régression de Poisson avec ajustement sur le taux d'exacerbations au cours des 14 mois précédant l'inclusion a été eectuée pour l'analyse du critère principal, en plus de l'ajustement prenant en compte le schéma d'ad- ministration, les centres regroupés par pays et le traitement anti-asthmatique préalable. Un total de 482 patients avait été initialement inclus dans l'étude. L'analyse des résultats a porté sur la population en intention de traiter incluse après l'amendement du protocole le plus important (soit 419 patients) qui a modié les critères d'inclusion : modication, suite à l'actualisation du GINA en 2002, du niveau de dose de corticoïde inhalé justiant le classement des patients au stade persistant sévère. v9—n—lyse sans ajustement @on ne tient p—s ™ompte de ™ette nonEsimilitude des groupesA sur le t—ux d9ex—™er˜—tions —v—nt tr—itement n9— p—s montré de di'éren™e signi(™—tive entre les tr—itements @HDUR ex—™er˜—tionGp—tient sous ym—lizum—˜ versus HDWP sous pl—™e˜oAF eprès ajustement des v—leurs en fon™tion de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions à l9entrée d—ns l9étudeD le t—ux d9exacerbations cliniquement signicatives @—ggr—v—tion de l9—sthme né™essit—nt le re™ours à une ™orti™othér—pie p—r voie or—le ou intr—veineuseA —u ™ours des PV sem—ines de tr—itement — été signi(™—tiveE ment plus f—i˜le sous ym—lizum—˜ que sous pl—™e˜o @HDTV ex—™er˜—tionGp—tient sous ym—lizum—˜ versus HDWI sous pl—™e˜o soit une di'éren™e de HDPQ ex—™er˜—tionGp—tientAF gette di'éren™eD ™orrespond—nt à I ex—™er˜—tion évitée tous les P —nsD est ™liniquement pertinenteF ‘QQ“ IFP gritères de jugement se™ond—ires ve t—ux d9exacerbations sévères de l9—sthme p—r p—tient — été signi(™—tivement réduits —u ™ours des PV sem—ines d—ns le groupe ym—lizum—˜ p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @HDPR versus HDRV ex—™erE ˜—tionGp—tient soit une di'éren™e de HDPR ex—™er˜—tionGp—tientAF …ne rédu™tion st—tistiquement signi- cative — été o˜tenue sur le t—ux d9ex—™er˜—tions sévères dé(nies p—r un hi€ ou un †iwƒ ` TH7 des meilleures v—leurs personnelles @EHDPR ex—™er˜—tion sévèreGp—tientD soit une ex—™er˜—tion sévère évitée tous les deux —nsA et sur le nom˜re de re™ours —ux soins en urgen™e @EHDPT re™oursGp—tientAF IHQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ve DEP matinal — été —mélioré p—r r—pport —u pl—™e˜o de f—çon signi(™—tiveD m—is non ™liniquement pertinenteD —ve™ une di'éren™e de II vGmin en f—veur de l9ym—lizum—˜ en (n d9étudeF ve VEMS — été signi(™—tivement —mélioré p—r r—pport —u pl—™e˜o X IWH ml sous ym—lizum—˜ versus WT ml sous pl—™e˜oF gette di'éren™e entre les groupes @WR mlA n9est p—s ™liniquement pertinenteF gepend—ntD le pour™ent—ge de p—tients —y—nt —mélioré le †iwƒ de plus de PHH ml — été plus import—nt sous ym—lizum—˜ @PV7 vs IQDV7AF ves —mélior—tions o˜servées p—r r—pport —u pl—™e˜o sur le hi€ et le †iwƒD ˜ien que st—tistiquement signi(™—tivesD ne sont p—s ™liniquement pertinentes @CII vGmin pour le hi€ du m—tin et CWR ml sur le †iwƒAF ve nom˜re tot—l des re™ours —ux soins d'urgence — été signi(™—tivement plus f—i˜le d—ns le groupe ym—lizum—˜ que d—ns le groupe pl—™e˜o @HDPR re™ours —ux soins d9urgen™eGp—tient versus HDRQAF ves reE ™ours —ux soins d9urgen™e ™omprennent l9ensem˜le des hospit—lis—tionsD les ™onsult—tions d—ns des servi™es d9urgen™es et les visites non progr—mmées ™hez le méde™inF v9év—lu—tion glo˜—le de l9ecacité du traitement — été ré—lisée p—r le méde™in @™—r non ré—lis—˜le p—r dos—geA en intégr—nt plusieurs éléments de mesure du ™ontrôle de l9—sthme X le hi€D les symptômes diurnes et no™turnesD le re™ours à un tr—itement de se™oursD l— spirométrie et les ex—™er˜—tionsF …ne di'éren™e signi(™—tive en f—veur de ˆol—ir — été retrouvée en terme d9e0™—™ité du tr—itement X les méde™ins ont r—pporté une —mélior—tion de l9év—lu—tion glo˜—le de l9e0™—™itéF ve hi€ m—tin—l ét—it plus import—nt ™hez les p—tients sous ym—lizum—˜ Y à l— (n de l9étudeD le hi€ ét—it de IWH mv pour l9ym—lizum—˜ ™ontre WT mv pour le pl—™e˜oF in terme de symptômes —sthm—tiquesD le s™ore — été meilleur d—ns le groupe de l9ym—lizum—˜ tout —u long du tr—itement entr—in—nt l— ™onsomm—tion de HDS ˜ou'ées p—r jour en moins de médi™—ment d9urgen™e p—r r—pport —u groupe pl—™e˜oF ‘UR“D ‘RI“ v— proportion de p—tients —y—nt eu une —mélior—tion st—tistiquement signi(™—tive et ™liniquement pertinente @≥ HDSA du s™ore glo˜—l de qualité de vie @questionn—ire v—lidé de tuniperA — été signi(™—tiveE ment plus import—nte sous ym—lizum—˜ que sous pl—™e˜o @THDV7 versus RUDV7D paHDHHVAF ‘QQ“ ves p—tients —insi que les investig—teurs ont ™onsidéré l9ym—lizum—˜ ™omme un tr—itement e'e™tifD t—nt en terme d9—mélior—tion de l— qu—lité de vie que des symptômes et de l— fon™tion pulmon—ireF ‘RI“ IHR
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé Tab. WFI ! snvestig—tor glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe IA —nd p—tient glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe PA Ensemble de la population de l'étude 1 Xolair n=209 Placebo n=210 Exacerbations de l'asthme 0,74 0,92 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19,4%, p=0,153 Idem, avec ajustement 0,68 0,91 sur les exacerbations à l'entrée 26,2%, p=0,042 Exacerbations sévères de l'asthme 0,24 0,48 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 50,1%, p=0,002 Visites d'urgences 0,24 0,43 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 43,9%, p=0,038 Evaluation globale du médecin 60,50% 42,80% % de répondeurs1 valeur de p2 0,001 Amélioration de la qualité de vie 60,80% 47,80% % de patients ≥ 0,5 d'amélioration Valeur de p 0,008 Tab. WFP ! ‚ésult—ts de l9étude ID ‘RI“ 1 Amélioration marquée ou contrôle complet. 2 Valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation. IHS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFQ gon™lusion de l9étude sxxy†e„i rum˜ert w et —lF ellergy PHHS in ™on™lusion de l9étude sxxy†e„iD nous dirons que ™hez des p—tients —tteints d9un —sthme persisE t—nt sévère m—l ™ontrôlé p—r le tr—itement re™omm—ndé pour le st—de s† @qsxeAD le tr—itement —dditionnel p—r ym—lizum—˜ — entr—îné un ˜éné(™e ™liniquement pertinent X ! diminution signi(™—tive du t—ux d9ex—™er˜—tions de l9—sthme —justé sur les ex—™er˜—tions à l9entréeF pin—lementD on o˜serve une rédu™tion du t—ux d9ex—™er˜—tion —nnuel de QVDQ7 @ HDWI vs IDRU pour pl—™e˜oAF ! diminution signi(™—tive du nom˜re d9ex—™er˜—tions sévères et de visites médi™—les non progr—mE mées G en urgen™eF yn note une rédu™tion annuelle des visites d9urgen™e de RU7F ! —mélior—tion signi(™—tive de l— qu—lité de vieD des symptômes d9—sthme et de l— fon™tion pulE mon—ire ‘RI“ IFR gomment—ires de l— gommission de tr—nsp—ren™eD j—nvier PHHT @™on™lusions pu˜E liées —u ty IR nov PHHTA uoique signi(™—tifs et ™liniquement pertinentsD les e'ets de l9ym—lizum—˜ peuvent être ™onsidérés ™omme qu—ntit—tivement modérésF €—r —illeursD les —mélior—tions o˜servées p—r r—pport —u pl—™e˜o sur le hi€ et le †iwƒD ˜ien que st—tistiquement signi(™—tivesD ne sont p—s ™liniquement pertinentes @C II vGmin pour le hi€ du m—tin et C WR ml sur le †iwƒAF ve m—intien de l9e0™—™ité n9est p—s ét—˜li —uEdelà de PV sem—inesF Remarques : On peut regretter que la durée de l'étude ait été limitée à 28 semaines. En eet, étant donnée la fréquence faible de survenue des exacerbations sévères chez la majorité des patients (aucune exacerbation sévère au cours de l'étude chez 73,8% des patients sous placebo), une durée de 12 mois aurait été plus pertinente. Par ailleurs, les résultats sur la fréquence des exacerbations sont à interpréter avec pru- dence dans la mesure où la sévérité de l'asthme était nettement plus importante avant l'étude pour l'ensemble des patients : en eet, tous les patients du groupe destiné à recevoir le placebo avaient eu au moins 1 exacerbation au cours des 14 mois précédant l'étude et 89% des patients avaient eu entre 1 et 3 exacerbations alors que 73,8% n'ont eu aucune exacerbation pendant l'étude et seulement 22,4% ont eu entre 1 et 3 exacerbations. yn peut souligner que ™es rem—rques ont ég—lement été formulées p—r le x—tion—l snstitute for re—lth —nd glini™—l ix™ellen™e qui ™ritique en ™el— l— (—˜ilité de l9étude sxxy†e„iF ‘PU“ ‘RU“ IHT
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 1.4.1 Avis de la commission de transparence sur le Service médical rendu SMR ve servi™e médi™—l rendu @ƒw‚A p—r un médi™—ment ™orrespond à son intérêt ™liniqueD fon™tion de son e0™—™itéD de l— p—thologie tr—itée et de son —pport en termes de s—nté pu˜liqueF v— gommission de l— tr—nsp—ren™e de l— reƒ év—lue le ƒw‚D qui peut être import—ntD modéréD f—i˜le ou insu0s—nt pour être pris en ™h—rge p—r l— ™olle™tivitéF v9—sthme d9origine —topique est ren™ontré ™hez UH7 à VH7 des —dultes —sthm—tiques et ™hez WS7 des enf—nts —sthm—tiquesF v9—sthme persist—nt sévère m—l ™ontrôlé expose les p—tients à l— survenue d9ex—™erE ˜—tions sévères ™onduis—nt à des hospit—lis—tions ou —u tr—itement en unité de soins intensifs et pouv—nt eng—ger le pronosti™ vit—lF gette spé™i—lité entre d—ns le ™—dre d9un tr—itement de fondF sl n9existe p—s d9—ltern—tive —u sein de l— même ™l—sse ph—rm—™oEthér—peutiqueF ve service médical rendu par XOLAIR ISH mg est importantF h—ns son indi™—tionD le r—pport e0™—™itéGe'ets indésir—˜les de ˆyves‚ est modéréD m—is il —pporte un servi™e médi™—l rendu import—nt @nive—u PA en r—ison de l— gr—vité de l9—sthme persist—nt sévère et de l9—˜sen™e d9—ltern—tive de l— même ™l—sse ph—rm—™oEthér—peutiqueF v— ™ommission souh—ite don™ réév—luer le servi™e médi™—l rendu de l— spé™i—lité —u reg—rd des résult—ts des études prévues d—ns le pl—n de gestion de risqueD not—mment en ™e qui ™on™erne l— tolér—n™e à long termeD et de l9étude d9utilis—tion de ˆyves‚ d—ns les ™onditions réelles dem—ndée p—r l— ™ommissionF ‘QQ“ 1.4.2 Avis de la commission de transparence sur l'amélioration du service médical rendu ASMR v9—mélior—tion du servi™e médi™—l rendu @eƒw‚A ™orrespond —u progrès thér—peutique —pporté p—r un médi™—mentF v— gommission de l— tr—nsp—ren™e év—lue le nive—u d9eƒw‚D ™otée de s @m—jeureA à s† @mineureAF …ne eƒw‚ de nive—u † signi(e X —˜sen™e de progrès thér—peutiqueF v9—mélior—tion du service médical rendu par XOLAIR est mineure @nive—u s†A d—ns l— prise en ™h—rge h—˜ituelle des p—tients —sthm—tiques —llergiques sévères m—l ™ontrôlés p—r une ™orti™othér—pie inh—lée à forte dose plus un β P —goniste de longue durée d9—™tionF ‘QQ“ 1.4.3 Avis de la commission de transparence en terme d'intérêt de santé publique in terme de s—nté pu˜liqueD le f—rde—u représenté p—r l9—sthme est import—ntF v— sousEpopul—tion ™onstituée p—r les p—tients pouv—nt ˜éné(™ier de ˆyves‚ @p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévère —llergique et m—l ™ontrôléA représente un f—rde—u f—i˜leF sl existe un ˜esoin thér—peutique m—is les données disponi˜les ne permettent p—s d9—0rmer que l— spé™i—lité IHU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ˆol—ir soit ™—p—˜le d9y répondreF eu vu des données des ess—is ™liniques de l9étude sxxy†e„i @résult—ts à l— limite de la signicativitéD —u™une ép—rgne de ™orti™oïdes démontréeA et ™ompte tenu des —ltern—tives disponi˜lesD il n9est p—s —ttendu d9imp—™t en termes de mor˜iEmort—lité pour ™ette spé™i—litéF he plus l— tr—nspos—˜ilité des résult—ts des ess—is n9est p—s —ssurée en r—ison d9un doute sur le m—intien de ™e tr—itement en sousE™ut—né voire d9un doute sur la tolérance à long termeF in ™onséquen™eD il n9est p—s —ttendu d9intérêt de s—nté pu˜lique pour l— spé™i—lité ˆyves‚F ‘QQ“ 2 Autres études ves résult—ts de l9étude sxxy†e„i ont été ™on(rmés lors de T —utres étudesF ‘IQ“ v9étude 2 (ETOPA) — év—lué l'ecacité et la tolérance de ˆol—ir d—ns une popul—tion de QIP p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévère m—l ™ontrôlé présent—nt des ™—r—™téristiques pro™hes de ™elles de l— popul—tion de l9étude I Y ™ontr—irement à l9étude ID ™ette étude est ré—lisée en ouvertD versus thér—pie —ntiE—sthm—tique ™our—nte et non versus pl—™e˜oF ille — été ™onçue pour év—luer l9utilité de l9ym—lizum—˜ d—ns l— pr—tique ™linique réelleD vi— l9év—lu—tion de l9imp—™t des dos—ges et des di'érents p—r—mètres liés —ux ™omportements de ™ompli—n™e —u tr—itement qui doivent être pris en ™ompte év—luer l— thér—pie p—r r—pport —ux tr—itements ™onventionnels de l9—sthmeF hes di'éren™es st—tistiquement signi(™—tives en f—veur de l9ym—lizum—˜ ont été o˜servéesD not—mment d—ns l9utilis—tion de l— médi™—tion d9urgen™eD de l— v—leur du pi† du m—tinD des symptômes de l9—sthme et des ˜esoins en ™orti™oïdes inh—lésF ve tr—itement p—r ˆol—ir d—ns ™ette étude en ouvert — entr—îné une rédu™tion de TI7 de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions de l9—sthmeD rédu™tion ™liniquement signi(™—tive p—r r—pport —u tr—itement —ntiE—sthm—tique en ™ours —dministré seulF ‘QP“ ‘QH“ ‘SR“ ‘UR“ u—tre —utres l—rges études se™ond—ires ™ontrôlées contre placeboD d9une durée de PV à SP sem—inesD ™onduites ™hez IUPP —dultes et —doles™ents @études 3, 4, 5, 6A ont év—lué l9e0™—™ité et l— tolér—n™e de ˆoE l—ir ™hez des p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévèreF v— plup—rt des p—tients ét—ient insusamment contrôlés m—is ils re™ev—ient un tr—itement —ntiE—sthm—tique ™on™omit—nt plus léger que les p—tients des études I ou PF ves études QES ont utilisé les ex—™er˜—tions ™omme ™ritère prin™ip—l d9év—lu—tionD t—ndis que l9étude T — prin™ip—lement év—lué l9ép—rgne en ™orti™oïdes inh—lésF ‘UR“ v9étude 3 @ƒyve‚D †ignol— 8 el PHHRA — testé spé™i(quement l— possi˜ilité d9—mélior—tion d9une autre manifestation allergique associée et — —insi év—lué l— tolér—n™e et l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez les p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt modéré à sévère et de rhinite —llergique persisE t—nteF v9ym—lizum—˜ — montré un intérêt supplément—ireD vi— ™ette étudeD p—r son —™tion systémique et IHV
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé s— ™—p—™ité à tr—iter ou à prévenir d9—utres m—nifest—tions —llergiques ™hez l9—sthm—tique fréquemment porteur de ™oEmor˜idités —u premier r—ng desquelles l— rhinite persist—nteF einsi ˜ien que l9ym—lizum—˜ ne soit p—s indiqué d—ns le tr—itement de l— rhinite —llergiqueD il peut —pporter un ˜éné(™e —dditionnel ™hez les p—tients sou'r—nt de rhinite ™on™omit—nte à leur —sthmeD et tout p—rti™ulièrement ™hez les p—tients —y—nt o˜tenu une —mélior—tion ou un ™ontrôle ™omplet de leur —sthme —ve™ l9ym—lizum—˜F ‘S“ ‘TQ“ ‘RP“ v9étude 4 @fusse et —lF tegs PHHI Y v—nier et —lF eees PHHQA — mis en éviden™e l9—rrêt des ™orti™oïdes inh—lés d—ns RQ7 des ™—s sous ym—lizum—˜D ™ontre IW7 sous pl—™e˜oF yn note d—ns ™ette étudeD pour les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜D une —mélior—tion des symptômes de l9—sthmeD des v—leurs du dé˜it de pointeD et du nom˜re de ˜ou'ées de s—l˜ut—mol né™ess—iresF v— tolér—n™e est —pp—rue s—tisf—is—nteD les e'ets se™ond—ires ét—nt simil—ires d—ns les deux groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o et ™orrespond—nt à des m—nifest—tions ˜énignesF ‘S“ v9étude 5 @ƒoler et —lF i‚t PHHI Y fuhl et —lF i‚t PHHPA — év—lué l— qualité de vie en dét—il vi— un questionn—ire dit de 4tuniper4F „ous les pr—ti™iens re™onn—issent que l9—sthme est une sour™e de dégr—d—tion du ˜ien être psy™hoso™i—l et physique du p—tient —sthm—tiqueF in ™onséquen™eD l9 —mélior—tion de l— qu—lité de vie —ve™ ™ette p—thologie doit être un des o˜je™tifs premiers du tr—itement de l9—sthmeF eu ™ours de ™ette étudeD le pour™ent—ge de p—tient dont l— qu—lité de vie s9—méliore fortement est de RP7 d—ns le groupe tr—ité p—r r—pport à PU7 d—ns le groupe pl—™e˜o Y il est en™ore supérieur qu—nd on év—lue l9item symptômes X SI7 ™ontre QIDS7F get e'et positif sur les s™ores de qu—lité de vie est en™ore ™onforté p—r l9opinion génér—le des p—tients X THDS7 d9—vis très f—vor—˜le @ex™ellent ou ˜onA ™ontre QVDI7 d—ns le groupe pl—™e˜oF he plus l— dose quotidienne de ™orti™oïdes inh—lés pres™rite sous ym—lizum—˜ à l— (n du tr—itement ét—it inférieure de IHH mi™roEgr—mmes p—r jourF ‘S“ ‘QT“ h—ns les études QD R et SD les p—tients tr—ités p—r ˆol—ir ont présenté une rédu™tion de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions de l9—sthme respe™tivement de QUDS7 @p a HDHPUAD RHDQ7 @p ` HDHHIA et SUDT7 @p ` HDHHIA p—r r—pport —u pl—™e˜oF h—ns l'étude 6D @rolg—te et —lF glin ixp ellergy PHHR AD étude sur des p—tients —tteints d9—sthme sévère tr—ités p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lésD un nom˜re signi(™—tivement supérieur de p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévère tr—ités p—r ˆol—ir ont pu réduire leur dose de )uti™—sone à ≤ SHH mi™roEgr—mmesGjour s—ns détérior—tion du ™ontrôle de l9—sthme @THDQ7A p—r r—pport —ux p—tients du groupe pl—™e˜o @RSDV7D p ` HDHSAF gette étude év—lu—it spé™i—lement l9épargne corticoïdique en ™orti™oïdes inhalésF v9ym—lizum—˜ — ég—lement permis l— rédu™tion des ex—™er˜—tions —iguësD l— rédu™E tion du re™ours —ux servi™es d9urgen™e et d9hospit—lis—tionD l— rédu™tion de prise de ˜ron™hoEdil—t—teurs d9urgen™e et l9—mélior—tion de l— qu—lité de vieF gette étude — démontré que l9—sso™i—tion de ™et —ntiE™orps mono™lon—l —ve™ les tr—itements st—nd—rds ™hez les p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère m—l ™ontrôlé pouv—it IHW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant être d9un réel ˜éné(™eF ‘S“ ‘UR“ ‘QI“ v9étude 7 (ALTO) n9— p—s été pu˜liéeF ille —v—it été ™onduite sur un l—rge évent—il de p—tients de T à US —ns @ISSS p—tientsA sou'r—nt d9—sthme modéré à sévère et év—lu—it l9—ddition de l9ym—lizum—˜ —ux thér—pies ™our—mment utilisées @doses modérées de ™orti™oïdes inh—lésD etGou ™orti™oïdes or—uxD β EP —goE nistes inh—lés de longue durée d9—™tionD ™romonesDF F FAF gette étude év—lu—it spé™i(quement l— tolérance à l'Omalizumab et di'ér—it des —utres études p—r s— ™omp—r—isonD non à un groupe pl—™e˜oD m—is à un groupe tr—ité p—r les thér—pies ™our—ntesF h—ns ™ette étudeD les t—ux d9ex—™er˜—tions ont été plus f—i˜les d—ns le groupe ym—lizum—˜ m—is n9ont p—s —tteints de v—leur st—tistique signi(™—tives @paHDHUUAF ves résult—ts n9ont —insi p—s été su0s—mment signi(™—tifs pour exploiter ™ette étudeF ‘QH“ Etudes Nb Patients Auteurs Méthodologies Durée (semaines) Étude 1 (Étude INNOVATE) 419 Humbert et al. Allergy 2005 Contrôlé vs placebo 28 Étude 2 (Étude ETOPA) 294 Ayres et al. Allergy 2004 ouvert 52 Étude 3 (Étude SOLAR) 364 Vignola et al. Allergy 2004 Contrôlé vs placebo 28 Étude 4 523 Busse et al. JACI 2001; Contrôlé vs placebo 52 Lanier et al. AAAI 2003 Étude 5 537 Soler et al. ERJ 2001 Buhl Contrôlé vs placebo 52 et al. ERJ 2002 Étude 6 (épargne corticoïdique) 310 Holgate et al. Contrôlé vs placebo 32 Clin Exp Allergy 2004 Étude 7 (Étude tolérance ALTO) 555 ouvert 24 Tab. WFQ ! ‚ésumé des di'érentes études sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme persist—nt sévère IIH
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 3 Bilan des études v9EMEA — st—tué en m—i PHHU d—ns son rapport public Européen d'évaluation @i€e‚A sur les —v—nt—ges qu9— —pporté le ˆol—ir —u ™ours de ™es études ‘PS“ X 4ves trois premières études ont montré que les p—tients re™ev—nt ˆol—ir sou'r—ient d9environ moitié moins d'exacerbations de l9—sthme sur les PV ou SP premières sem—ines de tr—itementD —ve™ une rédu™tion de QV7 du t—ux —nnuel d9ex—™er˜—tions et un t—ux d9environ HDS ex—™er˜—tion p—r —n d—ns le groupe sous ˆol—ir et d9environ I p—r —n d—ns le groupe sous pl—™e˜oF yn — ™onst—té un nombre inférieur de patients sou'r—nt d9ex—™er˜—tions d—ns le groupe sous ˆol—ir que d—ns le groupe sous pl—™e˜oF ves p—tients sous ˆol—ir ont ég—lement montré une plus forte —mélior—tion de leur qu—lité de vie p—r r—pport à ™eux sous pl—™e˜o —ve™ une rédu™tion de RU7 des visites médi™—les urgentes sous ym—lizum—˜F eu ™ours de l— qu—trième étudeD on — o˜servé que les p—tients sous ˆol—ir utilis—ient moins de )uti™—sone que les p—tients sous pl—™e˜oF h—ns les ™inq étudesD un nom˜re signi(™—tivement supérieur de p—tients tr—ités p—r ˆol—irD p—r r—pport —ux p—tients sous pl—™e˜oD ont été év—lués p—r le méde™in ™omme —y—nt o˜tenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur —sthmeF sl — —insi été démontré sous ym—lizum—˜ une —mélior—tionD ™hez les p—tients —tteints d9—sthme sévère m—l ™ontrôléD à l— fois sur les symptômes de l'asthme ™—r il —méliore l— tolér—n™e —ux expositions à l9environnement et sur les activités quotidiennes et le mieux-être émotionnelF ‘UR“ ‘PS“ ‘RI“ …ne —n—lyse ™omplément—ire — permis de ™onst—ter que ™ette e0™—™ité n9ét—it p—s modi(ée p—r l9âge des p—tientsD leur sexe ou l— ™on™entr—tion pl—sm—tique d9sgiF in rev—n™heD toutes études ™onfonduesD le tr—itement ét—it plus e0™—™e ™hez les —sthm—tiques les plus sévèresD ™—r—™térisés p—r une —ltér—tion plus m—rquée de l— fon™tion respir—toire de ˜—seF h—ns une —n—lyse de sousEgroupeD l— pro˜—˜ilité de tirer un ˜éné(™e ™liniquement signi(™—tif du tr—itement p—r ˆol—ir — été plus élevée ™hez les p—tients —ve™ des t—ux préEthér—peutiques d9sgi tot—les supérieures ou ég—les à 76 UI/mL et les p—tients qui présentent un t—ux d9sgi tot—les inférieur à UT …sGmv ét—ient moins sus™epti˜les de tirer ˜éné(™e du tr—itementF ves p—tients à t—ux supérieur à UT …sGmv ont été plus nom˜reux à présenter des réponses ™liniquement signi(™—tivesF ge f—it — été expliqué dernièrement lors du ™onseil s™ienti(que pneumoEpédi—trique de juillet PHHW X des sgi très ˜—sses —ur—ient un turnEover élevé —ve™ un risque ™hez ™es p—tients d9être sousEdosés @™—r r—ppelons que le ˆol—ir doit être en ex™èsA et —insi on o˜server—it une moindre e0™—™ité du tr—itement —ve™ des t—ux d9sgi f—i˜lesF sl — été rem—rqué que lorsque l9on —ugmente l— dose de ˆol—ir p—r r—pport —ux doses re™omm—ndées d—ns l— t—˜le de dos—ge pour des sgi de moins de UT …sGmvD on o˜tient en génér—l de ˜ons résult—tsF einsiD le t—ux d9sgi tot—les sériques —v—nt tr—itementD utilisé d—ns l— t—˜le de dos—geD est prédi™tif de l— réponse à l9ym—lizum—˜F III
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant gepend—ntD on peut penser que si les sgi ™ir™ul—ntD plus que les sgi tot—uxD sont les médi—teurs ™lés de l— p—thogénie —sthm—tiqueD —lors le t—ux d9sgi spé™i(ques devr—it pouvoir expliquer pourquoi les p—tients —y—nt un t—ux f—i˜le d9sgi tot—les retirent moins de ˜éné(™e du tr—itementF v9étude des résult—ts d9sxxy†e„i @ ‡—hn et elD PHHWA n9— p—s su0t pour répondre à ™ette pro˜lém—tique et des études ™omplément—ires sont né™ess—ires pour déterminer l9éventuelle utilité du t—ux d9sgi spé™i(ques d—ns l— pr—tique ™liniqueF ‘TR“ ‘UR“ ‘SW“ ve tr—itement de l9—sthme —llergique sévère p—r l9ym—lizum—˜ représente un —™quis indis™ut—˜le ™hez les p—tients di0™iles à tr—iter que sont les p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère persist—nt m—l ™ontrôlé m—lgré des doses élevées de ™orti™ostéroïdes inh—lés et de ˜ét—EP —gonistes de longue durée d9—™tion voire d9une ™orti™other—pie or—le —u long ™oursF v9e0™—™ité est indéni—˜leD t—nt ™hez l9—doles™ent que ™hez l9—dulte et pro˜—˜lement ™hez l9enf—ntD permett—nt l— rédu™tion des ex—™er˜—tionsD une diminution de l— ™h—rge thér—peutique et une —mélior—tion de l— qu—lité de vieF fien que son e0™—™ité n9—it p—s été dire™tement ™onfrontée à ™elle des —utres tr—itements —dditionnelsD ™omme les ˜ét—EP symp—thoEmimétiques de longue durée d9—™tion ou les —ntileu™otrènesD le mode d9—™tion di'érent de l9ym—lizum—˜ l—isse supposer un e'et —dditif origin—l p—r r—pport —ux —utres tr—itements4F ‘S“ …ne petite étude — démontré qu9un —n —près l9—rrêt d9un tr—itement d9une durée de T —ns p—r ym—lizum—˜D les signes ™liniques des p—tients ét—ient simil—ires à ™eux o˜servés pend—nt le tr—itementD témoign—nt du potentiel de l9ym—lizum—˜ à —gir sur l— m—l—dieF ‘TQ“ ve comité des médicaments à usage humain @grw€A — ™on™luD en juillet PHHSD que d—ns l9ensem˜leD les résult—ts issus des études sur ˆol—ir montr—ient une ecacité dans le traitement de l'asthme allergique sévèreD m—lgré les résult—ts de l9étude prin™ip—le (n—leF €—r ™onséquentD le ™omité — dé™idé que le rapport bénéce/risque de ˆol—ir ét—it favorable en t—nt que tr—itement d9—ppoint ™hez l9—dulte et l9—doles™ent de plus de IP —ns sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt sévèreF ve grw€ — émis un avis favorable à l9o™troi d9une autorisation de mise sur le marché de ˆol—irF ‘ST“ v9ym—lizum—˜ est ™ommer™i—lisé d—ns plusieurs p—ys d9iurope et l— revue Prescrire nu—n™e ™es résult—ts en™our—ge—nts d—ns un —rti™le d—té du Ier —vril PHHU intitulé 4tr—itement de fond de l9—sthme sévère X trop d9in™onnues pour ym—lizum—˜4 dont voi™i des extr—its —™™omp—gnés des ™on™lusions de difE férentes équipes qui ont f—it l— synthèse des données d9év—lu—tion ™linique de ™e médi™—ment @˜ulletins indépend—nts de l9industrie ph—rm—™eutiqueD ˜ulletins d9—gen™es du médi™—ment ou de divers —utres orE IIP
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé g—nismes pu˜li™sA ‘UQ“F • fsvex hiƒ i„…hiƒ €e‚ ve ‚i†…i €‚iƒg‚s‚iD pr—n™eD evril PHHU X 4v9—utoris—tion de mise sur le m—r™hé — pris en ™ompte un seul ess—iD sxxy†e„iD qui ™omporte deux sour™es de ˜i—is import—ntes X l— nonEsimilitude des groupes lors de l9in™lusionD qui — été ™ompensée p—r une —stu™e st—tistique Y le f—it que ™et ess—i — duré seulement PV sem—ines et que l— ™omp—r—ison porte sur un nom˜re d9événements peu import—ntsD l—isse une l—rge m—rge d9in™ertitudeF ƒi l9on regroupe les données de ™et ess—i —ve™ l9—n—lyse glo˜—le des R —utres ess—is ™hez des p—tients un peu di'érentsD on —˜outit à l9impression que l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ sem˜le —u mieux modeste X on éviter—it une ™onsult—tion en urgen™e en PDS —ns environ pour un p—tient en l9—jout—nt —u tr—itement h—˜ituel p—r ™orti™oïdes et ˜ét—EPEstimul—nts inh—lés de longue durée d9—™tionF ve pro(l d9e'ets indésir—˜les ™onnu de l9ym—lizum—˜ est dominé p—r des ré—™tions d9hypersensi˜ilité à ™ourt terme p—rfois gr—vesF gel— justi(e que les inje™tions soient ré—lisées p—r un soign—ntF e long termeD le risque de ™—n™erD en™ore m—l ™ernéD est préo™™up—ntF eu tot—l ™el— f—it trop de doutes sur une e0™—™ité —u mieux modeste pour des risques gr—vesF4 ‘UQ“ • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon une sour™e ™—n—dienne X v— revue €res™rire ™ite une sour™e g—n—dienne X 4@F F FA l9e'et ˜éné(que glo˜—l net du médi™—ment n9est p—s ét—˜liF @F F FA in outreD l9—n—lyse des études ™omp—r—nt le médi™—ment —u tr—itement h—˜ituel et des études ™ontrôlées p—r pl—™e˜o met en éviden™e une h—usse de l— mor˜idité glo˜—le @F F FAF v9é™—rt entre l— mor˜idité reliée à l9—sthme et l— mor˜idité glo˜—le peut s9expliquer not—mment p—r le t—ux —™™ru d9in™idents indésir—˜les gr—ves p—rti™uliersD ™omme les tumeurs m—lignes @F F FAF v— volonté ™roiss—nte de s9en remettre à de nouve—ux tr—itements pourr—it l9emporter sur l— prise en ™ompte des ™onséquen™es néf—stes potentiellesF v9inno™uité de l9ym—lizum—˜ soulève des préo™™up—tionsF @F F FA ui plus estD seul le méde™in peut —dministrer le médi™—ment en r—ison du risque d9—n—phyl—xie4F • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon l— revue —llem—nde indépend—nte erzneiE„elegr—mm X 4ve ˜éné(™e à en retirer est insu0s—mment do™umenté X les études dé™isives à ™et ég—rd sont méthodologiquement in—déqu—tes ou ne permettent p—s d9en re™onn—itre le ˜éné(™eF yn o˜serve sous ym—lizum—˜ une —ugment—tion des p—thologies néopl—siquesF ves év—lu—tions ét—suniennes d阗ttent d9une multipli™—tion p—r deux voire p—r qu—tre du risque de tumeurs m—lignesF gomme pour d9—utres —nti™orps hum—nisésD des ré—™tions d9hypersensi˜ilité ont été dé™ritesF ve ren™hérissement de l— thér—peuE tique de l9—sthme v— jusqu9à P WHH euros pour R sem—ines de tr—itementF xous dé™onseillons l9emploi de ™et —nti™orps ™oûteuxF4 IIQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon le €—nor—m— —™tu—l del medi™—mento @isp—gneA 4yn — o˜servé une —ugment—tion de l9in™iden™e de néopl—sie @HDS7A ™hez les SHHH p—tients étudiés pour les e'ets indésir—˜lesD p—r r—pport —ux témoins @PVSH p—tientsD HDIV7A4 • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près hrug —nd ther—peuti™s ˜ulletin @‚oy—ume uniA 4ves données pu˜liées‘F F F“ ne sont p—s ™onv—in™—ntesF 4 • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près „he medi™—l vetter @Ét—ts unisA X 4‘F F F“ ™ourir un risqueD ˜ien que f—i˜leD d9—n—phyl—xie ou de ™—n™er pour une si f—i˜le —mélior—tion peut à peine se justi(er • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près €h—rm—Euritik @ƒuisseA X 4hes données (—˜les sur une longue durée ser—ient né™ess—iresD non seulement p—r™e que l9ym—lE izum—˜ est un médi™—ment ™her pour une m—l—die ™hroniqueD m—is —ussi p—r™e qu9il f—ut supprimer l— ™r—inte qu9une inhi˜ition ™omplète des sgi —it de gr—ves in™onvénientsD telle p—r exemple une moindre prote™tion —ntitumor—leF4 • it €res™rire de ™on™lure X 4ghez les p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévèreD insu0s—mment soul—gés p—r l9—sso™i—tion ™orti™oïde C ˜ét—EP stimul—nt d9—™tion prolongéeD l9—jout de l9ym—lizum—˜ sem˜le permettre d9éviter une ™onsult—tion en urgen™e tous les Q —ns environF À ™ourt termeD il existe des risques de ré—™tions —n—phyl—™tiques p—rfois gr—vesF sl persiste des in™onnues sur les e'ets indésir—˜les à long termeD not—mment pour ™e qui ™on™erne un éventuel risque —™™ru de ™—n™erF h—ns l9ét—t —™tuel des donnéesD il n9est p—s prudent d9utiliser l9ym—lizum—˜F wieux v—ut se ™on™entrer sur l— ˜onne utilis—tion des tr—itements déjà disponi˜lesF4 ‘UQ“ 4 Premières applications en France de l'Omalizumab avant AMM : un avant goût de pratique clinique (Molimard et Al, 2007) ev—nt l9o˜tention de l9eww en pr—n™eD des —utoris—tions tempor—ires d9utilis—tion nomin—tives @e„…A ont été délivrées individuellementD p—tient p—r p—tientD ™—s p—r ™—sD à l— dem—nde des pr—ti™iens hospit—liers et ˜—sées sur un questionn—ire délivré p—r xov—rtis €h—rm— ™on™ern—nt l— ™linique du p—tient l9—nnée pré™èdent l— dem—ndeF IIR
Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé v9epƒƒe€ƒ — délivré ISR e„… nomin—tives de juillet PHHQ à j—nvier PHHTD dont l— m—jorité à des p—E tients sou'r—nt d9—sthme sévère non ™ontrôléF ƒur les ISR p—tients tr—ités vi— l9e„… en pr—n™eD on dispose uniquement de données sur IRUF ve re™ueil des données — pris (n en —vril PHHTF €—rmi ™es IRU p—tientD près d9un tiers ont —rrêté le tr—itement pour ™—use de m—nque d9e0™—™ité Y on — montré que ™es p—tients ét—ient en ré—lité sousEdosés en ym—lizum—˜D ou —v—ient suivi le tr—itement pend—nt moins de IT sem—inesF eu ™ours de l— période de tr—itement @qui — duré plus de S moisA et ™omp—ré à l9—nnée pré™édenteD les p—tients ont ™onnu TP7 d9ex—™er˜—tions en moins né™essit—nt l9us—ge des ™orti™oïdes or—uxD TS7 de ™onE sult—tion en urgen™e en moinsD et PW7 en moins d9hospit—lis—tion p—r —nF ves e'ets indésir—˜les reportés sont simil—ires à ™eux des ess—is ™liniquesF eu (n—lD l9ym—lizum—˜ — été ˜ien toléréD m—lgré l— présen™e d9e'ets indésir—˜les ™hez plus d9un qu—rt des p—tients tr—itésF gette première étude ™on™ern—nt l9utilis—tion 4en ™onditions 4réelles4 de pr—tique ™linique4 suggère un —pport ™linique ˜éné(que de l9ym—lizum—˜ ™hez des p—tients m—l ™ontrôlés pour leur —sthmeF ‘UT“ IIS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IIT
Chapitre 10 Développements attendus et extensions d'indications à venir sl existe d9—utres indi™—tions potentielles de l9ym—lizum—˜D à l— ™ondition que les sgi —ient un rôle étiologique d—ns l— p—thologie en questionF ‘QU“ 1 L'Omalizumab chez l'enfant de moins de 12 ans v9—sthme est l— m—l—die ™hronique l— plus ™our—nte de l9enf—n™eD —'e™t—nt IH à PH7 des enf—nts —ux Ét—tsE…nisD en iurope et en eustr—lieF inviron UV7 de ™es ™—s sont —sso™iés à des nive—ux élevés d9—nti™orps immunoglo˜uline i @sgiAD une ™—use de ˜—se d—ns l9—sthme —llergiqueF ‘UP“ ˆol—ir R est un tr—itement unique qui ˜loque l9—™tion de l9sgiF in ™i˜l—nt le mé™—nisme sousEj—™ent de l— m—l—dieD ˆol—ir R permet d9éviter l9—pp—ritionD ™hez les p—tients sévèrement —'e™tésD de symptômes dé˜ilit—ntsD ™omme l— respir—tion si1—nte et l— dyspnéeF ˆol—ir R est —™tuellement —utorisé pour les —dultes et les —doles™ents Y des soumissions sont prévues d—ns le monde entier en f—veur du tr—itement des enf—nts âgés de six à onze —nsF yn estime à IHHH enf—nts sou'r—nt d9—sthme sévère pouv—nt tirer ˜éné(™e et être soul—gé p—r l9ym—lizum—˜ en pr—n™eF@xov—rtisD ‘SW“A IIU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFI Étude sur le tr—itement p—r —ntiEsgi de l9—sthme ™hez les enf—nts de T à IP —ns @pu˜liée en PHHIA sl s9—git d9une étude r—ndomiséeD en dou˜le —veugleD ™ontrôlée p—r pl—™e˜oF eu tot—l 334 enfants âgés de 6 à 12 ansD —y—nt un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et IQHH …sGmv et un poids inférieur à WH ugD sou'r—nt tous d9—sthme —llergique modéré à sévère ˜ien ™ontrôlé p—r un tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lésD ont p—rti™ipé à ™ette étude Y PPS enf—nts ont reçu l9ym—lizum—˜ à l— dose de HDHIT mgGugGsgi toutes les R sem—inesD et IHW le pl—™e˜oF v— dose de ™orti™oïde initi—le @˜é™lometh—sone dipropion—teA — été m—intenue st—˜le pend—nt IT sem—inesD réduite sur V sem—ines pour o˜tenir l— dose minimum e0™—™e m—intenue ™onst—nte dur—nt les R sem—ines (n—lesF 1.1.1 Étude principale : sur 28 semaines (Milgrom et Al, 2001) gette étude — pour ˜ut d9év—luer l— sé™uritéD l9ép—rgne ™orti™oïdique induite et l9imp—™t de l9ym—E lizum—˜ sur les ex—™er˜—tions d—ns le tr—itement de l9—sthme ™hez l9enf—nt de T à IP —ns ™orre™tement ™ontrôlé p—r les ™orti™oïdes inh—lésF ‘UP“ …ne proportion signi(™—tivement plus import—nteD ™9estEàEdire l— m—jorité des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ ont réduits leur dose de stéroïdes inh—lés ™omp—ré —ve™ les p—tients du groupe pl—™e˜o Y ™ette rédu™tion — été plus import—nte d—ns le groupe ym—lizum—˜ X IHH7 ™ontre TTDU7 pour le groupe pl—™e˜oF ve corticoïde — été supprimé ™omplètement ™hez SS7 du groupe ym—lizum—˜D ™ontre QW7 d—ns le groupe pl—™e˜oF Tab. IHFI ! €our™ent—ge de p—tients —y—nt une rédu™tion de leur dose de steroïde inh—lé à l— (n du tr—itementF v— di'éren™e entre le groupe ym—lizum—˜ et le groupe pl—™e˜o est st—tistiquement di'érente IIV
Développements attendus et extensions d'indications à venir v9in™iden™e et l— fréquen™e des exacerbations né™essit—nt un tr—itement @dou˜le dose de ™orti™oïdes inh—lés ou ™orti™oïdes systémiquesA ont été inférieures d—ns le groupe ym—lizum—˜D surtout dur—nt l— ph—se de rédu™tion des ™orti™oïdes —u ™ours de l—quelle seulement IVDP7 des p—tients du groupe ym—lizum—˜ ont eu des épisodes d9ex—™er˜—tion ™ontre QVDS7 d—ns le groupe pl—™e˜oF ve nom˜re moyen d9épisode p—r p—tient — été de HDRP pour l9ym—lizum—˜ ™ontre PDUP pour le pl—™e˜oF ve re™ours —ux médicaments d'urgence — été systém—tiquement plus ˜—s pour le groupe ym—lizum—˜ que les t—ux de ˜—seF e l— sem—ine PVD le nom˜re moyen de ˜ou'ées prises p—r jour de médi™—ment d9urgen™e ét—it nul d—ns le groupe ym—lizum—˜ et de HDRT d—ns le groupe pl—™e˜oF eu tot—lD les p—tients sous ym—lizum—˜ ont m—nqué en moyenne HDTS jours d9école pour ™—use d9—sthmeD ™ontre IDPI jours pour le groupe pl—™e˜oF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — été bien toléréD s—ns e'ets indésir—˜le sérieux Y l— fréquen™e —insi que le type d9e'et indésir—˜le ont été simil—ires d—ns le groupe pl—™e˜o et d—ns le groupe ym—lizum—˜F ves e'ets indésir—˜les les plus fréquemment r—pportés d—ns les deux groupes ont été le m—l de tête @QT7 ™ontre QH7 pour le pl—™e˜oAD des ph—ryngites @ PSDV7 vs PQDW7 pour le pl—™e˜oAD des infe™tions des voies respir—toires supérieures @ QRDU7 vs QSDV7A et des infe™tions vir—les @ PRDW7 vs PPDW7AF ves ré—™tions —u site d9inje™tion sont r—rement survenues et ont diminué —u ™ours de l— réitér—tion des inje™tionsF sl n9y — p—s eu de di'éren™e signi(™—tive entre les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o sur le pl—n du poids et de l— t—ille des p—tientsF v9év—lu—tion glo˜—le de l9e0™—™ité du tr—itement de l— p—rt des p—rti™ip—nts et de l— p—rt des invesE tig—teurs ont été plus f—vor—˜les pour l9ym—lizum—˜ que pour le pl—™e˜oF ves investig—teurs ont estimé l9ecacité à ex™ellente @™ontrôle ™omplet de l9—sthmeA pour QIDS7 du groupe ym—lizum—˜ ™ontre ITDQ7 pour le groupe pl—™e˜oD et ˜onne @—mélior—tion m—rquéeA pour RRDU7 du groupe ym—lizum—˜ ™ontre QPDU7 du pl—™e˜oF ve t—ux moyen d'IgE libres sériques —ll—nt de IQQ à UWH …sGmv —u dép—rt de l9étudeD — ™huté signi(™—tivement ™hez tous les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜D jusqu9à T à W …sGmv dur—nt l— période de tr—itementF ge™i ™orrespond à une rédu™tion de WS7 pour les p—tients re™ev—nt l9ym—lizum—˜ toutes les R sem—inesD et de WW7 ™hez les p—tients re™ev—nt l9ym—lizum—˜ toutes les deux sem—inesF sl n9y — p—s eu de rédu™tion d9sgi li˜res d—ns le groupe pl—™e˜oF IIW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Tab. IHFP ! „—ux d9sgi sériques dur—nt l9étude des sousEgroupes ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ induit l— réduction du taux d'IgE sériques libres t—ndis que l9on o˜serve en même temps une —ugment—tion du t—ux d9sgi tot—les v—ri—nt de ITU7 à RQI7 du nive—u de ˜—se d9sgi sériquesD dépend—nt du nive—u de ˜—se d9sgi —v—nt tr—itement et de l— dose d9ym—lizum—˜ —dministréeF Dans cette études les échantillons de sérum ont été prélevés avant le traitement (niveau de base) et aux semaines 16 et 24. Le taux sérique d'IgE de base, avant le traitement, est constitué uniquement du taux d'IgE libres. Le taux sérique total du sérum pendant le traitement par Omalizumab, comprend le taux d'IgE libres (non liées à l'Omalizumab) auquel on ajoute le taux d'IgE liées (complexées à l'Omalizumab). Les concentrations sériques des IgE libres et IgE totales ont été mesurées par un enzyme- linked immunoassay en utilisant des anti-IgE et des récepteurs aux IgG. Il est à noter que, après le traitement, les valeur d'IgE libres supérieures à 150ng/mL (soit 62UI/mL) ne peuvent être quantiées par cet immunoassay et seront reportées comme étant supérieures à 150ng/mL, ce qui est le cas dans cette étude du taux placebo qui était supérieur à 150 et noté à la même valeur que la taux mesuré avant traitement. En eet la détection limite maximale est de 150ng/mL car la dilution des échantillons entrainerait la dissolution des complexes IgE-Omalizumab et ainsi une surestimation du taux d'IgE libres. Le dosage des IgE libres est réalisé avec une méthode spéciale, qui contrairement aux dosages réalisés en routine, ne dissout pas même sans dilution, les immuns complexes IgE-anti-IgE. v9augmentation du taux d'IgE total —u ™ours du tr—itement tr—duit l— persist—n™e d—ns l— ™ir™ul—tion de ™omplexes sgiEym—lizum—˜ ˜iologiquement in—™tifs et lentement éliminésD en rel—tion —ve™ l9élimin—tion lente de l9ym—lizum—˜ @demiEvie de P à R sem—inesAF ges t—ux élevés d9sgi tot—l sont non représent—tifs de l— ™on™entr—tion d9sgi potentiellement —™tive @non liés à l9ym—lizum—˜A ™—r ils sont issus IPH
Développements attendus et extensions d'indications à venir du ˜i—is de l— méthode de dos—ge des sgi li˜resF Tab. IHFQ ! „—ux d9sgi sériques tot—les dur—nt l9étude p—r dos—ge des sousEgroupes gette étude — ég—lement év—lué l9—mélior—tion de l— qualité de vie des enf—nts vi— un questionn—ire pédi—trique év—lu—nt l— qu—lité de vie —ve™ —sthme distri˜ué —v—nt le tr—itement —insi qu9—ux sem—ines IT et PRF ev—nt tr—itement les résult—ts ét—ient ™omp—r—˜les d—ns les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜oF e l— (n de l9étudeD on — noté d—ns le groupe des p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ une —mélior—tion signi(™—tive des s™ores pour les dom—ines 4—™tivités4 et 4symptômes4 p—r r—pport —u groupe pl—™e˜oF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ est —insi —sso™ié à une —mélior—tion ™liniquement expressive de l— qu—lité de vie des enf—nts sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF gette —mélior—tion est visi˜le p—r le meilleur ™ontrôle de l— m—l—die —ve™ l— diminution de l— ™onsomm—tion de ™orti™oïdes inh—lés et p—r l— diminution du nom˜re de jours d9é™ole m—nquésF ‘SS“ 1.1.2 Après extension de l'étude sur 24 semaines supplémentaires : résultats de la totalité de l'étude sur un total de 52 semaines, (Berger et Al, 2003) gette étude glo˜—le ™onsist—it à év—luer l— sécurité à long terme de l9—ntiEsgiD ™hez les enf—ntsD sur SP sem—ines soit I —n —u tot—lF hur—nt l— ph—se d9extensionD et ™ontr—irement à l9étude prin™ip—leD tous les p—tientsD le groupe ym—lizum—˜ déjà tr—ité et le groupe pl—™e˜oD ont reçu l9ym—lizum—˜ en plus de leur —utre médi™—tionF ‘I“ v9in™iden™e des eets indésirables ™hez les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ dur—nt ™es SP sem—ines — été simil—ire à ™elle reportée ™hez les p—tients tr—ités pend—nt l— première étude dur—nt l—quelle ils ét—ient déjà ™omp—r—˜les —u groupe pl—™e˜oF inviron WQ7 des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ dur—nt les SP IPI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sem—ines entières ont ren™ontré des e'ets indésir—˜lesF €—rmi ™es p—tientsD les e'ets indésir—˜les les plus fréquents ont été des infe™tions respir—toires h—utes —insi que des m—ux de tête @respe™tivement RUDI7 et RPDU7A m—is ™es ré—™tions n9ont p—s été ™onsidérées ™omme —y—nt une rel—tion —ve™ le tr—itementF hur—nt les SP sem—inesD TDU7 des p—tients tr—ités ont eu des e'ets indésir—˜les suspe™tés d9être dus à l9ym—lizum—˜ Y un de ™es e'ets indésir—˜le — été sévère X de l9urti™—ire qui s9est ™epend—nt résolue spont—nément en PH minutes et n9est plus ré—pp—rue —u ™ours des tr—itements suiv—ntsF v9urti™—ire est survenue ™hez II p—tients @RDW7 A —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ dur—nt les SP sem—ines pleines m—is un seul épisode — été ™onsidéré ™omme sévèreF sl — été mis en éviden™e un lien dire™t entre l9urti™—ire et l9ym—lizum—˜ ™hez seulement S p—tientsF sl n9y — p—s eu de ré—™tion anaphylactique ni de form—tion d9immun ™omplexeF yn n9— déte™té —u™un anticorps anti-Omalizumab ™hez ™es enf—ntsF sl n9y — —u™une éviden™e que de plus sérieux ou de nouve—ux ou e'ets indésir—˜les surviennent —ve™ un tr—itement à long termeF v— réduction en corticoïdes inhalés o˜servée d—ns l9étude prin™ip—le — été m—intenue d—ns l— ph—se d9extensionF €—rmi les p—tients qui —v—ient réduit leur dose de stéroïdes inh—lés à H à l— (n de l9étude prin™ip—leD WHDV7 ét—ient toujours à H à l— (n de l9étude ™omplément—ire don™ qu—siment tous les p—tients qui —v—ient —rrêté les ™orti™oïdes inh—lés en (n d9étude prin™ip—le ét—ient toujours s—ns ™orti™oïde à l— (n de l— ph—se d9extensionF ge™i suggère le m—intien de l9e'et d9ép—rgne ™orti™oïdique de l9ym—lizum—˜ tout —u long de l9étude pour l— gr—nde m—jorité des p—tientsF ges o˜serv—tions ™on(rment que le tr—itement p—r ym—lizum—˜ peut produire un ™ontrôle à long terme de l9—sthme ™hez les enf—ntsF ƒur les premières PV sem—inesD les ™orti™oïdes inh—lés —v—ient été —rrêtés ™hez SS7 du groupe ym—lizum—˜ Y VIDR7 des p—tients —y—nt eu ™e tr—itement dur—nt les SP sem—ines n9ont p—s eu re™ours à d9—utre médi™—tion pour l9—sthmeF ve pour™ent—ge de p—tients qui n9ont p—s ™onnu d9épisodes d'exacerbation dur—nt l9extension de l9étude — été simil—ire à ™elui de l9étude prin™ip—leF ƒur l9étude entièreD SS7 des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ n9ont eu —u™une ex—™er˜—tion d9—sthmeF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — permis l— rédu™tion du taux d'IgE libres sériques de IQQEUWH …sGmv à RDSEVDU …sGmvF gette import—nte rédu™tion du t—ux sérique d9sgi li˜res suggère que l9e'et thér—peutique de l9ym—lizum—˜ tient de s— ™—p—™ité à lier les sgi li˜res et —insi à interrompre l— réponse —llergiqueF IPP
Développements attendus et extensions d'indications à venir IFP Étude port—nt sur l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez deux jumelles monozygotes sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère @tust et elD dé™em˜re PHHTA sl s9—git d9une étude ré—lisée sur deux jumelles monozygotes nées prém—turées et —y—nt développé une dyspl—sie ˜ron™hoEpulmon—ire se™ond—ire à une m—l—die des mem˜r—nes hy—linesF €—r l— suite les deux soeurs ont eu l— même histoire respir—toireF w—lgré un tr—itement p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lés ™om˜inés à des ˜ét—EPEmimétiques de longue durée d9—™tionD leur —sthme rest—it m—l ™ontrôléF e l9—ge de IP —nsD les soeurs ont p—rti™ipé à une étude ™ontre pl—™e˜o sur QP sem—inesD r—ndomiséeD en dou˜le —veugleF v9une — reçu l9ym—lizum—˜ et l9—utre le pl—™e˜oF v— jumelle —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ — pu réduire son tr—itement à une dose de pluti™—sone de SHH µ gGjrD —lors que l9—utre jumelle —v—it ˜esoin de son tr—itement p—r pluti™—sone à l— dose de IPSHµ gGjr —insi que de ™ures régulières de ™orti™ostéroïdes or—ux dues à l— persist—n™e des ex—™er˜—tionsF insuite elles furent tr—itées toutes deux pend—nt T —ns p—r ym—lizum—˜ —u ™ours de l— ph—se d9extension de l9étudeF hur—nt ™es T —nnéesD on — o˜servé une —mélior—tion ™linique —ve™ —˜sen™e d9hospit—lis—tion pour ™rise sévèreD l— disp—rition de rhinite induite p—r les pollensD et une —mélior—tion des fon™tions respir—toires —™™omp—gnée d9une rédu™tion du tr—itement de fond p—r pluti™—sone à SHH µ gGjr et —dministr—tion o™™—sionnelle de ™orti™ostéroïdes or—uxF ves jumelles ont gr—ndi dur—nt ™ette étude —u sein du même environnementF v— t—ille de l— jumelle qui —v—it reçu l— première l9ym—lizum—˜ ét—it de ISW ™m à l— (n de l9étudeD ™ontre IST ™m pour l9—utre jumelleF ges ™—r—™téristiques ont permis de ™on™lure à l— possi˜ilité de réduction des doses de corti- costéroïdes inhalés pré™o™ementD en p—rti™ulier ™hez l— jumelle qui — reçu l9ym—lizum—˜ dès le dé˜ut de l9étudeD à l— pu˜ertéD âge ™ru™i—l pour l— ™roiss—n™eF he plusD un tr—itement p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdesD né™ess—ires pour le ™ontrôle de l9—sthme sévèreD peut entr—iner un ret—rd de ™roiss—n™eF ges o˜serv—tions suggèrent l9e'et ˜éné(que du tr—itement p—r l9ym—lizum—˜ pour un —sthme —llergique sévère sur d9une p—rt les fon™tions respir—toires et d9—utre p—rt sur le m—intien du r—pport t—illeGpoids de l— courbe de croissance ™omp—ré à un tr—itement prolongé p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lés en p—rti™ulier dur—nt l— pu˜ertéF ‘Q“F IFQ …ne étude montre les ˜ienf—its potentiels du tr—itement innov—nt —ntiEsgi pour les enf—nts sou'r—nt d9un —sthme —llergique modéré à sévère @feviD ƒuisseD o™to˜re PHHVD A …ne nouvelle étude ™linique montre que ˆol—ir R — permis de réduire signi(™—tivement le nom˜re d9ex—™er˜—tions d9—sthme —insi que l9utilis—tion de ™orti™ostéroïdes or—ux ™hez les enf—nts âgés de six à IPQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant onze —ns sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt modéré à sévère m—l ™ontrôléF sl s9—git d9une étude de ph—se sssD à dou˜le insuD ™ontrôlée p—r pl—™e˜o év—lu—nt ˆol—ir R en t—nt que tr—itement —djuv—nt pour les enf—nts sou'r—nt d9—sthme —llergique modéré à sévère et tr—ités —ve™ des ™orti™ostéroïdes inh—lésF gette étude — év—lué l9ecacité et l'innocuité de ˆol—ir R ™hez les enf—nts âgés de six à onze ans @n a TPVA sou'r—nt d9un —sthme —llergique persist—nt modéré à sévèreF v9étude ét—it ™onstituée d9une ph—se de PR sem—ines —ve™ un stéroïde en dose (xeD suivie p—r une ph—se de PV sem—ines dur—nt l—quelle le dos—ge de stéroïde pouv—it être réduitD puis une période de suivi de sé™urité de IT sem—inesF v9étude — montré qu9—près PR sem—ines de tr—itementD les enf—nts tr—ités —ve™ ˆol—ir R ont su˜i QI7 moins d9ex—™er˜—tions signi(™—tives d9un point de vue ™linique que les enf—nts tr—ités —ve™ un pl—™e˜o @pa HDHHUAF v9étude — p—r ™onséquent rempli son ™ritère d9év—lu—tion de ˜—seF eu ™ours de toute l9étude qui — duré un anD les enf—nts tr—ités —ve™ ˆol—ir R ont ™onnu RQ7 moins d9ex—™er˜—tions que ™eux tr—ités —ve™ un pl—™e˜o @€ ` HDHHIAF v9inno™uité de ˆol—ir R ét—it génér—lement ˜onne et le médi™—ment — été ˜ien toléré d—ns l9ess—i ™linique Y —u™une di'éren™e n9— été o˜servée d—ns les événements indésir—˜les p—r r—pport —ux enf—nts tr—ités —ve™ un pl—™e˜oF ves résult—ts de ™es études port—nt sur des enf—nts ™on™ordent —ve™ des ess—is ™liniques —ntérieurs menés d—ns des popul—tions d9—dultes et d9—doles™ents —y—nt montré une rédu™tion moyenne de QV7 des ex—™er˜—tions p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @€ ` HDHHIAD —ve™ une rédu™tion de moitié des ex—™er˜—tions gr—ves et des hospit—lis—tionsF ves résult—ts de ™ette étude de ph—se sss port—nt sur des enf—nts ont été présentés —u ™ours de l— réunion —nnuelle de l— ƒo™iété respir—toire européenne @i‚ƒAD à ferlinF ‘SU“ ‘SV“ IFR gon™lusions des études sur les moins de IP —ns v9 étude ré—lisée sur SP sem—ines montre qu9un tr—itement à long terme @I —nA p—r ym—lizum—˜ sem˜le sûr et ˜ien toléré ™hez les enf—nts âgés de T à IP —ns sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF v9o˜serv—tion de l— rédu™tion des sgi li˜resD l9ép—rgne ™orti™oïdique et l— sé™urité à long terme démontrés d—ns ™ette étude indiquent que l9ym—lizum—˜ o're une nouvelle option thér—peutique d—ns le tr—itement de l9—sthme —llergiqueF v— thér—pie —ntiEsgi ™onstitue un tr—itement —ltern—tif prometteur pour les enf—nts mauvais répon- deurs —ux tr—itements p—r ™orti™oïdes qui né™essitent de fortes doses de ™orti™oïdes inh—lés ou systémiquesD pour les enfants qui présentent de fréquentes exacerbations ou qui sou'rent d9eets indésirables liés à la corticothérapieF IPR
Développements attendus et extensions d'indications à venir v9ym—lizum—˜D en plus d9être un rel—i à l— ™orti™othér—pie systémiqueD réduit le re™ours —ux ™ortiE ™ostéroïdes inh—lésD ™l—sse médi™—menteuse pour l—quelle il persisteD m—lgré leur e0™—™itéD une résist—n™e d—ns l9utilis—tion et tout p—rti™ulièrement ™hez les jeunes p—tientsF e ™—use des limites sérieuses que ™onstituent l9observance journalière et l— technique d'admin- istration de l— ™orti™othér—pie inh—léeD un tr—itement de longue durée p—r ym—lizum—˜ —dministré en p—rentér—lD ™h—que —dministr—tion ét—nt esp—™ée p—r de longs interv—llesD est p—rti™ulièrement souh—it—˜le et est d9un développement propi™eF h9—utres études sont né—nmoins né™ess—ires —(n de ré—liser le plein potentiel de ™e médi™—mentD qui peut in™lure non seulement le ™ontrôle e0™—™e des symptômes m—is —ussi l— modi(™—tion f—vor—˜le des désordres médiés p—r les sgiF IFS ixtension de l9eww —ux enf—nts de T à IP —ns ve dépôt du dossier ™on™ern—nt l9extension d9indi™—tion pédi—trique —ux enf—nt de T à IP —ns — été e'e™tué en dé™em˜re PHHV pour l— forme lyophiliséeF v9extension d9indi™—tion — o˜tenue une opinion positive de l9iwie le PS juin PHHWF v9ym—lizum—˜ est —ujourd9hui utilisé en e„… ™hez les enf—nts de T à IP —ns d—ns quelques servi™es en pr—n™eF ve PR —out PHHWD xov—rtis —nnon™e que l— gommission européenne — —pprouvé ˆol—ir R en t—nt que médi™—ment en association pour le tr—itement de l9—sthme —llergique persist—nt ™hez les enf—nts âgés de T à II —nsF v9—sthme est une m—l—die pulmon—ire ™hroniqueD ™—r—™térisée p—r des ™rises ré™urrentes d9essou1ementD dont on estime qu9elle tou™he IH7 des enf—nts en iuropeF ve groupe ph—rm—™eutique r—ppelle que l9—sthme dit 4sévère4 ne peut être ™ontrôlé ™hez SH7 des jeunes p—tientsD entr—in—nt hospiE t—lis—tionsD —˜sen™e de l9é™ole et utilis—tion de ™orti™ostéroïdes p—r voie or—le et souligne que ˆol—ir R est pour l9inst—nt le seul tr—itement de l9—sthme —utorisé ™i˜l—nt un mé™—nisme sousEj—™ent de l9—sthmeF ƒelon xov—rtisD ˆol—ir R s9—dresser—it à quelque 35.000 enfants dans l'Union européenne présent—nt un —sthme —llergique persist—ntF gette —ppro˜—tion s9—ppuie sur une ré™ente étudeD présentée à l— iurope—n ‚espir—tory ƒo™iety ennu—l gongress en PHHVD qui — démontré que ˆol—ir R réduis—it les symptômes de l9—sthme de QI7 —près PR sem—ines tr—itement et de RQ7 —u ˜out d9une —nnée d9utilis—tionD —ve™ un ˜on pro(l de sé™urité et de tolér—n™e ™hez les enf—nts âgés de T à II —ns suivisF h—ns une —utre étudeD utilisé ™hez les enf—nts de T à II —nsD ˆol—ir R — permis de réduire ™onsidér—˜lement le ˜esoin de ™orti™oïdes p—r voie or—leF ves enf—nts 4sous4 ˆol—ir R ont réduit leur —˜sentéisme s™ol—ire de RT7F ˆol—ir R est déjà —pprouvé d—ns TQ p—ys et — été utilisé pour tr—iter plus de TPFHHH p—tientsF ‘TH“ IPS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ve l—n™ement est prévu pour le se™ond trimestre PHIH voire mê me dé™em˜re PHHWF ve li˜ellé d9indiE ™—tion pédi—trique —y—nt o˜tenu une opinion positive est identique à ™elui des —dultes et —doles™ents à l9ex™eption de l— notion de †iwƒ qui est suppriméeF gepend—ntD en pédi—trie les sgi sont souvent à plus de IHHH …sGmvF ‘SW“ xov—rtis s9est eng—gé —uprès de l9iwie sur des mesures postEeww de suivi de ph—rm—™ovigil—n™e 4st—nE d—rds4 —ve™ un fo™us sur l— ™olle™te des r—pports sur les tumeurs m—lignesD l— surveill—n™e des ™—n™ers —insi que de ré—™tions infe™tieusesD respir—toiresD ™—rdi—ques et neurologiquesD l— surveill—n™e des —n—phyl—xies ™hez les enf—ntsD les utilis—tions hors ewwF 2 L'Omalizumab dans l'aspergillose broncho-pulmonaire ABPA (IgE 1000 UI/mL) …ne indi™—tion potentielle de l9ym—lizum—˜ pourr—it être l9—spergillose ˜ron™hoEpulmon—ire —llergiE que d—ns l—quelle espergillus pumig—tus est impliquéD et intervient pro˜—˜lement plus p—r son potentiel proEin)—mm—toire que p—r ses ™—p—™ités immunogènesF v9ef€e survient prin™ip—lement ™hez les asthmatiques allergiques chroniques —insi que ™hez plus de 15% des p—tients —tteints de mucoviscidose et peut entr—iner de sévères —ggr—v—tions des fon™tions respir—toires ™hez ™es p—tientsF gette p—thologie peut survenir pend—nt l9enf—n™e m—is est surtout ren™onE trée ™hez les jeunes —dultes et se m—nifeste p—r des respir—tions —sthm—tiquesD des in(ltr—tions pulmon—ires et des ˜ron™hie™t—sies Y un gr—nd nom˜re de réponses immunologiques —ux —ntigènes d9espergillus pumiE g—tus peut être o˜servé X éosinophiles s—nguins périphériquesD ré—™tivité ™ut—née immédi—teD élév—tion du taux d'IgE totales sériques @ IHHH ngGmvAD présen™e d9anti-corps IgG pré™ipit—ntsD t—ux élevé d9IgE spéciques sériques et d9—ntiE™orps sgq ™ontre eFpumig—tusF ‘U“ ve tr—itement de l9ef€e implique l9—tténu—tion des phénomènes in)—mm—toires et immunologiques p—r des ™orti™ostéroïdes or—ux et l— rédu™tion de l— prolifér—tion des —ntigènes p—r des —ntifongiquesF ve tr—iteE ment entr—ineD ™hez ™es p—tientsD une dépend—n™e —ux ™orti™oïdes —ve™ leurs e'ets indésir—˜les sérieux et fréquents X ret—rd de ™roiss—n™eD —dipositésD ostéoporoseF g9est pour ™es r—isons que l9ym—lizum—˜ — été étudié ™omme —ltern—tive —u tr—itement ™l—ssiqueF ‘U“ ‘IT“ v— première étudeD pu˜liée en j—nvier PHHSD — porté sur une jeune (lle de IP —ns qui — ™onstitué le premier p—tient sou'r—nt de mu™ovis™idose —ve™ ef€e tr—ité p—r ym—lizum—˜F yn — o˜servé une —mélior—tion r—pide des symptômes respir—toires et des fon™tions pulmon—ires d—ns les P à R h suiv—nt l9—dministr—tion d9une dose unique de QHH mg d9ym—lizum—˜ X disp—rition des dyspnées et —mélior—tion du pi†I à WV7 @volume expir—toire for™é en I se™ondeAF eprès P sem—ines ses fon™tions pulmon—ires ont dé™liné à nouve—u Y IV jours —près l— première —dministr—tionD une se™onde dose d9ym—lizum—˜ — été IPT
Développements attendus et extensions d'indications à venir inje™téeF ves mêmes résult—ts ont été o˜servésF e l— (n de l9étudeD le p—tient n9—v—it plus re™ours —ux ™orti™oïdes et ét—it ™liniquement équili˜réF €end—nt le tr—itementD —u™un e'et indésir—˜le n9— été o˜servéF ‘UU“ v9import—nte —mélior—tion à l— fois des symptômes respir—toires et de l— pi†I ™hez ™e p—tient suggère que l9ym—lizum—˜ peut o'rir une nouvelle —ppro™he thér—peutique pour les p—tients sou'r—nt d9ef€eF xé—nmoins l9o˜st—™le d—ns ™ette p—thologie tient —ux t—ux très élevés des immunoglo˜ulines i tot—les sériques et sgi —ntiE—spergillus qui limitent les possi˜ilités d9utilis—tion d9ym—lizum—˜F ‘QW“ 3 L'Omalizumab dans le syndrome d'Hyper-IgE (syndrôme de Job) ve syndrome d9hyper sgi @rsiƒA est une immunoEdé(™ien™e r—re ™—r—™térisée p—r un nive—u élevé d9sgi sériquesD p—r de l9e™zém—D —insi que p—r des infe™tions ré™urrentesF gette p—thologie proviendr—it d9une ™himiot—xie —norm—le des neutrophiles due à l— diminution de produ™tion d9spxEγ F in génér—lD les p—tients ont des t—ux d9sgi de plus de IH fois les v—leurs norm—les @plus de P HHH …sGmvAF ges p—thologies sont tr—itées p—r des —nti˜iotiquesD des —ntifongiquesD l— ™i™losporineD et les spxEγ re™omE ˜in—ntsF ‘US“ ‘SP“ v9ym—lizum—˜ — été étudié ™hez un jeune p—tient de IR —ns sou'r—nt de syndrome d9rsiƒD —ve™ un t—ux d9sgi de 9 408 UI/mLD —™™omp—gné de derm—tite —topique sévèreD d9—sthmeD de rhinite —llergique et de kér—toE™onjon™tivite —topique sévèreF w—lgré un t—ux d9sgi IQ fois plus élevé que l— limite de UHH …sGmvD ™e p—tient — eu une ex™ellente réponse de son —sthmeD de s— derm—tite —topique —insi que de s— ker—to™onE jon™tivite —topiqueD —u tr—itement p—r ym—lizum—˜ à QUS mg —dministré toutes les P sem—inesF@étude de février PHHVAF ‘IS“ 4 L'Omalizumab chez les patients asthmatiques dont le taux d'IgE est supérieur à 700 UI/mL …ne étude en m—i PHHU de l— 4emeri™—n „hor—™i™ ƒo™iety sntern—tion—l4 — év—lué le tr—itement p—r ym—lizum—˜ sur T mois ™hez T p—tients âgés de T à SW —ns —tteints d9—sthme sévère —y—nt des t—ux d9sgi très élevés @de UPW …sGmv à plus de SHHH …sGmvAF gette étude — démontré que l9ym—lizum—˜ —mélior—it le ™ontrôle de l9—sthme m—lgré leurs t—ux très élevés d9sgi sériquesF ves tr—itements —ll—ient de ISH mg toutes les R sem—ines à QHH mg toutes les P sem—inesF yn — o˜servé l— diminution de prise de ™orti™oïdes inh—lésD l9—mélior—tion de pi†ID l9—mélior—tion de l— qu—lité de vie et l— diminution des symptômesF ‘RT“ ‘PP“ IPU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant …ne étude pu˜liée en PHHV — ™omp—ré deux groupes d9—sthm—tiques qui initi—ient un tr—itement p—r ym—lizum—˜F sl s9—git d9une étude rétrospe™tive ™onduite sur RW —dultes tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ depuis PHHQF ev—nt l9inst—ur—tion du tr—itementD on ne not—it p—s de di'éren™e entre les deux groupes ni en terme d9âgeD ni en terme de dose moyenne journ—lière de ™orti™ostéroïdes inh—lésF ve premier groupe est dé(ni p—r un t—ux d9sgi supérieur à UHH …sGmv —ve™ une v—leur moyenne de 12239 UI/mL Y le groupe P est dé(ni p—r des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmv —ve™ une moyenne de 212 UI/mLF ve FEV1 — été meilleur d—ns le groupe I @UTDP7 ™ontre TIDU7AF v9—mélior—tion ™linique et l— rédu™tion de l— fréquen™e d9utilis—tion des médicaments d'urgence ont été simil—ires d—ns les deux groupesF €—r ™ontreD on — noté d—ns le groupe I une rédu™tion plus m—rquée de l— prise de corticostéroïdes oraux lors des ex—™er˜—tions X UV7 ™ontre SV7F ‘PP“ ges données suggèrent que les résult—ts des p—tients sou'r—nt d9—sthme réfr—™t—ire modéré à sévère tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ m—lgré leurs t—ux d9sgi supérieurs à UHH …sGmv sont ™omp—r—˜les à ™eux qui ont des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmvF einsi l— qu—ntité d9sgi ne ser—it peutEêtre p—s un f—™teur limit—nt —u tr—itement —ntiEsgi c …n élément de réponse — été —pporté lors du ™onseil s™ienti(que pneumoEpédi—trique de juillet PHHWD mett—nt en éviden™e que lorsque les t—ux d9sgi sont très élevésD on se trouve en situ—tion de ™—t—˜olisme très lent de ™es sgi ™e qui expliquer—it l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ selon l— t—˜le de dos—ge —™tuel même —ve™ des t—ux d9sgi élevésF ‘SW“ 5 L'Omalizumab dans la dermatite atopique (taux d'IgE 1000 UI/mL) v— derm—tite —topique est une p—thologie in)—mm—toire ™ut—née ™hronique qui survient d—ns l9enE f—n™e et ne persiste que très r—rement ™hez l9—dulte X environ UH7 des derm—tites —topiques surviennent —v—nt l9âge de S —nsF ille se ™—r—™térise p—r des lésions de prurit de l— pe—u souvent —sso™iées à de l9—lE lergie respir—toireF fiologiquement elle est ™—r—™térisée p—r un t—ux élevé d9sgi sériques —ll—nt de IHHH à plus de IH HHH …sGmv et d9éosinophilesF ves p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique montrent souvent simult—nément de multiples sensi˜ilis—tions @—ux —éroE—llergènes ou —ux —limentsA et une exposition à ™es —llergènes peut induire des lésions dermiques e™zém—teuses —iguësF ‘W“ ‘SP“ v— derm—tite —topique ™onstitue un prémi™e —u développement de l9—sthme ™hez SH7 des individus et un prémi™es —ux rhinites —llergiques pour US7 des individusF v9expli™—tion proposée à ™e™i est une sensi˜ilE is—tion pré™o™e —ux —llergènes —u sein d9une —m˜i—n™e lo™—le dermique „hPF gette sensi˜ilis—tion évolue p—r l— suite vers une p—thologie ™hronique orientée „hI @tr—itée p—r les immunosuppresseursAF IPV
Développements attendus et extensions d'indications à venir Fig. IHFI ! v— ™hronologie des m—l—dies —llergiques en fon™tion de l9âgeD quide pr—tique des infe™tions respir—toires ré™idiv—ntes ™hez l9enf—ntD quy hut—u v— m—jorité des p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique ont un t—ux d9sgi sériques élevé et leur test de sensi˜ilité immédi—te des sgi spé™i(ques sériques est positifF ves données ™liniques et expériment—les suggèrent que l9sgi est un p—rti™ip—nt —™tif d—ns l— p—thogéni™ité de l— derm—tite —topique —insi que d—ns l9urti™—ire —iguë et nom˜res de ™—s d9urti™—ires ™hroniquesF ve pro˜lème de ™ette p—tholoie est l9âge de survenueD souvent pré™o™e @moins de S —nsAD qui pour le moment ™ontreEindique l9ym—lizum—˜F SFI itude n¦I sur des derm—tites —topiques ré™—l™itr—ntes @v—ne et elD PHHTA sl — été év—lué —u ™ours de Q études en PHHS l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez Q p—tients âgés de IH à IQ —ns sou'r—nt de derm—tite —topique réfr—™t—ire —ve™ des t—ux d9sgi ex™éd—nt l—rgement ™eux des p—tients —sthm—tiquesF ges Q p—tients ont vu leur thérapeutique conventionnelle échouerF v9ess—i d9une thér—pie potentiellement plus e0™—™e ét—it tout à f—it indiquéeF ‘PI“ ! ve premier p—tientD âgé de IH —nsD présent—it un t—ux sérique d9sgi de 1990 UI/mL et ét—it positif à U —éroE—llergènesF eprès —voir été tr—ité p—r des topiques et des thér—pies systémiques s—ns gr—nde réponseD le p—tient — reçu un tr—itement p—r ym—lizum—˜ QHH mg toutes les deux sem—inesF v— dose — p—r l— suite été —ugmentée à RSH mgF ! ve deuxième p—tientD âgé de IQ —nsD ét—it positif pour IP —éroE—llergènes et présent—it un t—ux ˜—s—l d9sgi sériques de 6120 UI/mLF sl — reçu l9ym—lizum—˜ à r—ison de ISH mg toutes les deux sem—inesF v— dose — été —ugmentée à RSH mgF ! ve troisième p—tientD âgé de IP —nsD ét—it positif pour IS —éroE—llergènes et présent—it un t—ux d9sgi IPW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sériques de 2890 UI/mLF sl — reçu l9ym—lizum—˜ à l— dose de ISH mg toutes les deux sem—ines puis ™ette dose — été —ugmentée à QHHmgF sls ont tous m—intenusD en p—r—llèle de l9ym—lizum—˜D un tr—itement à ˜—se de trimethoprimeEsulf—methoE x—zoleD tri—m™inoloneD monteluk—stD hydroxyzineD t—™rolimusF ve premier p—tient — o˜servé une —mélior—tion signi(™—tive dur—nt les deux premières sem—ines de tr—itement qui s9est m—intenue p—r l— suiteF gon™ern—nt le deuxième p—tientD on — év—lué l9—mélior—tion à environ SH7F €our le Qème p—tientD l9ex—men ™ut—né — montrée un nette —mélior—tion et ™e p—tient — pu diminuer s— ™onsomm—tion de ™orti™oïdes inh—lés pend—nt plusieurs —nnéesF eu™un p—tient n9— développé de ré—™tion lo™—le —u point d9inje™tion ni —u™un —utre e'et indésirE —˜leF v9ym—lizum—˜ sem˜le représenter une —ltern—tive sé™uris—nte —ux thér—pies tr—ditionnelles qu—nd l— p—thologie ne répond plus —ux tr—itements ™onventionnelsF ‘PI“ Patient 1 Patient 2 Patient 3 Thérapies arrêtées avant Prednisolone, cyclosporinePrednisolone, cyclosporine, prednisolone traitement par Omalizumab UV-thérapie JO Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg Semaine 2 Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg Semaine 4 Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Semaine 6 Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg .. . .. . .. . .. . Semaine 22 Omalizumab 450 mg Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg Médication poursuivie TMP-SMX, tacrolimus, TMP-SMX, tacrolimus, tacrolimus, pendant traitement triamcinolone, montelukast, hydroxyzine, triamcinolone, montelukast, Omalizumab hydroxyzine montelukast, cetirizine hydroxyzine Tab. IHFR ! ‚ésumé de études sur des ™—s de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte SFP itude n¦P sur des ™—s de derm—tite —topique d9origine —liment—ire ou liée —u l—tex @‚—( et elD PHHTA …ne étude pu˜liée en PHHT — ex—miné l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ sur le tr—itement de l— derm—tite —topiqueF gette étude — impliqué IR p—tientsD âgés de IR à TQ —ns et dont le t—ux moyen d9sgi ét—it de 1577 UI/mLF ‘RQ“ „ous les p—tients ont o˜servé une —mélior—tion signi(™—tive de leur derm—tite —topiqueD —mélior—tion qui IQH
Développements attendus et extensions d'indications à venir s9est produite d—ns les R premiers mois de leur tr—itementF ƒur ™es IR p—tientsD IP ont démontré une origine alimentaire de leur derm—titeF €—rmi ™es IP p—tientsD tous ont vu ™ette —mélior—tion qui s9est m—intenue ™omme en témoigne l9—˜sen™e de symptômes ™liniques lors de réEexpositions —ux —liments sensi˜ilis—ntsF ƒur ™es IR p—tientsD P —v—ient une derm—tite liée au latexD et le tr—itement p—r ym—lizum—˜ — permis le ™ontrôle de leur derm—tite m—lgré une réEexposition ™onst—nte —u l—texF gette étude — montré que l9ym—lizum—˜ ét—it e0™—™e d—ns le tr—itement de l— derm—tite —topiqueD en in™lu—nt les p—tients qui ré—gissent en premier lieu —ux —limentsF ‘RQ“ SFQ itude n¦Q sur des ™—s de derm—tite —topique vi— l9é™helle sqe @†igo et elD PHHTA …ne —utre étude reporte les résult—ts du tr—itement p—r ym—lizum—˜ de U p—tients âgés de U à SV —nsF „ous sou'rent d9—sthme et d9e™zém— depuis l9âge de Q —ns et ont des t—ux élevés d9sgi X PPT à PHPH …sGmvF e Q et U moisD on — ™oté leur e™zém— p—r une é™helle de s™ore @s™ore sqe X Q pour modéréD R pour sévère et P pour moyenF ev—nt —dministr—tion l9ym—lizum—˜D leur derm—tite n9ét—it p—s ™ontrôlée m—lgré de nom˜reux tr—itementsF ƒix des U p—tients —v—ient un s™ore d9—u moins Q sur l9é™helle sqe —v—nt le dé˜ut des inje™tions d9ym—lE izum—˜F ves —mélior—tions ™liniques ont pu être notées dès V à IP sem—ines de tr—itementF eprès Q mois de tr—itements S des U p—tients —v—ient un s™ore sqe de P voire moinsF heux p—tients ont du suspendre le tr—itement pour r—isons pé™uni—iresF ve s™ore sqe — ™ontinué s— progression et de plus f—i˜les s™ores sqe ont pu être notés —u ˜out du Ueme moisF ‘QS“ Fig. IHFP ! etopi™ derm—titis severity s™ore ˜etween H —nd U months of ther—py IQI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant SFR itude des e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l9in)—mm—tion dermique @vi— le pri™kEtestA h—ns une étude ™on™ern—nt PH p—tients sou'r—nt de derm—tite —topiqueD l9ym—lizum—˜ — réduit le t—ux d9sgi dermique et l— sensi˜ilité —u pri™kEtestF gepend—nt il n9— p—s été o˜servé d9e'et sur l9in(ltrât in)—mm—toire dermique ni d9—mélior—tion ™linique de ™es p—tientsF ves e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l— pe—u sem˜lent moins pronon™és que sur les ™ellules pulmon—iresF yn —ttri˜ue ™ette o˜serv—tion à l— di'éren™e de pénétr—tion du produitD de l9environnement ™ellul—ire et des m—sto™ytes @p—r exemple l— diminution du nom˜re de ré™epteurs est plus r—pide sur les ˜—sophiles que sur les m—sto™ytes de l— pe—uAF ‘V“ SFS fil—n des études sur l— derm—tite —topique ves résult—ts de ™es di'érentes études montrent une —mélior—tion des lésions ™hez des p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte mett—nt en éviden™e l9intérêt de l9ym—lizum—˜ d—ns ™ette p—thologieF gepend—ntD ™es p—tients ont tend—n™e à —voir des t—ux d9sgi trop élevés ™e qui limite l9utiliE s—tion de l9ym—lizum—˜F ‘R“ 6 L'Omalizumab et l'angéite de Churg et Strauss v9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss est une v—s™ul—rite systémique et pulmon—ireD dé(nie p—r son —sso™iE —tion à un —sthme gr—veD à une —tteinte rén—le et à une hyperéosinophilie s—nguine et tissul—ireF ille se ™—r—™térise p—r l9élév—tion des sgi sériques o˜servée ™hez US7 des p—tients m—is peu spé™i(que et p—r l— présen™e d9exge @—nti™orps dirigés ™ontre les neutrophilesAF v9—˜sen™e de données ™liniques ou de support physiop—thologique qu—nt à l9impli™—tion des sgi d—ns l9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss n9in™ite p—s à proposer ™e tr—itement d—ns ™ette indi™—tionF v9ym—lizum—˜ ne ™onstitue don™ p—s une indi™—tion d—ns le rel—i des ™orti™oïdes —u ™ours de ™ette p—tholoE gieF 7 Développements en cours de l'Omalizumab et ses autres domaines d'intérêt • Extension de l'AMM pour les enfants 6 à 12 ans et nouvelle t—˜le de dos—ge Y —ujourd9hui le ˆol—ir R est disponi˜le en pr—n™eD d—ns ™ette ™l—sse d9âgeD soumis à une e„… nomin—tiveF v9eww pédi—trique est prévue pour le deuxième trimestre PHIHD l— ™ommission européenne s9ét—nt pronon™ée f—vor—˜lement en —oût PHHWF IQP
Développements attendus et extensions d'indications à venir • Extension de la table de dosage pour des IgE supérieurs à 700 UI/mL y ™ompris d—ns le ™—dre de l9—spergillose ˜ron™hoE pulmon—ire —llergiqueF v— t—˜le —™tuelle de dos—ge n9est p—s modi(ée d—ns les ™roisements poidsGsgiGdose à —dministrerF v— nouvelle t—˜le permettr—it de tr—iter les p—tients —y—nt un poids —ll—nt jusqu'à 200 Kgs et un t—ux d9sgi à l9ét—t basal de 1500 UI/mLF hes études sont —™tuellement en ™ours pour le tr—itement de p—tients —y—nt des t—ux d9sgi ™ompris entre UHH et ISHH …sGmvF ‘TQ“ €—r ™ontre pour les 6-12 ansD l9eww ne prévoit p—s de ™—l™ul de dose pour un t—ux d9sgi supérieur à 1300 UI/mLF @xf X les dos—ges de ˆol—ir R sont les mêmes à IQHH …sGmv et à ISHH …sGmvD m—is l9étude pivot ré—lisée pour l9extension d9eww —ux enf—nt à p—rtir de T —ns n9— ™ompté que des enf—nts jusqu9à IQHH …sGmv ™e qui explique ™e m—ximum d—ns l— t—˜le pédi—triqueAF • v—n™ement de l— seringue pré-remplie en février PHIHF ve ˆol—ir R se présenter—it sous deux dos—ges X US mg et ISH mg en solution inje™t—˜leF v— durée de ™onserv—tion se porter—it à I —n @™ontre R —ns pour l— forme —™tuelleAF • edministr—tion ™on™omit—nte d9une désensi˜ilis—tion —llergènique spé™i(que et des e™ —ntiEsgiF • edministr—tion des e™ —ntiEsgi en ™—s d9allergie alimentaire @e™ „xˆ E WHIAF • ixtensions envis—gées X ellergie —u l—texD urti™—ire ™hroniqueD derm—tite —topique et —llergies diE verses X ™—™—huèteD rhinite —llergique s—isonnière @˜oule—uD —m˜roisieA IQQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IQR
Troisième partie Cas Clinique IQS
Chapitre 11 Cas Clinique xotre ™—s ™linique porte sur une p—tiente sou'r—nt d9—sthme persist—nt tr—ité à deux reprises p—r ˆol—irF 1 Histoire de la maladie inf—nt née à QU sem—inesD hypotrophique @PDRHH ugA en IWVQF ƒon —sthme est di—gnostiqué en novem˜re IWVSD —lors qu9elle — P —nsD —u ™ours d9une hospit—lis—tion pour hypogly™émie —ve™ ™étose ™omme on en ren™ontre ™hez des enf—nts nés prém—turés —ve™ un petit poids de n—iss—n™eF eu ™ours de ™ette hospit—lis—tionD ses p—rents sign—lent l— survenue d9épisodes de rhinitesD de toux sè™hes et de ™rises d9—sthme depuis le mois d9—oûtF ƒuite à un ˜il—n l— numér—tion des éosinophiles se porte à IQR élémentsGmmQD elle présente un t—ux d9IgE totales de 190 KUI/L @xaRSAD sgi spé™i(ques ™otés ™l—sse Q pour le ™hienD et ™l—sse P pour les gr—minéesD l— poussièreD ™ert—ines moisissures et les derm—toEph—goidesEpteronyssinusF yn note des —nté™édents d9—topie d—ns l— f—milleF sl s9en suit l9inst—ur—tion d9un tr—itement —ntihist—minique @ehs„ixAF ƒuite à de nom˜reux épisodes essentiellement no™turnes de toux sp—smodique re˜elle —u tr—itement ™l—ssique et ™éd—nt rel—tivement r—pidement —u giviƒ„ixiD le ehs„ix est —sso™ié à l— prise quotidien ne de théophyllineF heux ˜il—n sont e'e™tués en IWVU X IQU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Bilan Bilan septembre 1987 novembre 1987 IgE totales 615 UI/mL (N80UI) ES Epithelia de chien e2 3 0,91 UI/mL Classe 2 Classe 3 ES Dermatophagoides Pteronyssinus d1 0,01 UI/mL Classe 1 ES Epithelia de chat e1 0,04 UI/mL Classe 1 ES pollen de graminées Phleole des prés Classe 3 éosinophiles 3.00% Tab. IIFI ! fil—ns septem˜re et novem˜re IWVU yn note l9existen™e de ™rises d9—sthme né™essit—nt l— prise de dex—meth—soneF …ne désensibilisation —u pollen de gr—minées est dé˜utée en IWWI à l9âge de V —ns pour une durée de P —nsF in IWWRD l9enf—nt présente ˜e—u™oup moins de ™rises d9—sthme né—nmoins les ™rises né™essitent V jours de ™orti™other—pieF ille est toujours sous tr—itement de fond quotidien ™ompren—nt un ˜ét—EP —goniste de longue durée d9—™tion @weˆes‚ qui ser— rempl—™é p—r py‚ehsv puis p—r ƒi‚i†ix„AD un ™orti™oï de inh—lé @figy„shi qui ser— rempl—™é p—r €…vwsgy‚„ puis p—r pvsˆy„shiAD l9—ntihist—minique rI séd—tif ehs„ix et un —ntihist—minique rI non séd—tif @gve‚‰„sxi qui ser— rempl—™é p—r ei‚s…ƒAF ge tr—itement ™orrespond —u p—lier R de l— ™l—ssi(™—tion qsxe PHHUF v— survenue de ™rises ré™urrentes tout —u long de l9—nnée entr—ine l— priseD pend—nt de ™ourtes périodesD de ™orti™oïdes or—ux @ƒyv…€‚ih VH mg pend—nt RVh ou giviƒ„ixi RmgGjr pend—nt RVh ou giviƒ„ewsxi VmgGjr pend—nt RVhAD de théophylline et des —d—pt—tions du tr—itement de fond p—r l— prise d9une dou˜le dose de figy„shi et l— prise de †ix„yvsxiF in PHHHD l— dose quotidienne de ƒi‚i†ix„ et de pvsˆy„shi est dou˜lée X pvsˆy„shi est pris —u dos—ge m—ximum SHH mi™roEgr—mmes p—r ˜ou'ée à l— dose de P ˜ou'ées p—r jourD ƒi‚i†ix„ est pris à l— dose m—xim—le X SH mi™roEgr—mmes deux fois p—r jourF …ne se™onde désensibilisation est inst—urée en o™to˜re IWWW et ser— —rrêtée en o™to˜re PHHSF „rois inje™tions de uixegy‚„ ‚i„e‚h sont e'e™tuées en m—i PHHID m—i PHHP et juin PHHR pour l— soul—ger dur—nt l— période polliniqueF in —oût PHHSD un ˜il—n —llergologique et une explor—tion fon™tionnelle respir—toire sont ré—lisés Y l9explor—tion fon™tionnelle est s—tisf—is—nte et l9hémogr—mme ne montre p—s d9hyperéosinophilieF v— p—tiente g—rde un dysfon™tionnement n—s—l ™hronique extrêmement inv—lid—nt m—is p—r ™ontre IQV
Cas Clinique Bilan Aout 2005 Bilan Décembre 2005 IgE totales 1250 UI/mL 841 UI/mL ES d1 dermato. pteronyssimus 100 UI/mL Classe 6 69,9 UI/mL Classe 5 ES g1 Flouve odorante 4,24 UI/mL Classe 3 ES g3 Dactyle pelotonné 22,70 UI/mL Classe 4 ES g6 graminées Phleole des prés 2,23 UI/mL Classe 2 14,1 UI/mL Classe 3 ES Phleole recombinant g205 6,86 UI/mL Classe 3 ES pollens bouleau 3,13 UI/mL Classe 2 Tab. IIFP ! fil—ns —oût et dé™em˜re PHHS elle v— mieux —u pl—n respir—toireF ille est ˜ien st—˜ilisée p—r I ƒi‚i„shi SHH p—r jour m—is g—rde ‰‚„ig et ehs„ix pour ses pro˜lèmes y‚vF ille poursuit depuis ˜ientôt T —ns une désensi˜ilis—tion —ux pollens de gr—minées —ve™ des résult—ts insu0s—nts m—is ™ert—inement intéress—nts ™ompte tenu de son extrême sensi˜ilitéF v— désensi˜ilis—tion ser— —rrêtée —u mois de septem˜reF …n nouve—u ˜il—n —llergologique est ré—lisé en j—nvier PHHTF v9hémogr—mme ne retrouve p—s d9hyperéosinophilie import—nteF hepuis l— dernière ™onsult—tionD on note une ˜onne st—˜ilis—tion de son ét—t ˜ron™hiqueF ille gère très ˜ien son —sthme vi— P ƒi‚i„shi SHH p—r jour et utilise peu de †ix„yvsxiF ille se dit f—tiguéeD —ve™ une somnolen™e diurne pro˜—˜lement expli™—˜le p—r l9—sso™i—tion des deux —ntiEhist—miniquesF ve ‰‚„ig est —rrêtéF yn ™onserve le ƒi‚i„shi et le ehs„ixF ve €rofesseur v—˜˜e prévoit l— mise en pl—™e du tr—itement p—r —ntiEsgi —(n de ™ouvrir l— s—ison pollinique PHHTD et d—ns l— mesure où elle reste en™ore très symptom—tique m—lgré l— désensi˜ilis—tion F 2 Traitement par Xolair ve tr—itement p—r —ntiEsgi est inst—uré en m—i PHHTF ve poids de l— p—tiente est de ST kg RHHF ve ˆol—ir est —dministré à QHH mg tous les IS jours à r—ison de ISH mg d—ns ™h—que ˜r—s @soit P )—™onsA toutes les deux sem—ines pend—nt Q moisF sl est pres™rit d—ns le ™—dre d9une e„… nomin—tive et est réservé à l9us—ge hospit—lierF v— re™onstitution du produit est ré—lisée à l9—rrivée de l— p—tiente et dure une vingt—ine de minutesF ve produit ét—nt très visqueuxD il — provoqué des douleurs lors des inje™tions —insi que des oedèmes sur les sites d9inje™tions né™essit—nt l9utilis—tion de p—nsements —l™oolisés pend—nt PR heuresF hès l— première inje™tion et —près un dél—i de IS jours suiv—nt ™ette inje™tionD une —mélior—tion des IQW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant symptômes — été notéeF gette —mélior—tion — ™onduit à l— diminution des thér—peutiques de fond à I ƒi‚i„shi PSH p—r jour et à l9—rrêt des —ntihist—miniques pend—nt le tr—itement —ntiEsgiF v— p—tiente — o˜servé une st—˜ilis—tion évidenteD immédi—te et )—gr—nte de son —sthme —insi que de ses pro˜lèmes y‚vF sl persiste en rev—n™he un prurit o™ul—ire not—˜le né™essit—nt l— prise de ™ollyre —ntiE—llergiqueF eprès l9—rrêt de l9ym—lizum—˜D les symptômes ont ré—pp—ruD né™essit—nt l— prise de ƒi‚i„shi PSH deux fois p—r jour ou de ƒi‚i„shi SHH une fois p—r jour —insi que l— prise d9—ntihist—minique @ei‚s…ƒAF …n ˜il—n est ré—lisé en —out PHHT X les sgi tot—les s9élèvent —lors à 2500 UI/mLD ™e qui témoigne ˜ien que le dos—ge des sgi tot—les sous tr—itement ˆol—ir n9est p—s (—˜leF …n se™ond tr—itement p—r ˆol—ir — été inst—uré de l— même m—nière —v—nt l— s—ison pollinique selon le proto™ole d9une inje™tion de QHH mg tous les IS jours d9—vril PHHU à juin PHHUF intre temps ™e médi™—ment — o˜tenu l9eww et est délivré en o0™ine de villeF ves e'ets indésir—˜les —u site d9inje™tions ont été identiques à ™eux de l9—nnée pré™édenteF in rev—n™he l9—mélior—tion ™linique — été minimeD et n9— p—s permis l— diminution des prises de l9—ntihist—miniqueF v— p—tiente — m—intenu son tr—itement de fond @ei‚s…ƒD ƒi‚i„shi SHHD ‰‚„igA pend—nt Q mois et — pu diminuer progressivement l— prise d9—ntiEhist—minique p—r l— suiteF in dé™em˜re PHHUD elle ne pren—it plus que du ƒi‚i„shi PSH le m—tin et seulement une fois p—r sem—ine le ‰‚„ig et un jour sur deux l9ei‚s…ƒF in eoût PHHWD elle n9est plus sous tr—itement régulier ni d9—ntihist—minique ni de ƒi‚i„shiF ƒon —sthme est ˜ien équili˜réF ille — eu re™ours dur—nt l9été à quelques ™ures de ™ortisone n—s—le @e†ew‰ƒA et de ™ollyre à ˜—se de ™romogly™—te de sodiumF ille prend pon™tuellement ƒi‚i„shi PSH en ™—s d9exE —™er˜—tions m—is ne m—intien p—s à ™e jour de tr—itement ™ontinuF …n ˜il—n est ré—lisé le IQ septem˜re PHHW X IgE totales 649 UI/mL ES E1 Epithelia de chat 100 UI/mL Classe 6 ES G1 Flouve odorante 11,6 UI/mL Classe 3 ES G3 Dactyle pelotonné 16,1 UI/mL Classe 3 ES G6 Phléole des prés 10,8 UI/mL Classe 3 ES T3 Bouleau 21,6 UI/mL Classe 4 Tab. IIFQ ! fil—n septem˜re PHHW IRH
Cas Clinique 3 Bilan du cas clinique ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — ˜ien fon™tionné puisque l— p—tiente n9— plus à ™e jour de tr—itement de fond pour son —sthmeF ille ressent très nettement les ˜iens f—its de ™e tr—itement sur s— qu—lité de vie et son ™onfort —u quotidien m—lgré un t—ux d9sgi tot—les et spé™i(ques qui reste élevéF yn —jouter— que deux —utres f—™teurs que sont l9—ge et les multiples désensi˜ilis—tions ont pu interE venir en f—veur de l9—mélior—tion de s— ™liniqueF IRI
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IRP
Conclusion v9in™iden™e des p—thologies —llergiques et not—mment de l9—sthmeD p—thologie in)—mm—toire ™hroE niques des voies respir—toiresD est en progression ™onst—nte et —l—rm—nteF v9étude qyev @q—ining yptim—l esthm— gontrolA — montré que QV à SQ7 des p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère et tr—ités de f—çon optim—le ont leur p—thologie m—l ™ontrôléeF w—lgré les nom˜reux tr—itements disponi˜les pour tr—iter l9—sthmeD ™ette p—thologie reste une p—thologie ™hronique ™—r—™térisée p—r des ex—™er˜—tionsD des hospit—lis—tions et les e'ets indésir—˜les induits p—r son tr—itementF ve rôle ™—us—l des sgi d—ns les p—thologies —llergiques est ˜ien ét—˜li X le pro™essus in)—mm—toire est un pro™essus sgiEdépend—nt d—ns lequel les sgi initient l— ™—s™—de —llergique et m—intiennent l9in)—mm—E tionF ‘PW“ ves —nti™orps —ntiEsgi ™onstituent une nouvelle ™l—sse thér—peutique de l9—sthme sévère et des —utres p—thologies —llergiques Y en piége—nt les sgi li˜res sériquesD l9ym—lizum—˜ entr—ine l— rédu™tion de l9exE pression de leur ré™epteurD l— rédu™tion de l— sensi˜ilis—tion des ™ellulesD de l— ré—™tivité —llergique et (nit p—r inhi˜er l— synthèse des sgi et le développement de l— ré—™tion —llergiqueF ym—lizum—˜D l— molé™ule l— plus étudiéeD — prouvé son e0™—™ité sur l— rhinite et l9—sthme @st—de S ou T du qsxeA ™omme tr—itement ™omplément—ire des médi™—ments h—˜ituelsF v9ym—lizum—˜ — été —dopté —ve™ su™™ès d—ns l— pr—tique ™liniqueD —ve™ plus de TV HHH p—tients tr—ités à tr—vers le monde depuis juin PHHQF v— tolér—n™e sem˜le ˜onne y ™ompris ™hez l9enf—ntF v9e0™—™ité est optim—le qu—nd l9—sthme est sévèreD —ve™ une rédu™tion du t—ux d9ex—™er˜—tionD une rédu™tion du re™ours —ux tr—itements d9urgen™e et une —mélior—tion de l— qu—lité de vieF gepend—nt ™hez l9enf—nt les données sont en™ore limitéesD p—rtiE ™ulièrement d—ns l9—sthme sévèreF ym—lizum—˜D est déjà —utorisé —ux Ét—tsE…nisD —u g—n—d—D —u frésilD en iurope et en xouvelleEél—nde ™hez l9—dulte et l9enf—nt de plus de IP —nsF …ne dem—nde d9eww est déposée en iurope —ve™ ™omme indi™—tion le tr—itement de deuxième ligne de l9—sthme —llergique modéré à sévère ™hez l9enf—nt de T à IP —ns —près é™he™ des tr—itements —ntiE—sthm—tiques ™onventionnelsF ‘TQ“ ‘TW“ h—ns les —nnées à venirD le rôle de l9ym—lizum—˜ et des —utres —ntiEsgi d—ns l— str—tégie de tr—itement de l— rhinite —llergiqueD des —llergies —liment—iresD de l— derm—tite —topiqueD de l9urti™—ire ™hroniqueD IRQ
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant de l9ef€eD et leur —sso™i—tion —ve™ l9immunothér—pie spé™i(que v— évoluer et prendre de l9import—n™eF h—v—nt—ge d9études ™liniques de tolér—n™e de h—ute qu—lité sont né™ess—ires pour —ppré™ier pleinement le potentiel de l9ym—lizum—˜ d—ns le tr—itement d9—utres p—thologies —llergiques —utres que l9—sthmeF uoi qu9il en soitD le ™oût élevé des thér—pies p—r —nti™orps l—isse envis—ger que le rôle de l9ym—lizum—˜ puisse rester limité —ux p—tients —y—nt les p—thologies et symptômes les plus sévères pertur˜—nt gr—ndement l— qu—lité de vie de ses p—tientsF ‘QU“ ve hoyen de l— p—™ultéD v— €résidente du turyD toseph pi—lip erlette „ridon IRR
Bibliographie ‘I“ ferger ‡ qupt— x w™el—ry w powlerE„—ylor eF iv—lu—tion of longEterm s—fety of the —ntiEige —nti˜odyD om—lizum—˜D in ™hildren with —llergi™ —sthm—F Allergy Asthma ImmunolD WI@PA XIVP!VD eug PHHQF ‘P“ gorren t ƒh—piro q ‚eim—nn t heniz ‰ ‡ong h edelm—n h „ogi—s eF ellergen skin tests —nd free ige levels during redu™tion —nd ™ess—tion of om—lizum—˜ ther—pyF J Allergy Clin ImmunolD IPI@PA XSHT!IID pe˜r PHHVF ‘Q“ tust t ƒ—hr—oui p ve qros † qrimfeld eF i'e™tiveness of om—lizum—˜ in monozygoti™ twin sisters with severe —llergi™ —sthm—F AllergyD TP@RA XRSQ!RD epr PHHUF ‘R“ ƒ—rinho iF gruz eeF entiEige mono™lon—l —nti˜ody for the tre—tment of the —sthm— —nd other m—nifest—tions rel—ted to —llergi™ dise—sesF J Pediatr (Rio J)D VP@S ƒupplA XƒIPU!QPD xov PHHTF ‘S“ rum˜ert w „onnel efF enti ige —nti˜odies for the tre—tment of di0™ult —sthm—F Rev Mal RespirD PP@T €t IA XWVQ!WHD he™ PHHSF ‘T“ yng ‰i wenziesEqow e f—rk—ns t feny—hi— p yu „„ ‰ing ƒ u—y efF entiEige @om—lizum—˜A inhi˜its l—teEph—se re—™tions —nd in)—mm—tory ™ells —fter repe—t skin —llergen ™h—llengeF J Allergy Clin ImmunolD IIT@QA XSSV!TRD ƒept PHHSF ‘U“ „illieEve˜lond s „onnel efF ellergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergillosisF —llergyF AllergyD TH@VA XIHHR!IQD eug PHHSF ‘V“ gh—ng „‡ ‡u €g rsu gv rung epF entiEige —nti˜odies for the tre—tment of igeEmedi—ted —llergi™ dise—sesF Adv ImmunolD WQ XTQ!IIWD PHHUF ‘W“ w—nk—d †FƒF furks e‡F ym—lizum—˜ X other indi™—tions —nd un—nswered questionsF Clin Rev Allergy ImmunolD PW@IA XIU!QHD eugust PHHSF ‘IH“ w—nk—d †ƒ furks e‡F ym—lizum—˜ X other indi™—tions —nd un—nswered questionsF Clin Rev Allergy Immunol.D PW@IA XIU!QHD eug PHHSF ‘II“ qould rt ƒutton ftF sge in —llergy —nd —sthm— tod—yF Nat Rev Immunol.D V@QA XPHS!IUD w—r PHHVF IRS
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘IP“ rolg—te ƒ g—s—le „ ‡enzel ƒ fousquet t heniz ‰ ‚eisner gF „he —ntiEin)—mm—tory e'e™ts of om—lE izum—˜ ™on(rm the ™entr—l role of ige in —llergi™ in)—mm—tionF J Allergy Clin ImmunolD IIS@QA XRSW! TSD w—r PHHSF ‘IQ“ ywen giF smmunoglo˜ulin e X role in —sthm— —nd —llergi™ dise—se X lessons from the ™lini™F Pharmacol Ther.D IIQ@IA XIPI!QQD t—n PHHUF ‘IR“ gh—rpin hF ves ™of—™teurs non spe™i(ques X pollutionD t—˜—™D mode de vieF Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD volumeD mois PHHSF ‘IS“ w—r™otte q† eegh ‡ilmington hiF ym—lizum—˜ ther—py for hyperEige syndromeF J Allergy clin imunolD QRID pe˜ru—ry PHHVF ‘IT“ w—rin— fu—rque de elmeid— wf fuss—mr— wr ‚odrigues tgF ellergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergilloE sis in p—edi—tri™ ™ysti™ (˜rosis p—tientsF Paediatr Respir RevD U@IA XTU!UPD w—r PHHTF ‘IU“ qirodet €y g—sset e w—gn—n e de fl—y p gh—nez € „unon he v—r— twF sge —nd respir—tory dise—seF Rev Mal Respir.D PP@T €t IA XWTU!VID he™ PHHSF ‘IV“ tFwF „unon de v—r— gF ‚—herison † ve qrosF enti™orps —ntiEige d—ns le tr—itement de l9—sthme et de l— rhinite —llergiqueF La lettre du pharmacologueD IRD PHHHF numéro TF ‘IW“ „unon de v—r— wF ve rôle des infe™tions vir—les et mi™ro˜iennesF Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD p—ge p—ges ™on™ernéesD PHHSF ‘PH“ w—gn—n e †ervloet ht€ hess—intF Traité d'allergologie,L'immunoglobuline E, synthese, recepteursF pl—mm—rionD PHHQD PEPSUEIHSPSEUF ‘PI“ v—ne ti gheyney tw v—ne „x uent hi gohen htF „re—tment of re™—l™itr—nt —topi™ derm—titis with om—lizum—˜F J Am Acad DermatolD SR@IA XTV!UPD t—n PHHTF ‘PP“ ƒtrukus h‚ v—ng hwF e retrospe™tive ev—lu—tion of out™omes in —sthm—i™ p—tients re™eiving om—lE izum—˜ D in™luding p—tients with ige levels b UHH uiGlF The Cleveland Clinic, J Allergy Clin immunoD QRID fe˜ru—ry PHHVF ‘PQ“ t—new—y gh—rles €—ul „r—vers w—rk ‡—lport huverlieF Immunobiologie : le système immunitaire fondamental et pathologiqueF he foe™kD PHHQF ‘PR“ ispinos— iF ImmunologieF €—ris X illipsesD PHHTF ‘PS“ iweF ‚—pport europeen pu˜li™ d9ev—lu—tion @ep—rA du xol—irF w—y PHHUF ‘PT“ h—vid w—le ton—th—n frosto' h—vid f ‚oth et —lF ImmunologieF ilsevierD w—ssonD PHHUF ‘PU“ x—tion—l snstitue for re—lthF ym—lizum—˜ for severe persistent —llergi™ —sthm— Dthis guid—n™e w—s developed using the single te™hnology —ppr—is—l pro™essF journalD xovem˜re PHHUF ‘PV“ he fl—y pF pourg—ut qF ves f—™teurs f—voris—nt l— sensi˜ilis—tionDexposition —ux —llergènes X qu—ndD lesquelsD un peu ou ˜e—u™oup c Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD PHHSF IRT
BIBLIOGRAPHIE ‘PW“ willer g‡ urishn—sw—my x tohnston g urishn—sw—my qF ƒevere —sthm— —nd the om—lizum—˜ optionF Clin Mol Allergy.D PH XT XRD m—y PHHVF ‘QH“ fousquet t g—˜rer— € ferkm—n x fuhl ‚ rolg—te ƒ ‡enzel ƒ pox r redge™o™k ƒ flogg w giopp— qhF „he e'e™t of tre—tment with om—lizum—˜D —n —ntiEige —nti˜odyD on —sthm— ex—™er˜—tions —nd emergen™y medi™—l visits in p—tients with severe persistent —sthm—F AllergyD TH@QA XQHP!VD w—r PHHSF ‘QI“ rolg—te ƒ„ ghu™h—lin eq ré˜ert t vötv—ll t €ersson qf ghung up fousquet t uerstjens re pox r „hirlwell t giopp— qh ym—lizum—˜ HII sntern—tion—l ƒtudy qroupF i0™—™y —nd s—fety of — re™om˜in—nt —ntiEimmunoglo˜ulin e —nti˜ody @om—lizum—˜A in severe —llergi™ —sthm—F Clin Exp AllergyD QR@RA XTQP!VD epr PHHRF ‘QP“ eyres tq riggins f ghilvers i‚ eyre q flogg w pox rF i0™—™y —nd toler—˜ility of —ntiE immunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in p—tients with poorly ™ontrolled @moder—teEtoEsevereA —llergi™ —sthm—F AllergyD SW@UA XUHI!VD tul PHHRF ‘QQ“ reƒF evis de l— ™ommission de l— tr—nsp—ren™eF R t—nvier PHHTF ‘QR“ ‚oitt sF Immunologie médicale : l'essentielF w—loineD PHHPF ‘QS“ †igo €q qirgis u‚ €fuetze fv grit™hlow wi pisher t russ—in sF i0™—™y of —ntiEige ther—py in p—tients with —topi™ derm—titisF J Am Acad DermatolD SS@IA XITV!UHD tul PHHTF ‘QT“ fuhl ‚ r—nf q ƒolèr w fens™h q ‡olfe t iverh—rd p gh—mp—in u pox r „hirlwell tF „he —ntiEige —nti˜ody om—lizum—˜ improves —sthm—Erel—ted qu—lity of life in p—tients with —llergi™ —sthm—F Eur Respir J.D PH@SA XIHVV!WRD xov PHHPF ‘QU“ g—s—le „f ƒtokes tF entiEige ther—py X ™lini™—l utility ˜eyond —sthm—F J. Allergy Clin Immunol.D IPQ@RA XUUH!ID eprF PHHWF ‘QV“ wi™hils e ƒternon tF ym—lizum—˜D —n —ntiEige mono™lon—l —nti˜ody to tre—t severe —sthm—F Rev Med BruxD PU@QA XITU!UPD w—yEtun PHHTF ‘QW“ ghitk—r— ‚u ƒ—rin—s €ƒ pi™k ‚f trF smmunoglo˜ulinEe —nd —ntiEige tre—tment in lung dise—seF Monaldi Arch Chest Dis.D ST@TA XSIR!PHD he™ PHHIF ‘RH“ w—™ql—sh—n h trF sge re™eptor —nd sign—l tr—nsdu™tion in m—st ™ells —nd ˜—sophilsF Curr Opin ImmunolD PH@TA XUIU!PQD he™ PHHVF ‘RI“ rum˜ert w fe—sley ‚ eyres t ƒl—vin ‚ ré˜ert t fousquet t feeh uw ‚—mos ƒ g—noni™— q‡ redge™o™k ƒ pox r flogg w ƒurrey uF fene(ts of om—lizum—˜ —s —ddEon ther—py in p—tients with severe persistent —sthm— who —re in—dequ—tely ™ontrolled despite ˜est —v—il—˜le ther—py @gin— PHHP step R tre—tmentA X snnov—teF AllergyD TH@QA XQHW!ITD w—r PHHSF ‘RP“ †ignol— ew rum˜ert w fousquet t foulet v€ redge™o™k ƒ flogg w pox r ƒurrey uF i0™—™y —nd toler—˜ility of —ntiEimmunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in p—tients with ™on™omit—nt —llergi™ —sthm— —nd persistent —llergi™ rhinitis X ƒol—rF AllergyD SW@UA XUHW!IUD tul PHHRF IRU
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘RQ“ e‡ ‚—( vFho ‚F w—ng—t xFez—d ƒF ƒender ‚FwF u—tzF i0™—™y of om—lizum—˜ for the tre—tment of —topi™ derm—titisD —nnu—l meeting of the —meri™—n ™ollege of —llergyF Asthma and immunologyD xov PHHTF WVF ‘RR“ ƒomp—yr—™ vF Le fonctionnement du système immunitaireF snstitut QshsD PHHUF ‘RS“ l—˜or—toire gi‚fF Guide des analyses spécialiséesF gi‚fD —nnéeF ‘RT“ eFqllissen wh ug fergm—nn wh wF ihlers wh qF uunkel wh pF hi—z €es—ntes wh t ƒ™hulze wh …F‡—hn wh veipzigF i0™—™y of om—lizum—˜ in p—tients with very high serum ige levelsD presented —t the —meri™—n thor—™i™ so™iety intern—tion—l ™onferen™eF IVEPQrd w—y PHHUF ‘RU“ €esko vtF ym—lizum—˜ h—s — pl—™e in ther—py for —sthm— dise—se m—n—gementF JManag Care Pharm.D IS@QA XPVR!VD epril PHHWF ‘RV“ h—eron wF ves re™epteurs pour l— portion f™ des —nti™orpsD ™i˜les etGoutils ther—peutiques d—ns l9—llergieF Revue francaise d'allergologie et d'immunologie cliniqueD RT XIQI!IQUD t—n PHHTF ‘RW“ qrevers qF ‚o™ken wF Atlas de poche d'allergologieF pl—mm—rionD PHHPF ‘SH“ wolim—rd wF ves —ntiEige X du nouve—u d—ns le tr—itement de l9—sthme c La lettre du pharmacologueD IRD tun PHHHF n¦TF ‘SI“ ƒolèr wF entiEigeE—nti˜odies in the tre—tment of —llergi™ dise—sesF Rev Fr allergol Immunol ClinD RP XRS!WD PHHPF ‘SP“ xkiruk— …F yh—meje wFhF wF€Fr t—mes ‡F voveless wFhF ƒ—r˜jit ƒF ƒ—ini wFhF etopi™ derm—titis or hyperEige syndrom c allergy asthma procD p—ges PU XPVW!PWID PHHTF ‘SQ“ ‚o˜ert gF ƒtrunk wFhF —nd qordon ‚F floom˜erg wFhF ym—lizum—˜ for —sthm—F Clinical thera- peuticD QSR XPTVWEPTWS Xnuméro PSD tuin PHHTF ‘SR“ fellive—u €€ v—hoz w‚F iv—lu—tion of om—lizum—˜ from — he—lth pl—n perspe™tiveF J Manag Care PharmD II@WA XUQS!RSD xovEhe™ PHHSF ‘SS“ vem—nske ‚p tr x—y—k e w™el—ry w iverh—rd p powlerE„—ylor e qupt— xF ym—lizum—˜ improves —sthm—Erel—ted qu—lity of life in ™hildren with —llergi™ —sthm—F PediatricsD IIH@SA XeSSD xov PHHPF ‘ST“ xov—rtisF evis f—vor—˜le pour l9homolog—tion européenne de xol—ir @om—lizum—˜A premier d—ns s— ™l—sse de medi™—ments ™ontre l9—sthmeF media releasesD juillet PHHSF ‘SU“ xov—rtisF pirst interpret—˜le results pivot—l ph—se iii studyF PHHVF gsqiHPSeseHSF ‘SV“ xov—rtisF xew study shows potenti—l ˜ene(ts of innov—tive xol—ir R —ntiEige ther—py in tre—ting ™hildren su'ering from moder—teEtoEsevere —llergi™ —sthm—F media releasesD o™to˜re PHHVF ‘SW“ xov—rtisF gompte rendu du ™onseil s™ienti(que pneumopedi—triqueF NovartisD tuillet PHHWF ‘TH“ xov—rtisF xov—rtis re™eives —pprov—l in eu for xol—ir to tre—t ™hildren —ge T to II ye—rs su'ering from severe persist—nt —llergi™ —sthm—F media releasesD PR —out PHHWF IRV
BIBLIOGRAPHIE ‘TI“ gorren t g—s—le „f v—nier f fuhl ‚ rolg—te ƒ timenez €F ƒ—fety —nd toler—˜ility of om—lizum—˜F Clin Exp AllergyD QW@TA XUVV!WUD tun PHHWF ‘TP“ r—y—shi x „suk—moto ‰ ƒ—ll—s ‡FwF vowe €F e me™h—nismE˜—sed ˜inding model for the popul—tion ph—rm—™okineti™s —nd ph—rm—™odyn—mi™s of om—lizum—˜F British Journal of Clinical PharmacologyD TQ XS XSRV!STID mois PHHTF ‘TQ“ rolg—te ƒ fuhl ‚ fousquet t ƒmith x €—n—hloo  timenez €F „he use of om—lizum—˜ in the tre—tment of severe —llergi™ —sthm— X e ™lini™—l experien™e upd—teF Respir Med.D IHQ@VA XIHWV!IIQD eugust PHHWF ‘TR“ ‡—hn … w—rtin g preem—n € flogg w timenez €F ‚el—tionship ˜etween pretre—tment spe™i(™ ige —nd the response to om—lizum—˜ ther—pyF AllergyD tul PHHWF ‘TS“ fern—rd h—vid snstitut €—steurF Mieux comprendre les maladies allergiques, L'allergie et ses mecan- ismes, Generalités sur le concept et la physiopathologieF ilsevier PHHQD —nnéeF ‘TT“ gruz ee vim— p ƒ—rinho i eyre q w—rtin g pox r gooper €tF ƒ—fety of —ntiEimmunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in —llergi™ p—tients —t risk of geohelminth infe™tionF Clin Exp AllergyD QU@PA XIWU!PHUD pe˜ PHHUF ‘TU“ fellive—u €€F ym—lizum—˜ X — mono™lon—l —ntiEige —nti˜odyF MedGenMedD U@IA XPUD PU j—n PHHSF ‘TV“ rolg—te ƒ„ €olos— ‚F „re—tment str—tegies for —llergy —nd —sthm—F Nat Rev Immunol.D V@QA XPIV!QHD w—r PHHVF ‘TW“ uorn ƒF „hielen eF ƒeyfried ƒF „—u˜e gF uornm—nn yF fuhl ‚F ym—lizum—˜ in p—tients with severe persistent —llergi™ —sthm— in re—lElife setting in germ—nyF Respiratory MedicineD PHHWF ‘UH“ h—vies tw y9rehir ‚iF smmunogeneti™ ™h—r—™teristi™s of immunoglo˜ulin e in —llergi™ dise—seF Clin Exp AllergyD QV@RA XSTT!UVD epr PHHVF ‘UI“ h—vies tw y9rehir ‚iF smmunogeneti™ ™h—r—™teristi™s of immunoglo˜ulin e in —llergi™ dise—seF Clin Exp AllergyD QV@RA XSTT!UVD epr PHHVF ‘UP“ wilgrom r ferger ‡ x—y—k e qupt— x €oll—rd ƒ w™el—ry w „—ylor ep ‚oh—ne€F „re—tment of ™hildhood —sthm— with —ntiEimmunoglo˜ulin e —nti˜ody@om—lizum—˜AF PediatricsD p—ge IHV@PA XiQTD eug PHHIF ‘UQ“ v— réd—™tionF ym—lizum—˜D —sthme X trop d9in™onnues pour un —ntiEigeF La revue PrescrireD tome PU numéro PVPD PHHUF noteF ‘UR“ xov—rtis €h—rm— ƒeƒF wentions leg—les — m—xim—D xol—ir poudre et solv—nt pour solution inje™t—˜le @om—lizum—˜AF NovartisD p—ges I!IQD PHHSF pwePHPESF ‘US“ he‡itt ge fishop ef fues™her vƒ ƒtone ƒ€F ryperimmunoglo˜ulin e syndrome X two ™—ses —nd — review of the liter—tureF J Am Acad DermatolD SR@SA XVSS!TSD PHHTF IRW
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘UT“ wolim—rd wF he fl—y pF hidier eF ve qros †F i'e™tiveness of om—lizum—˜ @xol—irA in the (rst p—tients tre—ted in re—lElife pr—™ti™e in fr—n™eF Respiratory MedicineD PHHUF ‘UU“ gornelis u v—n der int roekstr— r ‚ijkers q„F ƒu™™essful tre—tment of —llergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergillosis with re™om˜in—nt —ntiEige —nti˜odyF ThoraxD TP@QA XPUT!UD w—r PHHUF ‘UV“ gh—ng „‡ ƒhiung ‰‰F entiEige —s — m—st ™ellEst—˜ilizing ther—peuti™ —gentF J Allergy Clin ImmunolD IIU@TA XIPHQ!IPD tun PHHTF ISH
€i‚‚sx @enneEviseAFE Traitement anti-ige dans les pathologies immuno- allergiques graves chez l'enfant F EISIpFD illFDgr—phFDt—˜lF „hF hF X €h—rmF X glermontEperr—nd X PHHW Y x¦X Résumé X ves sgi possèdent un rôle ™entr—l d—ns l— genèse —insi que d—ns l9entretien de l— ré—™tion —llergique de type sD —ujourd9hui dénommée ré—™tion sgiEmédiéeF v9ym—lizum—˜D —ntiE ™orps mono™lon—l —ntiEsgiD ™onstitue une nouvelle ™l—sse thér—peutique pour le tr—itement de l9—sthme sévèreF in piége—nt les sgi li˜res sériquesD l9ym—lizum—˜ entr—ine l— rédu™E tion de l9expression de leur ré™epteurD l— rédu™tion de l— sensi˜ilis—tion des ™ellulesD de l— ré—™tivité —llergique et (nit p—r inhi˜er l— synthèse des sgi et le développement de l— ré—™tion —llergiqueF v9ym—lizum—˜ — été —dopté —ve™ su™™ès d—ns l— pr—tique ™linique pour le tr—itement de l9—sthme —llergique persist—nt sévère ™hez les plus de IP —ns —y—nt des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmv et —près é™he™ de leur thér—peutiqueF he nomE ˜reuses études év—luent son e0™—™ité ™hez les moins de IP —ns et d—ns d9—utres p—thologies immunoE—llergiques gr—ves ™hez l9enf—nt @herm—tite —topiqueD ef€eDF F FAF xous dis™utons les di'érents résult—ts des études ™liniques e'e™tuées et ™on™luons p—r l9exposé d9un ™—s ™linique illustr—nt l9ym—lizum—˜ en pr—tique ™liniqueF wy„ƒ gviƒ X ! —ntiEsgi ! —sthme persist—nt sévère ! rypersensi˜ilité sgiEdépend—nte ! sgi t…‚‰ X €résident X „‚shyxD erlette wem˜res X ! †eƒƒyxD w—rieE€—ule ! wonsieur veffiD endré ! w—d—me gy…hi‚„D g—therine ! w—d—me fvexhsxD pr—nçoise he„i hi ƒy…„ixexgi X PS septem˜re PHHW eh‚iƒƒi hi v9e…„i…‚ X enneEvise €i‚‚sxD U rue renoirD TQRHH gh—m—lières

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These anti IgE omalizumab

  • 1.
    Université de ClermontI Faculté de Pharmacie PHHW x¦ Thèse pour le Diplôme d'état de Docteur en Pharmacie p—r €i‚‚sx enneEvise née le IP m—rs IWVQ —u €uy en †el—y €résentée et soutenue pu˜liquement le PS septem˜re PHHW Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Jury : Président : Madame TRIDON Arlette, Maitre de Conférence, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Membres : Madame le Professeur VASSON Marie-Paule, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Monsieur le Professeur LABBE André, Faculté de Médecine, chef de service Pédiatrie A, Hôtel Dieu Suppléants : Madame le Docteur COUDERT Catherine, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Madame le Docteur BLANDIN Françoise, Centre hospitalier Sainte-Marie Clermont-Ferrand
  • 3.
    Remerciements A NOTRE PRESIDENTDE THESE A Madame le Docteur Tridon Arlette, Maitre de conférence Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions de nous —voir —™™omp—gné tout —u long de l— ré—lis—tion de ™e tr—v—ilD et de nous —voir f—it le très gr—nd honneur d9—™™epter l— présiden™e de notre jury de thèseF †otre expérien™e et votre dévouement à l— spé™i—lité sus™ite notre immense respe™tF €our l9enseignement de gr—nde v—leur que vous nous —vez prodigué tout —u long de nos étudesD €our votre disponi˜ilitéD votre gentillesse et vos ™onseilsD †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF iii
  • 4.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Professeur Vasson Marie-Paule, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions d9—voir —™™epté de siéger —u sein de ™e juryD xous vous remer™ions pour l— qu—lité de l9enseignement que vous nous —vez prodigué dur—nt nos étudesD †otre s—voir sus™ite toute notre —dmir—tionF xous vous —dressons notre plus profond respe™tF iv
  • 5.
    Remerciements A NOTRE JURYDE THESE A Monsieur le Professeur Labbe André, Chef de Service Pédiatrie A, Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand †ous ™ompter p—rmi les mem˜res du tury est un privilègeD xous vous —dressons nos sin™ères remer™iements pour votre ™on™ours d—ns l9él—˜or—tion du sujetD le reE ™rutementD l9étude du ™—s ™liniqueD et l— ˜ienveill—n™e que vous nous —vez —™™ordée pour mener à ˜ien ™e tr—v—ilF „out p—rti™ulièrementD j9—i l— s—tisf—™tion de vous rendre homm—ge p—r m— modeste ™ontri˜ution à l9étude d9une p—thologie dont vous êtes un éminent spé™i—liste et de vous renouveler m— re™onn—iss—n™e pour les soins —ttentifs que vous m9—vez prodigués dès mes premières —nnéesF †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF v
  • 6.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Docteur Coudert Catherine, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand hont nous —vons —ppré™ié les ™ompéten™es et les qu—lités péd—gogiques —u ™ours de nos étudesD †ous nous f—ites l9honneur de siéger —u sein de notre turyD nous vous en remer™ionsF ‚e™evez l9expression de notre profond respe™tF vi
  • 7.
    Remerciements A NOTRE JURYDE THESE A Madame le Docteur Blandin Françoise, Centre Hospitalier Sainte-Marie, Clermont-Ferrand ue votre p—rti™ip—tion à ™e tury nous permette de vous exprimer toute notre symp—thie et notre re™onE n—iss—n™eF xous vous —dressons nos sin™ères remer™iementsF vii
  • 8.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A mes grands-parents pour leur —mour in(niD leur —ttentionD leur disponi˜ilité A maman pour s— joie de vivreD s— ™ompli™itéD pour s— motiv—tionD pour son soutien tout —u long de mes études A mon oncle qui — toujours ˜e—u™oup de m—l à se li˜érer A ma famille pour son —'e™tion A Hervé pour s— pré™ieuse ™oll—˜or—tion inform—tique v „iˆ A A mes professeurs de musique et de danse classique qui m9ont —ppris l— rigueur viii
  • 9.
    Remerciements Et sans oubliermes petits compagnons à quatre pattes puits de s—gesse et de tendresseD —llergène sur pelotte quiD t—ntôt ronronn—nt de pl—isir sur mes p—piersD t—ntôt jou—nt —ve™ l— souris de mon ordiD m9ont —™™omp—gné dur—nt m— s™ol—rité et s—ns qui F F FpeutEêtre F F F™ette thèse n9—ur—it j—m—is existéF ix
  • 11.
    Table des matières Remerciements iii Glossaire xix Introduction xxi s v9—llergie X l9hypersensi˜ilité sgi E dépend—nte I 1 La petite histoire de la réaction allergique 3 I v— ph—se de sensi˜ilis—tion ou l— synthèse des sgi spé™i(ques visEàEvis de l9—llergène F F F F Q P v— ph—se e'e™tri™e ou l9—™tiv—tion ™ellul—ire p—r le ˜i—is des sgi F F F F F F F F F F F F F F F S PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nifesE t—tions ™liniques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F T PFP v— ré—™tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion F F F F F F F F F F W 2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique 13 I ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQ P vo™—lis—tion X l9sgiD une immunoglo˜uline p—s ™omme les —utres 3 F F F F F F F F F F F F F F IR Q hos—ge des sgi et di—gnosti™ de l9—llergie F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT R ƒynthèse de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IU S wé™—nismes de l— sensi˜ilis—tion sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PP T ves ré™epteurs de l9sgi X derniers —™teurs —v—nt l— réponse ™ellul—ire F F F F F F F F F F F F F PT TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU TFP ve p™ε‚ssEghPQD ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F QP U v— ‚égul—tion de l— synthèse des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFI ‚égul—tion positive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFP ‚égul—tion nég—tive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT xi
  • 12.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant 3 La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE 39 I v9—mpleur de l— réponse —llergique est soumise à l— régul—tion de l— synthèse des sgi F F F RH IFI v— synthèse des sgi est modulée p—r le ré™epteur ghPQ F F F F F F F F F F F F F F F RI IFP v— synthèse des sgi est —mpli(ée p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F RI P v— réponse —llergique régulée p—r le degré d9expression des sgi F F F F F F F F F F F F F F F RS PFI ves sgi —mpli(ent l— ™—p—™ité de réponse des m—sto™ytes et ˜—sophiles F F F F F F F RS PFP ves sgi vi— le p™ε‚s —mpli(ent le mé™—nisme de présent—tion de l9—llergène p—r les ™ellules dendritiquesD mono™ytesD m—™roph—ges et les m—sto™ytes F F F F F F F F F F RU PFQ ves sgiD vi— le p™ε‚ssD —mpli(ent l— présent—tion des —llergènes p—r les mono™ytesD m—™roph—ges et vy f F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RV PFR v9sgiD vi— le ghPQD à l9origine de l— polysensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F RW Q v— ™oErégul—tion de l— réponse sgiEdépend—nte p—r les ré™epteurs à d9—utres immunoglo˜ulines SH R v9—mpleur de l— ph—se t—rdive soumise —ux médi—teurs se™rétés p—r les ™ellules e'e™tri™es F SP RFI ‚égul—tion p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP RFP ‚égul—tion p—r les médi—teurs préformés et néoformés F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFQ ‚égul—tion p—r les ™himiokines in)—mm—toires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFR ‚égul—tion p—r les neuroEmédi—teurs et —utres médi—teurs F F F F F F F F F F F F F F SR 4 Thérapeutiques visant à agir sur les IgE 55 I himinution de l9exposition à l9—llergène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS P wodul—tion des réponses „hP ex™essives F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS Q e™tion sur les ré™epteurs —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SW R e™tion sur les vy f synthétis—nt les sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI S gon™lusions sur les di'érentes thér—pies envis—ge—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI ss v9ym—lizum—˜D le rhuwe˜EiPS TQ 5 Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab 67 I ƒtru™ture et des™ription du ˆyves‚ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TU P €ropriétés ph—rm—™o™inétiques de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TV Q wode d9—™tion et suivi thér—peutique de l9—nti™orps —ntiEsgi ym—lizum—˜ @ˆol—ir R A F F F TW R gonséquen™es ™ellul—ires de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UQ 6 Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab 83 I vi˜ellé d9indi™—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VQ P smp—™t et popul—tion ™i˜le F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VR xii
  • 13.
    TABLE DES MATIÈRES Q €res™ription et ™oût F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VS R €l—™e d—ns l— str—tégie thér—peutique @—vis de l— ™ommission de tr—nsp—ren™eD R j—nvier PHHTD reƒA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFI ƒtr—tégie thér—peutique —u long ™ours du tr—itement de fond de l9—sthme persist—nt sévère selon le qsxe @qlo˜—l initi—tive for —sthm—A F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFP €l—™e de l— spé™i—lité d—ns l— str—tégie thér—peutique F F F F F F F F F F F F F F F F F VU S €osologie mensuelle de ˆol—ir selon l9eww F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VV T ƒuivi du tr—itement et —justements posologiques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WH 7 Présentation galénique de Xolair R 91 I gomposition et re™onstitution du produit F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI P gonserv—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WP Q sn™omp—ti˜ilités F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WQ 8 Sécurité d'emploi et durée du traitement 95 I snter—™tions médi™—menteuses F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WS P „olér—n™e de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFI ‚é—™tions de l9org—nisme ™ontre ™et —nti™orps exogène F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFP i'ets indésir—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFQ ƒurdos—ge F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WV PFR ƒuivi postEeww de tolér—n™e F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WW 9 Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 101 I Étude numéro I X v9étude sxxy†e„i F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHP IFI gritère de jugement prin™ip—l F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFP gritères de jugement se™ond—ires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFQ gon™lusion de l9étude sxxy†e„i rum˜ert w et —lF ellergy PHHS F F F F F F F F F IHT IFR gomment—ires de l— gommission de tr—nsp—ren™eD j—nvier PHHT @™on™lusions pu˜liées —u ty IR nov PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHT P eutres études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHV Q fil—n des études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F III R €remières —ppli™—tions en pr—n™e de l9ym—lizum—˜ —v—nt eww X un —v—nt goût de pr—tique ™linique @wolim—rd et elD PHHUA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIR 10 Développements attendus et extensions d'indications à venir 117 I v9ym—lizum—˜ ™hez l9enf—nt de moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIU xiii
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFI Étude sur le tr—itement p—r —ntiEsgi de l9—sthme ™hez les enf—nts de T à IP —ns @pu˜liée en PHHIA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IFP Étude port—nt sur l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez deux jumelles monozygotes sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère @tust et elD dé™em˜re PHHTA F F F F F F F F F F F IPQ IFQ …ne étude montre les ˜ienf—its potentiels du tr—itement innov—nt —ntiEsgi pour les enf—nts sou'r—nt d9un —sthme —llergique modéré à sévère @feviD ƒuisseD o™to˜re PHHVD A F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPQ IFR gon™lusions des études sur les moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPR IFS ixtension de l9eww —ux enf—nts de T à IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPS P v9ym—lizum—˜ d—ns l9—spergillose ˜ron™hoEpulmon—ire ef€e @sgi b IHHH …sGmvA F F F F IPT Q v9ym—lizum—˜ d—ns le syndrome d9ryperEsgi @syndrôme de to˜A F F F F F F F F F F F F F F IPU R v9ym—lizum—˜ ™hez les p—tients —sthm—tiques dont le t—ux d9sgi est supérieur à UHH …sGmvIPU S v9ym—lizum—˜ d—ns l— derm—tite —topique @t—ux d9sgi bIHHH …sGmvA F F F F F F F F F F F IPV SFI itude n¦I sur des derm—tites —topiques ré™—l™itr—ntes @v—ne et elD PHHTA F F F F F F IPW SFP itude n¦P sur des ™—s de derm—tite —topique d9origine —liment—ire ou liée —u l—tex @‚—( et elD PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQH SFQ itude n¦Q sur des ™—s de derm—tite —topique vi— l9é™helle sqe @†igo et elD PHHTA F IQI SFR itude des e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l9in)—mm—tion dermique @vi— le pri™kEtestA F IQP SFS fil—n des études sur l— derm—tite —topique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP T v9ym—lizum—˜ et l9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP U héveloppements en ™ours de l9ym—lizum—˜ et ses —utres dom—ines d9intérêt F F F F F F F F IQP sss g—s glinique IQS 11 Cas Clinique 137 I ristoire de l— m—l—die F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQU P „r—itement p—r ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW Q fil—n du ™—s ™linique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRI Conclusion 143 Bibliographie 150 xiv
  • 15.
    Liste des tableaux PFI gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT SFI hemiEvies de l9sgi et de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TW SFP ivolution de l— ™on™entr—tion sérique d9sgi —près inje™tion d9iEPS ou de pl—™e˜o F F F F F UP TFI it—pes du tr—itement en fon™tion du ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —doles™ents et les enf—nts de plus de S —ns selon qsxe PHHU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VU TFP „—˜le—u posologique de l9ym—lizum—˜ en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi tot—lD —d—pté d9un do™ument fourni p—r l— (rme ph—rm—™eutique xov—rtisF F F F F F F F F F F F F F VW WFI snvestig—tor glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe IA —nd p—tient glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe PA F F F F F IHS WFP ‚ésult—ts de l9étude ID ‘RI“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHS WFQ ‚ésumé des di'érentes études sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme persist—nt sévère F F F F IIH IHFI €our™ent—ge de p—tients —y—nt une rédu™tion de leur dose de steroïde inh—lé à l— (n du tr—itementF v— di'éren™e entre le groupe ym—lizum—˜ et le groupe pl—™e˜o est st—tistiqueE ment di'érente F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IHFP „—ux d9sgi sériques dur—nt l9étude des sousEgroupes F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPH IHFQ „—ux d9sgi sériques tot—les dur—nt l9étude p—r dos—ge des sousEgroupes F F F F F F F F F F F IPI IHFR ‚ésumé de études sur des ™—s de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte F F F F F F F F F F F F F F IQH IIFI fil—ns septem˜re et novem˜re IWVU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQV IIFP fil—ns —oût et dé™em˜re PHHS F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW IIFQ fil—n septem˜re PHHW F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRH xv
  • 16.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant xvi
  • 17.
    Table des gures IFI v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter F F F F F F F F F F F F F U IFP ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology F F F F F F F F W IFQ wé™—nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ F F F F F F F F F F F F IH PFI ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFP ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFQ histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS F F F F F F F F F IS PFR wé™—nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om F F F F F F F F F F F F F IW PFS smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PH PFT p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PQ PFU gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PR PFV ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU PFW ƒites de li—ison de l9sgi à son ré™epteurD wwwFmeds™—peF™om ‘SR“ F F F F F F F F F F F F F F PW PFIH goopér—tivité positive des ré™epteurs p™ε‚s —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PW PFII ‚égul—tion de l— synthèse des sgi p—r les ré™epteurs ghPQD ellergologieD gh—rpin et el F F QS PFIP v— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r le ghPQD ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT PFIQ smpli™—tion des inter—™tions ghPQEdépend—ntes d—ns l— tr—du™tion de l9sgi ‘II“ F F F F F F QU QFI smp—™t du t—ux d9sgi sur de multiples mé™—nismes ™ellul—iresD ‘UV“ F F F F F F F F F F F F F QW QFP ves mé™—nismes e'e™teurs de l— réponse —llergique et leur régul—tion ‘II“ F F F F F F F F F F RH QFQ sn)uen™e des ™ytokines de type „hP F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RP QFR ‚égul—tion de l— réponse —llergique p—r les ™ytokines F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RR QFS wé™—nisme de l9épitope spre—ding ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SH QFT goopér—tivité positive et nég—tive entre ré™epteurs d9sgq et ré™epteur d9sgi F F F F F F F F SI QFU snhi˜ition du sign—l —™tiv—teur délivré p—r le p™ε‚s F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP QFV ‚égul—tion de l— ré—™tion —llergique p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F SQ RFI gi˜les ™ytokiniques potentielles des thér—pies vis—nt à enr—yer l— ré—™tion —llergique ‘TV“ F ST xvii
  • 18.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant RFP wé™—nisme de l— désensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SV SFI entiEsgi prevents ˜inding of free sgi to the high —0nity sgi re™eptor p™ε‚s ‘QV“ ‘IQ“ F F UH SFP ƒites de l9ym—lizum—˜ sur les sgi li˜res sur l— région gεQ et form—tion des ™omplexes sgiE—ntiEsgi ‘S“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UH SFQ ƒ—fety —nd e0™—™y h—ve not ˜een est—˜lished in other —llergi™ ™onditions F F F F F F F F F F UQ SFR wé™—nisme d9—™tion de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UR SFS i'ets de l— ™—pture des sgi sur l— réponse —llergique ‘TV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F UU SFT wode d9—™tion de l9ym—lizum—˜ ‘IP“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UV SFU gi˜les d9—™tion de l9ym—lizum—˜ sur le mé™—nisme —llergique F F F F F F F F F F F F F F F F F VP TFI sndi™—tion des —ntiE sgi ™hez l9—dulte E €résent et futurD €r w—thieu wolim—rdDgongrès n—tion—l d9—sthme et d9—llergieD€oumon et inf—n™eDhe l9enf—nt à l9—dulteD m—i PHHT F F F F VV UFI €résent—tion g—lénique de ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI UFP €rep—r—tion —nd edministr—tion e guide for he—lth™—re profession—lsD xov—rtis F F F F F F F WP IHFI v— ™hronologie des m—l—dies —llergiques en fon™tion de l9âgeD quide pr—tique des infe™tions respir—toires ré™idiv—ntes ™hez l9enf—ntD quy hut—u F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPW IHFP etopi™ derm—titis severity s™ore ˜etween H —nd U months of ther—py F F F F F F F F F F F F F IQI xviii
  • 19.
    Glossaire ef€e espergillose ˜ron™hoEpulmon—ire eg entigène fg‚ ré™epteur d9—ntigène de l— ™ellule f gg ™himiokine gg ggvEP protéineEI ™himiot—™tique pour les m—™roph—ges gh molé™ules ghD gluster of di'erenti—tion ghPQs ghPQ solu˜le gh‚ régions détermin—nt l— ™omplément—rité gwr gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité g€e ™ellule présent—tri™e d9—ntigène gƒp p—™teur stimul—nt l— form—tion de ™olonies hg ™ellule dendritique hi€ hé˜it expir—toire de pointe iwie egen™e iuropéenne du médi™—ment p™ pr—gment ™onst—nt de l9immunoglo˜uline p™‚ ré™epteur de p™ pi† por™ed expir—tory volume pi†EI por™ed expir—tory volume in one se™ond qwEgƒp p—™teur stimul—nt les ™olonies de gr—nulo™ytes et de m—™roph—ges xix
  • 20.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant rve gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité rve —ntigène leu™o™yt—ire hum—in spx interférons sge smmunoglo˜uline e sgi smmunoglo˜uline i sgq smmunoglo˜uline q sgw smmunoglo˜uline w sv snterleukine vy vympho™yte wev„ „issu lymphoïde —sso™ié —ux muqueuses „g‚ ré™epteur d9—ntigène des ™ellules „ „qp f—™teur de ™roiss—n™e et de tr—nsform—tion „hI gellules „ —uxili—ires de type I „hP gellules „ —uxili—ires de type P „xp p—™teur de né™rose tumor—le †iwƒ †olume expir—toire m—ximum en une se™onde xx
  • 21.
    Introduction v9immunoglo˜uline i @sgiA ™onstitue l9une des ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nisme —ve™ les sgeD les sgqD les sgw et les sgh et est présente uniquement ™hez les m—mmifèresF ves immunoglo˜ulines i sont les moins nom˜reuses des immunoglo˜ulines du sérumF in o™™identD le t—ux de l9sgi sérique tot—le est d9environ IHH à PHH …sGmv @soit PRH à RVH ngGmvAF ves v—leurs sont h—˜ituellement ˜e—u™oup plus élevées d—ns les p—ys tropi™—ux où les popul—tions rur—les ont un t—ux moyen de IHHH à PHHH …sGmvF gette di'éren™e provient du f—it que le rôle physiologique de l— réponse immunit—ire médiée p—r les sgi ™onsiste en l9immunité —ntiEp—r—sit—ireD ™ontre les helminthes tels les s™histosomesD les —nkylostomes et les —s™—risF ves sgi p—rti™ipent à l— destru™tion des p—r—sites p—r un mé™—nisme à médi—tion ™ellul—ire dépend—nt des —nti™orpsF in temps norm—lD les sgi sont f—˜riquées en petite qu—ntité et se (xent à l— surf—™e des m—sto™ytesF gepend—ntD les infe™tions p—r—sit—ires sont —sso™iées à l— produ™tion d9—nti™orps sgi à des t—ux —norm—ux @—™™rus d9un f—™teur IH à IHHA et à l— présen™e d9un nom˜re —norm—lement import—nt d9éosinophiles d—ns le s—ng et les tissusF in se (x—nt sur les sgiD l9—ntigène p—r—sit—ire —™tive les m—sto™ytes quiD de l— même f—çon que les éosinophiles —™tivésD li˜èrent —lors des médi—teurs in)—mm—toires dire™tement à l— surf—™e du p—r—site et entr—inent son élimin—tionF ve rôle des sgi — ég—lement été mis en éviden™e d—ns l— prote™tion ™ontre les tiques sxodidesF …ne résist—n™e à l— piqure se développe —près l— première exposition suggér—nt un mé™—nisme immunologique spé™i(queF ‘PQ“ v9sgi ser—it —pp—rue —u ™ours de l9évolution pour protéger l9org—nisme ™ontre les helminthesD m—is d—ns les p—ys développésD ™ette immunoglo˜uline est à présent plus fréquemment —sso™iée —ux m—l—dies —llergiques ™omme l9—sthme et le rhume des foins d—ns lesquelles on o˜serve une sensi˜ilis—tion sgi vis à vis de su˜st—n™es ino'ensivesF v— réponse —llergique —ux —ntigènes ino'ensifs est une dérive de l— réponse immunit—ire —ntiEp—r—sit—ire physiologiqueF v9sgiD (xée sur les m—sto™ytes lie un —gent ino'ensif et exer™e —lors ses e'ets p—thogènes d—ns le ™ontexte de l9—llergieF v9—™tiv—tion ™ellul—ire qui en dé™oule s9o˜serve lors d9un deuxième ™ont—™t —ve™ l9—llergène X elle est due à l9inter—™tion de l9sgiD pontée p—r l9—llergèneD xxi
  • 22.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant —ve™ un ré™epteur de l— mem˜r—ne des m—sto™ytes et des polynu™lé—ires ˜—sophiles Y les ™ellules li˜èrent des médi—teurs qui provoquent les m—nifest—tions ™liniques X rhinitesD —sthmeD ™ho™ —n—phyl—™tique F F FF sl s9—git d9une erreur f—ite p—r le système immunit—ire d—ns s— réponse à l9—llergène X pourquoi le système immunit—ire ™hez l9—llergique dé™len™heEtEil une réponse à sgi soutenue p—r un pro(l „hP dominé p—r l9svR c h—ns l— nouvelle ™l—ssi(™—tion des ré—™tions —llergiquesD les ré—™tions d9hypersensi˜ilité @rhinitesD —sthmeD urti™—ireD ™ho™ —n—phyl—™tiqueD derm—tite —topiqueA sont m—inten—nt regroupées sous le terme de ré—™tions 4sgiEmédiées4 ou 4non sgiEmédiées4 Y un individu présente une hypersensi˜ilité de type s ou hypersensiE ˜ilité sgiEmédiée lorsqu9il développe une réponse humor—le à sgi ™ontre des —ntigènes de l9environnement pourt—nt ino'ensifsF g9est —insiD —ve™ le développement des m—l—dies —llergiquesD que les —nti™orps de l— f—mille i ont pris de plus en plus d9import—n™e d—ns l— re™her™heF in(nD l9sgi —ur—it d9—utre p—rtD un rôle d—ns l— lutte ™ontre les ™—n™ers Y les sgi f—vorisent l— reE ™onn—iss—n™e d9—ntigènes qui présentent une forte densité d9épitopes ™omme les ™ellules tumor—les qui surEexpriment des —ntigènesF €—r l9inter—™tion —ve™ ses ré™epteurs présents sur de nom˜reuses ™ellules de défenseD l9sgi pourr—it diriger les puiss—ntes ™ellules e'e™tri™es vers les tissus tumor—uxF xxii
  • 23.
    Première partie L'allergie :l'hypersensibilité IgE - dépendante I
  • 25.
    Chapitre 1 La petitehistoire de la réaction allergique yn p—rle d9hypersensi˜ilité qu—nd l— ré—™tion immunit—ire est à l9origine des lésionsD plutôt que l9—gent p—thogène luiEmêmeF v9—llergie est une ré—™tion d9hypersensi˜ilité immédi—te médiée p—r les sgiF g9est une réponse immunit—ire ex™essive et in—ppropriée ™ontre des —ntigènes p—rf—itement —nodinsD —ntigènes gly™oprotéiques @—llergènesA dont les sour™es typiques sont les pollensD les poils d9—nim—uxD les —™—riensD les —liments et le venin d9hymenoptèreF ille —˜outit —ux t—˜le—ux ™liniques de rhinite —llergiqueD d9—sthmeD d9urti™—ire jusqu9—ux ré—™tions d9—n—phyl—xieF ghez les individus non —llergiquesD ™ette réponse humor—le est très f—i˜le et produit des sgqF v— réponse ™ellul—ire sgiEmédiée est ™omplexe et diversi(éeD —ll—nt de l— sé™rétion de médi—teurs v—soE—™tifs et proEin)—mm—toires à l— ™ytotoxi™itéD l— présent—tion —mpli(ée de l9—ntigène et l— régul—tion de l— produ™tion des sgiF yn distingue plusieurs ét—pes d—ns le pro™essus —llergique X une ph—se de sensi˜ilis—tion et une ph—se e'e™tri™e ™ompren—nt une ré—™tion immédi—te et une ré—™tion t—rdive @™—s typique de l9—sthme —llergiqueAF 1 La phase de sensibilisation ou la synthèse des IgE spéciques vis-à-vis de l'allergène sl s9—git d9une réponse humor—le —d—pt—tive silen™ieuseD asymptomatique ™ontre des qu—ntités in(mes d9—llergènesF ille est induite p—r les cellules dendritiquesD ™ellules non spé™i(ques Y gette réponseD stri™tement dépend—nte de l— ™oopér—tion entre vy f et vy „ —uxili—ires spé™i(quesD est fortement in)uen™ée p—r les ™onditions d9immunis—tion et les f—™teurs génétiquesF Q
  • 26.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves sites d9exposition à l9—llergène @muqueuses intestin—les ou n—s—lesD l9épithélium pulmon—ire et l— pe—uA servent d9—™™ueil —ux ™ellules dendritiquesD —ux m—™roph—ges et —ux ™ellules de v—ngher—ns de l— pe—u @les plus ™onnues des ™ellules dendritiques des tissus non lymphoïdesA dont l— fon™tion prim—ire est de servir de déte™teur pour le système immunit—ireF ges ™ellules surveillent l9org—nisme et —u moinE dre signe d9inv—sion p—r des —ntigènes @p—thogènes —llergènesAD ™—pturent les —llergènes p—r endo™ytose lorsqu9ils pénètrent —u nive—u de l— muqueuseF illes tr—nsportent ensuite ™es —ntigènes jusqu9—ux g—nE glions lymph—tiques et —utres org—nes lymphoïdes se™ond—ires où ils pourront être re™onnus p—r des vy „ n—ïfs @wev„ X poumonsD p—roi intestin—leD —mygd—lesD pl—ques de €eyer de l9intestin grêleD l9—ppendi™eAF €—r l— suite ™es vy „ se di'éren™ient en vy „ e'e™teursF h—ns le ™—s de l9—llergieD on o˜serve une réponse de type „hP visEàEvis d9—ntigènes exogènes non p—thogènesF ves vy „hP li˜èrent des ™ytokines qui vont induire l— synthèse d9sgi p—r les pl—smo™ytes dérivés des vy fF ges sgi p—ssent d—ns le torrent ™ir™ul—toire et vont ensuite en m—jorité ess—imer d—ns les tissus pour se (xer sur leurs ré™epteurs spé™i(ques de forte —0nité @p™ε‚sA présents à l— surf—™e de nomE ˜reuses ™ellules impliquées d—ns l9—sthmeD not—mment les mastocytes @™ut—nés et muqueuxAD l—rgement distri˜uées —ux portes d9entrée de l9org—nisme et en —ttente d9un éventuel —ntigène @pe—uD ™onjon™tivesD muqueuse respir—toire et digestiveD tissusAF gette (x—tion n9—™tive p—s ™es ™ellulesD m—is elles sont —lors dites 4sensi˜ilisées4 ‘QV“F R
  • 27.
    La petite histoirede la réaction allergique Lorsque les pathogènes traversent les barrières épithéliales et établissent un foyer infectieux, l'hôte doit mobiliser ses défenses et les envoyer sur le site de développement du pathogène. Un des mécanismes qui permet cette mobilisation est l'activation d'un type particulier de cellules, les mastocytes, de grandes cellules à granules cytoplasmiques particuliers qui con- tiennent divers médiateurs chimiques, dont l'histamine. Les mastocytes ne tapissent pas uniquement les surfaces des muqueuses et de la peau mais sont également copieusement présents dans les vaisseaux sanguins et dans les tissus conjonctifs. Les mastocytes jouent donc un rôle important non seulement dans les réponses contre des agents étrangers mais aussi contre les infections, les réactions immunitaires et les autres changements physiques causés par des inuences externes et internes. Les mastocytes peuvent répondre à diérents types de stimuli qu'ils soient d'ordre immunologiques ou non immunologiques. On pense que les mastocytes ont au moins 3 fonctions importantes dans la défense de l'organisme. Tout d'abord, leur localisation proche de la surface de l'organisme leur permet de recruter des éléments eecteurs spéciques ou non sur les sites où les agents infectieux sont les plus susceptibles de pénétrer. Ensuite, ils augmentent l'aux de la lymphe depuis les sites de dépôt des antigènes jusqu'aux ganglions lymphatiques, où les Ly naïfs seront activés. Enn, leur capacité à induire une contraction des muscles lisses contribue à l'expulsion physique des pathogènes des poumons ou de l'intestin. De nombreuses preuves montrent que ce type de réponse induite par les IgE est cruciale pour la défense contre les parasites. Leurs eets physiologiques vont consister en un remodelage des tissus, l'angiogenèse, les cicatrisations et les défenses contre les infections. Par contre ils vont être capables d'induire des eets pathologiques : allergie, anaphylaxie, pathologies auto-immunes. gette réponse immunit—ire ™ontre l9—llergène génèreD U à IS jours —près le ™ont—™tD des IgE anti- allergènes qui di'usent d—ns tout l9org—nismeD des plasmocytes mémoires à IgED des Ly Th2 —insi que des Ly B mémoires spéciques de l9—llergèneF v— ph—se de sensi˜ilis—tion peut durer de quelques mois à plusieurs —nnéesD dépend—nt d9un jeu ™omplexe de f—™teurs intrinsèques @l— génétiqueA et extrinsèques spé™i(ques —ux p—tientsF ‘V“ sl est intéress—nt de noter queD si les sgi ne perdurent qu9un jour d—ns le s—ngD une fois qu9elles sont —tt—™hées —ux m—sto™ytes elles ont une demiEvie de plusieurs sem—inesF gel— signi(e que les m—sto™ytes peuvent rester 4—rmés4 et pêts à dégr—nuler longtemps —près leur sensi˜ilis—tion à l9—llergèneF ‘RR“ 2 La phase eectrice ou l'activation cellulaire par le biais des IgE v9 individu est m—inten—nt sensi˜ilisé X ses m—sto™ytes et ˜—sophiles sont 4sensi˜ilisés4D ™9estEàEdire —rmés en sgiF ves sgi et les m—sto™ytes se trouvent —insi ™on™entrés —u nive—u des tissus et ™onstituent une première ligne de défense visEàEvis des —llergènesF S
  • 28.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant vors d9une se™onde ou 4nEième4 exposition —u même —llergèneD —u nive—u d9une muqueuse p—rEexempleD ™eluiE™i entre en ™ont—™t —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés @port—nt des sgi à leur surf—™eAF yn distingue deux ph—ses X =⇒ une phase immédiate X impliqu—nt l— li˜ér—tion des médi—teurs préformés et synthétisés r—piE dement @™9est l9hypersensi˜ilité immédi—te impliqu—nt surtout les mastocytesAF =⇒ une phase tardiveD liée —ux ™ytokines et —u re™rutement d9—utres leu™o™ytes vi— les ™himiokines in)—mm—toires @impliqu—nt mastocytesD gr—nulo™ytes éosinophiles et basophilesAF ille se m—nE ifeste R à PR h —près et peut durer plus ou moins longtemps selon les p—thologiesF PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nE ifest—tions ™liniques gette ph—se ™onsiste en une —™tiv—tion ™ellul—ire p—r les —llergènes p—r l9intermédi—ire des ré™epteurs —ux sgi X les p™ε‚s qui sont re™ouverts d9sgi spé™i(ques des —llergènes —uxquels l9individu sensi˜ilisé est —llergiqueF eprès ingestion ou inh—l—tion des —llergènesD les protéines —llergis—ntes se lient —ux sgi déjà présents sur les m—sto™ytes @(xés sur leur ré™epteurA pour ™onstituer un complexe immun IgE-allergèneF €our permettre l9—™tiv—tion du m—sto™yteD il doit y —voir d—ns un premier temps le pontage de deux IgE p—r un —llergène Y l9—llergène doit né™ess—irement être multiv—lent ™9estEàEdire qu9il doit se (xer à P sgi qui ellesEmêmes sont pré—l—˜lement (xéesD individuellementD à leurs p™ε‚s respe™tifs sur le m—sto™yteF ve pont—ge de l9sgi ne peut entr—iner l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire que si le sujet — su0s—mment d9sgi sur ses m—sto™ytes pour que P sgi voisines puissent re™onn—itre le même —llergène X −→ sl peut être —ssuré p—r des IgE identiques si l9—llergène — une stru™ture répétitiveF −→ h—ns le ™—s génér—lD les IgE ont des spé™i(™ités diérentes X le pont—ge est ré—lisé p—r des sgi di'érentesD ™h—™une spé™i(que d9un des épitopes de l9—llergèneF ve pont—ge des sgi entr—ine le deuxième événement indispens—˜le à l9—™tiv—tion du m—sto™yteD ™9estE àEdire l9—grég—tion ou 4dimérisation4 des ré™epteurs p™ε‚sF v9—grég—tion des ré™epteurs de type I se f—it en deux temps —ve™ en premier lieu l— (x—tion de l9sgi li˜re pré™éd—nt l—rgement l— (x—tion de l9—llergèneF v— diméris—tion des p™ε‚s v— entr—iner une ™—s™—de tr—nsdu™tionnelle respons—˜le de l9internalisation rapide de l9ensem˜le —llergèneEsgiEp™ε‚s @en quelques minutesAD de l— tr—nsdu™tion du sign—l et en(n de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF xotons que ™9est l9—grég—tionD et non l— simple o™™up—tion des ré™epteursD qui induit le sign—l et T
  • 29.
    La petite histoirede la réaction allergique l9—™tiv—tion du m—sto™yteF „oute situ—tion ™onduis—nt à l9—grég—tion des ré™epteurs mem˜r—n—ires est à l9origine de l— ™—s™—de de tr—nsdu™tion du sign—lF e l9é™helle du m—sto™yteD —ve™ des ™onditions optim—lesD l— dégr—nul—tion @réponse sé™rétri™eA ne requiert que le regroupement d9une fr—™tion f—i˜le de ré™epteur X I7 ou moins de l— tot—lité des ré™epteursF ‘PH“ Fig. IFI ! v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter v9—™tiv—tion des m—sto™ytes — trois ™onséquen™es plus ou moins immédi—tes X √ ille dé™len™he l— li˜ér—tion immédiateD p—r dégr—nul—tionD de médi—teurs ™himiques proEin)—mE m—toires et sp—smogènes préformés —ve™ en premier lieu l9histamine @peu dosée d—ns le sérum ™—r possède une demiEvie de quelques minutesAD l9hép—rineD l— tryptase @dosée d—ns le sérum plusieurs heures —près une ré—™tionAD des monokinesD et des ™ytokines @svRD svSD svIQA 4prêtes à l9emploi4 sto™kées d—ns les gr—nulesF √ ille dé™len™he très r—pidementD en quelques minutesD p—r —™tiv—tion de l— phospholip—se ePD l— synthèse d9—utres médi—teurs @prost—gl—ndinesD leu™otriènesD €epA à p—rtir des phospholipides mem˜r—n—iresF U
  • 30.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant L'histamine, les prostaglandines et des leucotriènes sont responsables des symptômes classiques de la réaction immédiate. Ces médiateurs induisent un bronchospasme immédiat dans les muqueuses bronchiques, un oedème de la paroi des voies respi- ratoires, augmentent la sécrétion de mucus et la contraction musculaire lisse ce qui aboutit à la réduction immédiate du débit dans les voies respiratoires et à une chute du VEMS. Ces phénomènes sont typiques de la crise d'asthme. Ces médiateurs induisent également une vasodilatation, augmentant localement le ux sanguin et la perméabilité vasculaire, ce qui induit rapidement une accumulation, dans les tissus avoisinants, de liquide et de protéines sériques comme les anticorps : du uide s'échappe des capillaires vers les tissus formant, au niveau de la peau, des papules ou un oedème de Quincke, induisant un écoulement nasal, des crises d'éternuements, une obstruction nasale ainsi que des larmoiements. L'érythème cu- tané est du à une vasodilatation induite par l'histamine et médiée par un réexe axonal. Au niveau systémique, le symptôme typique de ces médiateurs est une chute de la tension artérielle. Un choc anaphylactique peut survenir dans les cas extrêmes. Ces médiateurs libérés initient la réponse précoce observée dans les 30 minutes suivant l'exposition à l'allergène. √ ille entr—ineD plus t—rdivement et p—r —™tiv—tion tr—ns™riptionnelleD l— li˜ér—tion de cytokines synthétisées de novo @svRD svSD svIQAD de facteurs de croissance et de nom˜reux facteurs chimiotactiques @™hémokinesA respons—˜les de l9in(ltr—tion des surf—™es muqueuses p—r les ™elE lules de l— ™ir™ul—tion @éosinophilesD neutrophilesD vy et m—™roph—gesA re™rutés sur le lieu du 4™om˜—t4F ‘PW“ ‘RW“ ‘RR“ ‘QR“ V
  • 31.
    La petite histoirede la réaction allergique Fig. IFP ! ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology PFP v— ré—™tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion gette ph—se f—it suite à l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r l9—llergène lié à l9sgiF ille se tr—duit tout d9—˜ord p—r le recrutementD d—ns les tissus où les m—sto™ytes se sont —™tivés et grâ™e —ux chimiokines qu9ils ont se™rétéesD de nouveaux granulocytes éosinophiles et basophiles @—lors que l— m—jorité sont ™ir™ul—nts d—ns le s—ngAD de vy „hPD de nouve—ux m—sto™ytesD de mono™ytesE m—™roph—gesD de neutrophiles et de nom˜reuses —utres ™ellulesF ge re™rutement est suivi de leur activation grâ™e —ux cytokines se™rétées p—r le m—sto™yte —™tivé vi— les sgiF ves éosinophiles sont —™tivés grâ™e à l— présen™e d9svSD de leu™otriènes et du €ep @synthétisés p—r les vy „hP et les m—sto™ytes —™tivésA et lorsqu9ils sont re™rutésD s9inltrent d—ns les muqueuses ™omme les ˜ron™hesD le nezF gette ph—se t—rdive est —insi une ré—™tion in)—mm—toire lo™—le ri™he en ™ellules très in)—mm—toires et ™ytotoxiquesD dont les éosinophiles et les ˜—sophiles s—nguins re™rutésF ves ™ellules ™i˜les que sont les ™ellules endothéli—les et les (˜res mus™ul—ires lisses répondent —ux médi—teurs in)—mm—toires en —mpli(—nt W
  • 32.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant les m—nifest—tions ™liniques de l9—llergieF gette ph—se entr—ine un ét—t d9hyperé—™tivité ˜ron™hique que l9on peut o˜server T à UPh suiv—nt l— ph—se pré™o™eF ve m—intien d9une in)—mm—tionD symptom—tique ou nonD et not—mment l— sé™rétion de proté—sesD entr—ine des lésions tissulaires qui —uront pour e'et de diminuer ou d9—ltérer les fon™tions des tissusF he plusD les ™ellules re™rutées peuvent modi(er progressivement l— stru™ture pulmon—ire et leur produits —mpli(er l— ré—™tivité ˜ron™hique non spé™i(queF €—r les médi—teurs qu9elles li˜èrentD toutes les ™ellules re™rutées et —™tivées induisentD —mpli(ent et entretiennent l— réaction inammatoire chronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF einsi le ˜ron™hoEsp—sme ™hronique —sso™ie à l— ™ontr—™tion des mus™les lisses ˜ron™hiques l9hypersé™rétion et l9in(ltrât in)—mm—toire qui ép—issit l— p—roi des ˜ron™hiolesF Fig. IFQ ! wé™—nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ hur—nt l— ph—se t—rdiveD les ™ellules re™rutées se mettent à exprimer un ré™epteur —ux sgi et —insi l— m—jorité des sgi se retrouve d—ns les tissus (xées —ux m—sto™ytes et —ux éosinophiles —™tivés @vi— leur p™ε‚ss ou ghPQAF €lus t—rdD si l— ré—™tion in)—mm—toire se prolonge et si de nouve—ux ™ont—™ts IH
  • 33.
    La petite histoirede la réaction allergique —ve™ l9—llergène —uquel l9individu est sensi˜ilisé ont lieuD l9—llergène ren™ontrer— vi— des sgiD —u nive—u de l— muqueuse p—r l—quelle il pénètreD non seulement des mastocytes sensibilisés m—is —ussi des éosinophiles tissulaires sensibilisés port—nt le p™ε‚ssF −→ v9—llergène pourr— ré—gir —ve™ le m—sto™yte sensi˜ilisé et entr—iner son —™tiv—tionD l— li˜ér—tion du ™ontenu de ses gr—nules et le re™rutement d9—utres éosinophilesF −→ v9—llergène pourr— formerD —u sein des tissus exposés à l9—llergèneD des immuns ™omplexes loE ™—ux —llergèneEsgi qui iront se lier —ux ré™epteurs ghPQ portés p—r les éosinophiles tissul—ires et les —™tiverF he ™e f—itD les éosinophiles prennent le rel—is des m—sto™ytes en li˜ér—nt not—mment du €epD des ei™os—noides @leu™otriènes et prost—gl—ndinesA et de nom˜reuses molé™ules ™ytotoxiques proEin)—mm—toires ™ontenues d—ns leur gr—nules ou néoEsynthétisées @svEQD svESD svEIQAF ges méE di—teurs ont un e'et sur l— permé—˜ilité des v—isse—ux d9une m—nière très puiss—nte de telle f—çon qu9ils prolongent et amplient l'eet de l'histamineF v9—™tiv—tion de ™es ™ellules —ur— ég—lement pour ™onséquen™e l— synthèse d'IgE pour rempl—™er les sgi ™onsommées d—ns l— ré—™tion —llergiqueD —insi que pour le m—intien de l— sensi˜ilis—tion des m—sto™ytes et des ™ellules présent—tri™es de l9—llergèneF ƒi l— ré—™tion in)—mm—toire se prolongeD on —ssister— ég—lement à des pro™essus de présent—tion des —llergènes ré—lisés non seulement p—r des ™ellules dendritiques dont ™9est le rôle premierD m—is —ussi p—r des mono™ytesD m—™roph—gesD vy fD éosinophiles ou toute ™ellule —™tivée ™—p—˜le d9exprimer à s— surf—™e les molé™ules du gwrF ve re™rutement des m—sto™ytes et des g€e d—ns les tissus —insi que l— produ™tion d9sgi —u nive—u des tissus est un phénomène ™entr—l de l— ré—™tion —llergiqueF ges ™ellules initient l— réponse lo™—le de l9—llergieF h—ns ™ert—ines ™ir™onst—n™es où les sgi sont produites en gr—ndes qu—ntitésD elles se (xent à leurs ré™epteurs spé™i(ques induits à l— surf—™e des ™ellules dendritiques et tout p—rti™ulièrement les ™ellules de v—ngerh—ns de l— pe—uF gette (x—tion peut modi(er l9orient—tion des réponses immunit—ires et ™on™entrer les épitopes re™onnus p—r les sgi pour leur présent—tion —ux vyF einsi l— ˜ou™le d9—mpli(™—tion de ™es phénomènes sgi médiés ™ontri˜ue à l— production locale des IgED à l9—ugment—tion de l— permé—˜ilité et à l9ex—™er˜—tion de l— réaction inammatoireF sl f—ut noter que de très nom˜reuses su˜st—n™es sont ™—p—˜les d9—™tiver les m—sto™ytes tissul—iresD m—is les sgiD ™om˜inées —ux —llergènesD sont les seuls —nti™orps ™—p—˜les de le f—ire de f—çon —ussi ™omplèteF sls —˜outissent à une ré—™tion in)—mm—toire qui devient ™hroniqueD not—mment d—ns l9—sthme —llergiqueF v9—sthme —llergique est un syndrôme dé™len™hé p—r l9—™tiv—tion des m—sto™ytes muqueux des voies —ériE II
  • 34.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ennes profondesF sl se m—nifeste p—r des ré—™tions qui rendent l— respir—tion di0™ileD en m—inten—nt l9—ir inh—lé d—ns les poumonsF …ne des ™—r—™téristiques de l9—sthme est une in)—mm—tion ™hronique des voies —ériennes —ve™ présen™e perm—nente d9éosinophilesD de neutrophiles et —utres leu™o™ytes @voire de vy „hP en ™—s d9import—nte ™hroni™itéAF v9—sthme —llergique est initi—lement induit p—r un —llergène spé™i(queD m—is il sem˜le que l— ré—™tion ™hronique puisse se m—intenir s—ns exposition à l9—llergèneF ves voies —ériennes sont —lors hyperEré—™tives et des f—™teurs di'érents de l9exposition à l9—llergène peuvent provoquer des ™rises d9—sthme X les voies —ériennes des —sthm—tiques sont très sensi˜les —ux produits ™himiques irrit—nts de l9environnementD ™omme l— fumée de ™ig—rette ou le dioxyde de soufre Y des infe™tions vir—les et d—ns une moindre mesure ˜—™tériE ennesD peuvent —ggr—ver l— m—l—die en induis—nt une réponse lo™—le essentiellement „hPF einsiD les sgi ™ontri˜uentD en m—inten—nt un état d'inammation chroniqueD à renfor™er les phénomènes d9in)—mE m—tion qui sont n—turellement dé™len™hés ™h—que fois que l9individu su˜it une —gressionF ghez les sujets —llergiquesD on — montré que les m—sto™ytes s9—™™umulent lors d9expositions répétées à un —llergène d—ns l— pe—u et d—ns le nez pend—nt l— s—ison polliniqueF ge pro™essusD qui —pporte des ™ellules ri™hes en hist—mine plus près du point d9entrée de l9—llergèneD est un des mé™—nismes p—r lesquels les individus —llergiques deviennent d—v—nt—ge sensi˜lesF sl est pro˜—˜leD m—is ™9est moins ˜ien ét—˜liD que des pro™essus sem˜l—˜les se déroulent d—ns les poumons et l9intestinF ‘PT“ ‘RR“ IP
  • 35.
    Chapitre 2 L'IgE :acteur essentiel du drame allergique ves —nti™orps impliqués d—ns ™e mé™—nisme immunit—ire sont les sgi Y dé™rites en IWPI p—r go™— et qrove sous le nom de 4ré—gines4D elles n9ont été ™—r—™térisées pré™isément qu9en IWTU p—r toh—nson et sshiz—k— @tous deux xo˜elisés pour ™ette dé™ouverteA Y le 4i4 provient du terme ÉrythèmeD l— rougeur o˜servée qu—nd on met en présen™e d—ns l— pe—u l9—ntigène et ™es —nti™orpsF v9sgi ™onstitue le médi—teur ™lé de l— p—thogenèse de l9—sthme et des —utres p—thologies —llergiquesF in e'etD l9—sthme —llergique est —sso™ié à un t—ux élevé d9sgi d—ns le sérum Y d9—utre p—rt un t—ux élevé d9sgi d—ns le s—ng de ™ordon ser—it relié à une prédisposition ou une —topie ™hez le jeune enf—ntF ves modèles expériment—ux d9—n—phyl—xie —™tive —près inv—lid—tion des gènes de l9sgi ou de son ré™epteur de forte —0nitéD de même que l9e'et thér—peutique des —nti™orps —ntiEsgi ™hez l9hommeD ont démontré s—ns —m˜iguïté que l9sgi est un —™teur essentiel du dr—me —llergique d—ns s— ™ompos—nte immédi—te sp—smogène ™omme d—ns s— ™ompos—nte in)—mm—toire ret—rdéeF v9 smmunoglo˜uline i est re™onnue pour être le f—™teur ™entr—l induis—nt le pro™essus —n—phyl—™tiqueF 1 Structure de l'IgE v9sgi est une smmunoglo˜uline monomérique de IWH kh—D ™omposée de deux ™h—ines légères idenE tiques κ ou λ unies à deux ™h—ines lourdes identiques ε ™omport—nt R dom—ines X gεIDgεPDgεQDgεRF ve pr—gment 4p—˜4 lie l9—llergène t—ndis que les dom—ines gεQ EgεR du fr—gment ™onst—nt 4p™4 lient les ré™epteursF IQ
  • 36.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFI ! ƒtru™ture de l9sgi Fig. PFP ! ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène heux p—r—doxes ™—r—™térisent les sgi X g9est une ™l—sse d9—nti™orps présents en f—i˜le qu—ntité d—ns le sérum @IH HHH fois moins que les sgqA et ™ontrôlée p—r des ˜ou™les d9inter—™tivité très él—˜oréesD qui peut dé™len™her des événements ™liniques dr—m—tiques ™hez l9individu —llergiqueF in outreD on o˜serve des rétroE™ontrôles qui s9—vèrent en™ore positifs f—™e à des t—ux d9sgi forteE ment —™™rusF ‘PH“ 2 Localisation : l'IgE, une immunoglobuline pas comme les autres ! hes ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nismeD l9sgi est ™elle dont l— ™on™enE tr—tionD le t—ux de produ™tion et l— durée de vie d—ns l— ™ir™ul—tion @sérumA des individus norm—ux sont les plus f—i˜lesF gomp—rées —ux —utres smmunoglo˜ulines que l9on qu—nti(e en gr—mmesGv @sgq de l9ordre de IH mgGmvAD les sgi sont en qu—ntité in(me d—ns le sérumD de l9ordre du dixième de µgGvF ve sérum présente IH HHH fois moins d9sgi que d9sgwD d9sgq ou d9sge ˜ien que leur t—ux de produ™tion puisse s9—™™roitre d9un f—™teur ™onsidér—˜le @supérieur à IHHA en ™—s d9—topie ou d9infe™tion p—r—sit—ireF ‘II“ ves r—isons pour lesquelles le t—ux d9sgi sérique est si f—i˜le sont entre —utre leur ™ytophilieD leur f—i˜le t—ux de produ™tion et leur ™ourte demiEvieF „out d9—˜ordD il n9est p—s 4d—ns l— n—ture4 des sgi d9être d—ns le sérum X elles sont l—rgement ™on™entrées sur les mastocytesD les basophiles et les glo˜ules ˜l—n™s qui résident sous toutes les surf—™es exposées et ™onstitu—nt l— première ˜—rrière —ux p—thogènes X peauD barrière muqueuseD tissus Y on dénom˜re environ IH HHH m—sto™ytesGmmQ de pe—uF IR
  • 37.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique Fig. PFQ ! histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS ves sgi sont (xées sur ™es mastocytes tissulaires p—r l9intermédi—ire de leur ré™epteur de h—ute —0nité FcεRID —ve™ une —0nité si forte qu9une fois (xéesD elles ne s9en dét—™hent que di0™ilement et l9on ne trouve —insi d—ns le sérum que l94ex™édent4 d9sgi lorsque les ré™epteurs ™ellul—ires sont s—turésF he nom˜reuses —utres ™ellules ont l— ™—p—™ité de (xer les sgi sous forme d9immun ™omplexe m—is seulement en situ—tion p—thologique et —ve™ une —0nité moins élevéeD vi— les ré™epteurs FcεRII X les vy fD pl—quettesD mono™ytesD m—™roph—gesD ™ellules dendritiques et éosinophilesF v— sécrétion des sgi est un phénomène norm—l présent ™hez tous les individusD reste que leur ™onE ™entr—tion sérique est extrêmement v—ri—˜leD pouv—nt —ller de IHH à SHHH …sGmvF v9sgi est produite en petites qu—ntités et ne l9est de f—çon import—nte qu9en réponse à des —ntigènes p—rti™uliersD les —llergènes et les p—r—sitesF v— norm—le du t—ux d9sgi sériquesD ™hez un individu norm—l et âgé de plus de T —nsD est estimée inférieure à ISH …sGmvF sl est pourt—nt tout à f—it possi˜le de dép—sser fortement ™e t—ux s—ns pour —ut—nt être —llergiqueF einsi il est intéress—nt de noter que PH7 des sujets norm—ux ont une ™on™enE tr—tion supérieure à ISH …sGmvD et que PH7 de l— popul—tion —llergique sensi˜le à un —llergène @individu 4monosensi˜ilisé4A possède une ™on™entr—tion f—i˜le d9sgiF yn ™onst—te que les sujets polyEsensi˜ilisés à de nom˜reux —llergènes ont —u ™ontr—ire d—ns plus de VH7 des ™—s une ™on™entr—tion élevée d9sgi tot—lesF ‘TS“ v9sgi li˜re sérique possède une demiEvie plus ™ourte que les —utres isotypesD d9environ deux jours à ™omp—rer —ux PIEPQ jours de l9sgqF gette demiEvie explique ég—lement en p—rtie les ™on™entr—tion si ˜—sses d9sgi d—ns le sérumF IS
  • 38.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant hemiEvie gon™entr—tion sérique @individu norm—lA sgq @ US7 des sg sériquesA PIEPQ jours IH mgGmv vi˜res sérique I à P jours IHH …sGmv @I …sa PDR ngA selon —uteurs @PRH ngGmvA sgi viées à leur ré™epteur IR jours tissul—ires — l— surf—™e des voire ™ellules d—ns tissusD pe—u plusieurs mois Tab. PFI ! gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi v— demiEvie des sgi (xées sur les m—sto™ytes — été mesurée à IR jours voire ˜e—u™oup plus ™ontre moins de P jours pour les sgi ™ir™ul—ntesF yn estime que l9sgi sérique ™ompte pour environ SH7 de l9sgi tot—le du ™orpsD le reste ét—nt lié —ux m—sto™ytesF ‘PT“ ‘RS“ ge sont les smmunoglo˜ulines dont l— vitesse de ™—t—˜olisme est l— plus import—nteF ves f—i˜les t—ux d9sgi sériques re)ètent le ™—t—˜olisme r—pide de l9sgi —insi que son élimin—tion de l— ™ir™ul—tion p—r s— (x—tion —ux m—sto™ytesF veur dégr—d—tion est essentiellement extr—Ev—s™ul—ireD piégées p—r leurs ré™epteursD et est s—tur—˜le à l9é™helle de l9org—nisme qu—nd les sgi sériques —tteignent des v—leurs —™™rues @™—r—™téristiques de l9—topieAF 3 Dosage des IgE et diagnostic de l'allergie v— réponse glo˜—le sgi peut être f—™ilement étudiée en dos—nt l— concentration totale de ™ette smE munoglo˜uline d—ns le sérumF v— ™on™entr—tion sérique des sgi ™ir™ul—ntes ét—nt in(meD le dos—ge sérique doit f—ire —ppel à des te™hniques sensi˜les et reprodu™ti˜les @ivsƒeAF ve dos—ge des sgi sériques tot—les révèle des t—ux —norm—lement élevés d—ns une forte proportion de m—l—des sou'r—nt d9—topieF gepend—nt ™e test n9est p—s spé™i(que ™—r les sgi sont ˜—sses ™hez d9—uthentiques sujets —topiquesD et élevées d—ns de nom˜reuses —utres m—l—dies @—'e™tions p—r—sit—iresDF F FA Y l9élév—tion du t—ux d9sgi peut ™orrespondre à une prédisposition génétique @—topieA o˜servée ™hez des sujets —y—nt des —nté™édents f—mili—ux d9—llergieF €—r —illeurs il est pro˜—˜le que l— fr—™tion ™ir™ul—nte des sgi ne re)ète p—s su0s—mment l9ensem˜le des sg (xées pour l— plup—rt à l— surf—™e des ré™epteurs de h—ute —0nitéF ve dos—ge des sgi tot—les n9est p—s utile d—ns le di—gnosti™ de l9—llergieF v9étude de l— réponse IgE spécique sem˜le être un meilleur moyen d9étudier l9—llergieF v— fr—™tion IT
  • 39.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique dos—˜le des sgi spé™i(quesD ™9estEàEdire l— fr—™tion ™ir™ul—nteD est représent—tive du t—ux d9sgi spé™i(ques (xées —ux ™ellules m—is reste f—i˜le en qu—ntitéF ves méthodes de dos—ge doivent don™ être très sensi˜lesF yn dispose de deux types de méthodes pour qu—nti(er ™ette réponse spé™i(que X les tests ™ut—nésD qui permettent de reproduire lo™—lement l— réponse à sgi en mett—nt en jeu les IgE xées sur les m—sto™ytesD et le dos—ge d9IgE spéciques circulantesF ve dos—ge des sgi spé™i(ques s9e'e™tue —ujourd9hui en routine p—r deux te™hniques de dos—ge tot—lement —utom—tiséesF v— te™hnique €rehseD —utom—tisée ™omplètement depuis peuD ™onsiste en l9—˜sorption d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée sur un support solide de ™ellulose et leur mise en ™ont—™t —ve™ le sérum du p—tientF ves —ntiE™orps sgi du p—tient se (xent sur les —ntigènes dont ils sont spé™i(quesF ges —nti™orps sont déte™tés p—r l— mise en présen™e d9—ntiEsgi mono™lon—ux m—rqués p—r une enzymeF v— révél—tion se f—it p—r )uores™en™eD —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzyme et s— qu—nti(™—tionF Remarque : le dosage des IgE totales se fait d'une manière similaire par les techniques PHADIA ou SIEMENS : cette fois-ci, on absorbe des anti-IgE polyclonaux sur le support de cellulose et l'on met en présence avec le sérum du patient. Les IgE vont se xer sur leur anti-IgE et l'on rajoute dans le milieu des anti-IgE marqués par leur attachement à une enzyme. La révélation se fait de même par uorescence. v— te™hnique ƒsiwixƒ ™onsiste en l9utilis—tion d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée et ˜iotinylés en milieu liquideF v9—joutD d—ns ™e milieu liquideD du sérum du p—tient @™onten—nt des sgiA et de ˜illes re™ouvertes de strept—vidine entr—ine l— (x—tion sur ™es —ntigènes des sgi spé™i(ques de ™et —ntigèneF yn —joute ensuite des —ntiEsgi m—rqués p—r une enzyme et l— révél—tion s9e'e™tue p—r ™himiolumines™en™e —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzymeF Remarque X Quelque soit le taux d'IgE totales, l'identication du terrain atopique est réalisée à l'aide de plusieurs marqueurs complémentaires : ! une hyper-éosinophilie ! un taux d'IgE totales élevé (voire normal) ! la présence et le dosage d'IgE spéciques 4 Synthèse de l'IgE v— durée de demiEvie des sgi sériques n9ex™éd—nt p—s P joursD le m—intien des sgi d—ns l— ™ir™ul—tion témoigne d9une synthèse perm—nente ré—justée lors des expositions —ux —llergènesF wême —v—nt l9ét—pe symptom—tiqueD les sujets —topiques ont une produ™tion ex—gérée d9sgi spé™i(ques IU
  • 40.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant et non spé™i(quesF v— produ™tion lo™—le d9sgi —u nive—u des tissus peut jouer un rôle import—nt d—ns les p—thologies —llergiquesF u—nd un antigène classique pénètre d—ns l9org—nisme d—ns un ™ontexte infe™tieux et qu9est induite une ré—™tion in)—mm—toire spé™i(que de ™et —ntigèneD ™eluiE™i est présenté à un vy „ p—r l9intermédi—ire d9une ™ellule présent—tri™e de l9—ntigèneF v— g€e l— plus import—nte est l— très spé™i—lisée ™ellule dendriE tique dont l— seule fon™tion ™onnue est de ™—pturer et de présenter l9—ntigèneF ves g€e présentes —u nive—u des sites d9entrée des —ntigènes @le plus souvent les ˜—rrières épithéli—lesA capturent l'allergène p—r endo™ytose et le transportent jusqu9—ux sites d9initi—tion de l— réponse imE munit—ire spé™i(que que sont les tissus lymphoïdes périphériques org—nisés où ™ir™ulent en perm—nen™e les vy „ n—ïfs et les vy fD ™9estEàEdire les g—nglions lymph—tiques et les —utres org—nes lymphoïdes se™E ond—iresD p—r exemple les org—nes lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„AF ges ™ellules imm—tures m—turent tout —u long de ™e tr—jet en —™quér—nt l— ™—p—™ité de présentation d'antigènes aux Ly T @et en perd—nt leur ™—p—™ité de ph—go™ytoseAF …ne fois m—turesD elles sont ™—p—E ˜les d9exprimer à leur surf—™e les molé™ules du ™omplexe m—jeur d9histo™omp—ti˜ilité gwrF v9—ntigèneD —près —voir su˜i une fr—gment—tion mén—gée d—ns le ™omp—rtiment d9endo™ytose de l— g€eD se ™om˜ine à une molé™ule rveGgwr de ™l—sse s ou ss nouvellement synthétisée et l9ensem˜le épitope —ntigeniqueE gwr est —lors —™heminé à l— surf—™e de l— g€e pour être re™onnu p—r un vy „ n—ïfF vors de l— plup—rt des infe™tionsD les g€e présentent l9—llergène —ux lympho™ytes „ n—ïfs qui se di'éren™ient en Ly TH1 qui se™rètent des ™ytokines v—riées telles les „xpαD spxγ D svEP et induisent l— production d'IgGF IV
  • 41.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique Fig. PFR ! wé™—nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om h—ns les g—nglions lymph—tiquesD au cours de l'allergieD ™es ™ellules présent—tri™es d9—ntigène présentent l9—llergène —u vy „ n—ïf p—r un gwr de gl—sse ss d—ns un ™ontexte exempt de sign—ux infe™E tieuxF ge vy „ re™onn—it —lors l9—llergène p—r son „g‚ ™e qui entr—ine son —™tiv—tion et s— di'éren™i—tion en Ly Th2 ‘helper P“ d—ns un ™ontexte non infe™tieux et d—ns une —m˜i—n™e ™ytokinique de type „hPF sl est pro˜—˜le que tous les —™teurs de l— présent—tion de l9—ntigène prennent une p—rt d—ns ™ette di'éren™i—E tion „hP X le type de g€eD l9h—plotype de gwrD l9—ntigèneD le ré™epteur „D l9eng—gement de ™oEré™epteurs entre l— ™ellule „ et l— g€e et les ™ytokines déjà présentes —u lieu de l— présent—tionF On parle ainsi de cellules dendritiques DC1 et DC2 : DC1 productrice d'IL-12 favorable à une réponse TH1, DC2 chez la souris productrice d'IL-10, favorable à une réponse TH2. yn —ssiste don™ à l— mise en pl—™e d9une réponse „hPF ‘TS“ ves Ly Th2 li˜èrent des ™ytokines X l9IL-5 qui est import—nte pour le re™rutement et l9—™tiv—tion des éosinophiles lors de l— ph—se t—rdive Y l9IL-4 et l9IL-13D né™ess—ires pour l— produ™tion d9sgi p—r les vy f @ P seules ™ytokines ™—p—˜les d9—™tiver l— tr—ns™ription des ™ellules germin—les ε et de f—voriser le swit™h des immunoglo˜ulines mem˜r—n—ires du vy fA Y IW
  • 42.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFS ! smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ ves cellules B naïves sont issues de l— moelle osseuse où elles ont su˜i des re™om˜in—isons génétiques pour développer leur immunoglo˜uline de mem˜r—ne sgwF illes migrent p—r voie s—nguine —u nive—u des org—nes lymphoïdes se™ond—iresD à s—voir les g—nglions lymph—tiques et les tissus lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„A où l9—llergène et les lympho™ytes „hP sont présentsF g9est don™ p—r leurs ™ytokines que les vy „hP —ident les ™ellules f n—ïves à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi ou en vy f mémoires Y le vy „ inter—git —ve™ un vy f et entr—ine l— maturation de ce Ly B en induis—nt tout d9—˜ord une commutation de classe qui ™h—nge le type de ™h—ine lourde de son immunoglo˜uline mem˜r—n—ire vers l9isotype IgE @™h—nge l— région ™onst—nte p™A puis en entr—in—nt l— synthèse d9—nti™orps d9anité accrue pour l'antigène @modi(e p—r hypermut—tion leur site de (x—tion p—˜ pour l9—ntigèneAF Rappelons que les cellules B expriment initialement des IgM à leur surface, puis au cours de leur diérenciation vont synthétiser et exprimer une autre classe d'Ig : IgE, IgA, IgG. Ces Immunoglobulines dièrent par leur chaine lourde. v9orient—tion de l— ™ommut—tion vers l9sgi est due à l9—™tiv—tion tr—ns™riptionnelle du gène gε provoquée p—r l— présen™e d9un fort ex™ès de „rP et d9interleukines svER et svEIQD et p—r l9inter—™tion dire™te entre les vy f et les vy „F v9—™tiv—tion des vy f spé™i(ques et l— ™ommut—tion de ™l—sse s9e'e™tuent norm—lement d—ns les g—nglions lymph—tiques où se ™on™entrent l9—llergène et les ™ellules dendritiques qui l9ont ™—pté et où ™onvergent les ™ellules „ et f spé™i(quesF PH
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    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique eu dé˜ut de leur existen™eD les sgi sont —n™rées d—ns l— mem˜r—ne du vy fε X ™e lympho™yte fε porte des sgi de mem˜r—ne qui lui servent de ré™epteur à l9—llergèneF ves vy fε se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine pour —ller ™oloniser soit l— moelle osseuse soit les muqueuses —(n de se di'éren™ierF v— plupart des vy fε retournent vers l— moelle osseuse pour se di'éren™ier en plasmocytes qui se™rètent des sgi solu˜lesD spé™i(ques d9un —llergène donnéD et disp—r—issent en quelques sem—ines Y les sgi se™rétées se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion —v—nt de di'user d—ns les tissusF ves autres vy fε se di'éren™ient en Ly B mémoires qui persistent et répondront lors des r—ppels —ntigeniques —ve™ l9—ide des vy „ mémoiresF ves vy f et „ mémoires se domi™ilient d—ns les tissus lymphoïdes et non lymphoïdesD le ™horion des muqueuses en ™—s d9exposition —érienne ou digestiveD voire le derme et —insiD en ™—s de stimul—tions immunit—ires répétéesD ™oll—˜orent sur pl—™eF ‘PH“ ves sgi se™rétées vont p—r l— suiteD se (xer sur leur ré™epteur tissul—ires présents sur les m—sto™ytes —(n de sensi˜iliser les ™ellules pour un pro™h—in ™ont—™t —ve™ l9—llergèneF ‘IU“ • v— synthèse lo™—le des sgi X ghez l9—llergique et l9—sthm—tique sou'r—nt de rhinitesD l— muqueuse n—s—le ™onstitue une sour™e m—jeure d9sgiF yn retrouve des IgE spéciques d—ns les sécrétions nasales ou pulmonaires ™e qui l—isse supposer une synthèse lo™—le d9sgiF yn s—it m—inten—nt que des plasmocytes se™rét—nt des sgi spé™i(ques existent d—ns les muqueuses lo™—lesD et que les ™ellules f spé™i(ques de l9—llergène sont —menées p—r l9—llergène vers un swit™h pour se di'éren™ier en ™ellules f exprim—nt des sgi et su˜ir l— maturation d'anité in-situ dans la muqueuseF v— produ™tion lo™—le d9sgi d—ns les tissus ™ompter—it pour plus de l— moitié de l— produ™tion d9sgi spé™i(quesF ‘V“ ves mé™—nismes de présentation de l'allergène —u vy „ p—r les ™ellules dendritiquesD les vy f ou p—r les m—sto™ytes s9e'e™tuent génér—lement d—ns le g—nglion lymph—tiqueD m—is s9exer™ent ég—lement d—ns les form—tions lymphoïdes —sso™iées —ux tissus —près le re™rutement des ™ellulesF in ™—s d9exposiE tion —érienne ou digestiveD les ™ellules f et „ mémoiresD les ™ellules dendritiques et les m—sto™ytes vont être —™tivés selon les mêmes pro™essus que ™eux dé™rits —u nive—u des org—nes lymphoïdes ™entr—ux et périphériques m—is ™ette fois d—ns les org—nes lymphoïdes lo™—uxD —ve™ le même rôle joué p—r les p™ε‚s et p™ε‚ss et p—r l9svER et l9svEIQF eu nive—u de l— muqueuse exposéeD les sgi déjà synthétisés tr—versent l9épithélium et p—ssent d—ns l— lumière pour —ller se ™om˜iner à l9—llergèneF …ne fois l9immun ™omplexe sgiEellergène forméD il tr—verse à son tour l9épithélium et est ensuite ™—pté p—r le p™ε‚s des ™ellules dendritiques présentesF ges ™ellules présentent un fr—gment —llergenique —ux vy „ du ™horion qui —ideront les ™ellules f lo™—les à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD éventuellement —près une ™ommut—tion de ™l—sse in situF PI
  • 44.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves muqueuses in)—mmées fournissent un mi™roEenvironnement simil—ire à ™elui des ™entres germin—ux —près l— présent—tion d9un —ntigèneD et les ™ytokines présentes à ™e nive—u —ident l9activation locale des cellules B en pl—smo™ytes de ™ourte durée de vie sé™réteurs d9sgiF yn ignore en™ore si ™es ™ellules f m—turent —u nive—u de l— muqueuse et développent leur fon™tions sé™rétri™es d9sgi pour ™ontri˜uer à enri™hir le pool lo™—l d9sgi ou tr—nsitent p—r l— moelle osseuse pour devenir des pl—smo™ytesF yn — déte™té des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi d—ns le s—ng d9individus —topiquesD ™e qui suggère un tr—nsit p—r l— moelle osseuseF ves m—sto™ytes du ™horion peuvent p—rti™iper à ™e phénomène d9une p—rt en —ugment—nt l— permé—˜ilité de l9épithélium @p—ss—ge f—™ilité des sgi et du ™omplexe immun à tr—vers l9épithéliumAD et d9—utre p—rt p—r l9—grég—tion de leur p™ε‚s tétr—mérique et sé™rétion d9svER et svEIQ qui f—vorisent —insi l— di'éren™i—tion „hP et entr—inent une ™ommut—tion lo™—le vers l9sgiF ges m—sto™ytes vont ég—lement —gir en f—voris—nt ™—pture et présent—tion de l9—llergène —ux vy „F he l— même f—çonD —u nive—u de l9épithélium ˜ron™hique des —sthm—tiquesD si l9—llergène persisteD le ré™epteur p™ε‚ss permet l— ™—pture des ™omplexes —llergèneEsgi formés d—ns le tissuF einsi d—ns le ™horionD non seulement l9—llergène induir— l— dégranulation des mastocytesD ™e qui —ugmente l— permé—˜ilité ˜ron™hiqueD m—is ser— en position d9initier une réponse immunit—ire lo™—le —ve™ les vy „ et fF yn o˜serve don™ à l— fois une présen™e lo™—le et une ™ir™ul—tion de cellules B mémoires productrices d'IgED —insi qu9une produ™tion lo™—le d9sgi p—r des plasmocytes tissulaires et une produ™tion systémique p—r des ™ellules résidents d—ns l— moelle osseuseF ves ™ellules f —™tivées sont —insi présentes sur le site d9in)—mm—tion —llergiqueD où elles peuvent devenir des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD fournir des ™ellules f mémoires spé™i(ques de l9—llergène à l— popul—tion de ™ellules f ™ir™ul—ntes et fournir des sgi —ux m—sto™ytes résidents —(n d9entr—iner une présent—tion f—™ilitée p—r sgi de l9—ntigène et l— ™—s™—de —llergiqueF ‘UH“ ‘PH“ ‘IU“ ‘UI“ 5 Mécanismes de la sensibilisation IgE hi'érents f—™teurs peuvent f—voriser l— sensi˜ilis—tion sgiEdépend—nteF v9—llergie est l— ™onséquen™e d9une som—tion de f—™teurs et l9in™iden™e —nnuelle de l— sensi˜ilis—tion pré™o™e dépend de l9import—n™e et de l— durée d9exposition —ux pneum—llergènesD du type de pneum—llergènesD —insi que du terr—in génétiqueF PP
  • 45.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique Fig. PFT ! p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ • …ne des ™ompos—ntes étiop—thogéniques de l9—llergie est représentée p—r le terrain génétique et l9expression d9un p—nel de gènes qui ™on™ourent —u fon™tionnement norm—l de l— réponse immune prote™tri™e m—is d—ns ™ert—ins v—ri—nts @nu™léotides ou protéinesD de pénetr—n™e individuelle f—i˜le ou v—ri—˜leA pourr—ientD s9ils sont hérités ensem˜leD —ugmenter le risque de monter une réponse sgi vis — vis de ™ompos—nts norm—lement —nodins de notre environnementF v— pro˜—˜ilité pour deux p—rents —llergiques d9—voir un enf—nt —llergique est de SH7 Y ™ette pro˜—˜ilité p—sse à QH7 si un seul des p—rents est —llergiquesF yn trouve —insi d—ns les f—™teurs génétiques souvent in™riminésD les gènes impliqués d—ns l— poE l—ris—tion „hPD pol—ris—tion préférentiellement retrouvée ™hez l9—topiqueD p—rmi lesquels les gènes ™od—nt des protéines impliquées d—ns l— régul—tion de l9expression du gène de l9svERF h9—utres groupes de gènes de sus™epti˜ilité ont été re™ensés X gène ™od—nt pour le gwrD pour le ™omplexe de di'éren™i—tion epiderm—l ihgD ™ert—ins gènes de €‚‚D le gène ™od—nt l— sous unité β du p™ε‚sDF F F…n polymorphisme pour ™es gènes existe d—ns l— popul—tion et ™ert—ins —llèles f—vorisE er—ient les réponses —llergiquesF • ƒi l9—topie est génétiquement déterminéeD le rôle de l9—llergène reste une question essentielle et très d阗ttue d—ns l9—pp—rition du terr—in —topiqueF €—rmi les f—™teurs f—voris—nt l9—pp—rition du terr—in —topique et l— sensi˜ilis—tionD l9exposition —ux —llergènes tient un rôle import—nt et not—mment qu—ndD lesquelsD un peu ou ˜e—u™oup c ‘PV“ gon™ern—nt les conditions d'exposition d—ns l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion @pré™o™ité d9E expositionD voie de pénétr—tionD qu—lité et qu—ntité de l9—llergèneAD elles ont une in)uen™e déterE min—nte sur l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion et des symptômesF PQ
  • 46.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant −→ sl existe une rel—tion entre pré™o™ité d9exposition et modul—tion de l— sensi˜ilis—tion ™hez les enf—nts de l— n—iss—n™e à Q —nsD de S à IP —nsD et ™hez les —doles™ents de IP à IR —nsF e l— lumière de nouvelles étudesD le rôle de l9exposition —ux pneum—llergènes dur—nt l— grossesse ne sem˜le p—s —voir un rôle détermin—ntF he plusD le rôle potentiel de l9exposition pré™o™e —ux pneum—llergènes t—nt d—ns l9indu™tion que d—ns l— répression du terr—in —topique reste à démontrerF v— sensi˜ilis—tion —ux pneum—llergenes est né—nmoins o˜servée entre l— première et l— dixième —nnée de vieF ‘PV“ −→ gon™ern—nt l— voie de pénétr—tion des —llergènesD elle revêt un rôle tout —ussi import—nt sur l— détermin—tion du pro(l „hPF ves —llergènesD molé™ules étr—ngèresD pénètrent prin™ip—lement —u nive—u des muqueusesD en l9—˜sen™e de mi™ro org—nisme et de sign—ux de d—ngerD d—ns un contexte favorable à l— mise en pl—™e d9une réponse „hP X les ™ellules dendritiques des muqueusesD m—turées en présen™e de qwEgƒpD —™tivent les vy „ ghR vers un pro(l „hPF −→ v— dose d9—llergène —uquel l9individu est exposé est ™—pit—le pour l— sévérité de l— m—l—dieF xous —vons vu pré™édemment que l— diméris—tion des ré™epteurs su0s—it à l— délivr—n™e d9un sign—l —™tiv—teur élément—ire m—is il f—ut s—voir que l9intensité du sign—l à l9é™helle de l— ™ellule est proportionnelle —u nom˜re de ré™epteurs qui s9—grègentD ™e jusqu9à un m—ximumF Fig. PFU ! gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion einsiD le risque de sensi˜ilis—tion est dire™tement liée à l9exposition —ux —llergènesF in rev—n™heD l— rel—tion entre exposition —ux —llergènes et risque d9—sthme n9est p—s ™l—ire X les sujets sensiE ˜ilisés —ux —llergènes de l9environnementD les —topiquesD ne présenteront p—s tous des symptômes d9—sthmeF • hes co-facteurs ™omme l— pollutionD l— t—˜—™ et le mode de vieF sont ég—lement impliqués d—ns l— sensi˜ilis—tion et d—ns l— modul—tion des m—l—dies —llergiques respir—toiresF fien que l— rel—tion pollution atmosphérique et sensi˜ilis—tion —llergenique soit ™ontroverséeD des tr—v—ux expériment—ux ré—lisés ™hez l9—nim—l montrent que l9exposition pré—l—˜le des —nim—ux PR
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    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique —ux pollu—ntsD ™epend—nt à des t—ux nettement supérieurs à ™eux retrouvés d—ns l9—tmosphère ur˜—ineD stimule l— réponse sgi spé™i(queF he plusD l9expériment—tion hum—ine ™hez le p—tient —sthm—tique et —llergique montre ™l—irement que l— préEexposition à un pollu—nt @xyPD ƒyPD ozoneA et surtout à un mél—nge de pollu—ntsD entr—ine un —˜—issement du seuil de ré—™tivité à l9—llergène visEàEvis duquel le p—tient est sensi˜iliséF v— pollutionD les g—z irrit—ntsD les p—rti™ules de diesel ™ontri˜uent à stresser les épithéliums des muqueuses f—voris—nts l— li˜ér—tion de ™ytokines proE—llergiquesD de f—™teurs de ™roiss—n™e @qwEgƒpA et de ™himiokines @ggvEPA —ugment—nt l— permé—˜ilité des muqueuses et f—™ilit—nt l— pénétr—tion des —llergènes et l— stimul—tion des réponses sgiF ves p—rti™ules de diesel sont ™—p—˜les d9engendrer l— dégr—nul—tion des m—sto™ytes des ™—vités n—s—les des sujets —llergiques et don™ l— li˜ér—tion d9hist—mineD d9—ugmenter l— produ™tion lo™—le d9sgi tot—lesD et même de f—voriser l9—™quisition de l— sensi˜ilis—tion visEàEvis d9un néoE—ntigène —dministré lui —ussi p—r voie n—s—leF v9in)uen™e délétère du tabagisme passif ™hez l9enf—nt —sthm—tique est ˜ien do™umentéeD de même que l9in)uen™e ˜éné(que de l9—rrêt de l9exposition qui s9—™™omp—gne d9un meilleur ™ontrôle ™linique de l9—sthme et d9une —mélior—tion spirométriqueF hes études ont mis en éviden™e une rel—tion entre l— prév—len™e des symptômes de l9—sthme et l9exposition —u t—˜—gisme p—ssif X l9inE h—l—tion de fumée de ™ig—rettes —ugmente l9hyperré—™tivité ˜ron™hique non spé™i(que et ™onstitue un f—™teur de risque de p—thologie respir—toireF he plusD en moyenneD l— ™on™entr—tion d9sgi tot—les ™hez le fumeur est supérieure à ™elle retrouvée ™hez le sujet non fumeurF ‘IR“ • in(nD l— m—tur—tion et l9éducation immunitaire au cours de la première enfance in)uen™e l9—pp—rition de l— réponse —llergiqueF hes études épidémiologiques ont montré que le risque in- fectieux dans la petite enfance ét—it —sso™ié à un risque moindre de développement d9—sthme et d9—topieF sl s9—git de l— théorie de l'hygièneD d—ns l—quelle un fort nive—u d9hygiène f—vorise un terr—in „hPF yn dénom˜re ˜e—u™oup plus d9—llergiques d—ns les p—ys industri—lisés où le nive—u d9hygiène est élevé que d—ns les €†h à f—i˜le hygièneF ves enf—nts viv—nt en ville sont plus en™lins —ux —llergies que les enf—nts des ™—mp—gnes en ™ont—™t —ve™ les —nim—ux de fermeF v— r—réf—™E tion des infe™tions ™hez les enf—nts @hygiène import—nteDv—™™in—tionD —nti˜iothér—pies m—ssivesD diminution des ™ont—™ts entre enf—ntsA pourr—it —ltérer leur système immunit—ire et le ™onduire — ré—gir ™ontre des —ntigènes de l9environnement toujours présentsF v— théorie de l9hygiène pourr—it s9expliquer p—r deux phénomènes X l— pertur˜—tion de l— ˜—l—n™e lympho™yt—ire „hIG„hPD et le déf—ut d9—pp—rition de vy „ régul—teursF ‘IW“ → „out d9—˜ordD ™e mode de vie jouer—it sur l— balance Th1/Th2D en limit—nt —u ™ours de l9enf—n™e les réponses immunit—ires „hI générées norm—lement ™ontre les virus et les ˜—™téries intr—™ellul—iresF sl h—˜ituer—it très tôt le système immunit—ire à mettre en pl—™e des réponses „hPD trop r—rement ™ontre˜—l—n™ées p—r des réponses „hIF …n terr—in „hP s9inst—ller—it —insi PS
  • 48.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant très tôt ™hez l9enf—ntF → insuiteD selon l9hypothèse du manque de régulationD l9—˜sen™e de ™ytokines régul—tri™es ™omme l9svEIH et le „qpβ f—voriser—it les —llergiesF …n déf—ut d9—™tiv—tion des vy „ régul—E teurs pourr—it expliquer le pro(l „hP p—rti™ulier de l9—llergiqueF einsiD ™hez des individus non —llergiquesD les vy „ ghR n—ïfs sont di'éren™iés p—r les ™ellules dendritiques en vy „ régul—E teurs et plus minorit—irement en vy „hIF ves vy „ régul—teurs se™rètent l9svEIH et le „qp β qui possèdent des propriétés —ntiEin)—mm—toiresD et qui supprimer—ient l9—™tion de l9svER d—ns l— ™ommut—tion de ™l—sse lors de l— réponse humor—leD induis—nt respe™tivement l— synthèse d9sge et d9sgqRF …ne tolérance à l'allergène s9inst—lle physiologiquement —u ™ont—™t d9—ntigènes de l9environnement et d—ns les muqueusesF 6 Les récepteurs de l'IgE : derniers acteurs avant la réponse cellulaire v9sgi possède une ™—r—™téristique essentielle X elle n9exer™e ses e'ets ˜iologiques que p—r l9entremise de récepteurs portés p—r ses ™ellules ™i˜lesF ves ‚p™D ré™epteurs —u fr—gment ™onst—nt des —ntiE™orpsD sont pour l— plup—rt des molé™ules de l— superf—mille des smmunoglo˜ulinesF sls sont ™onstitués d9une ™h—ine tr—nsmem˜r—n—ire dont le dom—ine extr—™ellul—ire (xe l— portion p™ des smmunoglo˜ulinesF g9est ™ette ™h—ine qui détermine l— spé™i(™ité du ré™epteur pour une ™l—sse d9smmunoglo˜uline ou une —utre X les ‚p™α (xent les sgeD les ‚p™γ (xent les sgqD les ‚p™ε (xent les sgiF pon™tionnellement on di'éren™ie P gr—ndes ™—tégories de ‚p™ X les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜E iteursF √ ves ré™epteurs activateurs ™onstituent l— m—jorité des ‚p™ et ™omprennent les ré™epteurs pour sgi @FcεRIA et pour sgq @Fc γ RIIAAF einsiD lorsqu9il inter—git —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(ques et —grège les p™ε‚sD un —llergène dé™len™he l— li˜ér—tion de médi—teurs gr—nE ul—iresD l— synthèse de dérivés des phospholipides et l— sé™rétion de ™ytokines proEin)—mm—toiresF √ ves ré™epteurs inhi˜iteurs ne ™omprennent qu9une f—mille de ‚p™ X les Fcγ RIIB pour les sgqF g9est l9équili˜re entre les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜iteurs ™oEeng—gés sur l— même ™ellule p—r un ™omplexe immun qui détermine l— réponse ˜iologique de l— ™ellule et son intensitéF ves ré™epteurs —u pr—gment ™onst—nt des sgi sont —u ™oeur de l— ré—™tion —llergique X PT
  • 49.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique ! ils sont —™tiv—teurs et p—r ™ette propriété ils dé™len™hent l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire ! ils régulent positivement ou nég—tivement l— ré—™tion —llergique ! ils modulent l— ré—™tion in)—mm—toire —iguë et l— ré—™tion in)—mm—toire ™hroniqueF v9sgi — deux types de ré™epteurs X p™ε‚s et l— le™tine p™ε‚ss@aghPQA selon le type de ™ellulesF eprès l9exposition à l9—llergèneD dur—nt l— ph—se de sensi˜ilis—tionD les sgi peuvent être déte™tés d—ns le sérum peu de temps —près —voir été synthétisés p—r les pl—smo™ytesD m—is ils sont essentiellementD et en ˜ien plus gr—nd nom˜reD (xés —ux ˜—sophiles et —ux m—sto™ytes p—r leur p™ε‚sF ves ™ellules e'e™tri™es de l— ré—™tion —llergique ™omme les m—sto™ytes et les ˜—sophiles dé™len™hent une ré—™tion —iguë t—ndis que d9—utres ™omme les éosinophilesD les neutrophiles ou les mono™ytes engendrent une ré—™tion ™hronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF „outes ™es ™ellules expriment des ré™epteurs ‚p™ dont l9eng—gement p—r des —nti™orps et des —ntigènes régule positivement et nég—tivement les —™tivités ˜iologiquesF Fig. PFV ! ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi ve p™ε‚s est un ™omplexe multimerique tr—nsmem˜r—n—ire d—ns lequel l— ™h—ine d9inter—™tion —ve™ le lig—nd s9—sso™ie à d9—utres ™h—ines protéiques pour pouvoir s9exprimer à l— surf—™e de l— ™ellule et délivrer le sign—l —™tiv—teurF „rois ™h—ines ont —insi été ™—r—™térisées X l— ™h—ine α @p™ε‚sα AD l— ™h—ine β @p™ε‚sβ AD l— ™h—ine γ @p™ε‚sγ AF gh—que sousEunité du ré™epteur — une fon™tion ˜ien dé(nie X l— gly™oprotéine α est l— sousEunité de (x—tion —ux fr—gments gεPEgεQ de l9sgi p—r ses deux dom—ines extr—™ellul—ires Y l9homodimere γ2 —ssure l9—™heminement du ré™epteur à l— surf—™e de l— ™ellule et joue un rôle ™lé d—ns l— délivr—n™e du sign—l Y l— ™h—ine β —mpli(e l9expression et l— ™—p—™ité de sign—lis—tion du ré™epteur Y PU
  • 50.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant v9expression de ™e ré™epteur dépend du lign—geD du degré de m—tur—tion des ™ellules d—ns le lign—geD du t—ux d9sgi et des ™ytokinesF yn le trouve sur un gr—nd nom˜re de ™ellules et selon le lign—ge ™ellul—ire sous 2 isoformes X ! sous l— forme d9un tétramère αβγ2 D ou ! sous l— forme d9un trimère αγ2 F sl existe deux p—rti™ul—rités d—ns l9inter—™tion sgiEp™ε‚s X −→ sl existe une spécicité exclusive pour l'IgEF −→ v9inter—™tion sgiEp™ε‚s est monovalente X qu9il s9—gisse du ré™epteur tétr—mérique ou du ré™epteur trimériqueD ils lient une seule molé™ule d9sgi @l9—llergène —u ™ontr—ire est multiv—lent pour permettre le pont—ge 3 3 3 3AF v9inter—™tion spé™i(que sgiEré™epteur implique l— sousEunité α du ré™epteur et les dom—ines Cε3 et Cε4 de l9sgiD les dom—ines gεR permett—nt l9—doption d9une ™onform—tion st—˜leF in théorieD le p™ε de l9sgi est symétrique p—r r—pport à son gr—nd —xe et ™omporte deux sites potentiels d9inter—™tion @un sur ™h—que dom—ine gεQAF e priori une molé™ule d9sgi devr—it pouvoir être prise en s—ndwi™h entre P ré™epteurs —dj—™ents ™e que dément le rapport 1 : 1 révélé p—r des études de li—isonF v— monov—len™e pourr—it être due à un empê™hement stérique de l9—™™ès —u deuxième site de l9sgi etGou à l— déform—tion de l9sgi liée X d9une p—rt ™—r l9sgi peut rem—nier s— ™onform—tion en se (x—nt —u ré™epteur et d9—utre p—rt ™—r l9sgi s9in™urve à l— jon™tion des dom—ines gεP et gεQ et seul le motif exposé sur s— f—™e ™onvexe peut s9eng—ger d—ns le ré™epteur —lors que le motif symétrique sur l— f—™e ™on™—ve est in—™™essi˜le Y qu—nd l9sgi est en solutionD l— ™onform—tion des dom—ines e'e™teurs p™εQER est 4fermée4F gette ™onform—tion se rem—nie en ™onform—tion 4ouverte4 en présen™e du p™ε‚sF in ré—litéD l— disposition du fr—gment ™onst—nt de l9sgi est —symétriqueD lorsqu9un dom—ine gεQ est en ™onform—tion ouverteD l9—utre est ferméeF hes —nti™orps sgi di'érents peuvent se (xerD quelque soit leur spé™i(™ité vis à vis des —llergènesD et les ™ellules sont re™ouvertes d9un mél—nge d9sgi re)ét—nt l— diversité des réponses sgi de l9individuF eprès ™ette ét—pe de sensi˜ilis—tionD l9exposition à l9—llergène dé™len™her— l— dé™h—rge des médi—teurs de l9—n—phyl—xieF in e'et ™es ré™epteurs font p—rtie de l— f—mille des récepteurs immunologiques activateurs X l9—™tiv—tion ™ellul—ire n—it du regroupement des ré™epteurs ™onsé™utif à l— form—tion du ™omplexe immun sgiE—llergène @—u moins I7 des ré™epteurs eng—gésAF v— ré—™tion entre l9—llergène et les sgi @pré—l—˜lement ™om˜inées —ux ré™epteurs p™ε‚sA provoque le regroupement des ré™epteurs si le complexe immun est multivalent @™omposé d9—u moins P molé™ules d9sgi réunies p—r l— molé™ule d9—llergèneAF h—ns ™es ™onditionsD un sign—l —™tiv—teur positif est délivré —u m—sto™yte @ou —u ˜—sophileAF PV
  • 51.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique Fig. PFW ! ƒites de li—ison de l9sgi à son ré™epteurD wwwFmeds™—peF™om ‘SR“ gepend—ntD si l9—llergène est monov—lent ou si un ex™ès d9—llergène multiv—lent induit l— form—tion de ™omplexes immuns monog—mesD @un seul —ntigène p—r sgiAD les ré™epteurs ne sont p—s —grégés et l— ™ellule n9est p—s —™tivéeF he mêmeD des sgi de f—i˜le —0nité pour l9—llergène vont se disso™ier r—pidement de l9—llergène multiv—lent et s9—vérer peu e0™—™e pour —™tiver l— ™elluleF …n même —llergène peut induire l— produ™tion d9—nti™orpsD di'ér—nt p—r leur spé™i(™ité (ne @à tel ou tel épitope de l9—llergèneA et p—r leur ™l—sse @sgi ou non sgiAF €lusieurs ™—s de (gures peuvent se présenter X ! ƒi l9—llergène — une stru™ture répétitiveD ™9estEàEdire qu9un épitopeD noté eD est répété plusieurs fois —u sein de l— molé™uleD le pont—ge des p™ε‚s peut être —ssuré p—r des IgE identiquesF ‘PH“ Fig. PFIH ! goopér—tivité positive des ré™epteurs p™ε‚s —ux sgi ! h—ns le ™—s génér—lD les épitopes de l9—llergène sont di'érents et on o˜serve l— mise en jeu de deux anticorps IgE diérentsD ™h—™un (xé sur un p™ε‚s @ré™epteur —™tiv—teurAD et ™h—™un spé™i(que d9un des épitopes de l9—llergène @notés e et fA Y ™es sgi di'érents (xés —u même —llergène vont provoquer le regroupement des ré™epteurs qu9ils o™™upent et une —™tion synergique X ™9est une coopérativité positiveF PW
  • 52.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Conditions de regroupement : durée de regroupement et densité des récepteurs Les FcεRI inoccupés ou occupés par l'IgE libre ont une distribution uniforme à la surface du mastocyte ou du basophile. Indépendants les uns des autres, ils peuvent s'entrechoquer (car la membrane est une membrane de phospholipides uide) à cause de leur abondance quand il existe une grande densité de récepteurs, mais le temps de contact est trop bref pour induire un signal activateur. Le regroupement de deux récepteurs (dimérisation) sut à induire un signal élémentaire, à condition que le temps de contact entre les récepteurs soit supérieur à 100-200 sec. L'anité de l'IgE pour le récepteur FcεRI étant très forte, le facteur critique sera l'anité de la réaction Ag-IgE : c'est la vitesse de dissociation du complexe allergène-IgE qui détermine la durée de re- groupements des récepteurs, tandis que la valence de l'allergène et l'abondance des IgE conditionnent le nombre de récepteurs susceptibles d'être regroupés. Des complexes immuns de faible anité devront donc être formés en abondance à la surface de la cellule pour atteindre le seuil d'activation. v9—grég—tion des récepteurs tétramériques présents sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles dé™len™heD vi— l9—™tiv—tion des ™ellules e'e™tri™esD l— ré—™tion —iguëD hypersensi˜ilité immédi—te à l— fois d—ns les tissus présents à l9interf—™e —ve™ l9environnementD —u nive—u de l— pe—uD des muqueusesD —utour des v—isse—ux @pour les m—sto™ytesA et d—ns l— ™ir™ul—tion @pour les ˜—sophilesAF v— réponse à l9—grég—tion des récepteurs trimériques p—r l9entremise des sgi v—rie évidemment selon le lign—ge ™ellul—ireF v— sécrétion de médiateurs pro-inammatoires ou toxiques — été o˜servée —ve™ les mono™ytes @ svEVD svEIPD svEIVD „xpα AD les éosinophiles @peroxyd—sesAD les pl—quettes @sérotonineD ™himiokinesAD et les ™ellules épithéli—lesF h—ns le ™—s des mono™ytesD l9—grég—tion du p™ε‚s trimérique induit en plus l— surEexpression de protéines —ntiE—poptotiques @—ssurent l— prote™tion des mono™ytes ™ontre l9—poptoseA qui pourr—ient être l9une des ™—uses de l— ri™hesse en m—™roph—ges et en ™ellules dendritiques @qui sont deux types ™ellul—ires dérivés des mono™ytesA qui expriment le ré™epteur p™ε‚s en zone lésionnelle d9e™zém— —topiqueF ‘PH“ ve p™ε‚s trimérique — ég—lement un rôle d—ns l— présent—tion des —llergènes p—r les ™ellules dendritiquesD les mono™ytes et m—™roph—gesF ‘RH“ 6.1.1 Le récepteur tétramérique de type I à l'IgE ghez tous les m—sto™ytes et ˜—sophilesD le p™ε‚s est exprimé constitutionnellement sous l— forme du tétr—mère αβγ2 F ge sont les seuls lign—ges qui expriment —u repos ™e ré™epteurD à forte densitéD ™e™i en p—rtie lié à l— produ™tion ™onstitutionnelle de l— ™h—ine p™ε‚s β Y de plusD ™e sont les seules ™ellules QH
  • 53.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique hum—ines qui ™ontiennent de l9hist—mineF ves pré™urseurs des m—sto™ytes sont générés d—ns l— moelle osseuse et migrent vers les muqueuses —v—nt d9exprimer leur p™ε‚sF ve p™ε‚s tétr—mérique —pp—r—ît dès les st—des initi—ux de l— m—tur—tion des m—sto™ytes et ˜—sophiles à p—rtir de leurs progéniteursF ge ré™epteur est exprimé même en l9—˜sen™e d9sgi @on dénom˜re environ VHHH ré™epteurs p—r ˜—sophile ™ir™ul—ntA et peut être exprimé de f—çon import—nte X SHH HHH à UHH HHH ™opies p—r m—sto™ytesD QH HHH à plus de PHH HHH pour un ˜—sophileD m—is il existe une gr—nde v—ri—˜ilité interindividuelleF ‘PH“ ge ré™epteur re™onn—it seulement les sgi monomériquesD m—is —ve™ une très h—ute —0nité et une demiE vie qui —ugmente —ve™ leur t—uxD ™e qui f—it que des t—ux f—i˜les d9sgi ™ir™ul—ntes ™hez des individus norm—ux sont su0s—nts pour permettre l— (x—tion de ™es sgi —ux ré™epteurs p™ε‚s des m—sto™ytes et gr—nulo™ytesF ‘II“ 6.1.2 Le récepteur trimérique de type I à l'IgE ve p™ε‚s peut ég—lement s9exprimerD m—is à f—i˜le densité et sous forme trimérique αγ2 D sur ™ert—ines cellules présentatrices d'antigène re™rutées sur le lieu du ™on)it in)—mm—toire X ™ellules de v—ngerE h—nsD ™ellules dendritiques s—nguines ou tissul—iresD ™ert—ins mono™ytes ou m—™roph—gesD des éosinophiles @—près —voir été —™tivés et re™rutés d—ns le foyer in)—mm—toireA et des pl—quettes ou des ™ellules épithéli—les des muqueuses @™ellules épithéli—les ˜ron™hiques d—ns l9—sthme —llergiqueAF sl est à noter que l— possi˜ilité que d9—utres ™ellules que les m—sto™ytes et les ˜—sophiles expriment des p™ε‚s est propre à l9hommeF ‘RV“ v9expression du p™ε‚s en surf—™e est in™onst—nteD —ve™ une gr—nde v—ri—˜ilité interindividuelle du pour™ent—ge de ™ellules positivesF ghez les sujets non atopiquesD le ré™epteur s9exprime à très f—i˜le densité X ™omp—ré —ux ˜—sophiles hum—insD l— densité mem˜r—n—ire est environ IH fois plus f—i˜le pour les ™ellules dendritiques s—nguines et IH à IHH fois moindre pour les mono™ytesF v— ™—p—™ité de sign—lis—tionD déjà limitée p—r l— r—reté de l9isoforme αγ2 en surf—™eD est en™ore réduite p—r l9—˜sen™e de l— sousEunité p™ε‚s β F eu ™ontr—ire des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD les cellules dendritiques et les monocytes ne peuvent exprimer l— ™h—ine β —mpli(—nt le sign—lF h—ns l9atopieD l— proportion de ™ellule positives @qui expriment ™e ré™epteurA et le degré d9expression à l— mem˜r—ne ™ellul—ire —ugmententF ƒeul un ™ontingent minorit—ire des ™ellules n9—pp—rten—nt p—s —u lign—ge m—sto™yt—ire ou ˜—sophile exprime en surf—™e le p™ε‚sF v9—˜ond—n™e p—r exemple sur les éosinophiles s—nguins ™olle™tés ™hez des sujets —topiques est réduite de SHH foisF ghez les m—l—des —sthm—tiquesD des tr—v—ux montrent que les éosinophiles tissul—ires ˜ron™hiques sont sus™epti˜les d9exprimer ™e ré™epteur pend—nt l— ph—se ret—rdée d9une provo™—tion —llergiqueF ‘II“ ‘PH“ QI
  • 54.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TFP ve p™ε‚ssEghPQD ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi h9—˜ord ™onsidérées ™omme des —™teurs indire™ts —™tivés p—r les médi—teurs m—sto™yt—ires ou lymE pho™yt—ires „D ™ert—ines des cellules tissulaires résidentes ou re™rutées p—r l9in)—mm—tion peuvent —ussi inter—gir dire™tement —ve™ les sgiF heux types de ré™epteurs d9—0nités di'érentes pour l9sgi ont en e'et été identi(és sur ™es ™ellules X un v—ri—nt de p™ε‚s trimérique ™ité pré™édemment et le ré™epteur type le™tine p™ε‚ssF ve p™ε‚ss ou ghPQ est un ré™epteur mem˜r—n—ire impliqué d—ns l— ph—se t—rdive du mé™—nE isme —llergiqueF …n gr—nd nom˜re de ™ellules impliquées d—ns l— ré—™tion in)—mm—toiresD et surtout les éosinophilesD expriment p™ε‚ssF ge ré™epteur — été p—r —illeurs dé™ouvert —u ™ours de l— mise en éviden™e des —nti™orps sgi —ve™ des mono™ytes ou m—™roph—gesD des éosinophiles et des pl—quettes d—ns l9immunité —ntip—r—sit—ireF ‘II“ ve p™ε‚ss est le seul ré™epteur d9smmunoglo˜ulines n9—pp—rten—nt p—s à l— f—mille des smmunoglo˜E ulines m—is à ™elle des le™tinesF v9sgi est —ussi l— seule ™l—sse d9sg ™—p—˜le de s9unir à un ré™epteur de n—ture le™tinique tel que le p™ ‚ss m—is p—s p—r des su™resF g9est une gly™oprotéine tr—nsEmem˜r—n—ire de RS kh— ™onstituée de Q têtes le™tiniques prolongées p—r une longue tige héli™oïd—leF gette tige est sensi˜le —ux met—lloprote—sesD m—is l— (x—tion de l9sgi protège le ré™epteurF ‘II“ ve ghPQ — ™omme principal ligand l'IgED —ut—nt sous s— forme se™rétée que sous s— forme memE ˜r—n—ire sur l— mem˜r—ne du vy fεF gepend—ntD le ghPQ est un ré™epteur de faible anité pour les sgi Y une seule tête le™tinique est ™—p—˜le de lier l9sgi m—is —ve™ une f—i˜le —0nité et —insi deux des trois têtes le™tiniques sont né™ess—ires pour lier deux gεQ que possède l9sgi et retenir l9sgi en pl—™eFv— li—ison ™oopér—tive de deux de ses têtes le™tiniques peut s9ét—˜lir —ve™ les ™omplexes immuns présents d—ns les tissus et ™omposés d9sgi unies à l9—llergèneF ge sont les portions gεQ et gεR qui se ™om˜inent —u p™ε‚ss m—is le rôle du gεR est plus m—rqué que pour p™ε‚s X gεR m—intient —déqu—te l— ™onform—tionF ‘V“ ‘PH“ ves têtes le™tiniques du ghPQ ont un autre ligandD l— gly™oprotéine ghPI ou ré™epteur P du ™omplémentD présent sur les vy f @molé™ule import—nte pour l9—™tiv—tion du vy fAD ™ert—ins vy „D les ™ellules dendriE tiquesD les ˜—sophiles et ™ert—ins épithéliumsF hes inter—™tions ™omplexes peuvent —insi s9ét—˜lir —ve™ le p™ε‚ss qui sert de pont entre l9sgi et le ghPIF …ne tête de ghPQ peut —insi lier en même temps un gεQ de l9sgi et un ghPIF he plusD un ghPQ peut lier plusieurs gεQ et plusieurs ghPI @P sgi p—r exempleAF in l9—˜sen™e d9sgi (xéeD le ghPQ mem˜r—n—ire su˜it l— protéolyse de s— tige héli™oïd—le et li˜ère une fr—™tion solu˜le du ré™epteurD le ghPQs qui interviendr—it d—ns l— modul—tion de l— synthèse des sgiF u9il soit sous forme (xée ou solu˜leD il lie les sgi —ve™ une —0nité plus f—i˜le que p™ε‚s m—is il pourr—it QP
  • 55.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique jouer un rôle d—ns l— régul—tion de l9sgi d—ns l— forme immun ™omplexeF sl existe P isoformes membranairesD o˜tenues p—r épiss—ge —ltern—tifD dont l9une le CD23(a) est ™onstitutivement exprimée sur les vy f n—ïfs et les ™ellules f —™tivées p—r l9—ntigène —v—nt leur di'érenE ™i—tion en pl—smo™ytes et l9—utre le CD23b, inductibleD est induite p—r l9svER et l9svEIQ sur un gr—nd nom˜re de ™ellules présent—tri™es d9—ntigène X vy f —™tivésD vy „D ™ellules de v—ngher—nsD mono™ytesD m—™roph—gesD pl—quettesD éosinophilesD ™ellules dendritiquesD ™ellules épithéli—les ™ut—néesD ˜ron™hiquesD intestin—les et ™ert—ines ™ellules mus™ul—ires lissesF v9sgiD p—r son dom—ine gεQD et le ghPI peuvent simult—nément lier le ghPQF ‘II“ ve ghPQ mem˜r—n—ire possède di'érentes fon™tions X s— li—ison —ux immuns ™omplexes à sgi entr—ine l— synthèse de ™ytokines et ™hémokines et l— dé™h—rge de médi—teurs lipidiques p—rti™ulièrement —gressifs qui vont —mpli(er l— réponse in)—mm—toire en re™rut—nt d9—utres ™ellules in)—mm—toiresF in ™—pt—nt les ™omplexes immuns tissul—ires ™onten—nt les sgiD ™e ré™epteur peut ég—lementD —près les —voir intern—liséD f—™iliter l— présent—tion —u vy „ de l9—ntigène ™omplexéF in(n il — un rôle d—ns les —llergies —liment—ires d—ns le tr—nsport de l9sgi et des immuns ™omplexes à tr—vers les ˜—rrières épithéli—les sur lesquelles il est présentF sl possède d9—utre p—rt un rôle m—jeur d—ns l— régul—tion de l— synthèse de l9sgiF rormis les zones ri™hes en vy f des org—nes lymphoïdes où l9expression de ™e ré™epteur est norm—lement intenseD ™9est essentiellement qu—nd l— produ™tion d9sgi est élevée qu9une proportion —™™rue des ™ellules impliquées d—ns l— réponse immune se met à exprimer p™ε‚ssGghPQF in e'et l9sgi st—˜ilise le ré™epteur en le protége—nt de l— protéolyse Y l9inv—lid—tion de l9sgi réduit d9un f—™teur S environ l9expression du p™ε‚ss —ut—nt que ™elle du p™ε‚sF v9svEIQ et l9svER stimulent l9expression de ™e ré™epteur sur les vy fD les mono™ytes et les éosinophilesF v9spx γ régule nég—tivement l9expression du ghPQ sur les vy fD m—is renfor™e l9e'et du ré™epteur sur les mono™ytesD les m—™roph—gesD les ™ellules dendritiquesD les éosinophiles et les pl—quettesF ‘II“ ‘IU“ QQ
  • 56.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves p™ε‚ sont respons—˜les de l9—™tivité des sgiF v— disproportion )—gr—nte entre l9—˜ond—n™e des ré™epteurs de gr—nde —0nité pour les sgi sur les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD et l9expression in™onst—nte et indu™ti˜le des ré™epteurs de forte ou de f—i˜le —0nité p—r les —utres types de ™ellulesD f—it des p™ε‚s les —™teurs prin™ip—ux et st—rters de l9—llergieD derrière les sgiF v— ™ontri˜ution du ™ontingent de p™ε‚s et p™ε‚ss présents à des densités IH à IHH fois plus f—i˜les sur les mono™ytesD m—™roph—ges et les éosinophiles intervient lorsque l— qu—ntité d9sgi produites est su0s—mment import—nte pour tendre à s—turer les ré™epteurs m—sto™yt—iresD ™e qui rend les sgi disponi˜les pour les —utres ™ellules moins ri™hes en ré™epteurs p™ε‚sD t—ndis que l— form—tion de ™omplexes immuns à sgi —tteint le seuil de (x—tion e0™—™e —u p™ε‚ssD et —utoriser— —insi une inter—™tion sus™epti˜le d9—™tiver ™es ™ellules d—ns le tissu exposé à l9—llergèneF ‘RV“ QR
  • 57.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique 7 La Régulation de la synthèse des IgE v— synthèse d9sgi est induite p—r l9svEIQ ou l9svER et réprimée p—r les interférons @spx αD β D γ AF v— synthèse de l9sgi est soumise à un contrôle strict et asservi —ux sgi circulantes p—r l9entremise de ses ré™epteurs ghPQF ve ghPQ sem˜le être une prote™tion ™ontre l9—™™umul—tion ex™essiveD potentiellement d—ngereuseD des ™on™entr—tions en sgi li˜res en empê™h—ntD p—r s— li—ison —ve™ l9sgiD toute —utre li—ison de ™ette sgi sur un p™ε‚s @le ghPQ li—nt l9sgi p—r le même site que p™ε‚sAF gepend—ntD ™e système n9empê™he p—s les sgi rest—ntesD même en f—i˜le ™on™entr—tionD d9exer™er leur fon™tions en se li—nt —ux ré™epteurs de h—ute —0nité p™ε‚sF ve ghPQ —D p—r un —utre mé™—nisme qui est en™ore d阗ttuD un rôle ™entr—l d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgiF ƒelon ™ert—ins —uteursD le ghPQ —méliorer—it l— synthèse d9sgi en situ—tion de ˜—sses ™on™entr—tions d9sgi et l— supprimer—it lors de ™on™entr—tions import—ntes Y selon d9—utres —uteursD il p—rti™iper—it à des régul—tions positives et nég—tivesF Fig. PFII ! ‚égul—tion de l— synthèse des sgi p—r les ré™epteurs ghPQD ellergologieD gh—rpin et el UFI ‚égul—tion positive de l— synthèse d9sgi vorsque le ré™epteur ghPQ est li˜reD s—ns sgiD il se ™liveD p—r protéolyse grâ™e à une mét—lloproté—se ehew„IHD en une fr—™tion solu˜le ghPQs qui intervient d—ns l— régul—tion de l9sgiF sl — été montré que QS
  • 58.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l9inv—lid—tion du gène de l9sgi réduis—it d9un f—™teur S l9expression du ghPQ mem˜r—n—ireF v— présen™e du ghPQ solu˜le est synonyme d9—˜sen™e d9sgiF sl —git ™omme une ™ytokine d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgi X −→ sur les Ly BD en promouv—nt leur survie d—ns le ™entre germin—tif puis leur di'éren™i—tion préE pl—smo™yt—ire Yve ghPQs se (xe sur des lig—nds exprimés à l— surf—™e du vy f @sgi mem˜r—n—ireD ghPIA induis—nt une —™tiv—tion ™ellul—ire —ve™ —ugment—tion de l— synthèse d9sgi et détournement du ™lone f de l9—poptoseF sn vitroD le ghPQ solu˜le augmente la production d'IgE en présen™e d9svERF −→ sur les Monocytes/Macrophages en induis—nt not—mment l— synthèse d9IL6 né™ess—ire à l— di'éren™i—tion pl—smo™yt—ireF ‘PH“ Fig. PFIP ! v— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r le ghPQD ‘II“ v— régul—tion positive de l— synthèse d9sgi résulte du ™oEeng—gement entre un sgi mem˜r—n—ire et le ghPID présents tous deux sur l— mem˜r—ne d9un vy fε ™ommutéD p—r ghPQs @li˜éré à p—rtir d9un ghPQ mem˜r—n—ireA qui sert de pont entre l9sgi mem˜r—n—ire et le ghPIF in f—voris—nt l— synthèse d9sgiD le ghPQs freine s— propre produ™tion ™—r l— s—tur—tion des p™ε‚ss p—r les sgi diminue les possi˜ilités de ™liv—ge de l— fr—™tion solu˜le du ré™epteurF …ne fois produitesD les sgiD toujours sous forme d9immunE ™omplexesD peuvent se (xer sur les ré™epteurs p™ε‚ssGghPQ et limiter —insi leur propre synthèse en inhi˜—nt l— li˜ér—tion de ghPQsF ‘II“ ‘IU“ UFP ‚égul—tion nég—tive de l— synthèse d9sgi v— régul—tion nég—tive est le fruit de deux mé™—nismes X QT
  • 59.
    L'IgE : acteuressentiel du drame allergique ! h9une p—rtD hormis sur le vy fD le ghPQ mem˜r—n—ire est st—˜ilisé p—r l— présen™e d9un sgi qui prévient l— li˜ér—tion du ghPQ solu˜leD ™e qui inhi˜e toute régul—tion positive et tout sign—l positif de synthèse d9sgiF ! h9—utre p—rtD une régul—tion nég—tive de l— synthèse des sgi intervient lorsque des sgi liées à ™e ré™epteur mem˜r—n—ire et les sgi mem˜r—n—ires sont interE™onne™tées p—r l9—llergène Y €—r ™es deux phénomènesD le ghPQ mem˜r—n—ire inhi˜e l— synthèse des sgiF he mêmeD l9—ntiEghPQ @lumixilim—˜AD un sgq mono™lon—lD qui se lie —ux le™tines du ré™epteur memE ˜r—n—ire ghPQD st—˜ilise le ré™epteur et entr—ine —insi un sign—l nég—tif pour l— tr—ns™ription de l9ehx sgiF Fig. PFIQ ! smpli™—tion des inter—™tions ghPQEdépend—ntes d—ns l— tr—du™tion de l9sgi ‘II“ QU
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant QV
  • 61.
    Chapitre 3 La régulationde la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE v— réponse sgi d—ns ses ét—pes en —mont @synthèse des sgiA et d9—v—l @e'ets des sgi sur ™ellules ™i˜les port—nt le ré™epteur —ux sgiA est un exemple f—s™in—nt de système intégré et —sserviF v9sgi et ses ré™epteurs sont —u ™entre d9un rése—u régul—teur qui ™ontrôle l— ré—™tivité —llergique @p—r l9—sservissement de l9expression des ré™epteurs —u t—ux d9sgiA —insi que l— produ™tion des sgi @p—r l— présent—tion f—™ilitée de l9—llergène et p—r les ™ytokines svERD svEIQ se™rétées p—r les ™ellules e'e™tri™es de l9—llergieAF Fig. QFI ! smp—™t du t—ux d9sgi sur de multiples mé™—nismes ™ellul—iresD ‘UV“ QW
  • 62.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFP ! ves mé™—nismes e'e™teurs de l— réponse —llergique et leur régul—tion ‘II“ 1 L'ampleur de la réponse allergique est soumise à la régulation de la synthèse des IgE ves sgi ™onstituent l9élément ™lé de l— phase de sensibilisation et de la phase immédiate de l— ré—™tion —llergique p—r l9—™tiv—tion des ™ellules e'e™tri™es vi— leurs ré™epteursF RH
  • 63.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE IFI v— synthèse des sgi est modulée p—r le ré™epteur ghPQ ve t—ux d9sgi est régulé p—r le ghPQ ™e qui — été l—rgement —˜ordé d—ns le ™h—pitre pré™èdentF IFP v— synthèse des sgi est —mpli(ée p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es ves ™ellules ™i˜les de l9sgiD —™tivées vi— les —nti™orps sgiD sont sour™es de médi—teurs immédi—ts ou ret—rdés du dr—me —llergique et jouent le rôle de ™ellules e'e™tri™es de l— réponse —llergiqueD m—is —ussi ™ontri˜uent à l9indu™tion et à l— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r l— régul—tion des réponses lympho™yt—ires „ qui ™ontrôlent l— produ™tion de l9sgi et l— réponse in)—mm—toireF ves ™ellules ™i˜les de l9sgi ™ontri˜uent à l— régul—tion de l— produ™tion des sgi d—ns des ˜ou™les de rétroE ™ontrôleD positif plus souvent que nég—tifF ‘PH“ ves ™on™entr—tions en sgi sont régulées p—r les ™ytokines svER et svEIQ issues de l— produ™tion des vy „hPD des m—sto™ytes et des g€e —™tivéesF 1.2.1 Les cytokines secrétées par les Ly Th2 au cours de la phase de sensibilisation am- plient la synthèse des IgE ves g€e présentent l9—llergène —ux vy „ qui se di'éren™ient en „hP et quiD en présen™e d9une ™oE stimul—tionD régulent positivement l9expression de groupes de gènes dont les gènes ™od—nt pour les ™ytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13D et pour le f—™teur de stimul—tion des ™olonies de gr—nulo™ytes et de m—™roph—ges @GM-CSFAF ‘TV“ ges ™ytokines ™onduisent X ! à l— ™ommut—tion de ™l—sse des ™ellules f vers l— synthèse d9sgi @svER et svEIQAD ! —u re™rutement des m—sto™ytes @svERD svEWD svEIQA ! à l— m—tur—tion des éosinophiles @svQD svESD qwEgƒpA xotons que le vy „hPD en produis—nt de l9svERD v— f—voriser l— di'eren™i—tion d9—utres vy „hPF RI
  • 64.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFQ ! sn)uen™e des ™ytokines de type „hP 1.2.2 Les cytokines secrétées par les cellules activées lors de la phase tardive amplient la synthèse des IgE ges ™ytokines de type „hP @svERD svEIQD svESD svEWA sont ég—lement produites p—r les m—sto™ytes —™tivésD les ˜—sophiles re™rutés et —™tivésD les éosinophiles —™tivés et les vy f dur—nt l— ph—se t—rdiveF yn —ssiste —u renfor™ement de l— produ™tion d9sgi à tr—vers le ™oupl—ge des sgi —ux ré™epteurs mem˜r—n—ires des ™ellules e'e™tri™es —u ™ours de l— ph—se immédi—teF √ ve ™on™ours des m—sto™ytesD en réponse à l9—grég—tion des p™ε‚sD des éosinophiles et ˜—sophilesD en réponse à leur re™rutement et à leur —™tiv—tionD pourr—it être dire™t vi— l— sécrétion d'IL-4 et d'IL-13F ƒ—™h—nt que les m—sto™ytes sont une sour™e tissul—ire not—˜le d9svER d—ns l— muqueuse du p—tient —topiqueD ™es sour™es tissul—ires d9svER ne sont p—s néglige—˜les et peuvent —u sein des tissus exposés à l9—llergène X → favoriser la diérenciation Th2 X in™iter des Ly T mémoires tout juste ré—™tivés p—r l9—llergène à s9eng—ger vers une pol—ris—tion „hP et don™ promouvoir l— pol—ris—tion des vy „ vers l— produ™tion d9svER Y RP
  • 65.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE → induire la commutation vers l'IgED in™iter les vy f à ™ommuter vers l9sgi ™e qui entretient l— sé™rétion d9sgi m—lgré l— forte ™on™entr—tion de „qp β d—ns les tissusF Rappelons que le TGF β réprime la transcription du gène Cε pour contenir la production d'IgE à un taux bien inférieur à ceux des autres classes d'Ig → stimuler l'expression du CD23 @ghPQ˜A p—r les mono™ytesD éosinophiles et lympho™ytes fF ‘II“ he plusD ™es ˜—sophilesD éosinophiles et m—sto™ytes —™tivés li˜èrent des ™ytokines et des ™himiokines qui renfor™ent l9—™tiv—tion et le re™rutement d9—utres ˜—sophilesD éosinophiles et m—sto™ytesF xoE t—mment en —ugment—nt le re™rutement des m—sto™ytes d—ns les tissusD l9svQD l9svER et l9svEIH —mpli(ent l— ™—p—™ité du m—sto™yte —™tivé @—™tiv—tion sgiEdépend—nteA à produire l9IL-13 qui —mpli(e l— synthèse des sgiF ges deux ™ytokines svER et svEIQ sont ég—lement ™onnues pour coordonner la régulation de 5 gènes import—nts pour l— réponse sgi et pour promouvoir leur tr—du™tion X le gène ™od—nt pour les domaines constants de l'IgE X gène gε les gènes ™od—nt pour l— chaine α du FcεRI et pour FcεRIIGghPQD les ré™epteurs à sgiF L'IL-4 et l'IL-13 sont connues pour promouvoir la synthèse du récepteur FcεRI en ampliant la synthèse de FcεRI α et agissent ainsi en synergie avec l'IgE qui augmente le degré d'expression en surface de FcεRIF le gène ™od—nt l9IL-4 le gène ™od—nt pour l— sous unité α commune au récepteur de l'IL-4 et de l'IL-13. …n ™er™le vi™ieux infern—l peut —lors s9inst—ller ™—r les m—sto™ytes —™tivés produisent des ™ytokines du pro(l „hP qui vont entretenir l— réponse „hP et f—voriser l— synthèse d9sgi qui ellesEmêmes p—rti™ipent à l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF ‘PH“ √ eu sein des tissus exposés à l9—llergèneD l— réponse immunit—ire lo™—le est soumise à l9in)uen™e des ™ellules ™i˜les de l9sgi qui en plus de leur fon™tion e'e™tri™eD vont moduler l— di'éren™i—tion fon™tionnelle des vy mémoiresF ves ™ellules dendritiquesD les m—sto™ytes et ˜—sophiles f—vorisent l— production locale d'IgEF La polarisation des Ly T est progressive et la capacité de produire de l'IL-4 au détri- ment de l'IFN γ ne devient irréversible qu'après plusieurs divisions cellulaires. Si l'individu allergique peut avoir des Ly T mémoires déjà polarisés prêts à synthétiser de l'IL-4 et des Ly Bε mémoires prêts à produire des IgE, il peut aussi avoir des Ly T mémoires non ou incomplètement polarisés et des Ly Bε mémoires susceptibles de commuter sur place vers la classe IgE lors d'une ré-exposition à l'allergène. RQ
  • 66.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFR ! ‚égul—tion de l— réponse —llergique p—r les ™ytokines in e'et en ™—s d9—topieD le chorion des muqueuses cibles est in(ltré p—r des vy fε et des vy „ mémoires qui se regroupent —u ™ont—™t des ™ellules dendritiquesF ges gellules dendritiques produisent de l9IL-15 @f—™teur de survie et de ™roiss—n™e des vy „ mémoiresA qui f—vorise l9—™tiv—tion inEsitu des vy et qui pourr—ient initier une produ™tion d9sgi dire™tement —u site de réEexposition à l9—llergèneF he plusD l9IL-16D ™himio—ttr—™tive pour les vy „ ghRD est surexprimée d—ns l— muqueuse en ™—s d9in)—mm—tion —llergique ™hroniqueF ves ™ellules de l— muqueuse respir—toire ou digestive sont dé(™ientes en svEIP ™e qui est propi™e à l9indu™tion d9une réponse „hPF gette réponse lympho™yt—ire in situ peut in™iterD s9ils ne l9ét—ient déjàD les vy f mémoires lo™—ux à ™ommuter vers l— synthèse d9sgiF in(nD l9in)—mm—tion —llergique f—vorise le re™rutement de ™ellules dendritiques p—rti™ulières qui f—voriser—ient les réponses „hPF ƒuite —ux stimul—tions —ntigèniques répétéesD les vy „ et f mémoires domi™iliés d—ns le ™horion des muqueuses peuvent —lors ™oll—˜orer sur pl—™e et dé™len™her une production locale d'IgEF RR
  • 67.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE eu nive—u de l— réponse immunit—ire —d—pt—tiveD l— pénétr—tion de l9—llergène stimule une réponse se™ond—ireD —ve™ produ™tion d9IgE à partir des cellules mémoiresD entreten—nt le pro™essus —llergiqueF ‘PH“ ves ™ellules e'e™tri™es de l9—llergie peuvent même se su˜stituer —ux vy „ pour promouvoir loE ™—lement l— produ™tion d9sgi Y en e'et les m—sto™ytes et ˜—sophiles —™tivés se mettent à exprimer le CD21 et le CD154 permett—nt de délivrer —ux vy f mémoires lo™—ux une —ide dire™te que ™omplète l9e'et p—r—™rine de leur produ™tion en svER et svEIQF ‘PH“ h—ns l— réponse —llergique sgi médiéeD les médi—teurs néoEsynthetisés prennent le rel—is des premiers médi—teurs li˜érés dont l— produ™tion est vite limitée p—r une régul—tion immédi—teD et permettent de f—ire perdurer l— réponse in)—mm—toire v—s™ul—ire quiD s—ns ™el—D s9épuiser—it —v—nt d9—tteindre l9e0™—™ité né™ess—ireF einsi les ™ellules e'e™tri™es de l9—llergie ™on™ourent à l9—mpli(™—tion des réponses sgi lo™—lesF 2 La réponse allergique régulée par le degré d'expression des IgE €lus on —ur— d9sgi à l— surf—™e des ™ellulesD plus les ™h—n™es de dimeris—tion des ré™epteurs suite à l— (x—tion d9un —llergène seront import—ntes ™—r les sgi seront pro™hes les unes des —utres et plus l— réponse —llergique ser— sus™epti˜le d9être import—nteF PFI ves sgi —mpli(ent l— ™—p—™ité de réponse des m—sto™ytes et ˜—sophiles ve potentiel d9—™tion de l9sgi p—sse p—r son ré™epteur de forte —0nité le p™ε‚sF in temps que ré™epteur —™tiv—teurD il — une import—n™e m—jeure d—ns l9—llergie ™—r il ™ontrôle l— ré—™tivité —llergiqueF v9expression des ré™epteurs de h—ute —0nité à l— surf—™e des m—sto™ytes et ˜—sophiles sem˜ler—it dire™tement ™orrélée —ux ™on™entr—tions d9sgiD de telle sorte qu9une diminution du taux d'IgE entr—ine une diminution de l9expression des p™ε‚s et —insi une diminution de l— propension des m—sto™ytes et ˜—sophiles à dégr—nulerF snversement les m—sto™ytes et les ˜—sophiles ont une densité de ré™epteurs —™™rue qu—nd l— produ™tion d9sgi est —™™rueF ges f—its se sont ™on(rmés lors d9expérien™es sur les gènes de l9sgi X l9inv—lid—tion du gène de l9sgi se tr—duis—it p—r une expression du ré™epteur réduite de VH7D m—is fortement —™™rue —près —dministr—tion d9sgi in vitroD p—r exposition de leur m—sto™ytes à l9sgiF sl existe don™ une expression ™onstitutionnelle du p™ε‚s p—r les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD m—is ™elle ™i ne ™orrespond qu9à PH7 de l— densité m—xim—leD —lors que 80% des récepteurs sont induits par l'IgE. he ré™entes études montrent que le tétr—mère αβγ2 ino™™upé est spont—nément intern—lisé 4en ˜lo™4 p—r l— ™ellule en moins de PRhD puis p—rtiellement re™y™lé vers l— surf—™e ou dégr—dé —lors que le ré™epE RS
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant teur —y—nt ™—pté une molé™ule d9sgiD é™h—ppe à ™e pro™essusD ™e qui se tr—duit p—r une —ugment—tion doseEdépend—nte de l— densité mem˜r—n—ireF he plusD en présen™e d9svEQD ™e ré™epteur est plus lentement dégr—dé et ™ert—ins ré™epteurs sont même re™y™lés vers l— surf—™eF v— (x—tion de l9sgi monomérique sur l— ™ellule protège l'IgE @très sensi˜le à l— protéolyseA et le récepteur @r—pidement dégr—dé en temps norm—lA ™ontre l— dégr—d—tion du ré™epteur en l9—˜sen™e de toute —grég—tion @—u ™ontr—ire ™elle ™i exer™e un e'et opposé en f—voris—nt l9endo™ytose des ré™epteurs —grégésAF v— (x—tion de l9sgi préviendr—it le turn over n—turel des p™ε‚s inst—˜lesF ve m—intien des p™ε‚s p—r l9sgi protège l— ™ellule ™ontre s— mort progr—mmée t—nt que le ˜utD l9—™tiv—tion de l— ™ellule sensi˜ilisée p—r l9sgiD n9— p—s été —tteintF ‘PH“ v9sgi permet l— rétention des p™ε‚s présents en surf—™e sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles en les st—E ˜ilis—ntD m—is n9— pas d'impact sur la synthèse des récepteurs Y l— synthèse du p™ε‚s —pp—r—it être sous ™ontrôle de ™ytokines @dont svER qui promeut l— synthèse de l— ™h—ine α AF einsiD qu—nd les sgi sériques —tteignent les v—leurs —™™rues ™—r—™téristiques de l9—topieD • le t—ux rel—tif de ™—t—˜olisme des sgi @xaSH7A diminue jusqu9à PH7 et • l— durée de demiEvie des sgi @xaPjrsA d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine —ugmente à Q E R jours ves ™on™entr—tions requises pour provoquer une régul—tion positive des p™ε‚s sur le m—sto™ytes d—ns les tissusD ™on™entr—tions qui sont ˜ien plus import—ntes que ™elles norm—lement présentes d—ns l— ™ir™uE l—tionD sem˜lent provenir de l— synthèse lo™—le d9sgi p—r les ™ellules fF ge t—ux o˜tenu est l—rgement su0s—nt pour m—intenir une s—tur—tion des p™ε‚s sur les m—sto™ytesD et tout ex™ès d9sgi est préférenE tiellement dirigé vers les sé™rétions plutôt que d9—ller d—ns l— ™ir™ul—tionF uoique p—rti™ulièrement solideD l— combinaison IgE-FcεRI est réversible et —˜outit à un équili˜re d—ns lequel le degré d'occupa- tion des récepteurs p—r l9sgi dépend de l— concentration en IgE d—ns le milieu extr—™ellul—ire et de l9abondance des récepteurs à l— surf—™e des ™ellulesF einsi on — ™onst—té que l— proportionn—lité du nom˜re de ré™epteurs p—r l— ™ellule et du t—ux d9sgi sériques m—inten—it rel—tivement ™onst—nte l— densité de ré™epteurs ino™™upés Y des ré™epteurs restent ino™™upés et don™ disponi˜les pour ™—pter les nouvelles sgi synthétiséesF v— sur-expression des p™ε‚s induite p—r l9sgi sur les m—sto™ytes —ugmente l— capacité globale de xation des IgED ™e qui augmente la capacité de réponse vis a vis d'allergènes di'érents @—ugmente l— sensi˜ilité X l— réponse reste possi˜le —ve™ une qu—ntité infr— optim—le d9sgi spé™i(quesAF e qu—ntité donnée d9 sgiD l9intensité de l— réponse @ré—™tivitéA s9—™™roitD —utoris—nt une réponse —llergique à plus f—i˜le ™on™entr—tion d9—llergène @—ugmente l— ré—™tivité des ™ellules e'e™tri™esAF v9—sservissement de l9intensité d9expression du p™ε‚s —u t—ux d9sgi ™ir™ul—nt et à l— ™—p—™ité de produ™tion d9svER de l9individu explique —insi l9—ugment—tion progressive de l— densité de ré™epteurs sur RT
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    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE les ˜—sophiles dur—nt l9enf—n™eD plus r—pide en ™—s d9—topieD de même que l— v—ri—˜ilité interindividuelle du degré d9expression des ré™epteursD —™™ru et en ™orrél—tion positive —ve™ l9—ugment—tion des sgi sériques ™hez les sujets —topiquesF ‘PH“ ‘RH“ PFP ves sgi vi— le p™ε‚s —mpli(ent le mé™—nisme de présent—tion de l9—llergène p—r les ™ellules dendritiquesD mono™ytesD m—™roph—ges et les m—sto™ytes v— ™ellule présent—tri™e 4professionnelle4 ™—p—˜le d9initier l— réponse du Ly T CD4 est une cellule dendritique qui ™—pte l9—ntigène de m—nière non spéciqueD l9—pprête et présente un de ses épitopes —u vy „F u—nd l9org—nisme synthétise des sgiD ™ellesE™i peuventD —près s9être (xées sur leur ré™epteur trimériqueD f—™iliter l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergène pour induire une réponse de r—ppelF v9expression du p™ε‚s trimérique est régulée de l— même f—çon que pour le p™ε‚s tétr—mériqueD p—r l9IgE qui st—˜ilise son expression à l— surf—™e ™ellul—ire et —ugmente —insi son degré d9expressionD et p—r l9IL-4 ™onnue pour ™ontrôler l— di'éren™i—tion des ™ellules dendritiques qui —mpli(e l— synthèse de l— ™h—ine αF ves cellules dendritiques tissulaires qui portent le p™ε‚s trimérique ™—ptent les sgi de m—nière spé™i(queF ghez le sujet —topiqueD ™ert—ines ™ellules dendritiques se ™—r—™térisent p—r leur expression —™E ™rue de ré™epteurs à sgiF hi'érents types de ™ellules dendritiques existent X les ghI myéloides @—sso™iés à l— di'éren™i—tion des vy „ n—ïfs en „hIA et les ghP @—sso™ié à un st—de de di'éren™i—tion en „hPAF sls sont prédomin—nts et tous deux —sso™iées —u développement des p—thologies —llergiquesF ghez les sujets norm—uxD —lors qu9on trouve p™ε‚s sur les ghID on ne le retrouve p—s sur les ghPF ghez les p—tients —llergiquesD p™ε‚s existe sur les ghI et les ghP Y de plus on — démontré que l9expression du p™ε‚s ét—it régulée positivement sur les ghP et ™orrélée —ve™ un nive—u élevé d9sgiF ve pour™ent—ge de ™ellules dendritiques qui portent p™ε‚s et qui sont ™—p—˜les de ™—pter l9sgi li˜re est —ugmenté en ™—s d9—topieD p—r—llèlement —u t—ux d9sgiF vorsque l9—llergène se ™om˜ine —ux sgiD le ™omplexe p™ε‚sEsgiE—llergène est intern—lisé et l— ™ellule denE dritique tissul—ire présente un épitope de l9—llergène qui ser— re™onnu p—r un vy „ spé™i(queF v— ™ellule „ ser— —™tivéeF ge mé™—nisme de présent—tion d9—llergène f—™ilitée p—r les sgi se montre très e0™—™e in vitroD d9un f—™teur IH à IHHH p—r r—pport à l— ™—pture non spé™i(que en l9—˜sen™e d9sgiF ves monocytes tissulaires et les macrophages ˜éné(™ient d9un mé™—nisme —n—logue Y de plus l9—E grég—tion des p™ε‚s protège ™es ™ellules ™ontre l9—poptose ™e qui f—vorise leur di'éren™i—tion en m—™roph—ge @pour les mono™ytesA ou en ™ellule dendritique et f—vorise leur survieF in(n les mastocytes tissulaires peuvent —ssurer l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergène grâ™e —u p™ε‚s tétr—mérique ™e qui permet de ré—™tiver les vy „ mémoires d—ns le ™horion des muqueusesF RU
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant v9expression —ugmentée des p™ε‚s — ég—lement pour ™i˜le les m—sto™ytes qui —ssurent l— ™—pture et l— présentation de l'allergène p—r leur ré™epteur p™ε‚sD ™e qui leur permet —lors de ré—™tiver les Ly T mémoires d—ns le ™horion des muqueuses et d9induire l— synthèse lo™—le d9sgiF einsiD p—r leur ré™epteur trimériqueD les sgi —mpli(ent le phénomène de présent—tion f—™ilitée et f—™ilitent l— réponse de r—ppelF PFQ ves sgiD vi— le p™ε‚ssD —mpli(ent l— présent—tion des —llergènes p—r les monoE ™ytesD m—™roph—ges et vy f ve ré™epteur p™ε‚ss GghPQ˜ des monocytes et macrophages f—™ilite l— ph—go™ytose des —ntigènes p—rti™ul—ires revêtus d9sgiF ves m—™roph—ges sont très e0™—™es pour ph—go™yter les —ntigènes p—rti™ul—iresD dont les fr—gments o˜tenus et rel—rgués peuvent être ™—ptés p—r une hg qui en —ssurer— l— présent—tion —u LyTF ves Ly B naïfs ne sont p—s des ™ellules présent—tri™es professionnelles m—is le deviennent qu—nd ils sont —™tivésF h—ns le folli™ule lymphoïdeD les Ly B activés @CPA professionnellesA présentent p—r leur BCR un —ntigène Y ™et —ntigène est re™onnu p—r un vy „ ghR spé™i(que quiD si ™9est un —llergèneD v— en retour —ider le vy f 4présent—teur4 à se di'éren™ier en vy f produ™teur d9sgi spé™i(quesF sl — été démontré que ™e pro™essus de présent—tion pouv—it être renfor™é grâ™e —u ré™epteur FcεRII présent très tôt sur les vy f n—ïfs et à l— présen™e pré—l—˜le d9sgi (xées sur ™e ré™epteur X l— ™—pture des ™omplexes immuns à sgi p—r le p™ε‚ss entr—ine l9amplication de la réponse IgE spéciqueF gette —mpli(™—tion s9explique p—r le f—it que l9—llergène peut être ™—pté en s—ndwi™h à l— surf—™e du vy f entre l9sgi pré—l—˜lement (xée sur son p™ε‚ss et le fg‚ de l— ™ellule f ™e qui fo™—lise sur le vy f spé™i(queD l9e'et f—voris—nt des sgi préexist—ntsF e ™e™i s9—joute que les vy f n—ïfsD en dé˜ut de stimul—tion p—r l9—ntigèneD vont surexprimer le p™ε‚ss X l9—llergène former— des ™omplexes immuns —ve™ les —nti™orps sgi préexist—nt et stimuler— les ™ellules f spé™i(ques qui pourront mieux s9—pproprier ™es ™omplexes grâ™e à leur expression rel—tivement plus forte du ré™epteur p™ε‚ssF gette —mpli(™—tion est p—rti™ulièrement nette qu—nd l— dose d9—ntigène à l—quelle est exposé l9org—nisme est très f—i˜leF v— présent—tion d9une f—i˜le qu—ntité d9—llergène p—r le vy f est propi™e à l9indu™tion d9une réponse „hP et permet de préserver l— pol—ris—tion „hP du vy „ en ™ont—™tF v— présent—tion d9un —llergène p—r un fg‚ de ™ellule f implique l9inter—™tion des ™ellules f —ve™ les ™ellules „ Y ™e phénomène est don™ limité p—r le nom˜re de ™ellule fF gepend—ntD l— présent—tion d9un —ntigène p—r le mé™—nisme de présent—tion f—™ilitée de l9—ntigèneD ™9estEàEdire p—r un ghPQD permet de surmonter ™ette limite Y les ™ellules f —™tivées p—r un —ntigène sont ™—p—˜les de présenter —ux ™ellules „ une gr—nde v—riété de peptidesD proven—nt même d9—llergènes di'érentsD m—lgré l— spé™i(™ité du ré™epteur RV
  • 71.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE de l— ™ellule fD grâ™e —u ré™epteur supplément—ireD le ghPQD et vi— des épitopes ™ryptiquesF ‘PH“ ves vy f di'éren™iés tissul—ires @s—ns fg‚AD peuvent p—r l— suite et p—r leur ghPQ mem˜r—n—ire ™—pter tout simplement les ™omplexes immuns ™onten—nt les sgiD les intern—liser et faciliter la présenta- tion de l'antigène —ux vy „F sn vitroD on — démontré que l— mem˜r—ne posséd—nt des p™ε‚ss est ™—p—˜le de présenter —ux ™ellules „hP l9—ntigène lié à l9sgiD et jouer—it un rôle d—ns l— produ™tion de ™ytokines proEin)—mm—toires telles „xp αD svEID svET p—r des m—™roph—gesF v9augmentation d'expression de ces FcεRII — été o˜servée ™hez des p—tients —topiques et joue un rôle en —ugment—nt l— présent—tion de l9—llergène ™hez ™es individusF ves ™ellules f peuvent —insi —ssurer leur fon™tion de présent—tion f—™ilitée de l9—llergène —près —voir ™—pté ™eluiE™i grâ™e —u ré™epteur p™ε‚ss et —ssurer l9amplication des réponses IgEF ‘PH“ PFR v9sgiD vi— le ghPQD à l9origine de l— polysensi˜ilis—tion ve vy f peut —insi induire l9 4épitope spre—ding4D une présent—tion f—™ilitée de l9—ntigène qui induit un feed ˜—™k positif d—ns l— sensi˜ilis—tion —ux —llergènesF wé™—nisme X vorsqu9un —ntigène est re™onnu p—r une ™ellule f port—nt un fg‚ spé™i(que d9un épitope de ™et —llergèneD ™et —llergène est entièrement intern—liséF v— ™ellule f présente —lors —ux vy „ des épitopes di'érents de ™et —llergène men—nt à l9—™tiv—tion de ™ellules „ spé™i(ques de di'érents épitopes de ™e même —llergèneF ve vy „D spé™i(que du premier épitope présentéD —™tive le vy f qui produit —lors des sgi spé™i(ques de ™et épitope t—ndis que le vy „D spé™i(que d9un —utre épitope de ™e même —llergèneD v— —™tiver un —utre vy f qui produir— des sgi spé™i(ques de ™et —utre épitopeF einsiD l— ™ellule f se ™omport—nt ™omme une g€e prop—ge l— réponse à p—rtir d9un épitope vers un —utre épitope m—is toujours du même antigèneF wême si ™e mé™—nisme intervient le plus souvent —ve™ deux épitopes di'érents du même —llergèneD il est ég—lement o˜servé —ve™ deux allergènes diérentsF in e'etD si l— ™ellule f —™tivée p—r l9—ntigène exprime le ghPQD le fg‚ du vy f peut re™onn—itre un épitope de l9—ntigène m—is en plus le ghPQ du vy f peut re™onn—itre un ™omplexe immun sgiE—llergène —ve™ un —llergène ™omplètement di'érent du premier re™onnu p—r le fg‚F ge vy intern—lise le premier —ntigèneD le présente à un vy „ qui induit l9—™tiv—tion du vy f et s— sé™rétion d9sgi spé™i(ques de ™e premier —ntigèneF ge vy intern—lise ég—lement le ™omplexe immun formé de l9sgi et du se™ond —llergèneD dont une qu—ntité même f—i˜le d9sgi spé™i(ques existe initi—lementF sl présente un épitope de ™e se™ond —llergène à un vy „ qui induit l9—™tiv—tion d9un vy f et l— sé™rétion d9sgi spé™i(que de ™e se™ond —llergèneF RW
  • 72.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFS ! wé™—nisme de l9épitope spre—ding ‘II“ v— réponse se prop—ge don™ d9un —ntigène vers un —utre —ntigène ™ette fois di'érent du premierF get 4épitope spre—ding4 d9un —llergène à un —utre permet d9expliquer que ™ert—ins sujets —llergiques à un seul —llergène voient leur ré—™tivité évoluer vers une polysensi˜ilis—tionF v— présent—tion simult—née de deux —llergènes di'érents p—r une g€e peut ™onduire à l— synthèse d9sgi dirigées ™ontre les deux —ntigènesF ‘II“ 3 La co-régulation de la réponse IgE-dépendante par les récepteurs à d'autres immunoglobulines ves ‚p™ sont respons—˜les de l— plup—rt des —™tivités ˜iologiques des prin™ip—ux e'e™teurs de ™e qu9il est ™onvenu d9—ppeler l9immunité humor—leF veurs propriétés —™tiv—tri™es sont né—nmoins étroitement ™ontrôlées p—r des mé™—nismes régul—teurs et les ré—™tions immunologiques ne sont norm—lement p—s p—thogènesF ges mé™—nismes régul—teurs reposent en p—rtie sur l— délivr—n™e p—r les ‚p™ inhi˜iteursD de sign—ux nég—tifs qui ™ontre˜—l—n™ent les sign—ux positifs délivrés p—r les ‚p™ —™tiv—teursF g9est l9intégr—tion de ™es sign—ux —nt—gonistes qui détermine qu—lit—tivement et qu—ntit—tivement les réponses ˜iologiques des ™ellulesF SH
  • 73.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE yutre les ré™epteurs pour les sgiD l9—™tiv—tion des ™ellules ™i˜les des m—nifest—tions —iguës de l9—lE lergieD telles que les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD est sous le ™ontrôle des ré™epteurs —ux —utres isotypes d9immunoglo˜ulinesF in e'et le système immunit—ire peut ég—lement produire des —nti™orps sgq ™ontre un —llergèneD d9où l— possi˜ilité de former des complexes immuns mixtesF v— ™oopér—tion entre —nti™orps de ™l—sses di'érentes est positive qu—nd le ™omplexe mixte regroupe des ré™epteurs —™tiv—teursD ™omme p—r exemple qu—nd l9—llergène est lié à l— fois à un IgG (xé sur son ré™epteur p™γ ‚sse et à un IgE spé™i(que du même —llergène (xé sur son ré™epteur p™ε‚sF ves m—sto™ytes et les ˜—sophiles portent ™epend—nt seulement un petit nom˜re de ré™epteurs —™tiv—teurs pour les sgq @p™γ ‚sseAF in rev—n™heD l9—™tiv—tion simult—néeD p—r un même allergène qui est ™omplexé à des sgq spé™i(ques et qui inter—git —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(quesD du ré™epteur —ux sgi p™ε‚s et du ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgqD p™γ ‚ssfD induit un sign—l d9inhi˜ition des sign—ux o˜tenus p—r l9eng—gement des p™ε‚s seuls @inhi˜e l— dégr—nul—tionAF gel— ™onduit à l9in—™tiv—tion de l— ™ellule et l— coopération est —insi dite négativeF ve ré™epteur inhi˜iteur p™γ ‚ssf représente pourt—nt le type de ré™epteur à sgq le plus —˜ond—nt sur les m—sto™ytes et les ˜—sophilesD et —insi joue le rôle d9un régulateur naturel de l9—™tiv—tion de ™es ™ellulesF sl — été montré d—ns des modèles —nim—ux que l— fon™tion ˜iologique de p™γ ‚ssf ne se limit—it p—s à ™ette inhi˜ition m—is que ™e ré™epteur ét—it —ussi impliquée d—ns l9inhi˜ition du re™rutement des m—sto™ytesF ‘PH“ Fig. QFT ! goopér—tivité positive et nég—tive entre ré™epteurs d9sgq et ré™epteur d9sgi SI
  • 74.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. QFU ! snhi˜ition du sign—l —™tiv—teur délivré p—r le p™ε‚s v— form—tion de ™omplexes immuns mixtes @à sgi et à sgqA est o˜servée d—ns les sensi˜ilis—tions —ux venins d9hymenopteres et —ux pollensD surtout hors s—ison pollinique et pourr—it jouer un rôle régul—teur d—ns l9—llergieD ™—r des e'ets —nt—gonistes peuvent freiner la cascade transductionnelle des p™ε‚s —grégésF yn peut don™ espérer exer™er un e'et thér—peutique en —giss—nt entre sign—ux positifs et nég—tifsF h—ns l9—llergieD il s9—git de le dépl—™er en f—veur de l— régul—tion nég—tiveF 4 L'ampleur de la phase tardive soumise aux médiateurs secrétés par les cellules eectrices RFI ‚égul—tion p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es ves ™ytokines svERD svESD svEWD svEIQ se™rétées p—r les lympho™ytes „hP puis p—r les m—sto™ytesD les éosinophiles et les ˜—sophiles f—vorisent l9—™tiv—tion des éosinophiles et induisent l— di'éren™i—tion des m—™roph—ges de type P se™rét—nt du qwEgƒpF yn —ssiste à un phénomène qui s9—utoEentretient ™—r le qwEgƒp f—vorise le développementD l— survie et les fon™tions des éosinophiles et des Ly Th2F ‘PR“ SP
  • 75.
    La régulation dela réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE RFP ‚égul—tion p—r les médi—teurs préformés et néoformés v— produ™tion d9histamineD de prostaglandines et surtout de leucotriènes p—r les m—sto™ytes s9—joute à l— produ™tion d9IL-5 et —ux —nti™orps pour —ttirer et —™tiver les éosinophiles —u ™ours de l— ph—se ret—rdéeF v9svES est un —gent puiss—nt du re™rutementD de l— m—tur—tionD de l9—™tiv—tion @™—r il peut même dé™len™her l— prolifér—tion des éosinophiles d—ns l— moelle osseuse et stimuler leurs propriétés ™ytoE toxiquesAD de l9—™™umul—tion des éosinophiles et plus génér—lement de l9hyper-réactivité bronchique et nasale qui est souvent retrouvée ™hez les p—tients —topiques même à dist—n™e des ™rises —iguës Y l9—lE lergie ne se limite p—s à des événements —igus —ux ™onséquen™es s—ns lendem—inF ves éosinophiles sont in™ités à dégr—nuler p—r l— (x—tion d9sgi sur leurs ré™epteurs spé™i(quesF v9éosinophile peut ég—lement produire de l9svER qui entr—iner— à son tour l— ™—s™—de de régul—tions que nous —vons ™itée pré™édemmentF v9in(ltr—tion tissul—ire p—r des éosinophiles et d9—utres ™ellules de l9imE munité innée f—it l— gravité à long terme des phénomènes d9hypersensi˜ilité immédi—teF v9entretien de l9—m˜i—n™e ™ytokinique ri™he en svES p—r une prise en ™h—rge thér—peutique insu0s—nte de l— ph—se immédi—te peut être respons—˜le de l— ™hroni™ité des lésions et de l— ™ytotoxi™itéF Fig. QFV ! ‚égul—tion de l— ré—™tion —llergique p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es RFQ ‚égul—tion p—r les ™himiokines in)—mm—toires ves m—sto™ytes et les éosinophiles —™tivés li˜èrent des ™himiokinesD gˆgvVD ggvQD ggvIID ggvSD qui entr—inent le re™rutement et l9—™tiv—tion des ™ellules de l— réponse in)—mm—toire X m—sto™ytesD ˜—sophilesD éosinophilesD vy „D ™ellules dendritiquesD mono™ytesF ‘PR“ SQ
  • 76.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant RFR ‚égul—tion p—r les neuroEmédi—teurs et —utres médi—teurs …ne série de su˜st—n™es produites p—r les neurones sensitifsD ™omme l— su˜st—n™e €D le gq‚€ ou le †s€D peuvent stimuler les m—sto™ytesF ‘PR“ he plusD ™ert—ins neuropeptides @ su˜st—n™e €D F F FAD des defensinesD les produits des éosinophilesD voire même des —llergènes peuvent stimuler les m—sto™ytes s—ns li—ison à l9sgiF Histamine et peptidoleucotriènesD qui sont produits p—r les m—sto™ytesD peuvent ég—lement —™tiver ou potenti—liser l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD suggér—nt une —mpli(™—tion en feed˜—™k positif de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF qrâ™e —ux médi—teurs li˜érés p—r le m—sto™yteD ™e dernier —™™omplit s— fon™tion répond—nt à un sign—l de stimul—tion —mené p—r un —gent externe @—llergèneA ou généré en interne @su˜st—n™e €AF ges di'érents mé™—nismes induits p—r les ™ellules e'e™tri™es ™onduisent à l— pol—ris—tion „hP et à l— synthèse d9sgiF ves médi—teurs se™rétés p—r les éosinophilesD m—™roph—gesD ™ellules épithéli—les et les termin—isons nerveuses ™ontri˜uent —u m—intien de l9in)—mm—tion p—r —™tion sur l9endothélium @v—E sodil—t—tionD permé—˜ilité v—s™ul—ireAD les mus™les lisses @˜ron™ho™onstri™tionA et l9épithélium pulmon—ire @hypersé™rétion de mu™usAF v— m—tur—tion intempestive des ™ellules dendritiques exposées à des —ntigènes d9environnement inofE fensifsD qui in™ite les vy „ ghRC spé™i(ques à s9eng—ger vers une di'éren™i—tion e'e™tri™e —ve™ produ™tion des ™ytokines de type P —u détriment de l9indu™tion de ™ellules „ régul—tri™esD s9—vère détermin—nte pour induire l— synthèse de l9sgi et l9entretenir —u delà de l9ét—pe de sensi˜ilis—tionF €—r l9entremise de ses ré™epteurs p™ε‚s et des médi—teurs de l9—llergieD l9sgi —mpli(e en retour s— propre synthèseD qui peut s9—utonomiser —u sein des muqueuses p—r l— ™oopér—tion des ™ellules dendritquesD des vy mémoires et des m—sto™ytesF €lusieurs ™i˜les de ™es mé™—nismes de régul—tions de l9—llergie font l9o˜jet de re™her™he pour le tr—itement des —llergies X ˜loqu—nts de l9svERD ˜loqu—nts de ré™epteurs p™ε‚s et p™ε‚ssD —ntiEsgiF SR
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    Chapitre 4 Thérapeutiques visantà agir sur les IgE ves sgi sont les médi—teurs ™lés d—ns le mé™—nisme de l9—llergieF sl ™onvient don™ de diminuer leur t—uxF gl—ssiquementD les ™lini™iens utilisent deux tr—itements X l— désensi˜ilis—tion et l9inhi˜ition des voies e'e™E tri™esF eu fur et à mesure du déroulement du mé™—nisme de l9—llergieD on peut —gir sur di'érents —™teurs de ™e mé™—nisme X 1 Diminution de l'exposition à l'allergène v9évitement de l9—llergène ser—it l9idé—lF 2 Modulation des réponses Th2 excessives v— pol—ris—tion fon™tionnelle de type P de l— réponse lympho™yt—ire est détermin—nte pour entretenir l— produ™tion d9sgi d—ns l9—topieF • ves voies de sign—lis—tion respons—˜les de l9—ugment—tion de l— réponse sgi —u ™ours de l— m—l—die —llergique sont des ™i˜les potentielles de l— thér—pieF hes inhi˜iteurs de l— produ™tion d9svERD d9svE SD d9svEIQ devr—ient diminuer les réponses de type sgi m—is l— redond—n™e entre ™ert—ines —™tivités de ™es ™ytokines rend en pr—tique ™ette —ppro™he di0™ileF svER et svEIQ ont des rôles ™lés d—ns le swit™h vers l— produ™tion d9sgi t—ndis que l9svER seul est ™ru™i—l pour m—intenir le phénotype „hPF ge™i f—it de ™es deux ™ytokines des ™i˜les thér—peutiques intéress—ntesF SS
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. RFI ! gi˜les ™ytokiniques potentielles des thér—pies vis—nt à enr—yer l— ré—™tion —llergique ‘TV“ …n récepteur soluble à l'IL-4 @—ltr—kin™eptA — été développé et s9est montré e0™—™e en terme d9ép—rgne ™orti™oidiqueF hes anticorps bloquant le ré™epteur à l9svER @p—s™olizum—˜A ont ég—leE ment été testés sur l— souris et ont produits de ˜ons résult—ts sur l9in)—mm—tion des poumonsF ves nom˜reuses fon™tions de l9svEIQ @régul—tion de l— produ™tion d9sgiD de l9in)—mm—tion éosinoE philiqueD de l— produ™tion de mu™usD du re™rutement des mono™ytes m—™roph—ges et ™ellules „A en font une ™i˜le thér—peutique ™lé d—ns l9—sthme et l9—llergieF v— ™—pture séle™tive de l9svEIQ p—r un récepteur soluble à l'IL-13 — été testé ™hez l— souris X l9hyper sensi˜ilité des voies respir—toires et l— produ™tion de mu™us ™hez l— souris sensi˜ilisée —ux —llergènes devient réversi˜leF v9—nt—goE nisme des e'ets de l9svEIQ — ég—lement été utilisé en —dministr—nt des anticorps spé™i(ques —u ré™epteur à l9svEIQF ves sousEunités α du récepteur de l'IL-4 et du récepteur de l'IL-13 sont ™ommunesF …ne protéineD dériv—nt de l9svER et qui inhi˜e l— li—ison de l9svER et de l9svEIQ —u ré™epteur à l9svERD — ré™emment montré son e0™—™ité d—ns le tr—itement de l9—sthme —llergiqueF gepend—ntD le résult—t des études ™liniques n9est p—s s—tisf—is—nt en terme de ™—p—™ité à —lléger les symptômes ™liniquesF ‘V“ • …ne —utre —ppro™he ™onsiste à ˜loquer le recrutement des éosinophiles sur les sites d9in)—mE m—tion —llergiqueF v— produ™tion des éosinophiles d—ns l— moelle osseuse et leur p—ss—ge d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine pourr—ient être inhi˜és p—r blocage de l'IL-5F ST
  • 79.
    Thérapeutiques visant àagir sur les IgE v9svES est ™onnue pour moduler le nom˜re de progéniteurs d9éosinophiles d—ns les voies respir—E toires et l— moelle osseuseF heux anticorps mono™lon—ux hum—nisés spé™i(ques de l9svES ont été développés pour le tr—itement de l9—sthmeF ve mepozilum—˜ — induit une rédu™tion persist—nte @pend—nt Q moisA du nom˜re d9éosinophiles ™ir™ul—nts et présents d—ns les expe™tor—tions et d—ns l— moelle osseuse m—is n9— eu —u™un e'et sur l— ph—se t—rdive de l— réponse ni sur l9hypersensi˜ilE ité des voies respir—toiresF in rev—n™heD l— rédu™tion du nom˜re d9éosinophiles tissul—ires o˜servée d—ns des ˜iopsies n9— été que de seulement SS7F ge m—nque d9e0™—™ité ™linique o˜servé en ™—pE tur—nt l9svES — été expliqué p—r le m—nque de ré™epteurs à l9svES des éosinophiles présents d—ns les voies respir—toires des p—tients —sthm—tiquesF eu ™ontr—ire de l9—sthmeD le mepozilum˜ ser—it très e0™—™e d—ns le tr—itement de l9hypereosinophilie ™—r il diminue —u nive—u des voies respir—toires les éosinophiles et don™ leur expression en „qpD ™e qui indique un rôle éventuel de l9svES d—ns le remodel—ge des voies respir—toiresF • …n —utre moyen de m—nipuler l— réponse ™onsiste en l9—dministr—tion de ™ytokines qui induisent des réponses de type „hI ou qui inhi˜ent les réponses „hP et peuvent —insi f—ire diminuer in vitro l— synthèse d9sgi induite p—r l9svERF v9spxEγ D l9spxEαD l9svEIP sont ™onnus pour induire des réponses de type „hI t—ndis que l9svEIH et le „qpEβ induisent l— form—tion de vy „ régul—teursF €—rmi les ™ytokines —sso™iées à l— réponse „hID l9IFN-γ est l— plus prometteuse pour supprimer l9in)—mm—tion médiée p—r les ™ellules „hPF ƒon —dministr—tion ™hez des modèles —nim—ux supE prime l9in)—mm—tion des voies respir—toiresF gepend—nt ™et spx est ég—lement fortement induit —u ™ours de l9immunothér—pie et —insi les études sur l9—dministr—tion sousE™ut—née d9IFN-γ humain recombinant ont provoqué des dé™eptionsF heux études sur IV mois —ve™ —dministr—tion systémique d9spxEγ ont montré son e0™—™ité sur le tr—itement de l9—sthme sévère réfr—™t—ire —ux ™orti™ostéroïdesD dont une — montré l— réversi˜ilité du pro(l „hP d—ns les ™ellules mononu™lées du s—ng —près tr—itement ™hez des p—tients —tteints d9—sthme sévèreF v9IL-10 inhi˜e l9expression de nom˜reuse ™ytokines et ™hémokines proEin)—mm—toires Y elle repréE sente l— prin™ip—le ™ytokine inhi˜itri™e produite p—r les ™ellules „ régul—tri™es d—ns l— désensi˜iliE s—tionF …ne IL-10 humaine recombinant — été développée et est en ™ours de test d—ns l9—rthrite rhum—toïdeD le psori—sisD l9hép—tite g ™hronique m—is reste en™ore à l9étude pour le tr—itement de l9—sthmeF v9IL-12 tr—nsmet un sign—l —ux ™ellules „ n—ïves induis—nt leur di'éren™i—tion en „hIF ƒur des modèles —nim—uxD l9—dministr—tion d9svEIP dur—nt l— ph—se de sensi˜ilis—tion supprime les réponses „hP en f—veur du développement de réponse „hI et inhi˜e l9hypersensi˜ilité des voies —ériennesF v9inje™tion d9svEIP re™om˜in—nte hum—ine ™hez des p—tients —sthm—tiques — entr—iné l— diminution du nom˜re d9éosinophiles ™ir™ul—nts —près exposition à l9—llergène @m—is p—s des éosinophiles des SU
  • 80.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant expe™tor—tionsA m—is — été —™™omp—gnée d9e'ets indésir—˜les dont des —rythmies ™—rdi—quesF …n anticorps monoclonal spécique de l'IL-9 — réduit ™hez l— souris l9in)—mm—tion et l9hyE persensi˜ilité des voies —ériennesF hes études de ph—se ss sont en ™oursF • €—r —n—logie —ve™ l— v—™™in—tionD l— désensi˜ilis—tion ou immunothérapie spécique ™onsiste en l9—dministr—tion d9extr—its —llergèniques à posologie ™roiss—nteD p—r voie sousE™ut—née ou su˜E lingu—leD les premières doses ét—nt très f—i˜leF ve ˜ut de l— désensi˜ilis—tion est de ™h—nger une réponse —ntiE™orps de type sgi en une réponse de type sgqF ges dernières vont se (xer à l9—llergène et empê™her —insi l9—™tiv—tion des voies e'e™tri™es p—r les sgiF v9—dministr—tion d9—llergènes de stru™ture rem—niée réduit leur potentiel indésir—˜le —n—phyl—™togeniqueD m—is —ussi leur ™—p—™ité à être présent—˜le grâ™e —ux sgiD en f—veur d9un méE ™—nisme de présent—tion plus tolérogèneF ve ™—lendrier d9inje™tion permet de ™onvertir une réponse dominée p—r les ™ellules „hPD respons—˜les de l— produ™tion d9sgiD en une réponse dominée p—r les ™ellules Th1 qui réduit l— produ™tion d9sgiD d9svERD d9svESD d9svEIQ et —ugmente le t—ux d9spxEγ D d9svEIH et de Ly T régulateursF ges mod—lités —˜outir—ient à l— tolér—n™e à l9—llergène etGou à une réponse humor—le —ve™ ™ommut—tion vers les sgqI et sgqR ven—nt ™ontrer les réponses sgiF ves sgqR ™ontrent les —™tions pro —llergiques des sgiF yn pense qu9un des mé™—nismes d9—™tion des sgqR est l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD des gr—nulo™ytes ˜—sophiles et éosinophiles p—r le p™ε‚sF ves sgqR li˜érées se (xent sur l9—llergène et peuvent —insi stimuler p—r leur p—rtie p™ des ré™epteurs de f—i˜le —0nité pour les sgq de type inhi˜iteurs X les p™γ ‚ssfF yn — pont—ge des p™ε‚s —ux p™γ ‚ssf p—r l9intermédi—ire des sgi et des sgqR vi— l9—llergène re™ouvert d9sgqD ™e qui induit l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion du p™ε‚s et inhi˜e le m—sto™yteF Fig. RFP ! wé™—nisme de l— désensi˜ilis—tion €lusieurs mois —près le dé˜ut du tr—itementD des —nti™orps de ™l—sse sgq sont génér—lement proE duitsD surtout des sgqR qui —tteignent des ™on™entr—tions dix fois supérieures —u t—ux de dép—rt et on o˜serve une diminution de l— produ™tion d9sgi spé™i(quesF ges sgq —ntiE—llergènes s9—vèrent —lors ™—p—˜les d9inhi˜er p—r ™ompétition l9e'et f—™ilit—nt des —ntiE™orps résiduels sgi sur l— ™—pture et l— présent—tion de l9—llergèneF SV
  • 81.
    Thérapeutiques visant àagir sur les IgE ge mé™—nisme peut se ™ompléter d9une e'et inhi˜iteur dire™tD p—r (x—tion des sgq —u ré™epteur p™γ ‚ssf du vy fF v— modi(™—tion de l— ˜—l—n™e sgiGsgqR pourr—it être à l9origine d9une moindre dégr—nul—tion des m—sto™ytesF ves résult—ts sont plus ou moins pro˜—nts selon les individus Y ves symptômes diminuent dès le troisième mois m—is en génér—l l9—mélior—tion n9est m—xim—le qu9—près P —nsF yn o˜serve souvent à long terme soit une re™huteD soit une sensi˜ilis—tion envers d9—utres —llergènesF 3 Action sur les récepteurs aux IgE • ve récepteur de haute anité pour les sgi est —ussi une ™i˜le pour une intervention thér—peuE tiqueF …n ™ompétiteur de l— (x—tion des sgi sur ™e ré™epteur pourr—it empê™her l— (x—tion des sgi à l— surf—™e des m—sto™ytesD des ˜—sophiles et des éosinophilesF €—rmi les ™ompétiteurs possi˜lesD on trouve des anti-corps monoclonaux anti-IgE humanisés qui se (xent —ux sgi et inhi˜ent —insi leur (x—tion —u ré™epteurF get —nti™orps est —™tuellement utilisé d—ns le tr—itement de p—tients —tteints d9—sthme —llergique persist—nt m—l équili˜réF g9est le ˆyves‚D ym—lizum—˜F yn trouve ég—lement des domaines Fc d'IgE modi(és qui peuvent se (xer —ux ré™epteurs m—is qui ne peuvent p—s re™onn—ître l9—ntigène ™—r ils n9ont p—s de région v—ri—˜leF • gi˜ler le CD 23 —ve™ unanti-corps monoclonal est une option prometteuse pour tr—iter les p—thologies —llergiquesF ve résult—t est un ˜lo™—ge du phénomène d9—mpli(™—tion de l— réponse lympho™yt—ire f à sgi p—r ˜lo™—ge du ghPQ mem˜r—n—ireF …n nouvel —gent développéD le vumilE ixim—˜D —nti™orps —ntiEghPQD — été ˜ien toléré dur—nt des études ™liniques de ph—se s ™ontrôlées p—r pl—™e˜o sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF sl — permis l— down régul—tion de t—ux d9sgi s—nguin de SH7F ves e'ets indésir—˜les ont été modérés et on n9— noté —u™une rel—tion de ™—use à e'et entre l— dose de vumilixil—˜ et l— fréquen™eD l— sévérité ou le type d9évènementF …ne diminution soutenue et doseEdépend—nte de l— ™on™entr—tion moyenne en sgi tot—les sériques — été notéeF v— demiEvie sérique du vumilixil—˜ — —ugmenté de P à IH jours —ve™ l— diminution des dosesF ‘V“ floquer l— présent—tion de l9—ntigèneD prévenir les sign—ux de ™oEstimul—tionD et réduire l— proE du™tion des médi—teurs proEin)—mm—toires ™onstituent quelques mé™—nismes potentiels impliqués d—ns l9—™tivité de l9—ntiEghPQF fien que l— sé™urité et l9e0™—™ité ™linique du vumilixim—˜ d—ns l9—sthme —llergique et l— rhinite dem—ndent ™on(rm—tionD ™es études montrent que l9anti CD23 est un ™—ndid—t prometteur pour le tr—itement des p—thologies —llergiqueF SW
  • 82.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant • ves RFc sont respons—˜les de l— plup—rt des —™tivités ˜iologiques des prin™ip—ux e'e™teurs de l9immunité humor—leF veurs propriétés —™tiv—tri™es sont né—nmoins étroitement ™ontrôlées p—r des mé™—nismes régul—teursD et les ré—™tions immunit—ires ne sont norm—lement p—s p—thogènesF ges mé™—nismes régul—teurs reposent en p—rtie sur l— délivr—n™e p—r les ‚p™ inhi˜iteurs de sign—ux nég—tifs qui ™ontre˜—l—n™ent les sign—ux positifs délivrés p—r les ‚p™ —™tiv—teursF −→ yn peut ™her™her à modi(er l9expression rel—tive des ‚p™ —™tiv—teurs et des ‚p™ inhi˜iteurs sur les ™ellules in)—mm—toiresF g9estD de f—çon in—ttendueD ™e que ré—lise l9ym—lizum—˜ en diminu—ntD de f—çon indire™te le nom˜re de p™ε‚s @ré™epteur —™tiv—teurA sur les ™ellules qui les exprimentF v9ym—lizum—˜ exer™e don™ une —™tion sur l9équili˜re entre ré™epteurs —™tiv—teurs et ré™epteurs inhi˜iteurs Y ‘RV“ −→ yn peut —ussi ™her™herD en modi(—nt l— qu—lité de l— réponse —nti™orpsD à engager les RFc inhibiteurs de préféren™e —ux ‚p™ —™tiv—teursF g9est entre —utres ™hoses ™e que f—it l— désensi˜ilis—tion en f—voris—nt l— réponse sgq —ux dépens de l— réponse sgiF −→ yn pourr—it im—giner d9augmenter le nombre des FcRIIB sur les mêmes ™ellulesD p—r exemple p—r des ™ytokines ™—p—˜les de réguler séle™tivement l9expression de ™es ré™epteursF ‘RV“ −→ yn peut en(n ™her™her à co-engager les ‚p™ —™tiv—teurs —ve™ les ‚p™ inhi˜iteursF ‘RV“ …ne molé™ule ™himérique — été ™onstruite en PHHT d—ns le ˜ut de co-agréger les FcεRI et les FcεRIIBF gette molé™ule est un —nti™orps ˜iEspé™i(que o˜tenu en ™oupl—nt ™himiquement un fr—gment p—˜ dérivé d9un —nti™orps mono™lon—l —ntiEsgi hum—in et un fr—gment p—˜ d9un —ntiE ™orps mono™lon—l —ntiEp™ε‚s s hum—inF v9—nti™orps —ntiEsgi ™hoisi est dirigé ™ontre un épitope de l— ™h—ine lourde d9sgi non eng—gé d—ns l— li—ison —ve™ les p™ε‚sF gontr—irement à l9—ntiEsgi utilisé pour ™onstruire l9ym—lizum—˜D ™et —ntiE™orps peut don™ re™onn—ître les sgi (xées sur les p™ε‚sF v— molé™ule ˜iEspé™i(que n9induit ™epend—nt p—s de ré—™tion —n—phyl—™tique p—r™e qu9elle est monov—lente pour ™h—™une de ses spé™i(™itésF v— ™oE—grég—tion p—r ™et —ntiE™orps des deux types de ré™epteurs — pour résult—t un e'et nég—tifF ille inhi˜e profondément l— li˜ér—tion d9hist—mine p—r les m—sto™ytes ou les ˜—sophiles hum—ins sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(ques induite inEvitro p—r l9—ntigène spé™i(queF ƒi elle ét—it hum—niséeD une telle molé™ule pourr—it être utilis—˜le en ™liniqueF ‘RV“ • gonsidér—nt que les p™ε‚s sont spé™i(ques des ™ellules ™on™our—nt à l9—llergie et que leur expression est —ugmentée ™hez les —llergiquesD une —ppro™he r—di™—le vis—nt à détruire sélectivement les cellules exprimant des FcεRI — été proposéeF gette —ppro™he expériment—le in vitro repose sur l9introdu™tion d9une molé™ule ™—p—˜le de tuer ™es ™ellules en utilis—nt les p™ε‚s ™omme des ™i˜les et en exploit—nt leur ™—p—™ité d9intern—liser des lig—nds extr—™ellul—iresF v— molé™ule introduite est une molé™ule proE—poptotique ™ouplée à un peptide ™orrespond—nt —u dom—ine gε Q des sgiF ille TH
  • 83.
    Thérapeutiques visant àagir sur les IgE se (xe —ux ré™epteurs p—r gε Q et est lentement intern—lisée puis dé™len™he l— mort ™ellul—ire p—r —poptoseF ‘RV“ 4 Action sur les Ly B synthétisant les IgE ves nom˜reux —ttri˜uts de l9ym—lizum—˜D soit d9—voir une longue demiEvieD ™onstituer de petits immuns ™omplexesD de ne p—s induire de réponse —nti™orpsD —insi que les multiples preuves et potentiels ph—rm—™ologiques sont très di0™iles à —tteindre —ve™ une —utre thér—peutiqueF gepend—ntD l9—ntiEsgi est très ™outeuxD surtout pour les p—tients à h—uts t—ux d9sgiD supérieur à IHHH …sGmvF einsi une —ppro™he d—ns le ˜ut de ™i˜ler dire™tement les ™ellules f synthétis—nt l9sgi et d9inhi˜er l— synthèse d9sgi peut etre envis—ge—˜leF v9sgi mem˜r—n—ire est exprimée sur les lympho˜l—stes et les ™ellules f mémoires m—is sur —u™un —utre type de ™ellulesF einsi l9sgi mem˜r—n—ire sem˜le être une ™i˜le idé—leF ve ™—r—™tère unique d9un segment de l— ™h—ine ε de l9sgi mem˜r—n—ire en f—it une ™i˜le pour des —nti™orpsF €—r™e que l9sgi mem˜r—n—ire est un élément ™onstitutif du ré™epteur de l— ™ellule fD un —nti™orps ™i˜l—nt l9sgi mem˜r—n—ire p—r ™e segment gεmˆ pourr—it —™tiver l— tr—nsdu™tion d9un sign—l d9—poptose en l9—˜sen™e de ™oEstimul—tionF sl ser—it envis—ge—˜le de ™om˜iner l9utilis—tion de l9—nti gεmˆ —ve™ ™elle de l9—ntiEsgi pour tr—iter des p—tients —y—nt des t—ux élevés d9sgiF 5 Conclusions sur les diérentes thérapies envisageables €—rmi les multiples ˜iothér—pies envis—gées suite —u dé™rypt—ge des mé™—nismes de l9in)—mm—tion —llergiqueD ™9est (n—lement l— ™—pture des sgi p—r un —ntiE™orps hum—nisé —ntiEsgi qui s9est —vérée l— moins m—uv—ise tent—tive thér—peutiqueD peutEêtre p—r™e qu9elle est à même d9interrompre le ™er™le vi™ieux de l— produ™tion —sservie de l9sgiF TI
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TP
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    ves sgi ontun rôle ™entr—l d—ns l— genèse —insi que d—ns l9entretien de l— ré—™tion —llergique ™omme nous l9—vons vu pré™édemmentF sl existe une ™orrél—tion positiveD ™hez l9—dulte et ™hez l9enf—ntD entre l— ™on™entr—tion en sgi tot—les du sérum et le nive—u d9hyperEré—™tivité ˜ron™hiqueF yn ™omprend —isément que l— neutr—lis—tion ou l9inhi˜ition de l— synthèse des sgi représente une option intéress—nte d—ns le tr—itement des p—thologies —llergiquesF †ingt —ns —près l— dé™ouverte de l9sgi en IWTUD le ™on™ept 4—nti sgi4 — été inventé en IWVU p—r gh—ng et el et des re™her™hes sur le développement du premier —nti™orps prototype ont été initiéesF v9ym—lizum—˜ est le premier médi™—ment d9une nouvelle ™l—sse vis—nt à neutr—liser les eg sgiF ‘V“
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant TT
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    Chapitre 5 Propriétés pharmacothérapeutiquesde l'Omalizumab 1 Structure et description du XOLAIR ˆol—irD dénommé ég—lement sgi HPSD ym—lizum—˜D ou rhuwe˜EiPS est —ujourd9hui ™ommer™i—lisé p—r les (rmes qenete™hGxov—rtis et „—noxF v9 ym—lizum—˜ ou iEPS est un —nti™orps mono™lon—l de souris @IgG1 k—pp—A dirigé ™ontre le Qème dom—ine ™onst—nt de l— ™h—ine lourde de l9sgi hum—inD dom—ine p—r lequel l9sgi se (xe à ses ré™epteursF …n impér—tif de ™et —ntiE™orps mono™lon—l est de ne p—s générer de réponse immunit—ire visEàEvis des épitopes murins de ™ette smmunoglo˜ulineF gette réponse immunit—ire est due —u f—it que les —nti™orps d9origine murine sont re™onnus p—r l9org—nisme hum—in ™omme molé™ules étr—ngèresF sl f—ut s—voir que les réponses immunit—ires de l9homme —ux inje™tions d9—nti™orps mono™lon—ux sont en gr—nde m—jorité dues à une ré—™tion spé™i(que visEàEvis du fr—gment p™ qui peut entr—inerD d9une p—rt des symptômes de m—l—die sériqueD et d9—utre p—rt une neutr—lis—tion de l9—ntiEsgi et de l9e'et thér—peutique —ttenduF gepend—ntD l— longue durée de vie des sgq d—ns l— ™ir™ul—tion est essentiellement liée —u fr—gment p™ qui permet le ™—pt—ge endothéli—l des molé™ules d9sg et leur re™y™l—ge d—ns l— ™ir™ul—tionF v— solution n9est don™ p—s d9enlever le fr—gment p™ qui entr—iner—it une élimin—tion r—pide de l— molé™ule m—is l— ™onstru™tion d9anticorps chimériques X une p—rtie hum—ine @TH7 de l9—nti™orpsA ét—nt gre'ée sur l9—nE ti™orps murin ™e qui permet l9élimin—tion d9une gr—nde fr—™tion de séquen™es murinesD non né™ess—ires à l— re™onn—iss—n™e des sgiD —u pro(t de séquen™es hum—inesF €—r l— suite il — été ™onstruit des anticorps humanisésD où des p—rties hyperv—ri—˜les @ou ™omplemenE t—ry determining région @gh‚AA d9—nti™orps murin sont gre'ées sur une immunoglo˜uline hum—ine qui TU
  • 90.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant représentent —lors —u moins WH7 de l9—nti™orpsAF ges —nti™orps hum—nisés ne ™omportent qu9une fr—™tion minime de l9—nti™orps de souris X ils sont mieux tolérés p—r l9org—nisme hum—in et ont don™ une demiEvie plus longueF ges méthodes ˜iote™hniques ont permis de générer un —ntiEsgi ™himériqueD le gq€SIWHI @IWWHD „—noxGxov—rtisA et deux —ntiEsgi hum—nisésD le „xˆEWHI @IWWQD „—noxGxov—rtisA et l9iEPS @qenete™hA —ve™ une ˜onne tolér—n™e immédi—te ™hez l9homme et une demiEvie su0s—mment prolongée @IHEIR joursAF v9Omalizumab — été ™hoisi sur l— ˜—se de son meilleur pro™essus de f—˜ri™—tion pour l— poursuite du développementF v9ym—lizum—˜ est un —nti™orps ™himérique hum—nisé à WS7 Y les S7 rest—nts sont ™onstitués de ™ompos—nts murins et ™onstituent les zones d9inter—™tion —ve™ le dom—ine gεQ des sgiF ‘S“‘SI“‘RV“F einsi son p™ est entièrement hum—nisé et seuls les gh‚ de s— p—rtie p—˜ restent murins @™onstitu—nt les S7AF eprès l9inje™tion sousE™ut—néeD l9ym—lizum—˜ di'use d—ns l— ™ir™ul—tion et se distri˜ue d—ns les di'érents tissus en quelques joursF ‘V“ ‘W“ ‘IQ“ 2 Propriétés pharmacocinétiques de l'Omalizumab eprès —dministr—tion sousE™ut—néeD l9ym—lizum—˜ est lentement —˜sor˜é —ve™ une ˜iodisponi˜ilité —˜solue moyenne de TP7D —tteign—nt des ™on™entr—tions sériques m—xim—les en U à V jours en moyenneF ‘TQ“ v— ph—rm—™o™inétique est liné—ire —ux doses supérieures à HDS mgGugF eprès —dministr—tions de doses répétées d9ym—lizum—˜D les —ires sous l— ™our˜e de l— ™on™entr—tion sérique entre ty et tIR à l9ét—t d9équili˜re ont été jusqu9à T fois supérieures à ™elles o˜servées —près l9—dministr—tion de l— première doseF ‘UR“ elors que les —ntiEsgi @qui sont des sgqIA et les sgi sont li˜rement di'usi˜les à tr—vers les ™—pill—ires v—s™ul—ires et s9équili˜rent entre l9esp—™e extr—v—s™ul—ire et l9esp—™e v—s™ul—ireD les immuns ™omplexes sgiE —ntiEsgi formés ne peuvent tr—verser les ™—pill—ires s—nguins et se ™on™entrent d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine ou lo™—lement d—ns les tissusD en tous ™—s sur leur lieu de form—tionF einsi ils s9—™™umulent à de fortes ™on™entr—tions d—ns le s—ng ou lo™—lement d—ns les tissus ™omme les voies respir—toiresD l— muqueuse n—s—leF TV
  • 91.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab demiEvie @vA IgE I à P jours Omalizumab IW à PP jours environ complexes Omalizumab-IgE PH jours environ Tab. SFI ! hemiEvies de l9sgi et de l9ym—lizum—˜ ghez les p—tients —sthm—tiques l— demiEvie d9élimin—tion sérique de l9ym—lizum—˜ est en moyenne de PT joursD —ve™ une élimin—tion moyenne —pp—rente de PDR mvGugGjourF e un poids ™orporel dou˜le ™orrespond une élimin—tion —pp—rente dou˜leF ‘R“ 3 Mode d'action et suivi thérapeutique de l'anticorps anti-IgE Omal- izumab (Xolair R ) ve ˜ut du développement de l9—ntiEsgi ét—it de réduire les ™on™entr—tion en sgi du s—ng et des tissus @en ™—ptur—nt les sgi li˜res du sérumA et d9en diminuer l— synthèse p—r les ™ellules f @en ˜loqu—nt les sgi sur l— mem˜r—ne des vyAF v9ym—lizum—˜ réduit l— ré—™tivité immédi—te —ux —llergènes p—r les test ™ut—nés @pri™kEtestsAF ‘P“ ‘R“ v9ym—lizum—˜ ou iPS fon™tionne ™omme un ˜loqu—nt d9sgi spé™i(quesF sl se lie à toutes les IgE mem- branairesD présentes sur les vy f et ™ellules f mémoiresD et à toutes les IgE libres circulantesD —v—nt qu9elles ne se (xent sur leurs ré™epteursD ™e™i empê™h—nt toute (x—tion ultérieure des sgi sur les ré™epteurs présents sur les ™ellules e'e™tri™es de l— ph—se immédi—te @m—sto™ytesD ˜—sophilesA et de l— ph—se t—rdive @éosinophiliesD ˜—sophilesD mono™ytesD m—™roph—gesD pl—quettesD ™ellules f et ™ellules dendritiquesA d9une p—rtD et d9—utre p—rt sur le ghPQ solu˜leF ‘QV“ ‘V“ v9ym—lizum—˜ tire s— spé™i(™ité de son mé™—nisme d9—™tion X il lie les sgi hum—ines li˜res —ve™ une —0nité plus import—nte que l9—0nité o˜servée entre les sgi et le p™ε‚sF gette —0nité est ™epend—nt insu0s—nte pour dépl—™er les molé™ules d9sgi pré—l—˜lement (xées sur leurs ré™epteurs spé™i(ques p™ε‚s ou p™ε‚ss ou ghPQsD d9—ut—nt plus s9il s9—git de ré™epteurs à h—ute —0nité p™ε‚sD ™e qui évite l— dégr—nul—tion et l9—™tiv—tion du ™omplémentF sl ne se lie p—s non plus —u ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi @p™ε‚ss ou ghPQA des ™ellules fD des gr—nulo™ytesD mono™ytesD pl—quettesD et de ˜e—u™oup d9—utres types de ™ellules m—is il se lie —ux sgi mem˜r—n—ires présentes à l— surf—™e des ™ellules f @vy fε AF ges ™—r—™téristiques de (x—tion —utorisent l9ym—lizum—˜ à neutr—liser l— réponse médiée p—r les sgi s—ns ™—user l— dégr—nul—tion des ˜—sophiles @™e qui —ur—it pu intervenir si l9ym—lizum—˜ se li—it dire™tement —ux ˜—sophiles ou —ve™ un ˜—sophile —y—nt déjà une sgi (xéeAF ‘SR“ ‘SR“ ‘SH“ TW
  • 92.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFI ! entiEsgi prevents ˜inding of free sgi to the high —0nity sgi re™eptor p™ε‚s ‘QV“ ‘IQ“ v9épitope de l9sgi re™onnu p—r l9ym—lizum—˜ doit être situé d—ns l— zone d9inter—™tion de l— molé™ule d9sgi —ve™ son ré™epteurD ™9estEàEdire l— gεQ Y ™et épitope ne doit p—s se situer d—ns des zones de l— molé™ule ™omme gεP ou gεRD ™e quiD m—lgré l— (x—tion de l9—ntiEsgiD l—isser—it l— zone gεQ de l9sgi li˜re et disponi˜le pour se (xer sur son ré™epteur et entr—iner une —™tiv—tion ™ellul—ireF einsi les sites de (x—tion de l9sgi sur p™ε‚sE p™ε‚ss et les sites de (x—tion de l9—ntiEsgi thér—peutique sur l9sgi se ™hev—u™hent ou sont —dj—™ents l9un l9—utre sur le dom—ine grQ de l9sgiF gi˜lé sur le motif d9inter—™tion de l9sgi —ve™ son ré™epteurD il peut don™ en m—squ—nt tout ou p—rtie du motifD —voir un e'et thér—peutiqueF Fig. SFP ! ƒites de l9ym—lizum—˜ sur les sgi li˜res sur l— région gεQ et form—tion des ™omplexes sgiE —ntiEsgi ‘S“ edministrés ™hez l9homme p—r voie inje™t—˜leD les —ntiEsgi forment —ve™ les sgi des ™omplexes imE muns solu˜les de petite t—illeF …n sgi possède P sites —ntigeniques pour les —ntiEsgi et peut être lié p—r P —nti sgi en même tempsF …n —ntiEsgi — P sites de li—isons —ntigènes et peut lier P sgi en même tempsF UH
  • 93.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab u—nd il est présent en ex™èsD l9ym—lizum—˜ forme —ve™ les sgi de petits ™omplexes heteroEtrimériquesD —ve™ un r—tio de P sgi pour un —ntiE™orps ou d9un sgi pour P —ntiE™orpsD et pour l— plup—rt des ™omplexes heteroEhex—mériques de moins de IHHH kh— ™omposés de Q sgi et Q —ntiE™orpsF ‘SI“ ‘IQ“ ves ™omplexes immuns sgiE—ntiEsgi formés sont inertes et dénués de quel™onque fon™tion ˜iologique Y ils ne se (xent p—s sur les ™ellules s—nguines ™ir™ul—ntesD ils ne (xent p—s le ™omplément et sont lentement éliminés s—ns —™tiver le ™omplémentF v9élimin—tion de l9ym—lizum—˜ f—it intervenir le pro™essus d9élimE in—tion des sgq Y dégr—dés p—r les ™ellules du système réti™uloEendothéli—l d—ns les sinus hép—tiques ou éliminés sous forme in™h—ngée d—ns l— ˜ileD d—ns l— moelle osseuse et l— r—te puis essentiellement p—r voie urin—ireF sls sont solu˜les m—is ne pré™ipitent p—s d—ns les reinsF ‘R“ ‘TQ“ ves t—ux d9sgi dosés p—r les méthodes en routine —ugmentent ™epend—nt sous tr—itement —ntiEsgi et le dos—ge des sgi sériques sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ s9—vère déli™—tF in e'etD —u ™ours du dosage en routine des sgi tot—lesD les sgi sont re™onnues et prises en s—ndwi™h entre des —ntiEsgi m—rqués et des —ntiEsgi poly™lon—ux —dsor˜és sur le support de ™elluloseF ves —ntiEsgi m—rqués re™onn—issent les sgi du sérum p—r un site di'érent du gεQD ™e qui implique que ™es —ntiE sgi m—rqués re™onn—issent à l— fois les sgi li˜res sériques et les sgi ™omplexées à l9ym—lizum—˜ d9où l9o˜tention d9un t—ux élevé d9sgiD d9—ut—nt plus que l— demiEvie du ™omplexe sgiEˆol—ir est supérieure à ™elle des sgi li˜resF gette —ugment—tion du t—ux d9sgi tot—les —u ™ours du tr—itement tr—duit l— persist—n™e d—ns l— ™ir™ul—tion de ™omplexes ™ir™ul—nts sgiEym—lizum—˜ ˜iologiquement in—™tifs et lentement éliminésD en rel—tion —ve™ l9élimin—tion lente de l9ym—lizum—˜ @demiEvie de P à R sem—inesAF gette —ugment—tion tr—duit ég—lement le f—it que les ™omplexes formésD en r—ison de leur m—sse molé™ul—ire plus import—nte @QRH kh— pour les dimères et jusqu9à IHHH kh— pour les hex—mèresAD tr—versent moins f—™ilement l9endothélium v—s™ul—ire et sont retenus à l9intérieur du f—i˜le volume de distri˜ution pl—sm—tiqueF ves ™omplexes @I sgi hum—in pour P sgq —nti sgiA n9ét—nt que progressivement éliminés p—r le système reti™uloEendothéli—l @PEQ sem—inesAD les t—ux d9sgi ™ir™ul—nt tot—ux @li˜res C ™omplexésA déte™tés p—r le dos—ge immunoEenzym—tique h—˜ituel sont —ugmentésF €—r ™onséquen™e les sgi dosées ™omprennent les sgi li˜res nouvellement synthétisées plus les sgi dét—™hées de l9ym—lizum—˜ @et dont l— demi vie est —ugmentéeAF ves ™on™entr—tions mesurées p—r les test h—˜ituels —ugmentent sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ et sont non représent—tives de l— ™on™entr—tion d9sgi potentiellement —™tive @non liés à l9ym—lizum—˜A ™—r issues d9un ˜i—is de l— méthode de dos—ge des sgi li˜resF ‘TP“ in rev—n™heD le l—˜or—toire qui — pro™édé —ux ess—is ™liniques de l9ym—lizum—˜ — utilisé une —utre te™hnique non disponi˜le en routine pour doser les sgi li˜res sériques X les sgi du sérum sont toujours prises en s—ndwi™h m—is entreD d9une p—rt des —ntiEsgi poly™on—ux —dsor˜és sur le support de ™elluloseD et d9—utre p—rtD l— ™h—ine α m—rquée du ré™epteur p™ε‚sF v— ™h—ine α re™onn—iss—nt l9sgi uniquement p—r UI
  • 94.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l— zone gεQ de l9sgiD elle ne peut lier les sgi des ™omplexes sgiEym—lizum—˜ et —insi le dos—ge des sgi li˜res sériques p—r ™ette te™hnique est (—˜leF in utilis—nt ™e ré—™tif spé™i(que @™h—ine α m—rquéeAD une diminution des sgi li˜res — été démontrée lors des études ™liniques et ™ette te™hnique de dos—ge — permis le dos—ge et le suivi de ™es ™on™entr—tions —u ™ours des études ™liniquesF ‘S“ ‘UR“ yn — o˜servé —v—nt tout une diminution qu—si ™omplète et r—pideD d—ns un dél—i d9une heure —près l9inje™tion sousE™ut—néeD du t—ux d9sgi li˜res sériques ™ir™ul—ntes de plus de VR à WW7D soit à presque zéro d—ns le s—ng en quelques heures Y ™es t—ux d9sgi sont m—intenus à des nive—ux très ˜—s R à T sem—ines —près une seule inje™tion sousE™ut—néeF ‘UR“ ‘PW“ Tab. SFP ! ivolution de l— ™on™entr—tion sérique d9sgi —près inje™tion d9iEPS ou de pl—™e˜o hu f—it de l— forte —0nité exist—nt entre l9—ntiEsgi et l9sgiD si l9—ntiEsgi est —dministré en l—rge ex™ès p—r r—pport —ux sgi li˜resD le t—ux d9sgi li˜res ser— réduit de plus de WW7 d—ns les quelques heures à quelques joursF v9e'et de l9ym—lizum—˜ est limité p—r son —ptitude pour une dose donnée à ™omplexer les sgi li˜resF he ™e f—it une ™on™entr—tion sérique trop élevée en sgi est un o˜st—™le —u tr—itement ™—r il est né™ess—ire d9—dministrer l9ym—lizum—˜ en ex™ès p—r r—pport —ux sgiF h—ns les études de ph—se sssD l— diminution m—xim—le d9sgi li˜res sériques o˜tenue — été de plus de WT7 du nive—u ˜—s—lF ves études ™hez des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique ou de rhinite ont montré un ˜éné(™e ™linique —ve™ l9ym—lizum—˜ lorsque le t—ux d9sgi li˜re sériques est réduit à moins de SH ngGmv @PHDV …sGmvAF einsiD ™omme nous l9—˜orderons plus t—rdD l— ™—p—™ité de l9ym—lizum—˜ à réduire le t—ux d9sgi li˜res sériques à des v—leurs sem˜l—˜les dépend de l— doseD du poids du p—tients et du nive—u de ˜—se des sgi tot—les sériquesF ve t—ux ™i˜lé moyen en sgi li˜res — été ét—˜li à PS ngGmv @IHDR …sGmvA —(n de g—r—ntir qu9—u moins WS7 des UP
  • 95.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab p—tients o˜tiennent un nive—u —u m—ximum de SH ngGmvF ‘TQ“ 4 Conséquences cellulaires de l'Omalizumab ˆol—ir peut —gir à l— fois sur les ph—ses immédi—te et t—rdive de l— ré—™tion —llergique en inhi˜—nt son —™teur ™léD l9sgiF ‘T“ Fig. SFQ ! ƒ—fety —nd e0™—™y h—ve not ˜een est—˜lished in other —llergi™ ™onditions ves e'ets de l9—ntiEsgi ™onsé™utifs à l— diminution des sgi li˜res ont été démontrés expériment—leE ment p—r X ! l— rédu™tion de l— ré—™tivité des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD ! l— rédu™tion de l9—™tiv—tion des ™ellules de l— ph—se t—rdiveD ! l— diminution de l— présent—tion —ntigeniqueD ! l— diminution des ™ellules in)—mm—toires re™rutées pend—nt l— ph—se t—rdiveD ! l9inhi˜ition de l— produ™tion des sgiD ! l— ™—pt—tion des —ntigènes —u nive—u des tissus ! l— rédu™tion des vy f exprim—nt les sgi sur leur mem˜r—neF ‘R“ UQ
  • 96.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFR ! wé™—nisme d9—™tion de l9ym—lizum—˜ • L'Omalizumab stabilise les mastocytes et des basophiles : sl y — environ PSH HHH ré™epteurs à sgi p—r m—sto™yte et ˜—sophileF ves ré™epteurs de h—ute @et de ˜—sseA —0nité sont re™onnus pour être à l9origine des e'ets ˜iologiques des sgiF yr l9—grég—tion de IH7 d9entre eux seulement su0t à produire une —™tiv—tion signi(™—tive des m—sto™ytes @SH7 de l9—™tiv—tion m—xim—leAF v9o™™up—tion de ™es IH7 de ré™epteurs p™ε‚s est —ssurée p—r des t—ux d9sgi très ˜—s @I à P unitésGmv de sérumA ™e qui impose don™ une rédu™tion m—ssive des t—ux d9sgi pour diminuer l— ré—™tivité des ™ellules ™i˜lesF ‘P“ …ne telle rédu™tion peut sem˜ler illusoire m—is ™9est s—ns ™ompter —ve™ le mé™—nisme n—turel de l— réguE l—tion du nom˜re de ré™epteurs p™ε‚s à l— surf—™e des ˜—sophiles p—r les t—ux d9sgi ™ir™ul—nts du sérum qui — été élu™idé pend—nt l— ph—se de développement des tr—itements —ntiEsgiF ‘QV“ v— ™onséquen™e de l— déplétion en sgi li˜res est l— diminution de l— li—ison de ™es sgi à leurs ré™epteurs tissul—ires —™tiv—teurs p™ε‚s tétr—mérique ™e qui les rend inst—˜les à l— surf—™e des m—sto™ytes et des ˜—sophiles Y il s9en suit une down régulation du nombre de FcεRI not—˜le et ™e jusqu9à IHH fois moins sous tr—itement —ntiEsgiF he plusD d—ns un —utre —spe™t de dyn—mique des sgiEp™ε‚sD on s—it que les sgiE p™ε‚s su˜issent un renouvellement régulierF €—r ™e ˜i—is l9—ntiEsgi peut —tteindre les sgi déjà (xées à leur ré™epteurF in e'etD UR
  • 97.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab le p™ε‚s se lie —ux sgi —ve™ une —0nité forte m—is l— ™onst—nte de disso™i—tion de l9sgiE p™ε‚s implique que l— li—ison sgiEp™ε‚s perdure environ de IH joursF insuiteD l9sgi qui se sép—re de son ré™epteur est immédi—tement ™—pturée p—r un des —nti sgi qui l9entourent ™—r l— ™on™entr—tion d9—ntiEsgi est largement en excès p—r r—pport à ™elle de p™ε‚s lorsqu9un p—tient est tr—ité p—r —ntiEsgiF in(nD les nouve—ux p™ε‚s synthétisés et disposés à l— surf—™e des ™ellules ne sont p—s s—turés en sgiD sont inst—˜les et p—r ™onséquen™e dégr—désF v— densité en sgiEp™ε‚s diminue gr—duellementF einsiD on note sur les ˜—sophiles une rédu™tion de leur densité de UH7 dès P sem—ines de tr—itement et de plus de WU7 en Q mois Y un tr—v—il ré—lisé sur des ˜—sophiles s—nguins — —insi démontré qu9il exist—itD —près Q mois de tr—itement p—r —ntiEsgiD une diminution de PPH HHH à V QHH ré™epteurs p™ε‚s p—r ˜—sophileD —ve™ une ˜—isse en r—pport de l9—™tiv—tion ™ellul—ireF ‘SH“ ƒur les m—sto™ytes on note une rédu™tion en quelques mois —˜outiss—nt à moins de S7 de ré™epteurs ‘V“ Y l— down régul—tion des p™ε‚s sur les m—sto™ytes suit ™elle des ˜—sophiles m—is plus lentement du f—it de leur demiEvie plus longue que ™elle des ˜—sophiles ‘V“F in e'etD les m—sto™ytes hum—ins ont une espér—n™e de vie plus longue que les ˜—sophilesD s9étend—nt de quelques sem—ines à plusieurs mois X ™eux qui sont —u nive—u de l— pe—u vivent plus longtempsD et ™eux qui sont —u nive—u des muqueuses respir—toires et digestives vivent moins longtempsF v— diminution du nombre de FcεRI — pour ™onséquen™e le f—it que les mastocytes deviennent davantage stables et moins activables pour dégr—nuler suite à une stimul—tion p—r des sgi @densité en sgi trop f—i˜leAF Quand la densité de IgE-FcεRI diminue à moins d'un certain niveau physiologique, de plus grandes concentrations d'allergènes sont nécessaires pour sensibiliser les mastocytes et pour induire une réaction positive au prick test cutané. v— diminution du nom˜re de p™ε‚s exprimés sur les basophiles entr—ine une downErégul—tion du nom˜re de ˜—sophiles et une sensi˜ilité moindre de ™es ™ellules X l— li˜ér—tion d9hist—mine in vitro à p—rtir de ˜—sophiles isolés ™hez des sujets tr—ités p—r ˆol—ir — été réduite d9environ WH7 —près stimul—tion p—r un —llergène p—r r—pport —ux v—leurs préEthér—peutiquesFves ˜—sophiles ont une durée de vie de quelques joursD et —insi sont rempl—™és p—r de ™ontinuelles divisions ™ellul—ires —ve™ une densité en p™ε‚s f—i˜leF yn — estimé que l— densité des sgiEp™ε‚s sur les ˜—sophiles diminue de SH7 en Q sem—ines et de WS7 en Q moisF ‘W“ ‘UR“ ‘SR“ pin—lementD le nom˜re de ™ellules port—nt le p™ε‚s est diminué signi(™—tivement d—ns l— sous muqueuse ˜ron™hique des p—tients —sthm—tiques —llergiques tr—ités p—r ym—lizum—˜F ge phénomène rend les ™ellules de l9in)—mm—tionD not—mment les ™ellules de l— ph—se immédi—te li˜ér—nt les médi—teursD insensi˜les —ux stimul—tions de l9—llergène et moins ré—™tivesF einsiD ™ette thér—peutique US
  • 98.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant —ntiEsgi représente une nouvelle classe d'agent stabilisant les mastocytesD réduis—nt indire™tement l— densité des p™ε‚s sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles et les rend—nt insensi˜les —ux —llergènesF veur —™tiE v—tion est p—r ™onséquen™e inhi˜ée p—r l9ym—lizum—˜ et ils ne li˜èrent plus de médi—teurs ni de ™ytokines in)—mm—toiresF ves ™romones sont utilisés depuis IWUH en temps qu9—gent st—˜ilis—nt les m—sto™ytes m—isD ™ontr—irement —ux —ntiEsgi qui les rendent insensi˜lesD les rendent seulement 4impotents4F • L'Omalizumab inhibe l'activation des cellules de la phase tardive : in se (x—nt sur les sgi li˜res du s—ng et des )uides interstitielsD l9—ntiEsgi inhi˜e leur (x—tion sur les ré™epteurs FcεRII et FcεRI trimériques des ™ellules re™rutées lors de l— ph—se t—rdive @g€eD™ellules dendritiquesD m—™roph—gesD mono™ytesDF F FA et sur les ré™epteurs CD23 membranaires du vy fF gette inhi˜ition entr—ine l— diminution du nom˜re de li—isons sgiEré™epteur et —insi l— perte de st—˜ilité des ré™epteursF ge™i — deux ™onséquen™es X d9une p—rt on o˜serve l9inhi˜ition de l9—™tiv—tion de ™es ™ellules de l— ph—se t—rdive et —insi l— diminution des médi—teurs li˜érés Y d9—utre p—rtD ™es ré™epteurs inst—˜les vont se trouver dégr—dés et l9on o˜serve de l— même m—nière que pour les p™ε‚sD l— diminution progressive du nom˜re de ™ellules port—nt les ré™epteurs p™ε‚s trimériques et ghPQF ge phénomène est à l9origine de l— diminution des ™ellules dendritiques ˜ron™hiquesF v9—dministr—tion d9ym—lizum—˜ induit l— dés—™tiv—tion fon™tionnelle des deux ré™epteurs de h—ute et de ˜—sse —0nité présents @respons—˜les de l9—™tion immunologique des sgiAD diminue nettement leur densité @densité diminuée de plus de SH7 en Q sem—ines sur les ˜—sophiles et de plus de WS7 en Q moisA et r—™™our™it leur durée de demiEvie sur l— ™ellule p—r—llèlement à l9e'ondrement du t—ux d9sgi sériques @l9expression du ré™epteur retourne sensi˜lement à s— v—leur de dép—rt qu—nd ™esse l9e'et thér—peutiqueAF • L'Omalizumab réduit le recrutement des cellules inammatoires : ves t—ux ™ir™ul—nt d9interleukines proEin)—mm—toires @ svERD svESD slEIQD „xpαD spxαD F F FA dimiE nuent ™—r les ™ellules qui les se™rètentD ™ellules de l— ph—se immédi—te X not—mment @m—sto™yteD ˜—sophilesA m—is ég—lement vy „hP issus de l— présent—tion de l9—llergène voient leur ™on™entr—tion diminuerF ges f—™teurs ne ™—usent p—s seulement dire™tement les symptômes m—is —™tivent et re™rutent ég—lement des types ™ellul—ires v—riés qui —ugmentent l9in)—mm—tionF ‘QV“ ‘V“ in préven—nt l— li˜ér—tion des médi—teurs p—r les m—sto™ytesD l9—ntiEsgi —tténue le re™rutement de ™ellulesD l9in)—mm—tion et le remodel—ge tissul—ire des voies respir—toiresF einsi le nom˜re d9éosinophiles présents d—ns l9expe™tor—tion des p—tients —sthm—tiques diminueF yn — pu noter d—ns une étude que l— rédu™tion o˜servée du nom˜re d9éosinophiles ét—it ™omp—r—˜le à ™elle o˜servée —ve™ un tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lésF ‘IP“ ‘V“ UT
  • 99.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab h—ns les ˜ron™hes des p—tients —tteints d9—sthmeE—llergiqueD l9ym—lizum—˜ réduit le nom˜re des sgi et des ™ellules port—nt des ré™epteurs —ux sgi ™e qui entr—ine une import—nte rédu™tion d—ns les tissus du nom˜re d9éosinophilesD —insi qu9une rédu™tion du nom˜re de ™ellules „ et f d—ns l— sous muqueuseF v9ensem˜le de ™es données indique que l9ym—lizum—˜ peut être ™onsidéré ™omme un —uthentique traite- ment anti-inammatoireF Fig. SFS ! i'ets de l— ™—pture des sgi sur l— réponse —llergique ‘TV“ • L'Omalizumab induit une diminution de la présentation antigenique : v— down régul—tion de l9expression des p™ε‚s trimériques en p—rti™ulier sur les g€e dont les ™ellules dendritiques hgI et hgP — une —utre ™onséquen™eF h—ns une étude sur des sujets —topiquesD l9ym—lizum—˜ — permis l— rédu™tion de l9expression des p™ε‚s de VQ7 sur les ghI s—nguins —près U jours de tr—itement ‘T“F €—r ™et e'etD l9ym—lizum—˜ inhi˜e le pro™essus de présent—tion de l9—ntigène —ux ™ellules „ ™e qui mène à une rédu™tion de l— di'éren™i—tion et de l9—™tiv—tion des ™ellules „hP et à l— diminution de synthèse des ™ytokines „hPF ‘IP“ ‘V“ ‘T“ he plusD le ghPQ mem˜r—n—ire joue de multiples rôlesD not—mment d—ns l9indu™tion de l— réponse —ux —llergènes Y ™ontr—irement —ux ™omplexes sgiE—llergèneD le ™omplexe trip—rtite —llergèneEsgiE—nti sgi ne peut plus se lier —u ghPQ des vy f pour —ssurer l— présent—tion de l9—llergène ™e qui — pour ™onséquen™e l— suppression de l— présent—tion f—™ilitée de l9—ntigèneF ‘V“ UU
  • 100.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFT ! wode d9—™tion de l9ym—lizum—˜ ‘IP“ • L'Omalizumab possède un eet inhibiteur sur la production d'IgE : …n des plus f—s™in—nts e'ets de l9—ntiEsgi reste à être dé(nitivement expliqué X ™omment l9—ntiEsgi peutEtEil moduler l9expression mem˜r—n—ire des sgi sur les vy f et leur synthèseF €lusieurs études inEvitro et sur modèle —nim—l montrent que l9—ntiEsgi peut inhi˜er l— produ™tion d9sgi p—r les ™ellules f et entr—iner l9—poptose des ™ellules f exprim—nt l9sgiF h—ns un système de culture cellulaire où l— produ™tion d9sgi et l9expression de l9e‚xm de l— ™h—ine ε ét—ient mesur—˜lesD l9—ntiEsgi — induit l9inhi˜ition de l— synthèse de l— ™h—ine ε et l— synthèse d9sgiF ‘V“ ghez des modèles in vivo sur sourisD l— présen™e d9—ntiEsgi — induit l— suppression de l— synthèse d9sgi pro˜—˜lement p—r l9élimin—tion des ™ellules f exprim—nt l9sgi —v—nt qu9elles ne m—turent en pl—smo™ytesF ‘V“ e l— di'éren™e des modèles inEvitro et —nim—ux où les résult—ts ont été —˜ond—ntsD on n9— p—s pu résolument démontrer d9e'ets simil—ires de l9—ntiEsgi sur l9hommeF v— possi˜le diminution de l— synthèse d9sgi ™hez l9homme — été di0™ile à o˜server à ™—use des pl—smo™ytes à longue durée de vieD situés d—ns l— moelle osseuse et les —utres tissus lymphoïdesD qui expriment une f—i˜le qu—ntité d9sgi mem˜r—n—ires ne ™onstitu—nt p—s une ™i˜le pour l9—ntiEsgiD et qui ™ontinuent de se™réter des sgiF einsi même si l— génér—tion de ™ellules f exprim—nt des sgi mem˜r—n—ires spé™i(ques et de pl—smo™ytes est interrompueD l9e'et est m—squé p—r l— produ™tion d9sgi tot—lesF h—ns une étude @v—nier PHHTAD une proportion signi(™—tive de p—tients — eu des t—ux d9sgiD —près T mois de tr—itementD ˜ien plus f—i˜les que leur nive—u de ˜—se —v—nt tr—itement Y d—ns une —utre étude @ferger et elD PHHQA les sgi tot—les ont progressivement ™huté —près IT sem—ines de tr—itement ™e qui indique qu9—u moins ™hez quelques p—tientsD l— génér—tion de nouve—ux UV
  • 101.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab pl—smo™ytes sé™réteurs d9sgi —pp—r—it inhi˜ée @snfuhr et el PHHSAF ‘V“ heux hypothèses ont été —v—n™ées qu—nd à l— modul—tion de l— synthèse des sgi p—r les —ntiEsgiF …ne hypothèse ser—it l9indu™tion d9un sign—l inhi˜iteur p—r l— (x—tion des —ntiEsgi p—r leur p—˜ sur les sgi mem˜r—n—ires ou p—r leur p™ @™—r ™e sont des sgqIA sur le ré™epteur p™γ ‚ssf exprimé p—r les vy fF ges vy f dont l9sgi de mem˜r—ne est ˜loquée p—r l9—nti™orps ent—mer—ient un pro™essus —™™éléré d9—poptoseF pin—lement l9—ntiEsgi peut se lier —ux sgi de mem˜r—ne des vy f et des ™ellules f mémoires et potentiellement inhi˜er et downEréguler ™es ™ellules fF ‘SH“ ‘IV“ …ne —utre hypothèse ser—it l9intervention des —nti sgi d—ns l— régul—tion de l— synthèse d9sgi p—r le ghPQD d9une p—rt en diminu—nt l9expression du ghPQm @inst—˜le en l9—˜sen™e d9sgiA et don™ l— produ™tion de gh PQ solu˜le et d9—utre p—rt en inhi˜—nt l9inter—™tion ghPQ solu˜leEsgi mem˜r—n—ireF xorm—lement le ghPQs se lie à l9sgi mem˜r—n—ire et —u ré™epteur g‚P pour le ™omplément @ghPIA ™e qui induit une —mpli(™—tion ™lon—le —ve™ synthèse d9sgi p—r les vy fF …ne fois produitesD les sgi peuvent se (xer sur les ré™epteurs p™ε‚ssGghPQ et limiter —insi leur propre synthèse en inhi˜—nt l— li˜ér—tion de ghPQsF v9intervention des eg —ntiEsgi pourr—it ™onduireD d—ns un tel s™hém—D à empê™her l9inter—™tion sgi mem˜r—n—ireEghPI et —insi limiter l— synthèse des sgiF ‘SH“ ‘V“ v9ym—lizum—˜ — permis de réduire l— densité en sgi mem˜r—n—ires @vy fA —insi que l9expression de p™ε‚s en p—rti™ulier —u nive—u m—sto™yt—ire p—r r—pport à l— situ—tion de ˜—se et à l9évolution o˜servée sous pl—™e˜oF • L'Omalizumab fournit une protection locale très précocement contre les allergènes v9e'et thér—peutique du ˆol—ir d—ns les premières sem—ines de tr—itement ser—it expliqué p—r s— f—™ulté à 4piéger4 les —ntigènesF elors que l— down régul—tion des p™ε‚s sur les ˜—sophiles et les m—sto™ytes est ét—˜lieD de nom˜reux —utres mé™—nismes ph—rm—™ologiques restent in™onnus X l9—™™umul—tion r—pide de ™omplexes immuns servir—it de piège à —ntigènesF …ne étude — permis de démontré que p—rmi les p—tients répondeurs —u tr—itement p—r —ntiEsgiD TI7 —v—ient noté une —mélior—tion signi(™—tive des signes ™liniques —u ˜out de R sem—inesD et VU7 —u ˜out de IP sem—inesF gepend—nt d—ns d9—utres étudesD les premières —melior—tions sont —pp—rues d—ns des dél—is plus ™ourtsF ghez Q p—tients —tteints de derm—tite —topique ré™—l™itr—nteD tous ont répondu f—vor—˜lement d—ns les P premières sem—ines de tr—itement Y un p—tient —tteint de mu™ovis™idose — montré une —mélior—tion immédi—tement —près l— première inje™tion Y en(n un p—tient —tteint d9urti™—ire induite p—r le froid — ™onnu une —mélior—tion —près l— se™onde inje™tion ˜iEmensuelle d9ym—lizum—˜F ‘V“ ‘PW“ h9—utre p—rtD d—ns les essais cliniques ™hez des p—tients sou'r—nt de rhinites —llergique et d9—sthmeD UW
  • 102.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant l9—mélior—tion des symptômes —llergiques — été o˜servée ™hez l— m—jorité des p—tients d—ns les deux premières semaines suiv—nt l9—dministr—tion des —ntiEsgiF €—r —illeurs on — noté d—ns une —utre étude qu9une semaine après l'injection d9ym—lizum—˜ les ˜—sophiles d9un p—tient sensi˜ilisé —ux pollens —v—ient perdu environ UH7 de leurs p™ε‚s de surf—™eF yn ™onçoit que les m—sto™ytes de l— muqueuse n—s—le de ™e p—tient n9—ient p—s perdu —ut—nt de p™ε‚s que les ˜—sophilesF gepend—ntD une étude sur des —ntigènes n—s—ls indique que l— réponse —llergique d—ns les ™ellules n—s—les est atténuée dès 7 joursD suggér—nt que les m—sto™ytes de ™ette région ont déjà été désensi˜ilisésF yr à ™e st—de les p™ε‚s présents sur les m—sto™ytes n9ont été que m—rgin—lement downErégulésD et les m—sto™ytes des voies —ériennes n9ont p—s en™ore été désensi˜ilisésF v— perte de moins de UH7 de p™ε‚s sur les m—sto™ytes peut elle rendre ™es ™ellules insensi˜les c v— réponse est nonD le f—it d9o˜server l— perte de UH7 des p™ε‚s n9est p—s su0s—nt pour f—ire perdre —ux m—sto™ytes de l— muqueuse n—s—le leur sensi˜ilité —ux —llergènes inh—lésD ™e n9est p—s le seul mé™—nisme rentr—nt en jeu pour —tténuer l— réponse —llergique et o˜tenir d9une telle m—nière un e'et thér—peutique dur—nt l— ph—se pré™o™e du tr—itement p—r —ntiEsgiF ‘V“ …n des mé™—nismes proposés est l9—™tion des ™omplexes immuns sgiE—ntiEsgi —™™umulés d—ns les tissusF v9—dministr—tion d9—ntiEsgi lie les sgi li˜res pour o˜tenir des ™on™entr—tions d9sgi li˜res pro™hes de zéro en quelques joursF gepend—ntD les pl—smo™ytes qui se™rètent les sgi ont une demiEvie de quelques mois voire plus et ™ontinuent de se™réter des sgi qui —limentent pend—nt ™es quelques mois l— form—tion d9 immuns ™omplexes tissul—iresF ves —ntiEsgi @qui sont des sgqA et les sgi sont li˜rement di'usi˜les à tr—vers les ™—pill—ires v—s™ul—ires et s9équili˜rent entre l9esp—™e v—s™ul—ire et l9esp—™e extr— v—s™ul—ire Y en rev—n™he les immuns ™omplexes sont st—˜les et ne peuvent p—s tr—verser les ™—pill—ires s—nguins X ils restent d—ns les tissus d—ns lesquels ils se sont formésF v— persist—n™e de l— synthèse d9sgi et le f—it que l— synthèse lo™—le d9sgi produise de gr—ndes qu—ntités d9sgi spé™i(ques de l9—llergèneD entr—inent une accumulation rapideD à de fortes concentrations d'immuns complexes IgE-anti IgE d—ns les tissusD les muqueuses n—s—les et les voies respir—toires Y ™e™i jusqu9à plus de IH fois le nive—u de ˜—se des sgi en I à P sem—inesF he plus l— demiEvie des sgi li˜res est de Ià P joursD —lors que ™elle des ™omplexes —ntiEsgiEsgi est de PH jours environ ™e qui renfor™e ™ette —™™umul—tionF ves sgi ™ompris d—ns l9immun ™omplexe ont leur site de li—ison à l9—ntigèneD le p—˜D li˜re pour se lier —ux —ntigènesF elors que les —llergènes tr—versent l9épithélium mu™os—lD ils sont pris en ™h—rge p—r les immuns ™omplexesD —v—nt d9—tteindre les sgi euxEmême liés p—r les p™ε‚s des m—sto™ytes résid—nt d—ns l— régionF einsiD l9accumulation rapide d'immuns complexes permet de se débarrasser des allergènes et de ™e f—it les —ntiEsgi ™onvertissent les e'e™teurs sgi sensi˜ilisés potentiellement hostiles en espè™es d9sgi f—vor—˜le ˜loqu—nt les —ntigènesF einsiD l9immun ™omplexe sgiE—ntiEsgi joue pro˜—˜lement un rôle import—nt d—ns ™ette première VH
  • 103.
    Propriétés pharmacothérapeutiques del'Omalizumab ph—se de tr—itement X en plus d9être in™—p—˜le de se lier —ux p™ε‚sD il peut se lier —ux —llergènes indésir—˜lesD en —n—logie —ux sgq spé™i(ques d9un —llergèneD et —insi ˜—l—yer les —llergènes et prévenir leur (x—tion —ux ™omplexes sgiEp™ε‚s présents sur les m—sto™ytes et les ˜—sophiles —insi que leur (x—tion —ux sgi mem˜r—n—ires du vy f et des ™ellules mémoiresF gette expli™—tion ™onstitue don™ une hypothèse r—tionnelle X les 4sgiE—ntiEsgi4 ™ontri˜uer—ient à l9e'et thér—peutiques des —ntiEsgi d—ns les première et se™onde sem—ines —près l— première inje™tion d9—ntiEsgiF gette neutr—lis—tion de l9—ntigène inhi˜er—it l— prise en ™h—rge @le tr—nsportA de l9—llergèneD l— réponse sgi et —insi produir—it une —tténu—tion à long terme de l— réponse —llergiqueF sl persiste né—nmoins une interrog—tion X pourquoi le tr—itement d9—nti sgi —EtEil plus d9e'et d—ns les P premières sem—ines de tr—itement ™hez les p—tients à h—ut nive—u d9sgi p—r r—pport —ux p—tients à plus ˜—s nive—u d9sgi c einsiD l9ym—lizum—˜ peut potentiellement ˜loquer les deux ph—ses de l— réponse immunoE—llergiqueD préven—nt l— sensi˜ilis—tion des m—sto™ytes et des ˜—sophilesD l— li˜ér—tion des médi—teurs in)—mm—toiresD l— synthèse d9sgiD l— ™—s™—de —llergique et l9hyperré—™tivité ˜ron™hiqueF v9e'et de l9—ntiEsgi vis—nt à soul—ger les symptômes —llergiques et —sthm—tiques —insi que d9—utres p—thologies —llergiques pourr—ient être duD en p—rtieD à l— propriété qu9ont les —ntiEsgi de moduler le pro™essus in)—mm—toire ™hronique en réduis—nt le t—ux d9éosinophiles et de ™ellules sgiC @m—sto™ytesA —ussi ˜ien que les ™ellules „ et fF ƒi l9—ntiEsgi peut ™onduire à un st—de de rémissionD il peut pro˜—˜lement ™—user un shift d—ns l— ˜—l—n™e 4réponse médiée p—r les sgi4 et 4réponse nonEmédiée p—r les sgi4 et entr—iner un e'et à long termeF ‘V“ ghez un p—tientD l— génér—tion de ™ellules mémoires f produis—nt des sgi est un import—nt résult—t (n—l du pro™essus de sensi˜ilis—tion qui peut prendre quelques —nnéesF einsiD si les —ntiEsgi peuvent réguler ou éliminer les ™ellules f mémoires synthétis—nt des sgiD ™e™i peut entr—iner une profonde —tténu—tion à long terme des e'ets sur l9ét—t de sensi˜ilité —ux —llergènesF ‘V“ ƒous tr—itement —ntiEsgiD qu—nd le p—tient est exposé —ux —llergènesD ™es derniers peuvent induire d9—utres réponses immunit—iresD telle des sgqD prote™teurs ™ontre les —llergènesF gette réponse peutD petit à petitD induire un shift d—ns l— ˜—l—n™e réponse sgiEnon sgiD —idée p—r les désensi˜ilis—tions ™e qui peut entr—iner une rémission à long termeF VI
  • 104.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. SFU ! gi˜les d9—™tion de l9ym—lizum—˜ sur le mé™—nisme —llergique VP
  • 105.
    Chapitre 6 Indications thérapeutiqueset posologies de l'Omalizumab v— première eww de ˆol—ir @eustr—lieA d—te de PHHPD suivie de l9eww —ux …ƒe en PHHQF intre juin PHHQ et —vril PHHUD on estime à TQ HHH p—tientsD sou'r—nt d9—sthme —llergique modéré à sévère perE sist—nt m—l ™ontrôléD qui ont été tr—ités p—r ym—lizum—˜ d—ns le mondeF €lus de SHHH p—tients ont reçu l9ym—lizum—˜ d—ns le ™—dre des ess—is ™liniquesF v9e„… nomin—tive de ˆol—ir en pr—n™e — ™on™erné IRU p—tients de juillet PHHQ à j—nvier PHHTF v— gommisE sion européenne — délivré une —utoris—tion de mise sur le m—r™hé v—lide d—ns toute l9…nion iuropéenne pour ˆol—ir à xov—rtis iuroph—rm vimited le PS o™to˜re PHHSF ˆol—ir — o˜tenu son eww européenne le PT o™to˜re PHHS @li˜ellé plus séle™tifA —ve™ une mise à disposition d—ns le ™—dre de l9eww —u premier semestre PHHT @mise sur le m—r™hé en j—nvier PHHTAF 1 Libellé d'indication ˆol—ir est indiquéD en traitement additionnelD pour —méliorer le ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —dultes et les —doles™ents de plus de 12 ans —tteints d9asthme allergique persistant sévèreD —y—nt un test ™ut—né positif ou une ré—™tivité in vitro à un pneum—llergène per—nnuelD et quiD m—lgré un tr—itement quotidien p—r un ™orti™oïde inh—lé à forte dose et un ˜ét—EPE—goniste inh—lé à longue durée d9—™tionD présentent une rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire @†iwƒ`VH7 de l— v—leur théoriqueAD des symptômes diurnes ou des réveils no™turnes fréquentsD et des ex—™er˜—tions sévèresD multiples et do™umentées de l9—sthmeF ve tr—itement p—r ˆol—ir ne doit être envis—gé que ™hez les p—tients présent—nt un —sthme dont l— dépend—n™e —ux sgi — été ét—˜lie sur des ™ritères pro˜—ntsF ƒeuls les p—tients —y—nt un t—ux d9sgi VQ
  • 106.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sériques tot—les ™ompris entre 30 et 700 UI/mLD un poids ™ompris entre PH et ISH ugD —y—nt des tests cutanés positifs pour les pneum—llergènes @—u minimum I test positifA et des IgE spéciques et —y—nt un poids pour lequel l— posologie — été ét—˜lie pourront être mis sous tr—itement p—r ym—lizum—˜F ‘S“ ‘TQ“ …ne limit—tion de ™e tr—itement est son ™out élevéD et il doit être réservé —ux —sthmes sévères m—l ™ontrôlés p—r les tr—itements ™l—ssiquesF v9ym—lizum—˜ s9—dministre en plus du tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lés et p—r ˜ét—EPEstimul—nts inh—lés d9—™tion prolongéeD p—r voie sousE™ut—née toutes les deux ou qu—tre sem—inesF v— rédu™tion des tr—itements ™on™omit—nts —sso™iés à des e'ets se™ond—ires potentiels est un o˜je™tif import—ntD en privE ilégi—nt l— rédu™tion des ™orti™ostéroïdes systémiques qui devr— être ré—lisée de f—çon progressive et sous surveill—n™e médi™—leF v9—rrêt ˜rut—l de l— ™orti™othér—pie systémique —près l9initi—tion du tr—itement p—r ˆol—ir n9est p—s re™omE m—ndéeF ‘UR“ ves e'ets ™liniques peuvent être —ppré™iés dès IP à 16 semaines de tr—itementF eu vu des résult—ts pu˜liésD on ne peut juger de l9e0™—™ité du tr—itement —v—nt Q mois et proposer un tr—itement initi—l d9une durée de T mois sem˜le logiqueF v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée p—r le méde™in —près IT sem—ines de tr—itement —v—nt de poursuivre les inje™tionsF v— dé™ision de poursuivre ˆol—ir se ˜—ser— sur l9o˜serv—tion d9une —mélior—tion signi(™—tive du ™ontrôle de l9—sthmeF 2 Impact et population cible yn dispose de deux sour™es permett—nt d9estimer l— prév—len™e de l9—sthme persist—nt sévère et —llergique X ! les données du g‚ihiƒ @PHHPAF ƒelon ™ette sour™eD l— prév—len™e de l9—sthme persist—nt sévère est de HDR7 d—ns l— popul—tion des IPERW —ns et de I7 d—ns l— popul—tion des SH —ns et plusD ™e quiD r—pporté à l— popul—tion fr—nç—ise @données sxih PHHRAD représente IPR HHH personnes ™hez les IPERW —ns et PHT HHH personnes ™hez les SH —ns et plusD soit un tot—l de QQH HHH personnesF ! une étude épidémiologique @étude €‚i†eƒA ré—lisée p—r le l—˜or—toire ™hez IIV pneumologues et —llergologuesF in pr—n™eD selon l9étude €‚i†eƒD on estime à IQ HHH —sthm—tiques persist—nts sévères m—l ™ontrôlésF gette étude ne peut être retenue pour l9estim—tion de l— prév—len™e de l9—sthme sévère en r—ison de ses insu0s—n™es méthodologiques @f—i˜le représent—tivité des méde™insD t—ux de réponse f—i˜le X IIV réponses sur les WSS méde™ins interrogésA et de s— nonEpu˜li™—tionF VR
  • 107.
    Indications thérapeutiques etposologies de l'Omalizumab in ™onséquen™eD les données g‚ihiƒ seront utilisées pour estimer l— prévalence de l'asthme sévère et l9étude €‚i†eƒD en dépit de ses insu0s—n™es ser— retenue pour estimer l— proportion de patients mal contrôlésF einsiD l9étude €‚i†eƒ estime à RH7 l— proportion des —sthmes persist—nts sévères m—l ™ontrôlés p—rmi les —sthmes persist—nts sévères ™e quiD extr—polé à l— popul—tion des —sthmes sévères de l9étude g‚ihiƒD ™orrespond à IQP HHH personnesF v— p—rt des —sthmes d9origine —llergique est de UH à VH7 ™hez les —dultes @€rogr—mme d9—™tionsD de prévention et de pris en ™h—rge de l9—sthmeD PHHPEPHHSD winistère de l— solid—ritéD de l— s—nté et de l— f—milleAF v— popul—tion ™orrespond—nt —ux —sthmes —llergiques persist—nts sévères peut don™ être estimée à une four™hette de WP HHH à IHS HHH personnesF v9étude g‚ihiƒ est fondée sur des données dé™l—r—tives et présente un risque import—nt de surestim—tionF ƒous l9hypothèse que ™ette surestim—tion est de l9ordre de SH7D l— popul—tion ™orrespond—nt —ux —sthmes sévères persist—nts et —llergiques est de l9ordre de RT HHH personnesF „outefoisD selon les expertsD seuls les p—tients —y—nt un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et UHH …sGml et un poids pour lequel l— posologie — été ét—˜lie doivent être retenusF ƒur ™es ˜—sesD l— popul—tion ™i˜le de ˆyves‚ ser—it vr—isem˜l—˜lement de l9ordre de IH à PH HHH p—tientsF ‘QQ“ 3 Prescription et coût ˆol—ir est un médi™—ment ins™rit sur liste s qui —pp—rtient —ux médi™—ments d9ex™eptionF sl relève d9une pres™ription initi—le hospit—lière —nnuelleF v— pres™ription initi—le —insi que le renouvellement sont réservés —ux spé™i—listes en pneumologie ou en pédi—trieF sl est —grée —ux ™olle™tivités et est disponi˜le en villeF ve ˆol—ir est ins™rit sur l— liste des médi™—ments rem˜ours—˜les —ux —ssurés so™i—uxF sl est pris en ™h—rge à h—uteur de TS7 p—r l— sé™urité so™i—le selon l— pro™édure des médi™—ments d9ex™eption X l— pres™ription doit être ™onforme —ve™ l— (™he d9inform—tion thér—peutiqueF ves seules indi™—tions thér—peuE tiques ouvr—nt droit à l— prise en ™h—rge ou —u rem˜oursement p—r l9—ssur—n™e m—l—die sont les indi™—tions de l9eww @ty‚p n¦PUS du PV novem˜re PHHT p—ge IUVSR texte n¦PT A ve prix du ˆol—ir est de RQIDHU euros l— ˜oite de I )—™on de ISH mg C I —mpoule de solv—nt de P mlF v— dépense médi™—menteuse mensuelle d9un tr—itement p—r ˆol—ir à l— dose de QHH mg toutes les deux sem—ines @—dulte de UH ug à VH ug —ve™ un t—ux d9sgi entre QHH et RHH …sGmvA s9élève à IUPRDPVeF ille s9—joute à l— dépense du tr—itement p—r ™orti™oïde et ˜êt—EP stimul—ntF ve ™oût de tr—itement m—ximum VS
  • 108.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant est de I PWQDPI euros toutes les deux sem—inesF v— dose m—xim—le de QUS mg toutes les deux sem—ines doit être —dministrée en Q inje™tionsF in l9—˜sen™e d9un )—™on de US mgD Q )—™ons de ISH mg seront utilisésF ‘UQ“ gompte tenu du ™outD s— pres™ription est soumise à des ™ritères stri™ts de rem˜oursement —ve™ justi(™—tif fourni p—r un méde™in spé™i—liste en pneumologieF 4 Place dans la stratégie thérapeutique (avis de la commission de trans- parence, 4 janvier 2006, HAS) RFI ƒtr—tégie thér—peutique —u long ™ours du tr—itement de fond de l9—sthme perE sist—nt sévère selon le qsxe @qlo˜—l initi—tive for —sthm—A ve tr—itement h—˜ituel de l9—sthme persist—nt sévère ™omporte un ™orti™oïde inh—lé à forte dose —sso™ié à un tr—itement ˜ron™hodil—t—teur ™ontinu p—r ˜êt—EP —goniste de longue durée d9—™tion inh—léF in ™—s de m—uv—is ™ontrôle de l9—sthme m—lgré l— ™orti™othér—pie inh—lée forte dose —sso™iée —u ˜ét—E PE—goniste de longue durée d9—™tion inh—léD on — ™l—ssiquement re™ours à un tr—itement —dditionnel p—r ™orti™othér—pie or—le en ™ures ™ourtes ou en ™ontinuF sl devr— —lors être pro™édé à des tent—tives régulières vis—nt à en réduire le nive—u ou à l— supprimerF v— str—tégie de tr—itement p—sse p—r Q prin™ipes X IF ve tr—itement est déterminé p—r le nive—u de ™ontrôle de l9—sthme Y si l9—sthme n9est p—s ™ontrôlé on p—sse à un nive—u de tr—itement supérieurF ƒi le ™ontrôle est m—intenu pend—nt Q moisD on p—sse —u nive—u de tr—itement inférieurF vorsque le m—l—deD —tteint d9un —sthme persist—ntD n9— p—s été tr—ité —ntérieurement pour son —sthmeD on dé˜ute —u nive—u P voire QF PF ve tr—itement doit être individu—lisé pour ™h—que p—tient en fon™tion de ses ˜esoinsD de ses ™oE mor˜idités et de s— f—çon de vivreF QF yn doit toujours re™her™her l— dose minimum e0™—™e permett—nt un ™ontrôle —™™ept—˜le de l— m—l—dieF h—ns les re™omm—nd—tions PHHRD l— prise en ™h—rge de l9—sthme ét—it ˜—sée sur l— gr—vité de l9—sthmeD f—is—nt une distin™tion entre R st—des X 4—sthme intermittent4D 4—sthme léger persist—nt4D 4—sthme modéré persist—nt4 et 4—sthme gr—ve persist—nt4 Y le tr—itement d9entretien se f—is—it en fon™tion du st—deF …n ™h—ngement import—nt d—ns les re™omm—nd—tions qsxe PHHT est le f—it que l— prise en ™h—rge se ˜—se à présent sur le nive—u de ™ontrôle de l9—sthme X en fon™tion d9un ™ert—in nom˜re de p—r—mètres @symptômes VT
  • 109.
    Indications thérapeutiques etposologies de l'Omalizumab diurnes et no™turnesD limit—tion des —™tivités journ—lièresD fon™tion pulmon—ire et utilis—tion de ˜ron™hodiE l—t—teursAD l9ét—t du p—tient est ™l—ssi(é ™omme 4™ontrôlé4D 4p—rtiellement ™ontrôlé4 ou 4non ™ontrôlé4F …ne telle ™l—ssi(™—tion re)ète le f—it que non seulement l— gr—vité de l9—'e™tionD m—is —ussi l— f—çon dont le p—tient ré—git —u tr—itementD sont des m—rqueurs import—nts de l— gr—vité de l9—sthmeF in fon™tion du nive—u de ™ontrôle de l9—sthmeD une ét—pe de tr—itement est déterminée pour ™h—que p—E tientF in ™—s de ™h—ngement d—ns le nive—u de ™ontrôle de l9—sthmeD le tr—itement est m—joré ou diminué p—r ét—pes X lorsque l9—sthme n9est p—s su0s—mment ™ontrôléD il ™onvient de p—sser à l9ét—pe suiv—nte Y lorsque l9—sthme est ˜ien ™ontrôléD on peut ess—yer de diminuer le tr—itement et de re™her™her l— plus f—i˜le dose du médi™—ment qui soit e0™—™eF Etapes 1 2 3 4 5 Éducation et Contrôle environnemental Traitement β 2-agonistes à la demande à la demande 1er choix : 1er choix : corticoïdes inhalés à Corticoïdes inhalés à dose corticoïdes faible dose moyenne ou forte Médicaments de inhalés + + l'étape 4 faible dose bêta-2-agonistes de longue durée β -2-agonistes longue d'action action + Traitements Pas de 2nd choix : anti- 2nd choix : de fond traitement leucotriènes Ajouter éventuellement : Corticoïdes oraux d'entretien corticoïdes inhalés dose moyenne ou forte ou anti-leucotriènes et/ou corticoïdes inhalés faible dose + anti-leucotriènes et/ou Anti-IgE ou théophylline longue action corticoïdes inhalés faible dose + théophylline longue action Tab. TFI ! it—pes du tr—itement en fon™tion du ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —doles™ents et les enf—nts de plus de S —ns selon qsxe PHHU RFP €l—™e de l— spé™i—lité d—ns l— str—tégie thér—peutique v9ym—lizum—˜D —nti™orps mono™lon—l —ntiEsgiD est le premier représent—nt d9une nouvelle ™l—sse ph—rm—™othér—peutique qui s9insère d—ns l— str—tégie thér—peutique ™omme tr—itement —dditionnel ™hez les p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévère lorsqu9il est d9origine —llergique et m—l ™ontrôlé p—r une ™orti™othér—pie inh—lée à forte dose et un β P E—goniste de longue durée d9—™tion inh—léF sl —pp—rtient à l9—rsen—l thér—peutique re™omm—ndé pour un nive—u S d—ns l— ™l—ssi(™—tion qsxe PHHUF v9ym—lizum—˜ est une —ltern—tive à l— ™orti™othér—pie or—leF VU
  • 110.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. TFI ! sndi™—tion des —ntiE sgi ™hez l9—dulte E €résent et futurD €r w—thieu wolim—rdDgongrès n—tion—l d9—sthme et d9—llergieD€oumon et inf—n™eDhe l9enf—nt à l9—dulteD m—i PHHT 5 Posologie mensuelle de Xolair selon l'AMM ves études ph—rm—™o™inétiques ont démontré qu9il n9y —v—it p—s lieu ™hez l9homme d9—juster le dos—ge ni —u sexeD ni à l— r—™eD ni à l9—ge du p—tient de plus de IP —nsF v— dose et l— fréquen™e d9—dministr—tion VV
  • 111.
    Indications thérapeutiques etposologies de l'Omalizumab —d—ptées de ˆol—ir sont déterminées en fon™tion du t—ux initi—l d9sgi sériques tot—les @…sGmvAD mesuré —v—nt le dé˜ut du tr—itementD et du poids ™orporel @ugAF ve dos—ge est de HDHIT mgGugGsgi en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi en …sGmv —v—nt le tr—itementF sl est —dministré toutes les deux à qu—tre sem—ines p—r voie sous ™ut—néeF in fon™tion de ™es mesuresD une dose de USEQUS mg de ˆol—ir en I à Q inje™tions pourr— être né™ess—ire lors de ™h—que —dministr—tionF ves doses supérieures à ISH mg seront inje™tées en plusieurs sites ™—r on ne peut inje™ter plus de ISH mg sur le même site d9inje™tionF v— dose m—xim—le re™omm—ndée est de QUS mg d9ym—lizum—˜ toutes les deux sem—inesF ‘UQ“ v9e'et de l9ym—lizum—˜ est limité p—r son —ptitude pour une dose donnéeD à ™omplexer les sgi li˜resF he ™e f—itD une ™on™entr—tion sérique trop élevée en sgi est un o˜st—™le —u tr—itementF ves p—tients dont le t—ux initi—l d9sgi ou le poids ™orporel sont en dehors des v—leurs limites (gur—nt d—ns l— t—˜le de détermin—tion de l— dose ne doivent p—s être tr—ités p—r ˆol—irF ‘UR“ ve ˜ut du tr—itement est d9ét—˜lir l— dose d9ym—lizum—˜ su0s—nte pour réduire le nive—u d9sgi tot—les à environ PSngGmvF Tab. TFP ! „—˜le—u posologique de l9ym—lizum—˜ en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi tot—lD —d—pté d9un do™ument fourni p—r l— (rme ph—rm—™eutique xov—rtisF Explication : Administration toutes les 4 semaines ( doses ≤ 300mg), ou administration toutes les deux semaines (doses 300mg ; doses divisées en deux et administrées toutes les 2 semaines, par ex. 600 mg au total = 300 mg toutes les 2 semaines). Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines. VW
  • 112.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant 6 Suivi du traitement et ajustements posologiques v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée p—r le méde™in —près seize sem—ines de tr—itement —v—nt de poursuivre les inje™tionsF ‘UQ“ v— dé™ision de poursuivre ˆol—ir se ˜—ser— sur l9o˜serv—tion d9une —mélior—tion signi(™—tive du ™ontrôle de l9—sthme p—r le méde™inF gette év—lu—tion doit tenir ™ompte du hi€D des symptômes diurnes et no™turnesD du re™ours à un tr—itement de se™oursD de l— spirométrie et des ex—™er˜—tionsF sl n9existe p—s de p—r—mètre ˜iologique permett—nt un monitoring du tr—itementF ve suivi des ™onE ™entr—tions sériques en sgi n9est p—s pertinent et ne doit p—s être un m—rqueur d—ns l— surveill—n™eF in e'et les dos—ges utilisés en routine ne permettent p—s de distinguer les sgi li˜res et les sgi liées à l9ym—E lizum—˜ @et don™ ™omplexées d—ns le ˜ut d9être éliminéesA et ne peuvent p—s être utilisés pour déterminer les doses à —dministrerF ves t—ux d9sgi tot—les dosées peuvent —insi être élevés —u ™ours du tr—itement et peuvent le rester jusqu9à un —n —près l9—rrêt du tr—itementF €—r ™onséquentD un nouve—u dos—ge du t—ux d9sgi —u ™ours de tr—itement p—r ˆol—ir ne peut être utilisé pour déterminer les doses à —dministrerF eprès une interruption de tr—itement de moins d9un —nD l— dose à —dministrer ser— déterminée sur l— ˜—se du t—ux d9sgi sériques mesuré lors de l— détermin—tion de l— dose initi—leF ƒi le tr—itement p—r ˆol—ir — été interrompu pend—nt un —n ou plusD un nouve—u dos—ge du t—ux d9sgi sériques tot—les pourr— être ré—lisé pour déterminer l— dose à —dministrerF gepend—ntD un —justement de dose est né™ess—ire lors de v—ri—tions signi(™—tives du poids du p—tientF h—ns ™e ™—sD on utiliser— les v—leurs d9sgi —v—nt tr—itement et l— nouvelle v—leur du poids pour re™—l™uler l— doseF ‘UR“ ‘TQ“ v9e0™—™ité du tr—itement devr— être réév—luée —près qu—tre mois de tr—itement —v—nt de dé™ider s— poursuiteF …n —n —près l9—rrêt du tr—itement p—r ˆol—irD on —ssiste à un retour des t—ux d9sgi ™ir™ul—ntes —u nive—u préEthér—peutique élevé —insi qu9—u retour des symptômes —sso™iésD s—ns e'et re˜ond —près le sevr—ge du médi™—mentF v— né™essité d9une inje™tion @toutes les R voire toutes les deux sem—ines d—ns les deux ˜r—s en même temps 3A et le ™oût élevé d9un tel tr—itement ™onstituent des limit—tions de son utilis—tion l—rgeF ƒeuls les p—tients les plus sévèrement —tteints et m—l équili˜rés p—r un tr—itement usuel —™™epteront un tr—itement inje™t—˜le répétéF ‘UR“ WH
  • 113.
    Chapitre 7 Présentation galéniquede Xolair R Fig. UFI ! €résent—tion g—lénique de ˆol—ir 1 Composition et reconstitution du produit ˆol—ir ISH mg poudre et solv—nt pour solution inje™t—˜le est présenté d—ns un )—™on à us—ge unique et ne ™ontient p—s de ™onserv—teur —ntiE˜—™térienF sl est réservé uniquement à l9—dministr—tion p—r voie sousE™ut—néeF ve médi™—ment devr— être —dministré p—r un professionnel de s—ntéF sl se présente sous l— forme d9une poudre @lyophilisée de ™ouleur ˜l—n™ ™—sséA et d9un solv—nt pour solution inje™t—˜le X un )—™on de poudre en verre tr—nsp—rent in™olore et une —mpoule en verre tr—nsp—rent in™olore ™onten—nt P mv d9e—u pour prép—r—tion inje™t—˜leF …n )—™on ™ontient ISH mg d9ym—lizum—˜F eprès re™onstitutionD le )—™on ™ontient IPS mgGmv d9ym—lE izum—˜ @ISH mg d—ns IDP mvAF ves ex™ipients de l— poudre sont le s—™™h—roseD l9histidineD le ™hlorhydr—te d9histidine monohydr—téD WI
  • 114.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant le polysor˜—te PHF v— re™onstitution de ™e produit est très déli™—teF sl f—ut h—˜ituellement IS à PH minutes pour dissoudre tot—lement le produit lyophiliséF v— re™onstitution p—sse p—r l9inje™tion de l9e—u €€s fournie d—ns le )—™on ™onten—nt l— poudreD d—ns des ™onditions —septiques st—nd—rdsF „out en m—inten—nt ˜ien droit le )—™onD il ™onvient d9—giter énergiquement p—r rot—tions pend—nt I minuteF €uis il est pré™onisé d9—giter dou™ement le )—™on p—r rot—tion pend—nt S à IH se™ondes environ toutes les S minutes —(n de dissoudre les résidus solides éventuels et ™e jusqu9à ™e qu9il n9y —it plus de p—rti™ules visi˜les gél—tineuses d—ns l— solution @PH minutesAF ve produit re™onstitué doit être limpide ou légèrement op—que Y il peut se former quelques petites ˜ulles ou un peu de mousse à proximité du ˜ord du )—™onF sl ne doit p—s être utilisé en présen™e de p—rti™ulesF ge produit est très visqueux Y l9inje™tion sousE™ut—née en est déli™—te et p—rfois douloureuseF ille peut prendre S à IH se™ondesF ves inje™tions sont ré—lisées d—ns l— région deltoïde du ˜r—sF in ™—s d9impossi˜ilité elles pourront être ré—lisées d—ns l— ™uisseF ve )—™on délivre IDP mv @soit ISH mgA de ˆol—irF €our une dose de USmgD prélever HDT mv à l9—ide de l— seringue et jeter le reste de l— solutionF „out produit non utilisé ou dé™het doit être éliminé ™onformément à l— réglement—tion en vigueurF ‘UR“ Fig. UFP ! €rep—r—tion —nd edministr—tion e guide for he—lth™—re profession—lsD xov—rtis 2 Conservation v— durée de ™onserv—tion est de R —nsF xon re™onstituéD le produit se ™onserve d—ns son em˜—ll—ge d9origine —u réfrigér—teur entre P¦g et V¦g et ne doit p—s être ™ongeléF h9un point de vue mi™roE˜iologiqueD le produit doit être utilisé immédi—tement —près re™onstitutionF ƒ9il n9est p—s utilisé immédi—tementD les durées et les ™onditions de ™onserv—tion —v—nt utilis—tion relèvent de WP
  • 115.
    Présentation galénique deXolair R l— respons—˜ilité de l9utilis—teur et ne devront norm—lement p—s dép—sser V heures à une tempér—ture de P¦g à V¦g et R heures à QH¦gF ‘UR“ 3 Incompatibilités ge médi™—ment ne doit p—s être mél—ngé —ve™ d9—utres médi™—mentsF ‘UR“ WQ
  • 116.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant WR
  • 117.
    Chapitre 8 Sécurité d'emploiet durée du traitement 1 Interactions médicamenteuses ves enzymes du ™yto™hrome €RSHD les pompes à e1ux et les mé™—nismes liés à l— (x—tion protéique n9interviennent p—s d—ns l9élimin—tion de l9ym—lizum—˜ Y le risque d9inter—™tions médi™—menteuses est don™ f—i˜leF eu™une étude d9inter—™tion —ve™ les médi™—ments ou les v—™™ins n9— été e'e™tuée —ve™ ˆol—irF sl n9est p—s —ttendu de risque d9inter—™tions ph—rm—™ologiques —ve™ les médi™—ments h—˜ituellement pres™rits d—ns le tr—itement de l9—sthmeF vors des études ™liniquesD ˆol—ir — été fréquemment utilisé en —sso™i—tion —ve™ des ™orti™oïdes inh—lés et or—uxD des ˜ét—E—gonistes inh—lés à ™ourte durée d9—™tion et à longue durée d9—™E tionD des —ntiEleu™otriènesD l— théophylline et des —ntihist—miniques or—uxF sl n9— p—s été mis en éviden™e de modi(™—tion de l— tolér—n™e de ˆol—ir en ™—s d9—dministr—tion de ™es médi™—ments —ntiE—sthm—tiques d9utilis—tion ™our—nteF yn dispose de données limitées sur l9utilis—tion de ˆol—ir en —sso™i—tion —ve™ une immunothér—pie spé™i(que @désensi˜ilis—tionAF v9e0™—™ité du tr—itement p—r ˆol—ir —dministré en —sso™iE —tion —ve™ une immunothér—pie spé™i(que n9— p—s été ét—˜lieF ves données —™tuelles suggèrent qu9—u™un —justement de l— dose de ˆol—ir n9est né™ess—ire ™hez les p—tients en ™ours de désensi˜ilis—tionF vors des études ™liniquesD on — r—pporté RS ™—s de grossesse qui ont tous ™onduit à l9interruption des ess—is ™hez ™es femmesF €—rmi ™es ™—s r—pportésD PU f—is—ient p—rti du groupe tr—ité p—r l9ym—lizum—˜D et IV du groupe pl—™e˜oF ves PU femmes du groupe tr—ité ont ete suivie tout —u long de leur grossesseD et p—rmi ellesD IU ont été jusqu9à termeD R ont volont—irement —vorté et T ont ™onnu un —vortement spont—néF ges données ne peuvent ™epend—nt être utilisées en vue d9une éventuelle —ppli™—tion du tr—itement ™hez l— femme en™einteF in rev—n™heD une étude d9o˜serv—tion sur l9utilis—tion et l— tolér—n™e de l9ym—lizum—˜ ™hez l— femme en™einte est en ™ours X étude iˆ€ig„F ‘TI“ gontreEindi™—tions X rypersensi˜ilité à l— su˜st—n™e —™tive ou à l9un des ex™ipientsD grossesseD —ll—iteE WS
  • 118.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant mentF ‘UR“ 2 Tolérance de l'Omalizumab PFI ‚é—™tions de l9org—nisme ™ontre ™et —nti™orps exogène in théorieD ™omme tous les —nti™orps mono™lon—ux hum—nisésD l9ym—lizum—˜ pourr—it induire l— form—tion d9—nti™orps dirigés ™ontre les ™ompos—nts murins de ™e médi™—mentF gepend—ntD l— m—jorité des ré—™tions de ™e type o˜servées le sont ™ontre l— région p™ des —nti™orps quiD d—ns le ™—s de l9ym—lizum—˜D est entièrement hum—ineF v9ym—lizum—˜ est un —nti™orps mono™lon—l murin hum—nisé à WS7 permett—nt —insi d9éviter le développement de ré—™tions immunit—ires visEàEvis d9—ntigènes d9origine murine ™hez les sujets tr—itésF ghez le singeD des —nti™orps dirigés ™ontre l9ym—lizum—˜ ont été déte™tés ™hez ™ert—ins sujets —près —dmiE nistr—tions sousE™ut—nées réitéréesF sl n9— toutefois p—s été o˜servé de toxi™ité —pp—rente telle une m—l—die à ™omplexes immuns ou une toxi™ité dépend—nte du ™omplémentF €—rmi les données ™olle™tées à p—rtir de tous les ess—is ™liniques e'e™tués jusqu9à présent ™hez l'hommeD —u™un ™—s de form—tion d9—nti™orps —ntiErhuwe˜EiPS ni de dépôt rén—l ou d—ns d9—utres tissus des ™omE plexes sgiE—ntiEsgi n9— été noté ™hez les p—tients —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ en sousE™ut—né ou intr—veineux Y ™epend—ntD un ™—s — été dé™rit ™hez un p—tient —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ sous forme —érosolF ge™i éliminé l— survenue de phénomènes d9é™h—ppement thér—peutiqueF ‘TQ“ ‘IH“ ‘SQ“ ‘UR“ in rev—n™heD lors des ess—is fournisseursD on — reporté l— déte™tion de ˜—s titres d9—ntiEym—lizum—˜ ™hez un p—tient sur les I UPQ p—tients tr—itésF gepend—ntD les investig—teurs n9ont p—s o˜servé l— preuve de ré—™tions qui ser—ient ™onsidérées ™omme m—nifest—tions de l— pré™ipit—tion de ™omplexes ou l9—™tiv—tion du ™omplémentF ‘SR“ ve ˜ut de l9ym—lizum—˜ est de ˜loquer les sgi sur l— mem˜r—ne des vy et de ™—pturer les sgi li˜res du sérum Y l9o˜je™tif est —tteint —ve™ qu—siment p—s de risque de ™ho™ —n—phyl—™tiqueF eu ™ours des ess—is ™liniquesD on — reporté HDI7 d9—n—phyl—xieD soit ™hez Q p—tients p—rmi les QSHUF PFP i'ets indésir—˜les ƒes e'ets immunoEdépreseurs ™onduisent à s9interroger qu—nt à un risque —™™ru d9infe™tions et de ™—n™ersF v9ym—lizum—˜ est de n—ture murine ™e qui l—isse prévoir l— survenue de réactions d'hypersen- WT
  • 119.
    Sécurité d'emploi etdurée du traitement sibilitéF yr on ne retrouve p—s lors des ess—is d9sgq —ntiEym—lizum—˜D norm—lement retrouvées lors de phénomène d9hypersensi˜ilitéD ™e qui implique que les di'érentes ré—™tions o˜servées ser—ient liées à l— formul—tion du produit @visqueuxD di0™ile à inje™terA et à ses ex™ipients plus ou moins ˜ien tolérésF in e'et on o˜serve une in™iden™e d9e'et indésir—˜les identique entre les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o @étude IA X UPDP7 ™ontre USDS7 sous pl—™e˜oF€—rmi les e'ets les plus ™our—mment retrouvés on peut ™iter des infe™tions respir—toires ˜—sses —insi que des n—soph—ryngitesF v9in™iden™e des e'ets indésir—˜les gr—ves r—pportés — été de R7D s—ns di'éren™e st—tistiquement signi(™—tive entre les groupes tr—ités p—r ym—lizum—˜ et ™eux tr—ités p—r pl—™e˜oF ves seules di'éren™es en terme d9in™iden™e des e'ets indésir—˜les entre les groupes tr—ités et les groupes pl—™e˜o ont été o˜servées à propos de ré—™tions suspe™tées d9être en r—pport —ve™ les ™onditions di0™iles d9—dministr—tion X RDW7 pour le groupe ym—lizum—˜ ™ontre IDU7 pour le groupe pl—™e˜oF …ne —n—lyse suggère que ™es ré—™tions ser—ient dues à l'excipient Polysorbate plus qu9à l— molé™ule ym—E lizum—˜ elleEmêmeD ™ette —n—lyse ne report—nt p—s d9—ntiE™orps —ntiEym—lizum—˜ m—is un t—ux élevé de trypt—se ™ir™ul—nte qui pourr—it suggérer l— li˜ér—tion de médi—teurs p—r des m—sto™ytesF ‘TQ“ ve pro(l d9e'ets indésir—˜les de l9ym—lizum—˜ est dominé p—r les ré—™tions d9hypersensi˜ilité à ™ourt termeD p—rfois gr—ves X —ngioE÷dèmesD ÷dèmes l—ryngésF ve plus o˜servé est le mal de tête X —'e™t—nt I à IH7 des p—tientsF ves réactions au site d'injection @douleurD gon)ementD érythèmeD prurit —u point d9inje™tionD ÷dèmeD in)—mm—tion lo™—leA sont fréquentesD les ré—™tions les plus sévères ét—nt o˜servées ™hez les sujets re™ev—nt l9ym—lizum—˜F h—ns l9étude sxxy†e„iD on — o˜servé des ré—™tions lo™—les —u site d9inje™tion ™hez SDQ7 des sujets tr—ités p—r ym—lizum—˜ ™ontre IDQ7 d—ns le groupe pl—™e˜oF v— plup—rt de ™es ré—™tions survient d—ns l9heure suiv—nt l9inje™tionD se résout d—ns les V jours et devient génér—lement moins import—nte —ve™ les —dministr—tions ultérieuresF ‘SR“ ‘RI“ he r—res ™—s de réactions anaphylactiquesD d9urticaires et d9angio-÷dèmes ont été r—pportés —près l9inje™tionD justi(—nt son —dministr—tion p—r un professionnel de s—ntéF ves r—res ré—™tions reportées sont survenues d—ns les premières QH minutes suiv—nt l9—dministr—tionD pré™édées p—r de l9urti™—ire et Gou ÷dème de l— l—ngueF sl est —insi re™omm—ndé de g—rder les p—tients sous o˜serv—tions —près l9—dministr—tion de ™e produitF ‘SR“ ‘UR“ ‘RI“ ‘TI“ vors des ess—is ™liniquesD il — été o˜servé un déséquili˜re du nom˜re de cancers d—ns le groupe tr—ité p—r ˆol—ir p—r r—pport —u groupe ™ontrôleF ves ™—s o˜servés ont été peu fréquents @`IGIHHAF h—ns les études ™ontrôléesD il — été o˜servé une di'éren™e non signi(™—tive du nom˜re de néopl—sies sous ym—lizum—˜ @PS ™—s sur SHIS sujets tr—ités soit HDS7 A p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @S sur PVSR soit HDIV7AF „ous types de ™—n™ers et des dél—is très v—ri—˜les d9—pp—rition de ™es tumeurs ont été dé™ritsF ƒelon des ™omités d9experts indépend—ntsD ™es néopl—sies ne sont p—s —ttri˜u—˜les —u tr—itement p—r ym—lizum—˜F v— diversité des WU
  • 120.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant types de ™—n™ers o˜servésD l— durée d9exposition rel—tivement ™ourte et les ™—r—™téristiques ™liniques de ™h—que ™—s rendent impro˜—˜le une rel—tion de ™—use à e'etF ve t—ux d9in™iden™e glo˜—le de ™—n™ers o˜servé d—ns le progr—mme d9ess—is ™liniques de ˆol—ir — été ™omp—r—˜le à ™elui r—pporté d—ns l— popul—tion génér—leF sl n9— p—s été ét—˜li de rel—tion entre l9in™iden™e de survenue de ™—n™ers et les sgiF ‘SR“ ‘UR“ ‘TI“ v— possi˜ilité d9infections parasitaires est ™onsidérée ™omme r—re —ve™ une fréquen™e inférieure à I sur IHHH p—tients qui sont tr—ités p—r ™e produitF ves sgi sont impliquées d—ns l— réponse immunologique à ™ert—ines infest—tions p—r les helminthes etD p—r son mé™—nisme d9—™tionD l9ym—lizum—˜ pourr—it inE terférer d—ns l— prote™tion ™ontre ™ert—ins p—r—sitesF ghez des p—tients viv—nt d—ns une zone d9endémie p—r—sit—ire @frésilA et exposés de f—çon ™hronique —u risque d cinfest—tion p—r les helminthesD un ess—i ™ontrôlé ™ontre pl—™e˜o — montré une légère —ugment—tion du t—ux d9infest—tion d—ns le groupe tr—ité p—r ym—lizum—˜D s—ns que soit mise en éviden™e de modi(™—tion de l9évolutionD de l— sévéritéD ni de l— réponse —u tr—itementF ve t—ux d9infest—tion p—r les helminthes —u ™ours du progr—mme ™liniqueD qui n9— p—s été ™onçu pour déte™ter ™e type de risqueD — été inférieur à I pour IHHH p—tientsF qlo˜—lementD on n9— p—s noté d9—ugment—tion d9in™iden™e de p—r—sitose Y né—nmoinsD l— pruden™e est re™omm—ndée ™hez les p—E tients exposés —u risque d9infest—tion p—r les helminthesD not—mment en ™—s de séjour en zone d9endémieF ƒi les p—tients ne répondent p—s —u tr—itement —ntiEhelminthique re™omm—ndéD l9—rrêt de ˆol—ir devr— être envis—géF he plus —mples données ™on™ern—nt les p—r—sites sont né™ess—ires pour ét—˜lir le pro(l de sé™urité de l9ym—lizum—˜ à long termeF ‘SQ“ ‘TI“ ‘TT“ ‘UR“ ghez le singe tr—ité à très fortes doses @j—m—is év—luées ™hez l9hommeA on — o˜servé une ™hute réversi˜le et dose dépend—nte du nom˜re de plaquettes ™ir™ul—ntesF ves jeunes singes sont plus sensi˜les que les —dultes et ™et e'et sem˜le être lié —ux t—ux ™ir™ul—nts d9ym—lizum—˜ li˜re et non —ux ™omplexes immuns ™ir™ul—ntsF sl n9y — p—s d9—rgument à ™e jour pour une indu™tion de throm˜opénie p—r l9ym—lE izum—˜ d—ns les ess—is ™ontrôlés depuis l— mise sur le m—r™hé de l9ym—lizum—˜ —ux it—tsE…nisF vors des ess—is ™liniquesD peu de p—tients ont présenté un nom˜re de pl—quettes inférieur à l— limite inférieure de l— norm—le du l—˜or—toireF sl n9— p—s été o˜servé de diminution persist—nte des pl—quettes ™hez l9hommeD ™omme il —v—it été o˜servé ™hez les prim—tes non hum—ins même si des ™—s de throm˜opénie idiop—thique ont été r—pportés —près s— mise sur le m—r™héF ‘UR“ ‘S“ ‘TI“ PFQ ƒurdos—ge eu™un ™—s de surdos—ge n9— été r—pportéF v— dose m—xim—le tolérée de ˆol—ir n9— p—s été ét—˜lieF hes doses intr—veineuses uniques —ll—nt jusqu9à RHHHmg ont été —dministrées à des p—tients s—ns m—nifest—tion de toxi™ité doseElimit—nteF v— dose ™umulée l— plus élevée —dministrée à des p—tients — été de RR HHH mg sur une période de PH sem—ines et ™ette dose n9— entr—iné —u™un e'et indésir—˜le —iguF ‘UR“ WV
  • 121.
    Sécurité d'emploi etdurée du traitement PFR ƒuivi postEeww de tolér—n™e €lus de 7 500 patients ont p—rti™ipé —ux ess—is ™liniquesD l— plup—rt —tteints d9un —sthme —llergique sévèreF €lus de 5300 patients ont été tr—ités p—r ym—lizum—˜ —u ™ours des ess—is ™liniquesF ves fréquen™es des événements indésir—˜les et des —nom—lies ˜iologiques ont été simil—ires ™hez les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ et d—ns les groupes ™ontrôlesF ves données de tolér—n™e ont montré que l9ym—lizum—˜ — été très ˜ien toléré p—r l— m—jorité des p—tientsD les e'ets indésir—˜les les plus fréquemment r—pportés ét—nt des ré—™tions —u site d9inje™tion et des ™éph—léesF ‘UR“ ves données issues de trois l—rges études de tolér—n™eD sur plus d9un —n voire plus de R —ns et in™lu—nt plus de USHH p—tients soufr—nt d9—sthmeD ont démontré un pro(l de tolér—n™e et de sé™urité f—vor—˜le à l9ym—lizum—˜F e long termeD une —ugment—tion de l— fréquen™e des ™—n™ers ne peut être ex™lueF ve pl—n de gestion du risque v—lidé p—r l9iwie fournir— des données à long termeF ‘PS“ ‘TI“ v— Food and Drug administration — m—intenu son —utoris—tion à l— poursuite des études ™liniques —ve™ l9ym—lizum—˜ sur le territoire —méri™—in et — —utorisé s— ™ommer™i—lis—tion en PHHQF yn estime à 57 300 patients tr—ités —ux it—tsE…nis entre juin 2003 et décembre 2006F …ne surveill—n™e —ttentive n9— p—s mis en éviden™e une in™iden™e —norm—lement élevée de ™—n™ers ™hez ™es p—tientsF v9expérien™e postE eww de tolér—n™e est ˜onne X p—s de modi(™—tion du pro(l de tolér—n™e @en p—rti™ulier p—s d9—ugment—tion des t—ux de ™—n™er et les ré—™tions d9hypersensi˜ilité restent r—resAF ves études postEm—rketing ont identi(é des phénomènes d9—n—phyl—xieD estimés à HDP7 des p—tients tr—ités @IPR ™—s sur les SU QHH p—tients tr—itésAD qui ont f—it l9o˜jet d9une —lerte à l— phe en PHHUF v— plup—rt de ™es ré—™tions sont survenues d—ns les P heures suiv—nt l9inje™tion d9ym—lizum—˜ et —près l— premièreD l— se™onde ou l— troisième inje™tionF sl — don™ été re™omm—ndé —ux ™lini™iens qui —dministrent l9ym—lizum—˜ d9être prép—rés et équipés pour l9identi(™—tion et le tr—itement de l9—n—phyl—xie qui peut survenirD de surveiller les p—tients pend—nt une période —ppropriée suiv—nt l9inje™tion et de les informer sur les risques de l9—n—phyl—xie et de ses signes pré™urseurs —(n de tr—iter si ˜esoin @phe PHHUAF …n étude vis—nt à év—luer l— sé™urité à long terme sur S —ns du ˆol—ir ™hez des p—tients de plus de IP —ns et not—mment le risque de développement de ™—n™ers à long terme sous ™e tr—itement est —™tuellement en ™ours X étude iˆgivƒ @ipidemiologi™—l ƒtudy of ˆol—ir iv—lu—ting glini™—l i'e™tiveness —nd vongE „erm ƒ—fety in €—tients with moder—teEtoEsevere esthm—AF sl s9—git d9une étude d9o˜serv—tion ré—lisée sur SHTU p—tients tr—ités p—r ˆol—ir et environ PSHH p—tients d9un groupe ™ontrôleF ves résult—ts (n—ux de l9étude iˆgivƒ ne sont p—s —ttendus —v—nt PHIPF WW
  • 122.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IT juillet PHHW X €remière ™ommuni™—tion —u sujet d9une révision de sé™urité en ™ours de l9ym—lizum—˜D l— phe met en g—rde ™ontre les trou˜les ™—rdiov—s™ul—ires sous ˆol—ir hes résult—ts intermédi—ires de l9étude en cours EXCELS indiquent une 4—ugment—tion disproE portionnée4 des trou˜les ™—rdiov—s™ul—ires et ™ere˜rov—s™ul—ires ™hez les p—tients tr—ités pour un —sthme —llergique sévère p—r r—pport —ux p—tients du groupe de ™ontrôleF ges résult—ts intermédi—ires tirés d9iˆE givƒ ont été —nnon™és le IT juillet sur le site de l— phe @—gen™e —méri™—ine de sé™urité s—nit—ire et du médi™—ment AF €our l9inst—ntD p—rmi les résult—ts ™onnusD on peut ™iter une —mélior—tion du ™ontrôle de l9—sthme pour moins de SH7 des p—tients @RS7AF hes données provisoires suggèrent une —ugment—tion disproportionnée de survenue de p—thologies ™—rE di—ques is™hémiquesD d9—rythmiesD de ™—rdiomyop—thies et de f—i˜lesses ™—rdi—quesD d9hypertension pulE mon—ireD de désordres ™ere˜rov—s™ul—ires et de survenue de throm˜oem˜olieD d9em˜olie et de thromE ˜ophlé˜ite ™hez les p—tients tr—ités p—r le ˆol—ir p—r r—pport —u groupe ™ontrôleF ve phe n9— tiré —u™une ™on™lusion de ™es données etD en —ttend—nt les résult—ts ™omplets d9iˆgivƒD se limite à ™ette —lerteD invit—nt p—tients et méde™ins à être vigil—nt qu—nt —ux e'ets indésir—˜les et à les sign—lerF ve phe év—lue ™es données provisoires sur les ™onditions de sé™urité et ne re™omm—nde —u™une modi(™—tion d—ns l— pres™ription du ˆol—ir ni ne ™onseille à ™e jour —ux p—tients de stopper leur tr—itementF v9—gen™e tr—v—ille —ve™ qenente™h —(n d9o˜tenir de plus —mples inform—tions et ™ontinuer— de re™onsidérer les points positifs et les limites de ™es résult—ts provisoiresF v9—gen™e ™ommuniquer— toute nouvelle donnée qu—nd l9—n—lyse de ™es données provisoires ser— ™omplèteF IHH
  • 123.
    Chapitre 9 Données cliniquessur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé in m—rs PHHWD on estime à environ Q UHH le nom˜re de p—tients sous tr—itement p—r ˆol—ir en pr—n™eF ‘SW“ v9ym—lizum—˜ — ré™emment été év—lué d—ns le tr—itement des m—l—dies —llergiques y ™ompris l9—sthme m—is ™9est d—ns le tr—itement de l9—sthme sévère que le ˜éné(™e —pp—r—it le plus m—rquéF v9ym—lizum—˜ —méliore ég—lement l9e0™—™ité et l— tolér—n™e de l9immunothér—pieF v— première étude ™linique @g—s—l 8 elA pu˜liée en IWWU port—it sur l9év—lu—tion de l9ym—lizum—˜ d—ns l— rhinite —llergique à l9—m˜roisie m—is les doses utilisées et l— durée de tr—itement @moins de trois moisA ne permett—ient p—s d9enregistrer une —mélior—tion signi(™—tive des symptômesF …n tr—v—il simil—ireD ™onduit d—ns l— rhinite —llergique per—nnuelle —ux —™—riens @ghewinsky 8 elA en PHHQD montr—it une ˜onne tolér—n™e de ™e médi™—ment et une —mélior—tion des symptômes et de l— qu—lité de vieF xé—nmoinsD l9utilis—tion de ™ette mod—lité de tr—itement ™omplexe et ™outeux d—ns une —'e™tion ˜énigne ™omme l— rhinite —pp—r—iss—it disproportionnéeF v9intérêt s9est ensuite porté plus logiquement sur l— prise en ™h—rge de l9—sthmeD et en p—rti™ulier de l9—sthme modéré à sévèreF ƒept ess—is ont év—lué l— rédu™tion du nom˜re d9ex—™er˜—tions —sthm—tiques sous tr—itement p—r ym—lizum—˜ @RQHV p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère persist—ntAF h—ns ™inq d9entre euxD l9ym—lizum—˜ ét—it comparé au placeboD —lors que les deux études rest—ntes —n—lyE s—ient l9ajout de l'Omalizumab au traitement de référenceF …n tot—l de R QHV p—tients ont p—rti™ipé à ™es étudesD dont P SII ont reçu l9ym—lizum—˜ et dont WQ7 sou'rent d9—sthme persist—nt sévère selon l— ™l—ssi(™—tion du qsxe PHHPF ‘S“ ˆol—ir — été étudié ™hez des p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique —u ™ours de cinq études principales IHI
  • 124.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant versus placebo port—nt sur P PWW p—tients âgés de IP à UW —nsD dont l9étude sxxy†e„i de RVP p—E tients sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère non ™ontrôlé p—r les tr—itements ™onventionnelsF ves e'ets de ˆol—ir ont été ™omp—rés à ™eux d9un pl—™e˜o X ils ont tous deux été —dministrés en plus du tr—itement exist—nt du p—tientF ves prin™ip—ux ™ritères d9e0™—™ité ét—ient le nom˜re d9ex—™er˜—tions et le nom˜re de p—tients —y—nt sou'ert d9ex—™er˜—tions —sthm—tiformesD l— qu—lité de vie du p—tient @év—luée grâ™e à des questionn—ires st—nd—rdsA et l— rédu™tion de l— qu—ntité de ™orti™ostéroïdes inh—lés né™ess—ires —u p—tientF ‘S“ ‘IQ“ ‘TU“ …ne seule étude pivot @r—ndomiséeD en dou˜le —veugleD multi™entriqueA — été ré—lisée ™hez des p—tients ™orrespond—nt à l9indi™—tion v—lidéeF g9est l9étude sxxy†e„iF 1 Étude numéro 1 : L'étude INNOVATE gette étude ™onstitue l9ess—i prin™ip—l pour l9o˜tention de l9eww européenneF v9ecacité et la tolérance de Xolair ont été démontrées d—ns l9étude INNOVATE pu˜liée en 2004 @sxvestig—tiox of ym—lizum—˜ in se†ere esthm— „ri—tmentA sur PV sem—inesD en dou˜le —veugleD ™ontrôlée ™ontre pl—™e˜oD ™onduite ™hez RIW p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévèreD âgés de IP à UW —nsD —y—nt une rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire @†iwƒ RHEVH7 des v—leurs préditesD réversi˜ilité du †iwƒ IP7 QH min —près —dministr—tion de ƒ—l˜ut—molAD un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et UHH …sGml —ve™ test ™ut—né positif à —u moins un —llergène per—nnuelD et dont les symptômes de l9—sthme ét—ient m—l ™ontrôlés en dépit d9une ™orti™othér—pie inh—lée à fortes doses plus un ˜ét—EPE—goniste à longue durée d9—™tion @thér—pie de nive—u R qsxeAF ˆol—ir ou un pl—™e˜o — été —dministré p—r voie sousE™ut—née en —ddition à un tr—itement p—r plus de IHHH µg de dipropion—te de ˜e™lométh—sone plus un ˜ét—EPE—goniste à longue durée d9—™tionF ves tr—itements de fond p—r ™orti™oïde or—lD théophylline et —ntiEleu™otriènes ét—ient —utorisésF ‘RI“ ves ™ritères d9év—lu—tion ét—ient X • l— diminution de l— fréquen™e des exacerbations de l9—sthme @prin™ip—l ™ritèreA • l— rédu™tion des exacerbations sévères @rédu™tion de l— fon™tion pulmon—ire à moins de TH7 de l— meilleure fon™tion pulmon—ire individuelle et né™essité d9une ™orti™othér—pie systémiqueA • l— rédu™tion des consultations d'urgence dues à l9—sthmeD l9—mélior—tion de l9év—lu—tion glo˜—le p—r le méde™in de l9e0™—™ité du tr—itementD de l— qualité de vie liée à l9—sthmeD des symptômes de l9—sthme et de l— fon™tion pulmon—ireF IHP
  • 125.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé IFI gritère de jugement prin™ip—l sl f—ut noter que m—lgré le tir—ge —u sortD les deux groupes @ym—lizum—˜ ™ontre pl—™e˜oA n9ét—ient p—s simil—ires lors de l9in™lusionD le nom˜re d9ex—™er˜—tions —ntérieures ét—nt plus élevé d—ns le groupe ym—lizum—˜F ‘UQ“ Amendements apportés au protocole : En raison de la diérence constatée, a posteriori, de gravité entre les deux groupes Oma- lizumab et placebo, une analyse selon le modèle de régression de Poisson avec ajustement sur le taux d'exacerbations au cours des 14 mois précédant l'inclusion a été eectuée pour l'analyse du critère principal, en plus de l'ajustement prenant en compte le schéma d'ad- ministration, les centres regroupés par pays et le traitement anti-asthmatique préalable. Un total de 482 patients avait été initialement inclus dans l'étude. L'analyse des résultats a porté sur la population en intention de traiter incluse après l'amendement du protocole le plus important (soit 419 patients) qui a modié les critères d'inclusion : modication, suite à l'actualisation du GINA en 2002, du niveau de dose de corticoïde inhalé justiant le classement des patients au stade persistant sévère. v9—n—lyse sans ajustement @on ne tient p—s ™ompte de ™ette nonEsimilitude des groupesA sur le t—ux d9ex—™er˜—tions —v—nt tr—itement n9— p—s montré de di'éren™e signi(™—tive entre les tr—itements @HDUR ex—™er˜—tionGp—tient sous ym—lizum—˜ versus HDWP sous pl—™e˜oAF eprès ajustement des v—leurs en fon™tion de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions à l9entrée d—ns l9étudeD le t—ux d9exacerbations cliniquement signicatives @—ggr—v—tion de l9—sthme né™essit—nt le re™ours à une ™orti™othér—pie p—r voie or—le ou intr—veineuseA —u ™ours des PV sem—ines de tr—itement — été signi(™—tiveE ment plus f—i˜le sous ym—lizum—˜ que sous pl—™e˜o @HDTV ex—™er˜—tionGp—tient sous ym—lizum—˜ versus HDWI sous pl—™e˜o soit une di'éren™e de HDPQ ex—™er˜—tionGp—tientAF gette di'éren™eD ™orrespond—nt à I ex—™er˜—tion évitée tous les P —nsD est ™liniquement pertinenteF ‘QQ“ IFP gritères de jugement se™ond—ires ve t—ux d9exacerbations sévères de l9—sthme p—r p—tient — été signi(™—tivement réduits —u ™ours des PV sem—ines d—ns le groupe ym—lizum—˜ p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @HDPR versus HDRV ex—™erE ˜—tionGp—tient soit une di'éren™e de HDPR ex—™er˜—tionGp—tientAF …ne rédu™tion st—tistiquement signi- cative — été o˜tenue sur le t—ux d9ex—™er˜—tions sévères dé(nies p—r un hi€ ou un †iwƒ ` TH7 des meilleures v—leurs personnelles @EHDPR ex—™er˜—tion sévèreGp—tientD soit une ex—™er˜—tion sévère évitée tous les deux —nsA et sur le nom˜re de re™ours —ux soins en urgen™e @EHDPT re™oursGp—tientAF IHQ
  • 126.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ve DEP matinal — été —mélioré p—r r—pport —u pl—™e˜o de f—çon signi(™—tiveD m—is non ™liniquement pertinenteD —ve™ une di'éren™e de II vGmin en f—veur de l9ym—lizum—˜ en (n d9étudeF ve VEMS — été signi(™—tivement —mélioré p—r r—pport —u pl—™e˜o X IWH ml sous ym—lizum—˜ versus WT ml sous pl—™e˜oF gette di'éren™e entre les groupes @WR mlA n9est p—s ™liniquement pertinenteF gepend—ntD le pour™ent—ge de p—tients —y—nt —mélioré le †iwƒ de plus de PHH ml — été plus import—nt sous ym—lizum—˜ @PV7 vs IQDV7AF ves —mélior—tions o˜servées p—r r—pport —u pl—™e˜o sur le hi€ et le †iwƒD ˜ien que st—tistiquement signi(™—tivesD ne sont p—s ™liniquement pertinentes @CII vGmin pour le hi€ du m—tin et CWR ml sur le †iwƒAF ve nom˜re tot—l des re™ours —ux soins d'urgence — été signi(™—tivement plus f—i˜le d—ns le groupe ym—lizum—˜ que d—ns le groupe pl—™e˜o @HDPR re™ours —ux soins d9urgen™eGp—tient versus HDRQAF ves reE ™ours —ux soins d9urgen™e ™omprennent l9ensem˜le des hospit—lis—tionsD les ™onsult—tions d—ns des servi™es d9urgen™es et les visites non progr—mmées ™hez le méde™inF v9év—lu—tion glo˜—le de l9ecacité du traitement — été ré—lisée p—r le méde™in @™—r non ré—lis—˜le p—r dos—geA en intégr—nt plusieurs éléments de mesure du ™ontrôle de l9—sthme X le hi€D les symptômes diurnes et no™turnesD le re™ours à un tr—itement de se™oursD l— spirométrie et les ex—™er˜—tionsF …ne di'éren™e signi(™—tive en f—veur de ˆol—ir — été retrouvée en terme d9e0™—™ité du tr—itement X les méde™ins ont r—pporté une —mélior—tion de l9év—lu—tion glo˜—le de l9e0™—™itéF ve hi€ m—tin—l ét—it plus import—nt ™hez les p—tients sous ym—lizum—˜ Y à l— (n de l9étudeD le hi€ ét—it de IWH mv pour l9ym—lizum—˜ ™ontre WT mv pour le pl—™e˜oF in terme de symptômes —sthm—tiquesD le s™ore — été meilleur d—ns le groupe de l9ym—lizum—˜ tout —u long du tr—itement entr—in—nt l— ™onsomm—tion de HDS ˜ou'ées p—r jour en moins de médi™—ment d9urgen™e p—r r—pport —u groupe pl—™e˜oF ‘UR“D ‘RI“ v— proportion de p—tients —y—nt eu une —mélior—tion st—tistiquement signi(™—tive et ™liniquement pertinente @≥ HDSA du s™ore glo˜—l de qualité de vie @questionn—ire v—lidé de tuniperA — été signi(™—tiveE ment plus import—nte sous ym—lizum—˜ que sous pl—™e˜o @THDV7 versus RUDV7D paHDHHVAF ‘QQ“ ves p—tients —insi que les investig—teurs ont ™onsidéré l9ym—lizum—˜ ™omme un tr—itement e'e™tifD t—nt en terme d9—mélior—tion de l— qu—lité de vie que des symptômes et de l— fon™tion pulmon—ireF ‘RI“ IHR
  • 127.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé Tab. WFI ! snvestig—tor glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe IA —nd p—tient glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe PA Ensemble de la population de l'étude 1 Xolair n=209 Placebo n=210 Exacerbations de l'asthme 0,74 0,92 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19,4%, p=0,153 Idem, avec ajustement 0,68 0,91 sur les exacerbations à l'entrée 26,2%, p=0,042 Exacerbations sévères de l'asthme 0,24 0,48 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 50,1%, p=0,002 Visites d'urgences 0,24 0,43 Taux par période de 28 semaines % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 43,9%, p=0,038 Evaluation globale du médecin 60,50% 42,80% % de répondeurs1 valeur de p2 0,001 Amélioration de la qualité de vie 60,80% 47,80% % de patients ≥ 0,5 d'amélioration Valeur de p 0,008 Tab. WFP ! ‚ésult—ts de l9étude ID ‘RI“ 1 Amélioration marquée ou contrôle complet. 2 Valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation. IHS
  • 128.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFQ gon™lusion de l9étude sxxy†e„i rum˜ert w et —lF ellergy PHHS in ™on™lusion de l9étude sxxy†e„iD nous dirons que ™hez des p—tients —tteints d9un —sthme persisE t—nt sévère m—l ™ontrôlé p—r le tr—itement re™omm—ndé pour le st—de s† @qsxeAD le tr—itement —dditionnel p—r ym—lizum—˜ — entr—îné un ˜éné(™e ™liniquement pertinent X ! diminution signi(™—tive du t—ux d9ex—™er˜—tions de l9—sthme —justé sur les ex—™er˜—tions à l9entréeF pin—lementD on o˜serve une rédu™tion du t—ux d9ex—™er˜—tion —nnuel de QVDQ7 @ HDWI vs IDRU pour pl—™e˜oAF ! diminution signi(™—tive du nom˜re d9ex—™er˜—tions sévères et de visites médi™—les non progr—mE mées G en urgen™eF yn note une rédu™tion annuelle des visites d9urgen™e de RU7F ! —mélior—tion signi(™—tive de l— qu—lité de vieD des symptômes d9—sthme et de l— fon™tion pulE mon—ire ‘RI“ IFR gomment—ires de l— gommission de tr—nsp—ren™eD j—nvier PHHT @™on™lusions pu˜E liées —u ty IR nov PHHTA uoique signi(™—tifs et ™liniquement pertinentsD les e'ets de l9ym—lizum—˜ peuvent être ™onsidérés ™omme qu—ntit—tivement modérésF €—r —illeursD les —mélior—tions o˜servées p—r r—pport —u pl—™e˜o sur le hi€ et le †iwƒD ˜ien que st—tistiquement signi(™—tivesD ne sont p—s ™liniquement pertinentes @C II vGmin pour le hi€ du m—tin et C WR ml sur le †iwƒAF ve m—intien de l9e0™—™ité n9est p—s ét—˜li —uEdelà de PV sem—inesF Remarques : On peut regretter que la durée de l'étude ait été limitée à 28 semaines. En eet, étant donnée la fréquence faible de survenue des exacerbations sévères chez la majorité des patients (aucune exacerbation sévère au cours de l'étude chez 73,8% des patients sous placebo), une durée de 12 mois aurait été plus pertinente. Par ailleurs, les résultats sur la fréquence des exacerbations sont à interpréter avec pru- dence dans la mesure où la sévérité de l'asthme était nettement plus importante avant l'étude pour l'ensemble des patients : en eet, tous les patients du groupe destiné à recevoir le placebo avaient eu au moins 1 exacerbation au cours des 14 mois précédant l'étude et 89% des patients avaient eu entre 1 et 3 exacerbations alors que 73,8% n'ont eu aucune exacerbation pendant l'étude et seulement 22,4% ont eu entre 1 et 3 exacerbations. yn peut souligner que ™es rem—rques ont ég—lement été formulées p—r le x—tion—l snstitute for re—lth —nd glini™—l ix™ellen™e qui ™ritique en ™el— l— (—˜ilité de l9étude sxxy†e„iF ‘PU“ ‘RU“ IHT
  • 129.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 1.4.1 Avis de la commission de transparence sur le Service médical rendu SMR ve servi™e médi™—l rendu @ƒw‚A p—r un médi™—ment ™orrespond à son intérêt ™liniqueD fon™tion de son e0™—™itéD de l— p—thologie tr—itée et de son —pport en termes de s—nté pu˜liqueF v— gommission de l— tr—nsp—ren™e de l— reƒ év—lue le ƒw‚D qui peut être import—ntD modéréD f—i˜le ou insu0s—nt pour être pris en ™h—rge p—r l— ™olle™tivitéF v9—sthme d9origine —topique est ren™ontré ™hez UH7 à VH7 des —dultes —sthm—tiques et ™hez WS7 des enf—nts —sthm—tiquesF v9—sthme persist—nt sévère m—l ™ontrôlé expose les p—tients à l— survenue d9ex—™erE ˜—tions sévères ™onduis—nt à des hospit—lis—tions ou —u tr—itement en unité de soins intensifs et pouv—nt eng—ger le pronosti™ vit—lF gette spé™i—lité entre d—ns le ™—dre d9un tr—itement de fondF sl n9existe p—s d9—ltern—tive —u sein de l— même ™l—sse ph—rm—™oEthér—peutiqueF ve service médical rendu par XOLAIR ISH mg est importantF h—ns son indi™—tionD le r—pport e0™—™itéGe'ets indésir—˜les de ˆyves‚ est modéréD m—is il —pporte un servi™e médi™—l rendu import—nt @nive—u PA en r—ison de l— gr—vité de l9—sthme persist—nt sévère et de l9—˜sen™e d9—ltern—tive de l— même ™l—sse ph—rm—™oEthér—peutiqueF v— ™ommission souh—ite don™ réév—luer le servi™e médi™—l rendu de l— spé™i—lité —u reg—rd des résult—ts des études prévues d—ns le pl—n de gestion de risqueD not—mment en ™e qui ™on™erne l— tolér—n™e à long termeD et de l9étude d9utilis—tion de ˆyves‚ d—ns les ™onditions réelles dem—ndée p—r l— ™ommissionF ‘QQ“ 1.4.2 Avis de la commission de transparence sur l'amélioration du service médical rendu ASMR v9—mélior—tion du servi™e médi™—l rendu @eƒw‚A ™orrespond —u progrès thér—peutique —pporté p—r un médi™—mentF v— gommission de l— tr—nsp—ren™e év—lue le nive—u d9eƒw‚D ™otée de s @m—jeureA à s† @mineureAF …ne eƒw‚ de nive—u † signi(e X —˜sen™e de progrès thér—peutiqueF v9—mélior—tion du service médical rendu par XOLAIR est mineure @nive—u s†A d—ns l— prise en ™h—rge h—˜ituelle des p—tients —sthm—tiques —llergiques sévères m—l ™ontrôlés p—r une ™orti™othér—pie inh—lée à forte dose plus un β P —goniste de longue durée d9—™tionF ‘QQ“ 1.4.3 Avis de la commission de transparence en terme d'intérêt de santé publique in terme de s—nté pu˜liqueD le f—rde—u représenté p—r l9—sthme est import—ntF v— sousEpopul—tion ™onstituée p—r les p—tients pouv—nt ˜éné(™ier de ˆyves‚ @p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévère —llergique et m—l ™ontrôléA représente un f—rde—u f—i˜leF sl existe un ˜esoin thér—peutique m—is les données disponi˜les ne permettent p—s d9—0rmer que l— spé™i—lité IHU
  • 130.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ˆol—ir soit ™—p—˜le d9y répondreF eu vu des données des ess—is ™liniques de l9étude sxxy†e„i @résult—ts à l— limite de la signicativitéD —u™une ép—rgne de ™orti™oïdes démontréeA et ™ompte tenu des —ltern—tives disponi˜lesD il n9est p—s —ttendu d9imp—™t en termes de mor˜iEmort—lité pour ™ette spé™i—litéF he plus l— tr—nspos—˜ilité des résult—ts des ess—is n9est p—s —ssurée en r—ison d9un doute sur le m—intien de ™e tr—itement en sousE™ut—né voire d9un doute sur la tolérance à long termeF in ™onséquen™eD il n9est p—s —ttendu d9intérêt de s—nté pu˜lique pour l— spé™i—lité ˆyves‚F ‘QQ“ 2 Autres études ves résult—ts de l9étude sxxy†e„i ont été ™on(rmés lors de T —utres étudesF ‘IQ“ v9étude 2 (ETOPA) — év—lué l'ecacité et la tolérance de ˆol—ir d—ns une popul—tion de QIP p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévère m—l ™ontrôlé présent—nt des ™—r—™téristiques pro™hes de ™elles de l— popul—tion de l9étude I Y ™ontr—irement à l9étude ID ™ette étude est ré—lisée en ouvertD versus thér—pie —ntiE—sthm—tique ™our—nte et non versus pl—™e˜oF ille — été ™onçue pour év—luer l9utilité de l9ym—lizum—˜ d—ns l— pr—tique ™linique réelleD vi— l9év—lu—tion de l9imp—™t des dos—ges et des di'érents p—r—mètres liés —ux ™omportements de ™ompli—n™e —u tr—itement qui doivent être pris en ™ompte év—luer l— thér—pie p—r r—pport —ux tr—itements ™onventionnels de l9—sthmeF hes di'éren™es st—tistiquement signi(™—tives en f—veur de l9ym—lizum—˜ ont été o˜servéesD not—mment d—ns l9utilis—tion de l— médi™—tion d9urgen™eD de l— v—leur du pi† du m—tinD des symptômes de l9—sthme et des ˜esoins en ™orti™oïdes inh—lésF ve tr—itement p—r ˆol—ir d—ns ™ette étude en ouvert — entr—îné une rédu™tion de TI7 de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions de l9—sthmeD rédu™tion ™liniquement signi(™—tive p—r r—pport —u tr—itement —ntiE—sthm—tique en ™ours —dministré seulF ‘QP“ ‘QH“ ‘SR“ ‘UR“ u—tre —utres l—rges études se™ond—ires ™ontrôlées contre placeboD d9une durée de PV à SP sem—inesD ™onduites ™hez IUPP —dultes et —doles™ents @études 3, 4, 5, 6A ont év—lué l9e0™—™ité et l— tolér—n™e de ˆoE l—ir ™hez des p—tients —tteints d9—sthme persist—nt sévèreF v— plup—rt des p—tients ét—ient insusamment contrôlés m—is ils re™ev—ient un tr—itement —ntiE—sthm—tique ™on™omit—nt plus léger que les p—tients des études I ou PF ves études QES ont utilisé les ex—™er˜—tions ™omme ™ritère prin™ip—l d9év—lu—tionD t—ndis que l9étude T — prin™ip—lement év—lué l9ép—rgne en ™orti™oïdes inh—lésF ‘UR“ v9étude 3 @ƒyve‚D †ignol— 8 el PHHRA — testé spé™i(quement l— possi˜ilité d9—mélior—tion d9une autre manifestation allergique associée et — —insi év—lué l— tolér—n™e et l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez les p—tients sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt modéré à sévère et de rhinite —llergique persisE t—nteF v9ym—lizum—˜ — montré un intérêt supplément—ireD vi— ™ette étudeD p—r son —™tion systémique et IHV
  • 131.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé s— ™—p—™ité à tr—iter ou à prévenir d9—utres m—nifest—tions —llergiques ™hez l9—sthm—tique fréquemment porteur de ™oEmor˜idités —u premier r—ng desquelles l— rhinite persist—nteF einsi ˜ien que l9ym—lizum—˜ ne soit p—s indiqué d—ns le tr—itement de l— rhinite —llergiqueD il peut —pporter un ˜éné(™e —dditionnel ™hez les p—tients sou'r—nt de rhinite ™on™omit—nte à leur —sthmeD et tout p—rti™ulièrement ™hez les p—tients —y—nt o˜tenu une —mélior—tion ou un ™ontrôle ™omplet de leur —sthme —ve™ l9ym—lizum—˜F ‘S“ ‘TQ“ ‘RP“ v9étude 4 @fusse et —lF tegs PHHI Y v—nier et —lF eees PHHQA — mis en éviden™e l9—rrêt des ™orti™oïdes inh—lés d—ns RQ7 des ™—s sous ym—lizum—˜D ™ontre IW7 sous pl—™e˜oF yn note d—ns ™ette étudeD pour les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜D une —mélior—tion des symptômes de l9—sthmeD des v—leurs du dé˜it de pointeD et du nom˜re de ˜ou'ées de s—l˜ut—mol né™ess—iresF v— tolér—n™e est —pp—rue s—tisf—is—nteD les e'ets se™ond—ires ét—nt simil—ires d—ns les deux groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o et ™orrespond—nt à des m—nifest—tions ˜énignesF ‘S“ v9étude 5 @ƒoler et —lF i‚t PHHI Y fuhl et —lF i‚t PHHPA — év—lué l— qualité de vie en dét—il vi— un questionn—ire dit de 4tuniper4F „ous les pr—ti™iens re™onn—issent que l9—sthme est une sour™e de dégr—d—tion du ˜ien être psy™hoso™i—l et physique du p—tient —sthm—tiqueF in ™onséquen™eD l9 —mélior—tion de l— qu—lité de vie —ve™ ™ette p—thologie doit être un des o˜je™tifs premiers du tr—itement de l9—sthmeF eu ™ours de ™ette étudeD le pour™ent—ge de p—tient dont l— qu—lité de vie s9—méliore fortement est de RP7 d—ns le groupe tr—ité p—r r—pport à PU7 d—ns le groupe pl—™e˜o Y il est en™ore supérieur qu—nd on év—lue l9item symptômes X SI7 ™ontre QIDS7F get e'et positif sur les s™ores de qu—lité de vie est en™ore ™onforté p—r l9opinion génér—le des p—tients X THDS7 d9—vis très f—vor—˜le @ex™ellent ou ˜onA ™ontre QVDI7 d—ns le groupe pl—™e˜oF he plus l— dose quotidienne de ™orti™oïdes inh—lés pres™rite sous ym—lizum—˜ à l— (n du tr—itement ét—it inférieure de IHH mi™roEgr—mmes p—r jourF ‘S“ ‘QT“ h—ns les études QD R et SD les p—tients tr—ités p—r ˆol—ir ont présenté une rédu™tion de l— fréquen™e des ex—™er˜—tions de l9—sthme respe™tivement de QUDS7 @p a HDHPUAD RHDQ7 @p ` HDHHIA et SUDT7 @p ` HDHHIA p—r r—pport —u pl—™e˜oF h—ns l'étude 6D @rolg—te et —lF glin ixp ellergy PHHR AD étude sur des p—tients —tteints d9—sthme sévère tr—ités p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lésD un nom˜re signi(™—tivement supérieur de p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévère tr—ités p—r ˆol—ir ont pu réduire leur dose de )uti™—sone à ≤ SHH mi™roEgr—mmesGjour s—ns détérior—tion du ™ontrôle de l9—sthme @THDQ7A p—r r—pport —ux p—tients du groupe pl—™e˜o @RSDV7D p ` HDHSAF gette étude év—lu—it spé™i—lement l9épargne corticoïdique en ™orti™oïdes inhalésF v9ym—lizum—˜ — ég—lement permis l— rédu™tion des ex—™er˜—tions —iguësD l— rédu™E tion du re™ours —ux servi™es d9urgen™e et d9hospit—lis—tionD l— rédu™tion de prise de ˜ron™hoEdil—t—teurs d9urgen™e et l9—mélior—tion de l— qu—lité de vieF gette étude — démontré que l9—sso™i—tion de ™et —ntiE™orps mono™lon—l —ve™ les tr—itements st—nd—rds ™hez les p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère m—l ™ontrôlé pouv—it IHW
  • 132.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant être d9un réel ˜éné(™eF ‘S“ ‘UR“ ‘QI“ v9étude 7 (ALTO) n9— p—s été pu˜liéeF ille —v—it été ™onduite sur un l—rge évent—il de p—tients de T à US —ns @ISSS p—tientsA sou'r—nt d9—sthme modéré à sévère et év—lu—it l9—ddition de l9ym—lizum—˜ —ux thér—pies ™our—mment utilisées @doses modérées de ™orti™oïdes inh—lésD etGou ™orti™oïdes or—uxD β EP —goE nistes inh—lés de longue durée d9—™tionD ™romonesDF F FAF gette étude év—lu—it spé™i(quement l— tolérance à l'Omalizumab et di'ér—it des —utres études p—r s— ™omp—r—isonD non à un groupe pl—™e˜oD m—is à un groupe tr—ité p—r les thér—pies ™our—ntesF h—ns ™ette étudeD les t—ux d9ex—™er˜—tions ont été plus f—i˜les d—ns le groupe ym—lizum—˜ m—is n9ont p—s —tteints de v—leur st—tistique signi(™—tives @paHDHUUAF ves résult—ts n9ont —insi p—s été su0s—mment signi(™—tifs pour exploiter ™ette étudeF ‘QH“ Etudes Nb Patients Auteurs Méthodologies Durée (semaines) Étude 1 (Étude INNOVATE) 419 Humbert et al. Allergy 2005 Contrôlé vs placebo 28 Étude 2 (Étude ETOPA) 294 Ayres et al. Allergy 2004 ouvert 52 Étude 3 (Étude SOLAR) 364 Vignola et al. Allergy 2004 Contrôlé vs placebo 28 Étude 4 523 Busse et al. JACI 2001; Contrôlé vs placebo 52 Lanier et al. AAAI 2003 Étude 5 537 Soler et al. ERJ 2001 Buhl Contrôlé vs placebo 52 et al. ERJ 2002 Étude 6 (épargne corticoïdique) 310 Holgate et al. Contrôlé vs placebo 32 Clin Exp Allergy 2004 Étude 7 (Étude tolérance ALTO) 555 ouvert 24 Tab. WFQ ! ‚ésumé des di'érentes études sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme persist—nt sévère IIH
  • 133.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 3 Bilan des études v9EMEA — st—tué en m—i PHHU d—ns son rapport public Européen d'évaluation @i€e‚A sur les —v—nt—ges qu9— —pporté le ˆol—ir —u ™ours de ™es études ‘PS“ X 4ves trois premières études ont montré que les p—tients re™ev—nt ˆol—ir sou'r—ient d9environ moitié moins d'exacerbations de l9—sthme sur les PV ou SP premières sem—ines de tr—itementD —ve™ une rédu™tion de QV7 du t—ux —nnuel d9ex—™er˜—tions et un t—ux d9environ HDS ex—™er˜—tion p—r —n d—ns le groupe sous ˆol—ir et d9environ I p—r —n d—ns le groupe sous pl—™e˜oF yn — ™onst—té un nombre inférieur de patients sou'r—nt d9ex—™er˜—tions d—ns le groupe sous ˆol—ir que d—ns le groupe sous pl—™e˜oF ves p—tients sous ˆol—ir ont ég—lement montré une plus forte —mélior—tion de leur qu—lité de vie p—r r—pport à ™eux sous pl—™e˜o —ve™ une rédu™tion de RU7 des visites médi™—les urgentes sous ym—lizum—˜F eu ™ours de l— qu—trième étudeD on — o˜servé que les p—tients sous ˆol—ir utilis—ient moins de )uti™—sone que les p—tients sous pl—™e˜oF h—ns les ™inq étudesD un nom˜re signi(™—tivement supérieur de p—tients tr—ités p—r ˆol—irD p—r r—pport —ux p—tients sous pl—™e˜oD ont été év—lués p—r le méde™in ™omme —y—nt o˜tenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur —sthmeF sl — —insi été démontré sous ym—lizum—˜ une —mélior—tionD ™hez les p—tients —tteints d9—sthme sévère m—l ™ontrôléD à l— fois sur les symptômes de l'asthme ™—r il —méliore l— tolér—n™e —ux expositions à l9environnement et sur les activités quotidiennes et le mieux-être émotionnelF ‘UR“ ‘PS“ ‘RI“ …ne —n—lyse ™omplément—ire — permis de ™onst—ter que ™ette e0™—™ité n9ét—it p—s modi(ée p—r l9âge des p—tientsD leur sexe ou l— ™on™entr—tion pl—sm—tique d9sgiF in rev—n™heD toutes études ™onfonduesD le tr—itement ét—it plus e0™—™e ™hez les —sthm—tiques les plus sévèresD ™—r—™térisés p—r une —ltér—tion plus m—rquée de l— fon™tion respir—toire de ˜—seF h—ns une —n—lyse de sousEgroupeD l— pro˜—˜ilité de tirer un ˜éné(™e ™liniquement signi(™—tif du tr—itement p—r ˆol—ir — été plus élevée ™hez les p—tients —ve™ des t—ux préEthér—peutiques d9sgi tot—les supérieures ou ég—les à 76 UI/mL et les p—tients qui présentent un t—ux d9sgi tot—les inférieur à UT …sGmv ét—ient moins sus™epti˜les de tirer ˜éné(™e du tr—itementF ves p—tients à t—ux supérieur à UT …sGmv ont été plus nom˜reux à présenter des réponses ™liniquement signi(™—tivesF ge f—it — été expliqué dernièrement lors du ™onseil s™ienti(que pneumoEpédi—trique de juillet PHHW X des sgi très ˜—sses —ur—ient un turnEover élevé —ve™ un risque ™hez ™es p—tients d9être sousEdosés @™—r r—ppelons que le ˆol—ir doit être en ex™èsA et —insi on o˜server—it une moindre e0™—™ité du tr—itement —ve™ des t—ux d9sgi f—i˜lesF sl — été rem—rqué que lorsque l9on —ugmente l— dose de ˆol—ir p—r r—pport —ux doses re™omm—ndées d—ns l— t—˜le de dos—ge pour des sgi de moins de UT …sGmvD on o˜tient en génér—l de ˜ons résult—tsF einsiD le t—ux d9sgi tot—les sériques —v—nt tr—itementD utilisé d—ns l— t—˜le de dos—geD est prédi™tif de l— réponse à l9ym—lizum—˜F III
  • 134.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant gepend—ntD on peut penser que si les sgi ™ir™ul—ntD plus que les sgi tot—uxD sont les médi—teurs ™lés de l— p—thogénie —sthm—tiqueD —lors le t—ux d9sgi spé™i(ques devr—it pouvoir expliquer pourquoi les p—tients —y—nt un t—ux f—i˜le d9sgi tot—les retirent moins de ˜éné(™e du tr—itementF v9étude des résult—ts d9sxxy†e„i @ ‡—hn et elD PHHWA n9— p—s su0t pour répondre à ™ette pro˜lém—tique et des études ™omplément—ires sont né™ess—ires pour déterminer l9éventuelle utilité du t—ux d9sgi spé™i(ques d—ns l— pr—tique ™liniqueF ‘TR“ ‘UR“ ‘SW“ ve tr—itement de l9—sthme —llergique sévère p—r l9ym—lizum—˜ représente un —™quis indis™ut—˜le ™hez les p—tients di0™iles à tr—iter que sont les p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère persist—nt m—l ™ontrôlé m—lgré des doses élevées de ™orti™ostéroïdes inh—lés et de ˜ét—EP —gonistes de longue durée d9—™tion voire d9une ™orti™other—pie or—le —u long ™oursF v9e0™—™ité est indéni—˜leD t—nt ™hez l9—doles™ent que ™hez l9—dulte et pro˜—˜lement ™hez l9enf—ntD permett—nt l— rédu™tion des ex—™er˜—tionsD une diminution de l— ™h—rge thér—peutique et une —mélior—tion de l— qu—lité de vieF fien que son e0™—™ité n9—it p—s été dire™tement ™onfrontée à ™elle des —utres tr—itements —dditionnelsD ™omme les ˜ét—EP symp—thoEmimétiques de longue durée d9—™tion ou les —ntileu™otrènesD le mode d9—™tion di'érent de l9ym—lizum—˜ l—isse supposer un e'et —dditif origin—l p—r r—pport —ux —utres tr—itements4F ‘S“ …ne petite étude — démontré qu9un —n —près l9—rrêt d9un tr—itement d9une durée de T —ns p—r ym—lizum—˜D les signes ™liniques des p—tients ét—ient simil—ires à ™eux o˜servés pend—nt le tr—itementD témoign—nt du potentiel de l9ym—lizum—˜ à —gir sur l— m—l—dieF ‘TQ“ ve comité des médicaments à usage humain @grw€A — ™on™luD en juillet PHHSD que d—ns l9ensem˜leD les résult—ts issus des études sur ˆol—ir montr—ient une ecacité dans le traitement de l'asthme allergique sévèreD m—lgré les résult—ts de l9étude prin™ip—le (n—leF €—r ™onséquentD le ™omité — dé™idé que le rapport bénéce/risque de ˆol—ir ét—it favorable en t—nt que tr—itement d9—ppoint ™hez l9—dulte et l9—doles™ent de plus de IP —ns sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt sévèreF ve grw€ — émis un avis favorable à l9o™troi d9une autorisation de mise sur le marché de ˆol—irF ‘ST“ v9ym—lizum—˜ est ™ommer™i—lisé d—ns plusieurs p—ys d9iurope et l— revue Prescrire nu—n™e ™es résult—ts en™our—ge—nts d—ns un —rti™le d—té du Ier —vril PHHU intitulé 4tr—itement de fond de l9—sthme sévère X trop d9in™onnues pour ym—lizum—˜4 dont voi™i des extr—its —™™omp—gnés des ™on™lusions de difE férentes équipes qui ont f—it l— synthèse des données d9év—lu—tion ™linique de ™e médi™—ment @˜ulletins indépend—nts de l9industrie ph—rm—™eutiqueD ˜ulletins d9—gen™es du médi™—ment ou de divers —utres orE IIP
  • 135.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé g—nismes pu˜li™sA ‘UQ“F • fsvex hiƒ i„…hiƒ €e‚ ve ‚i†…i €‚iƒg‚s‚iD pr—n™eD evril PHHU X 4v9—utoris—tion de mise sur le m—r™hé — pris en ™ompte un seul ess—iD sxxy†e„iD qui ™omporte deux sour™es de ˜i—is import—ntes X l— nonEsimilitude des groupes lors de l9in™lusionD qui — été ™ompensée p—r une —stu™e st—tistique Y le f—it que ™et ess—i — duré seulement PV sem—ines et que l— ™omp—r—ison porte sur un nom˜re d9événements peu import—ntsD l—isse une l—rge m—rge d9in™ertitudeF ƒi l9on regroupe les données de ™et ess—i —ve™ l9—n—lyse glo˜—le des R —utres ess—is ™hez des p—tients un peu di'érentsD on —˜outit à l9impression que l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ sem˜le —u mieux modeste X on éviter—it une ™onsult—tion en urgen™e en PDS —ns environ pour un p—tient en l9—jout—nt —u tr—itement h—˜ituel p—r ™orti™oïdes et ˜ét—EPEstimul—nts inh—lés de longue durée d9—™tionF ve pro(l d9e'ets indésir—˜les ™onnu de l9ym—lizum—˜ est dominé p—r des ré—™tions d9hypersensi˜ilité à ™ourt terme p—rfois gr—vesF gel— justi(e que les inje™tions soient ré—lisées p—r un soign—ntF e long termeD le risque de ™—n™erD en™ore m—l ™ernéD est préo™™up—ntF eu tot—l ™el— f—it trop de doutes sur une e0™—™ité —u mieux modeste pour des risques gr—vesF4 ‘UQ“ • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon une sour™e ™—n—dienne X v— revue €res™rire ™ite une sour™e g—n—dienne X 4@F F FA l9e'et ˜éné(que glo˜—l net du médi™—ment n9est p—s ét—˜liF @F F FA in outreD l9—n—lyse des études ™omp—r—nt le médi™—ment —u tr—itement h—˜ituel et des études ™ontrôlées p—r pl—™e˜o met en éviden™e une h—usse de l— mor˜idité glo˜—le @F F FAF v9é™—rt entre l— mor˜idité reliée à l9—sthme et l— mor˜idité glo˜—le peut s9expliquer not—mment p—r le t—ux —™™ru d9in™idents indésir—˜les gr—ves p—rti™uliersD ™omme les tumeurs m—lignes @F F FAF v— volonté ™roiss—nte de s9en remettre à de nouve—ux tr—itements pourr—it l9emporter sur l— prise en ™ompte des ™onséquen™es néf—stes potentiellesF v9inno™uité de l9ym—lizum—˜ soulève des préo™™up—tionsF @F F FA ui plus estD seul le méde™in peut —dministrer le médi™—ment en r—ison du risque d9—n—phyl—xie4F • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon l— revue —llem—nde indépend—nte erzneiE„elegr—mm X 4ve ˜éné(™e à en retirer est insu0s—mment do™umenté X les études dé™isives à ™et ég—rd sont méthodologiquement in—déqu—tes ou ne permettent p—s d9en re™onn—itre le ˜éné(™eF yn o˜serve sous ym—lizum—˜ une —ugment—tion des p—thologies néopl—siquesF ves év—lu—tions ét—suniennes d阗ttent d9une multipli™—tion p—r deux voire p—r qu—tre du risque de tumeurs m—lignesF gomme pour d9—utres —nti™orps hum—nisésD des ré—™tions d9hypersensi˜ilité ont été dé™ritesF ve ren™hérissement de l— thér—peuE tique de l9—sthme v— jusqu9à P WHH euros pour R sem—ines de tr—itementF xous dé™onseillons l9emploi de ™et —nti™orps ™oûteuxF4 IIQ
  • 136.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant • fsvex hiƒ i„…hiƒ selon le €—nor—m— —™tu—l del medi™—mento @isp—gneA 4yn — o˜servé une —ugment—tion de l9in™iden™e de néopl—sie @HDS7A ™hez les SHHH p—tients étudiés pour les e'ets indésir—˜lesD p—r r—pport —ux témoins @PVSH p—tientsD HDIV7A4 • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près hrug —nd ther—peuti™s ˜ulletin @‚oy—ume uniA 4ves données pu˜liées‘F F F“ ne sont p—s ™onv—in™—ntesF 4 • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près „he medi™—l vetter @Ét—ts unisA X 4‘F F F“ ™ourir un risqueD ˜ien que f—i˜leD d9—n—phyl—xie ou de ™—n™er pour une si f—i˜le —mélior—tion peut à peine se justi(er • fsvex hiƒ i„…hiƒ d9—près €h—rm—Euritik @ƒuisseA X 4hes données (—˜les sur une longue durée ser—ient né™ess—iresD non seulement p—r™e que l9ym—lE izum—˜ est un médi™—ment ™her pour une m—l—die ™hroniqueD m—is —ussi p—r™e qu9il f—ut supprimer l— ™r—inte qu9une inhi˜ition ™omplète des sgi —it de gr—ves in™onvénientsD telle p—r exemple une moindre prote™tion —ntitumor—leF4 • it €res™rire de ™on™lure X 4ghez les p—tients —tteints d9—sthme —llergique sévèreD insu0s—mment soul—gés p—r l9—sso™i—tion ™orti™oïde C ˜ét—EP stimul—nt d9—™tion prolongéeD l9—jout de l9ym—lizum—˜ sem˜le permettre d9éviter une ™onsult—tion en urgen™e tous les Q —ns environF À ™ourt termeD il existe des risques de ré—™tions —n—phyl—™tiques p—rfois gr—vesF sl persiste des in™onnues sur les e'ets indésir—˜les à long termeD not—mment pour ™e qui ™on™erne un éventuel risque —™™ru de ™—n™erF h—ns l9ét—t —™tuel des donnéesD il n9est p—s prudent d9utiliser l9ym—lizum—˜F wieux v—ut se ™on™entrer sur l— ˜onne utilis—tion des tr—itements déjà disponi˜lesF4 ‘UQ“ 4 Premières applications en France de l'Omalizumab avant AMM : un avant goût de pratique clinique (Molimard et Al, 2007) ev—nt l9o˜tention de l9eww en pr—n™eD des —utoris—tions tempor—ires d9utilis—tion nomin—tives @e„…A ont été délivrées individuellementD p—tient p—r p—tientD ™—s p—r ™—sD à l— dem—nde des pr—ti™iens hospit—liers et ˜—sées sur un questionn—ire délivré p—r xov—rtis €h—rm— ™on™ern—nt l— ™linique du p—tient l9—nnée pré™èdent l— dem—ndeF IIR
  • 137.
    Données cliniques surle traitement de l'asthme sévère mal contrôlé v9epƒƒe€ƒ — délivré ISR e„… nomin—tives de juillet PHHQ à j—nvier PHHTD dont l— m—jorité à des p—E tients sou'r—nt d9—sthme sévère non ™ontrôléF ƒur les ISR p—tients tr—ités vi— l9e„… en pr—n™eD on dispose uniquement de données sur IRUF ve re™ueil des données — pris (n en —vril PHHTF €—rmi ™es IRU p—tientD près d9un tiers ont —rrêté le tr—itement pour ™—use de m—nque d9e0™—™ité Y on — montré que ™es p—tients ét—ient en ré—lité sousEdosés en ym—lizum—˜D ou —v—ient suivi le tr—itement pend—nt moins de IT sem—inesF eu ™ours de l— période de tr—itement @qui — duré plus de S moisA et ™omp—ré à l9—nnée pré™édenteD les p—tients ont ™onnu TP7 d9ex—™er˜—tions en moins né™essit—nt l9us—ge des ™orti™oïdes or—uxD TS7 de ™onE sult—tion en urgen™e en moinsD et PW7 en moins d9hospit—lis—tion p—r —nF ves e'ets indésir—˜les reportés sont simil—ires à ™eux des ess—is ™liniquesF eu (n—lD l9ym—lizum—˜ — été ˜ien toléréD m—lgré l— présen™e d9e'ets indésir—˜les ™hez plus d9un qu—rt des p—tients tr—itésF gette première étude ™on™ern—nt l9utilis—tion 4en ™onditions 4réelles4 de pr—tique ™linique4 suggère un —pport ™linique ˜éné(que de l9ym—lizum—˜ ™hez des p—tients m—l ™ontrôlés pour leur —sthmeF ‘UT“ IIS
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IIT
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    Chapitre 10 Développements attenduset extensions d'indications à venir sl existe d9—utres indi™—tions potentielles de l9ym—lizum—˜D à l— ™ondition que les sgi —ient un rôle étiologique d—ns l— p—thologie en questionF ‘QU“ 1 L'Omalizumab chez l'enfant de moins de 12 ans v9—sthme est l— m—l—die ™hronique l— plus ™our—nte de l9enf—n™eD —'e™t—nt IH à PH7 des enf—nts —ux Ét—tsE…nisD en iurope et en eustr—lieF inviron UV7 de ™es ™—s sont —sso™iés à des nive—ux élevés d9—nti™orps immunoglo˜uline i @sgiAD une ™—use de ˜—se d—ns l9—sthme —llergiqueF ‘UP“ ˆol—ir R est un tr—itement unique qui ˜loque l9—™tion de l9sgiF in ™i˜l—nt le mé™—nisme sousEj—™ent de l— m—l—dieD ˆol—ir R permet d9éviter l9—pp—ritionD ™hez les p—tients sévèrement —'e™tésD de symptômes dé˜ilit—ntsD ™omme l— respir—tion si1—nte et l— dyspnéeF ˆol—ir R est —™tuellement —utorisé pour les —dultes et les —doles™ents Y des soumissions sont prévues d—ns le monde entier en f—veur du tr—itement des enf—nts âgés de six à onze —nsF yn estime à IHHH enf—nts sou'r—nt d9—sthme sévère pouv—nt tirer ˜éné(™e et être soul—gé p—r l9ym—lizum—˜ en pr—n™eF@xov—rtisD ‘SW“A IIU
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFI Étude sur le tr—itement p—r —ntiEsgi de l9—sthme ™hez les enf—nts de T à IP —ns @pu˜liée en PHHIA sl s9—git d9une étude r—ndomiséeD en dou˜le —veugleD ™ontrôlée p—r pl—™e˜oF eu tot—l 334 enfants âgés de 6 à 12 ansD —y—nt un t—ux d9sgi sériques tot—les ™ompris entre QH et IQHH …sGmv et un poids inférieur à WH ugD sou'r—nt tous d9—sthme —llergique modéré à sévère ˜ien ™ontrôlé p—r un tr—itement p—r ™orti™oïdes inh—lésD ont p—rti™ipé à ™ette étude Y PPS enf—nts ont reçu l9ym—lizum—˜ à l— dose de HDHIT mgGugGsgi toutes les R sem—inesD et IHW le pl—™e˜oF v— dose de ™orti™oïde initi—le @˜é™lometh—sone dipropion—teA — été m—intenue st—˜le pend—nt IT sem—inesD réduite sur V sem—ines pour o˜tenir l— dose minimum e0™—™e m—intenue ™onst—nte dur—nt les R sem—ines (n—lesF 1.1.1 Étude principale : sur 28 semaines (Milgrom et Al, 2001) gette étude — pour ˜ut d9év—luer l— sé™uritéD l9ép—rgne ™orti™oïdique induite et l9imp—™t de l9ym—E lizum—˜ sur les ex—™er˜—tions d—ns le tr—itement de l9—sthme ™hez l9enf—nt de T à IP —ns ™orre™tement ™ontrôlé p—r les ™orti™oïdes inh—lésF ‘UP“ …ne proportion signi(™—tivement plus import—nteD ™9estEàEdire l— m—jorité des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ ont réduits leur dose de stéroïdes inh—lés ™omp—ré —ve™ les p—tients du groupe pl—™e˜o Y ™ette rédu™tion — été plus import—nte d—ns le groupe ym—lizum—˜ X IHH7 ™ontre TTDU7 pour le groupe pl—™e˜oF ve corticoïde — été supprimé ™omplètement ™hez SS7 du groupe ym—lizum—˜D ™ontre QW7 d—ns le groupe pl—™e˜oF Tab. IHFI ! €our™ent—ge de p—tients —y—nt une rédu™tion de leur dose de steroïde inh—lé à l— (n du tr—itementF v— di'éren™e entre le groupe ym—lizum—˜ et le groupe pl—™e˜o est st—tistiquement di'érente IIV
  • 141.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir v9in™iden™e et l— fréquen™e des exacerbations né™essit—nt un tr—itement @dou˜le dose de ™orti™oïdes inh—lés ou ™orti™oïdes systémiquesA ont été inférieures d—ns le groupe ym—lizum—˜D surtout dur—nt l— ph—se de rédu™tion des ™orti™oïdes —u ™ours de l—quelle seulement IVDP7 des p—tients du groupe ym—lizum—˜ ont eu des épisodes d9ex—™er˜—tion ™ontre QVDS7 d—ns le groupe pl—™e˜oF ve nom˜re moyen d9épisode p—r p—tient — été de HDRP pour l9ym—lizum—˜ ™ontre PDUP pour le pl—™e˜oF ve re™ours —ux médicaments d'urgence — été systém—tiquement plus ˜—s pour le groupe ym—lizum—˜ que les t—ux de ˜—seF e l— sem—ine PVD le nom˜re moyen de ˜ou'ées prises p—r jour de médi™—ment d9urgen™e ét—it nul d—ns le groupe ym—lizum—˜ et de HDRT d—ns le groupe pl—™e˜oF eu tot—lD les p—tients sous ym—lizum—˜ ont m—nqué en moyenne HDTS jours d9école pour ™—use d9—sthmeD ™ontre IDPI jours pour le groupe pl—™e˜oF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — été bien toléréD s—ns e'ets indésir—˜le sérieux Y l— fréquen™e —insi que le type d9e'et indésir—˜le ont été simil—ires d—ns le groupe pl—™e˜o et d—ns le groupe ym—lizum—˜F ves e'ets indésir—˜les les plus fréquemment r—pportés d—ns les deux groupes ont été le m—l de tête @QT7 ™ontre QH7 pour le pl—™e˜oAD des ph—ryngites @ PSDV7 vs PQDW7 pour le pl—™e˜oAD des infe™tions des voies respir—toires supérieures @ QRDU7 vs QSDV7A et des infe™tions vir—les @ PRDW7 vs PPDW7AF ves ré—™tions —u site d9inje™tion sont r—rement survenues et ont diminué —u ™ours de l— réitér—tion des inje™tionsF sl n9y — p—s eu de di'éren™e signi(™—tive entre les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜o sur le pl—n du poids et de l— t—ille des p—tientsF v9év—lu—tion glo˜—le de l9e0™—™ité du tr—itement de l— p—rt des p—rti™ip—nts et de l— p—rt des invesE tig—teurs ont été plus f—vor—˜les pour l9ym—lizum—˜ que pour le pl—™e˜oF ves investig—teurs ont estimé l9ecacité à ex™ellente @™ontrôle ™omplet de l9—sthmeA pour QIDS7 du groupe ym—lizum—˜ ™ontre ITDQ7 pour le groupe pl—™e˜oD et ˜onne @—mélior—tion m—rquéeA pour RRDU7 du groupe ym—lizum—˜ ™ontre QPDU7 du pl—™e˜oF ve t—ux moyen d'IgE libres sériques —ll—nt de IQQ à UWH …sGmv —u dép—rt de l9étudeD — ™huté signi(™—tivement ™hez tous les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜D jusqu9à T à W …sGmv dur—nt l— période de tr—itementF ge™i ™orrespond à une rédu™tion de WS7 pour les p—tients re™ev—nt l9ym—lizum—˜ toutes les R sem—inesD et de WW7 ™hez les p—tients re™ev—nt l9ym—lizum—˜ toutes les deux sem—inesF sl n9y — p—s eu de rédu™tion d9sgi li˜res d—ns le groupe pl—™e˜oF IIW
  • 142.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Tab. IHFP ! „—ux d9sgi sériques dur—nt l9étude des sousEgroupes ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ induit l— réduction du taux d'IgE sériques libres t—ndis que l9on o˜serve en même temps une —ugment—tion du t—ux d9sgi tot—les v—ri—nt de ITU7 à RQI7 du nive—u de ˜—se d9sgi sériquesD dépend—nt du nive—u de ˜—se d9sgi —v—nt tr—itement et de l— dose d9ym—lizum—˜ —dministréeF Dans cette études les échantillons de sérum ont été prélevés avant le traitement (niveau de base) et aux semaines 16 et 24. Le taux sérique d'IgE de base, avant le traitement, est constitué uniquement du taux d'IgE libres. Le taux sérique total du sérum pendant le traitement par Omalizumab, comprend le taux d'IgE libres (non liées à l'Omalizumab) auquel on ajoute le taux d'IgE liées (complexées à l'Omalizumab). Les concentrations sériques des IgE libres et IgE totales ont été mesurées par un enzyme- linked immunoassay en utilisant des anti-IgE et des récepteurs aux IgG. Il est à noter que, après le traitement, les valeur d'IgE libres supérieures à 150ng/mL (soit 62UI/mL) ne peuvent être quantiées par cet immunoassay et seront reportées comme étant supérieures à 150ng/mL, ce qui est le cas dans cette étude du taux placebo qui était supérieur à 150 et noté à la même valeur que la taux mesuré avant traitement. En eet la détection limite maximale est de 150ng/mL car la dilution des échantillons entrainerait la dissolution des complexes IgE-Omalizumab et ainsi une surestimation du taux d'IgE libres. Le dosage des IgE libres est réalisé avec une méthode spéciale, qui contrairement aux dosages réalisés en routine, ne dissout pas même sans dilution, les immuns complexes IgE-anti-IgE. v9augmentation du taux d'IgE total —u ™ours du tr—itement tr—duit l— persist—n™e d—ns l— ™ir™ul—tion de ™omplexes sgiEym—lizum—˜ ˜iologiquement in—™tifs et lentement éliminésD en rel—tion —ve™ l9élimin—tion lente de l9ym—lizum—˜ @demiEvie de P à R sem—inesAF ges t—ux élevés d9sgi tot—l sont non représent—tifs de l— ™on™entr—tion d9sgi potentiellement —™tive @non liés à l9ym—lizum—˜A ™—r ils sont issus IPH
  • 143.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir du ˜i—is de l— méthode de dos—ge des sgi li˜resF Tab. IHFQ ! „—ux d9sgi sériques tot—les dur—nt l9étude p—r dos—ge des sousEgroupes gette étude — ég—lement év—lué l9—mélior—tion de l— qualité de vie des enf—nts vi— un questionn—ire pédi—trique év—lu—nt l— qu—lité de vie —ve™ —sthme distri˜ué —v—nt le tr—itement —insi qu9—ux sem—ines IT et PRF ev—nt tr—itement les résult—ts ét—ient ™omp—r—˜les d—ns les groupes ym—lizum—˜ et pl—™e˜oF e l— (n de l9étudeD on — noté d—ns le groupe des p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ une —mélior—tion signi(™—tive des s™ores pour les dom—ines 4—™tivités4 et 4symptômes4 p—r r—pport —u groupe pl—™e˜oF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ est —insi —sso™ié à une —mélior—tion ™liniquement expressive de l— qu—lité de vie des enf—nts sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF gette —mélior—tion est visi˜le p—r le meilleur ™ontrôle de l— m—l—die —ve™ l— diminution de l— ™onsomm—tion de ™orti™oïdes inh—lés et p—r l— diminution du nom˜re de jours d9é™ole m—nquésF ‘SS“ 1.1.2 Après extension de l'étude sur 24 semaines supplémentaires : résultats de la totalité de l'étude sur un total de 52 semaines, (Berger et Al, 2003) gette étude glo˜—le ™onsist—it à év—luer l— sécurité à long terme de l9—ntiEsgiD ™hez les enf—ntsD sur SP sem—ines soit I —n —u tot—lF hur—nt l— ph—se d9extensionD et ™ontr—irement à l9étude prin™ip—leD tous les p—tientsD le groupe ym—lizum—˜ déjà tr—ité et le groupe pl—™e˜oD ont reçu l9ym—lizum—˜ en plus de leur —utre médi™—tionF ‘I“ v9in™iden™e des eets indésirables ™hez les p—tients tr—ités p—r ym—lizum—˜ dur—nt ™es SP sem—ines — été simil—ire à ™elle reportée ™hez les p—tients tr—ités pend—nt l— première étude dur—nt l—quelle ils ét—ient déjà ™omp—r—˜les —u groupe pl—™e˜oF inviron WQ7 des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ dur—nt les SP IPI
  • 144.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sem—ines entières ont ren™ontré des e'ets indésir—˜lesF €—rmi ™es p—tientsD les e'ets indésir—˜les les plus fréquents ont été des infe™tions respir—toires h—utes —insi que des m—ux de tête @respe™tivement RUDI7 et RPDU7A m—is ™es ré—™tions n9ont p—s été ™onsidérées ™omme —y—nt une rel—tion —ve™ le tr—itementF hur—nt les SP sem—inesD TDU7 des p—tients tr—ités ont eu des e'ets indésir—˜les suspe™tés d9être dus à l9ym—lizum—˜ Y un de ™es e'ets indésir—˜le — été sévère X de l9urti™—ire qui s9est ™epend—nt résolue spont—nément en PH minutes et n9est plus ré—pp—rue —u ™ours des tr—itements suiv—ntsF v9urti™—ire est survenue ™hez II p—tients @RDW7 A —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ dur—nt les SP sem—ines pleines m—is un seul épisode — été ™onsidéré ™omme sévèreF sl — été mis en éviden™e un lien dire™t entre l9urti™—ire et l9ym—lizum—˜ ™hez seulement S p—tientsF sl n9y — p—s eu de ré—™tion anaphylactique ni de form—tion d9immun ™omplexeF yn n9— déte™té —u™un anticorps anti-Omalizumab ™hez ™es enf—ntsF sl n9y — —u™une éviden™e que de plus sérieux ou de nouve—ux ou e'ets indésir—˜les surviennent —ve™ un tr—itement à long termeF v— réduction en corticoïdes inhalés o˜servée d—ns l9étude prin™ip—le — été m—intenue d—ns l— ph—se d9extensionF €—rmi les p—tients qui —v—ient réduit leur dose de stéroïdes inh—lés à H à l— (n de l9étude prin™ip—leD WHDV7 ét—ient toujours à H à l— (n de l9étude ™omplément—ire don™ qu—siment tous les p—tients qui —v—ient —rrêté les ™orti™oïdes inh—lés en (n d9étude prin™ip—le ét—ient toujours s—ns ™orti™oïde à l— (n de l— ph—se d9extensionF ge™i suggère le m—intien de l9e'et d9ép—rgne ™orti™oïdique de l9ym—lizum—˜ tout —u long de l9étude pour l— gr—nde m—jorité des p—tientsF ges o˜serv—tions ™on(rment que le tr—itement p—r ym—lizum—˜ peut produire un ™ontrôle à long terme de l9—sthme ™hez les enf—ntsF ƒur les premières PV sem—inesD les ™orti™oïdes inh—lés —v—ient été —rrêtés ™hez SS7 du groupe ym—lizum—˜ Y VIDR7 des p—tients —y—nt eu ™e tr—itement dur—nt les SP sem—ines n9ont p—s eu re™ours à d9—utre médi™—tion pour l9—sthmeF ve pour™ent—ge de p—tients qui n9ont p—s ™onnu d9épisodes d'exacerbation dur—nt l9extension de l9étude — été simil—ire à ™elui de l9étude prin™ip—leF ƒur l9étude entièreD SS7 des p—tients tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ n9ont eu —u™une ex—™er˜—tion d9—sthmeF ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — permis l— rédu™tion du taux d'IgE libres sériques de IQQEUWH …sGmv à RDSEVDU …sGmvF gette import—nte rédu™tion du t—ux sérique d9sgi li˜res suggère que l9e'et thér—peutique de l9ym—lizum—˜ tient de s— ™—p—™ité à lier les sgi li˜res et —insi à interrompre l— réponse —llergiqueF IPP
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    Développements attendus etextensions d'indications à venir IFP Étude port—nt sur l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez deux jumelles monozygotes sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère @tust et elD dé™em˜re PHHTA sl s9—git d9une étude ré—lisée sur deux jumelles monozygotes nées prém—turées et —y—nt développé une dyspl—sie ˜ron™hoEpulmon—ire se™ond—ire à une m—l—die des mem˜r—nes hy—linesF €—r l— suite les deux soeurs ont eu l— même histoire respir—toireF w—lgré un tr—itement p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lés ™om˜inés à des ˜ét—EPEmimétiques de longue durée d9—™tionD leur —sthme rest—it m—l ™ontrôléF e l9—ge de IP —nsD les soeurs ont p—rti™ipé à une étude ™ontre pl—™e˜o sur QP sem—inesD r—ndomiséeD en dou˜le —veugleF v9une — reçu l9ym—lizum—˜ et l9—utre le pl—™e˜oF v— jumelle —y—nt reçu l9ym—lizum—˜ — pu réduire son tr—itement à une dose de pluti™—sone de SHH µ gGjrD —lors que l9—utre jumelle —v—it ˜esoin de son tr—itement p—r pluti™—sone à l— dose de IPSHµ gGjr —insi que de ™ures régulières de ™orti™ostéroïdes or—ux dues à l— persist—n™e des ex—™er˜—tionsF insuite elles furent tr—itées toutes deux pend—nt T —ns p—r ym—lizum—˜ —u ™ours de l— ph—se d9extension de l9étudeF hur—nt ™es T —nnéesD on — o˜servé une —mélior—tion ™linique —ve™ —˜sen™e d9hospit—lis—tion pour ™rise sévèreD l— disp—rition de rhinite induite p—r les pollensD et une —mélior—tion des fon™tions respir—toires —™™omp—gnée d9une rédu™tion du tr—itement de fond p—r pluti™—sone à SHH µ gGjr et —dministr—tion o™™—sionnelle de ™orti™ostéroïdes or—uxF ves jumelles ont gr—ndi dur—nt ™ette étude —u sein du même environnementF v— t—ille de l— jumelle qui —v—it reçu l— première l9ym—lizum—˜ ét—it de ISW ™m à l— (n de l9étudeD ™ontre IST ™m pour l9—utre jumelleF ges ™—r—™téristiques ont permis de ™on™lure à l— possi˜ilité de réduction des doses de corti- costéroïdes inhalés pré™o™ementD en p—rti™ulier ™hez l— jumelle qui — reçu l9ym—lizum—˜ dès le dé˜ut de l9étudeD à l— pu˜ertéD âge ™ru™i—l pour l— ™roiss—n™eF he plusD un tr—itement p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdesD né™ess—ires pour le ™ontrôle de l9—sthme sévèreD peut entr—iner un ret—rd de ™roiss—n™eF ges o˜serv—tions suggèrent l9e'et ˜éné(que du tr—itement p—r l9ym—lizum—˜ pour un —sthme —llergique sévère sur d9une p—rt les fon™tions respir—toires et d9—utre p—rt sur le m—intien du r—pport t—illeGpoids de l— courbe de croissance ™omp—ré à un tr—itement prolongé p—r de fortes doses de ™orti™ostéroïdes inh—lés en p—rti™ulier dur—nt l— pu˜ertéF ‘Q“F IFQ …ne étude montre les ˜ienf—its potentiels du tr—itement innov—nt —ntiEsgi pour les enf—nts sou'r—nt d9un —sthme —llergique modéré à sévère @feviD ƒuisseD o™to˜re PHHVD A …ne nouvelle étude ™linique montre que ˆol—ir R — permis de réduire signi(™—tivement le nom˜re d9ex—™er˜—tions d9—sthme —insi que l9utilis—tion de ™orti™ostéroïdes or—ux ™hez les enf—nts âgés de six à IPQ
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant onze —ns sou'r—nt d9—sthme —llergique persist—nt modéré à sévère m—l ™ontrôléF sl s9—git d9une étude de ph—se sssD à dou˜le insuD ™ontrôlée p—r pl—™e˜o év—lu—nt ˆol—ir R en t—nt que tr—itement —djuv—nt pour les enf—nts sou'r—nt d9—sthme —llergique modéré à sévère et tr—ités —ve™ des ™orti™ostéroïdes inh—lésF gette étude — év—lué l9ecacité et l'innocuité de ˆol—ir R ™hez les enf—nts âgés de six à onze ans @n a TPVA sou'r—nt d9un —sthme —llergique persist—nt modéré à sévèreF v9étude ét—it ™onstituée d9une ph—se de PR sem—ines —ve™ un stéroïde en dose (xeD suivie p—r une ph—se de PV sem—ines dur—nt l—quelle le dos—ge de stéroïde pouv—it être réduitD puis une période de suivi de sé™urité de IT sem—inesF v9étude — montré qu9—près PR sem—ines de tr—itementD les enf—nts tr—ités —ve™ ˆol—ir R ont su˜i QI7 moins d9ex—™er˜—tions signi(™—tives d9un point de vue ™linique que les enf—nts tr—ités —ve™ un pl—™e˜o @pa HDHHUAF v9étude — p—r ™onséquent rempli son ™ritère d9év—lu—tion de ˜—seF eu ™ours de toute l9étude qui — duré un anD les enf—nts tr—ités —ve™ ˆol—ir R ont ™onnu RQ7 moins d9ex—™er˜—tions que ™eux tr—ités —ve™ un pl—™e˜o @€ ` HDHHIAF v9inno™uité de ˆol—ir R ét—it génér—lement ˜onne et le médi™—ment — été ˜ien toléré d—ns l9ess—i ™linique Y —u™une di'éren™e n9— été o˜servée d—ns les événements indésir—˜les p—r r—pport —ux enf—nts tr—ités —ve™ un pl—™e˜oF ves résult—ts de ™es études port—nt sur des enf—nts ™on™ordent —ve™ des ess—is ™liniques —ntérieurs menés d—ns des popul—tions d9—dultes et d9—doles™ents —y—nt montré une rédu™tion moyenne de QV7 des ex—™er˜—tions p—r r—pport —u groupe pl—™e˜o @€ ` HDHHIAD —ve™ une rédu™tion de moitié des ex—™er˜—tions gr—ves et des hospit—lis—tionsF ves résult—ts de ™ette étude de ph—se sss port—nt sur des enf—nts ont été présentés —u ™ours de l— réunion —nnuelle de l— ƒo™iété respir—toire européenne @i‚ƒAD à ferlinF ‘SU“ ‘SV“ IFR gon™lusions des études sur les moins de IP —ns v9 étude ré—lisée sur SP sem—ines montre qu9un tr—itement à long terme @I —nA p—r ym—lizum—˜ sem˜le sûr et ˜ien toléré ™hez les enf—nts âgés de T à IP —ns sou'r—nt d9—sthme —llergiqueF v9o˜serv—tion de l— rédu™tion des sgi li˜resD l9ép—rgne ™orti™oïdique et l— sé™urité à long terme démontrés d—ns ™ette étude indiquent que l9ym—lizum—˜ o're une nouvelle option thér—peutique d—ns le tr—itement de l9—sthme —llergiqueF v— thér—pie —ntiEsgi ™onstitue un tr—itement —ltern—tif prometteur pour les enf—nts mauvais répon- deurs —ux tr—itements p—r ™orti™oïdes qui né™essitent de fortes doses de ™orti™oïdes inh—lés ou systémiquesD pour les enfants qui présentent de fréquentes exacerbations ou qui sou'rent d9eets indésirables liés à la corticothérapieF IPR
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    Développements attendus etextensions d'indications à venir v9ym—lizum—˜D en plus d9être un rel—i à l— ™orti™othér—pie systémiqueD réduit le re™ours —ux ™ortiE ™ostéroïdes inh—lésD ™l—sse médi™—menteuse pour l—quelle il persisteD m—lgré leur e0™—™itéD une résist—n™e d—ns l9utilis—tion et tout p—rti™ulièrement ™hez les jeunes p—tientsF e ™—use des limites sérieuses que ™onstituent l9observance journalière et l— technique d'admin- istration de l— ™orti™othér—pie inh—léeD un tr—itement de longue durée p—r ym—lizum—˜ —dministré en p—rentér—lD ™h—que —dministr—tion ét—nt esp—™ée p—r de longs interv—llesD est p—rti™ulièrement souh—it—˜le et est d9un développement propi™eF h9—utres études sont né—nmoins né™ess—ires —(n de ré—liser le plein potentiel de ™e médi™—mentD qui peut in™lure non seulement le ™ontrôle e0™—™e des symptômes m—is —ussi l— modi(™—tion f—vor—˜le des désordres médiés p—r les sgiF IFS ixtension de l9eww —ux enf—nts de T à IP —ns ve dépôt du dossier ™on™ern—nt l9extension d9indi™—tion pédi—trique —ux enf—nt de T à IP —ns — été e'e™tué en dé™em˜re PHHV pour l— forme lyophiliséeF v9extension d9indi™—tion — o˜tenue une opinion positive de l9iwie le PS juin PHHWF v9ym—lizum—˜ est —ujourd9hui utilisé en e„… ™hez les enf—nts de T à IP —ns d—ns quelques servi™es en pr—n™eF ve PR —out PHHWD xov—rtis —nnon™e que l— gommission européenne — —pprouvé ˆol—ir R en t—nt que médi™—ment en association pour le tr—itement de l9—sthme —llergique persist—nt ™hez les enf—nts âgés de T à II —nsF v9—sthme est une m—l—die pulmon—ire ™hroniqueD ™—r—™térisée p—r des ™rises ré™urrentes d9essou1ementD dont on estime qu9elle tou™he IH7 des enf—nts en iuropeF ve groupe ph—rm—™eutique r—ppelle que l9—sthme dit 4sévère4 ne peut être ™ontrôlé ™hez SH7 des jeunes p—tientsD entr—in—nt hospiE t—lis—tionsD —˜sen™e de l9é™ole et utilis—tion de ™orti™ostéroïdes p—r voie or—le et souligne que ˆol—ir R est pour l9inst—nt le seul tr—itement de l9—sthme —utorisé ™i˜l—nt un mé™—nisme sousEj—™ent de l9—sthmeF ƒelon xov—rtisD ˆol—ir R s9—dresser—it à quelque 35.000 enfants dans l'Union européenne présent—nt un —sthme —llergique persist—ntF gette —ppro˜—tion s9—ppuie sur une ré™ente étudeD présentée à l— iurope—n ‚espir—tory ƒo™iety ennu—l gongress en PHHVD qui — démontré que ˆol—ir R réduis—it les symptômes de l9—sthme de QI7 —près PR sem—ines tr—itement et de RQ7 —u ˜out d9une —nnée d9utilis—tionD —ve™ un ˜on pro(l de sé™urité et de tolér—n™e ™hez les enf—nts âgés de T à II —ns suivisF h—ns une —utre étudeD utilisé ™hez les enf—nts de T à II —nsD ˆol—ir R — permis de réduire ™onsidér—˜lement le ˜esoin de ™orti™oïdes p—r voie or—leF ves enf—nts 4sous4 ˆol—ir R ont réduit leur —˜sentéisme s™ol—ire de RT7F ˆol—ir R est déjà —pprouvé d—ns TQ p—ys et — été utilisé pour tr—iter plus de TPFHHH p—tientsF ‘TH“ IPS
  • 148.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ve l—n™ement est prévu pour le se™ond trimestre PHIH voire mê me dé™em˜re PHHWF ve li˜ellé d9indiE ™—tion pédi—trique —y—nt o˜tenu une opinion positive est identique à ™elui des —dultes et —doles™ents à l9ex™eption de l— notion de †iwƒ qui est suppriméeF gepend—ntD en pédi—trie les sgi sont souvent à plus de IHHH …sGmvF ‘SW“ xov—rtis s9est eng—gé —uprès de l9iwie sur des mesures postEeww de suivi de ph—rm—™ovigil—n™e 4st—nE d—rds4 —ve™ un fo™us sur l— ™olle™te des r—pports sur les tumeurs m—lignesD l— surveill—n™e des ™—n™ers —insi que de ré—™tions infe™tieusesD respir—toiresD ™—rdi—ques et neurologiquesD l— surveill—n™e des —n—phyl—xies ™hez les enf—ntsD les utilis—tions hors ewwF 2 L'Omalizumab dans l'aspergillose broncho-pulmonaire ABPA (IgE 1000 UI/mL) …ne indi™—tion potentielle de l9ym—lizum—˜ pourr—it être l9—spergillose ˜ron™hoEpulmon—ire —llergiE que d—ns l—quelle espergillus pumig—tus est impliquéD et intervient pro˜—˜lement plus p—r son potentiel proEin)—mm—toire que p—r ses ™—p—™ités immunogènesF v9ef€e survient prin™ip—lement ™hez les asthmatiques allergiques chroniques —insi que ™hez plus de 15% des p—tients —tteints de mucoviscidose et peut entr—iner de sévères —ggr—v—tions des fon™tions respir—toires ™hez ™es p—tientsF gette p—thologie peut survenir pend—nt l9enf—n™e m—is est surtout ren™onE trée ™hez les jeunes —dultes et se m—nifeste p—r des respir—tions —sthm—tiquesD des in(ltr—tions pulmon—ires et des ˜ron™hie™t—sies Y un gr—nd nom˜re de réponses immunologiques —ux —ntigènes d9espergillus pumiE g—tus peut être o˜servé X éosinophiles s—nguins périphériquesD ré—™tivité ™ut—née immédi—teD élév—tion du taux d'IgE totales sériques @ IHHH ngGmvAD présen™e d9anti-corps IgG pré™ipit—ntsD t—ux élevé d9IgE spéciques sériques et d9—ntiE™orps sgq ™ontre eFpumig—tusF ‘U“ ve tr—itement de l9ef€e implique l9—tténu—tion des phénomènes in)—mm—toires et immunologiques p—r des ™orti™ostéroïdes or—ux et l— rédu™tion de l— prolifér—tion des —ntigènes p—r des —ntifongiquesF ve tr—iteE ment entr—ineD ™hez ™es p—tientsD une dépend—n™e —ux ™orti™oïdes —ve™ leurs e'ets indésir—˜les sérieux et fréquents X ret—rd de ™roiss—n™eD —dipositésD ostéoporoseF g9est pour ™es r—isons que l9ym—lizum—˜ — été étudié ™omme —ltern—tive —u tr—itement ™l—ssiqueF ‘U“ ‘IT“ v— première étudeD pu˜liée en j—nvier PHHSD — porté sur une jeune (lle de IP —ns qui — ™onstitué le premier p—tient sou'r—nt de mu™ovis™idose —ve™ ef€e tr—ité p—r ym—lizum—˜F yn — o˜servé une —mélior—tion r—pide des symptômes respir—toires et des fon™tions pulmon—ires d—ns les P à R h suiv—nt l9—dministr—tion d9une dose unique de QHH mg d9ym—lizum—˜ X disp—rition des dyspnées et —mélior—tion du pi†I à WV7 @volume expir—toire for™é en I se™ondeAF eprès P sem—ines ses fon™tions pulmon—ires ont dé™liné à nouve—u Y IV jours —près l— première —dministr—tionD une se™onde dose d9ym—lizum—˜ — été IPT
  • 149.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir inje™téeF ves mêmes résult—ts ont été o˜servésF e l— (n de l9étudeD le p—tient n9—v—it plus re™ours —ux ™orti™oïdes et ét—it ™liniquement équili˜réF €end—nt le tr—itementD —u™un e'et indésir—˜le n9— été o˜servéF ‘UU“ v9import—nte —mélior—tion à l— fois des symptômes respir—toires et de l— pi†I ™hez ™e p—tient suggère que l9ym—lizum—˜ peut o'rir une nouvelle —ppro™he thér—peutique pour les p—tients sou'r—nt d9ef€eF xé—nmoins l9o˜st—™le d—ns ™ette p—thologie tient —ux t—ux très élevés des immunoglo˜ulines i tot—les sériques et sgi —ntiE—spergillus qui limitent les possi˜ilités d9utilis—tion d9ym—lizum—˜F ‘QW“ 3 L'Omalizumab dans le syndrome d'Hyper-IgE (syndrôme de Job) ve syndrome d9hyper sgi @rsiƒA est une immunoEdé(™ien™e r—re ™—r—™térisée p—r un nive—u élevé d9sgi sériquesD p—r de l9e™zém—D —insi que p—r des infe™tions ré™urrentesF gette p—thologie proviendr—it d9une ™himiot—xie —norm—le des neutrophiles due à l— diminution de produ™tion d9spxEγ F in génér—lD les p—tients ont des t—ux d9sgi de plus de IH fois les v—leurs norm—les @plus de P HHH …sGmvAF ges p—thologies sont tr—itées p—r des —nti˜iotiquesD des —ntifongiquesD l— ™i™losporineD et les spxEγ re™omE ˜in—ntsF ‘US“ ‘SP“ v9ym—lizum—˜ — été étudié ™hez un jeune p—tient de IR —ns sou'r—nt de syndrome d9rsiƒD —ve™ un t—ux d9sgi de 9 408 UI/mLD —™™omp—gné de derm—tite —topique sévèreD d9—sthmeD de rhinite —llergique et de kér—toE™onjon™tivite —topique sévèreF w—lgré un t—ux d9sgi IQ fois plus élevé que l— limite de UHH …sGmvD ™e p—tient — eu une ex™ellente réponse de son —sthmeD de s— derm—tite —topique —insi que de s— ker—to™onE jon™tivite —topiqueD —u tr—itement p—r ym—lizum—˜ à QUS mg —dministré toutes les P sem—inesF@étude de février PHHVAF ‘IS“ 4 L'Omalizumab chez les patients asthmatiques dont le taux d'IgE est supérieur à 700 UI/mL …ne étude en m—i PHHU de l— 4emeri™—n „hor—™i™ ƒo™iety sntern—tion—l4 — év—lué le tr—itement p—r ym—lizum—˜ sur T mois ™hez T p—tients âgés de T à SW —ns —tteints d9—sthme sévère —y—nt des t—ux d9sgi très élevés @de UPW …sGmv à plus de SHHH …sGmvAF gette étude — démontré que l9ym—lizum—˜ —mélior—it le ™ontrôle de l9—sthme m—lgré leurs t—ux très élevés d9sgi sériquesF ves tr—itements —ll—ient de ISH mg toutes les R sem—ines à QHH mg toutes les P sem—inesF yn — o˜servé l— diminution de prise de ™orti™oïdes inh—lésD l9—mélior—tion de pi†ID l9—mélior—tion de l— qu—lité de vie et l— diminution des symptômesF ‘RT“ ‘PP“ IPU
  • 150.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant …ne étude pu˜liée en PHHV — ™omp—ré deux groupes d9—sthm—tiques qui initi—ient un tr—itement p—r ym—lizum—˜F sl s9—git d9une étude rétrospe™tive ™onduite sur RW —dultes tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ depuis PHHQF ev—nt l9inst—ur—tion du tr—itementD on ne not—it p—s de di'éren™e entre les deux groupes ni en terme d9âgeD ni en terme de dose moyenne journ—lière de ™orti™ostéroïdes inh—lésF ve premier groupe est dé(ni p—r un t—ux d9sgi supérieur à UHH …sGmv —ve™ une v—leur moyenne de 12239 UI/mL Y le groupe P est dé(ni p—r des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmv —ve™ une moyenne de 212 UI/mLF ve FEV1 — été meilleur d—ns le groupe I @UTDP7 ™ontre TIDU7AF v9—mélior—tion ™linique et l— rédu™tion de l— fréquen™e d9utilis—tion des médicaments d'urgence ont été simil—ires d—ns les deux groupesF €—r ™ontreD on — noté d—ns le groupe I une rédu™tion plus m—rquée de l— prise de corticostéroïdes oraux lors des ex—™er˜—tions X UV7 ™ontre SV7F ‘PP“ ges données suggèrent que les résult—ts des p—tients sou'r—nt d9—sthme réfr—™t—ire modéré à sévère tr—ités p—r l9ym—lizum—˜ m—lgré leurs t—ux d9sgi supérieurs à UHH …sGmv sont ™omp—r—˜les à ™eux qui ont des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmvF einsi l— qu—ntité d9sgi ne ser—it peutEêtre p—s un f—™teur limit—nt —u tr—itement —ntiEsgi c …n élément de réponse — été —pporté lors du ™onseil s™ienti(que pneumoEpédi—trique de juillet PHHWD mett—nt en éviden™e que lorsque les t—ux d9sgi sont très élevésD on se trouve en situ—tion de ™—t—˜olisme très lent de ™es sgi ™e qui expliquer—it l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ selon l— t—˜le de dos—ge —™tuel même —ve™ des t—ux d9sgi élevésF ‘SW“ 5 L'Omalizumab dans la dermatite atopique (taux d'IgE 1000 UI/mL) v— derm—tite —topique est une p—thologie in)—mm—toire ™ut—née ™hronique qui survient d—ns l9enE f—n™e et ne persiste que très r—rement ™hez l9—dulte X environ UH7 des derm—tites —topiques surviennent —v—nt l9âge de S —nsF ille se ™—r—™térise p—r des lésions de prurit de l— pe—u souvent —sso™iées à de l9—lE lergie respir—toireF fiologiquement elle est ™—r—™térisée p—r un t—ux élevé d9sgi sériques —ll—nt de IHHH à plus de IH HHH …sGmv et d9éosinophilesF ves p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique montrent souvent simult—nément de multiples sensi˜ilis—tions @—ux —éroE—llergènes ou —ux —limentsA et une exposition à ™es —llergènes peut induire des lésions dermiques e™zém—teuses —iguësF ‘W“ ‘SP“ v— derm—tite —topique ™onstitue un prémi™e —u développement de l9—sthme ™hez SH7 des individus et un prémi™es —ux rhinites —llergiques pour US7 des individusF v9expli™—tion proposée à ™e™i est une sensi˜ilE is—tion pré™o™e —ux —llergènes —u sein d9une —m˜i—n™e lo™—le dermique „hPF gette sensi˜ilis—tion évolue p—r l— suite vers une p—thologie ™hronique orientée „hI @tr—itée p—r les immunosuppresseursAF IPV
  • 151.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir Fig. IHFI ! v— ™hronologie des m—l—dies —llergiques en fon™tion de l9âgeD quide pr—tique des infe™tions respir—toires ré™idiv—ntes ™hez l9enf—ntD quy hut—u v— m—jorité des p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique ont un t—ux d9sgi sériques élevé et leur test de sensi˜ilité immédi—te des sgi spé™i(ques sériques est positifF ves données ™liniques et expériment—les suggèrent que l9sgi est un p—rti™ip—nt —™tif d—ns l— p—thogéni™ité de l— derm—tite —topique —insi que d—ns l9urti™—ire —iguë et nom˜res de ™—s d9urti™—ires ™hroniquesF ve pro˜lème de ™ette p—tholoie est l9âge de survenueD souvent pré™o™e @moins de S —nsAD qui pour le moment ™ontreEindique l9ym—lizum—˜F SFI itude n¦I sur des derm—tites —topiques ré™—l™itr—ntes @v—ne et elD PHHTA sl — été év—lué —u ™ours de Q études en PHHS l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez Q p—tients âgés de IH à IQ —ns sou'r—nt de derm—tite —topique réfr—™t—ire —ve™ des t—ux d9sgi ex™éd—nt l—rgement ™eux des p—tients —sthm—tiquesF ges Q p—tients ont vu leur thérapeutique conventionnelle échouerF v9ess—i d9une thér—pie potentiellement plus e0™—™e ét—it tout à f—it indiquéeF ‘PI“ ! ve premier p—tientD âgé de IH —nsD présent—it un t—ux sérique d9sgi de 1990 UI/mL et ét—it positif à U —éroE—llergènesF eprès —voir été tr—ité p—r des topiques et des thér—pies systémiques s—ns gr—nde réponseD le p—tient — reçu un tr—itement p—r ym—lizum—˜ QHH mg toutes les deux sem—inesF v— dose — p—r l— suite été —ugmentée à RSH mgF ! ve deuxième p—tientD âgé de IQ —nsD ét—it positif pour IP —éroE—llergènes et présent—it un t—ux ˜—s—l d9sgi sériques de 6120 UI/mLF sl — reçu l9ym—lizum—˜ à r—ison de ISH mg toutes les deux sem—inesF v— dose — été —ugmentée à RSH mgF ! ve troisième p—tientD âgé de IP —nsD ét—it positif pour IS —éroE—llergènes et présent—it un t—ux d9sgi IPW
  • 152.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant sériques de 2890 UI/mLF sl — reçu l9ym—lizum—˜ à l— dose de ISH mg toutes les deux sem—ines puis ™ette dose — été —ugmentée à QHHmgF sls ont tous m—intenusD en p—r—llèle de l9ym—lizum—˜D un tr—itement à ˜—se de trimethoprimeEsulf—methoE x—zoleD tri—m™inoloneD monteluk—stD hydroxyzineD t—™rolimusF ve premier p—tient — o˜servé une —mélior—tion signi(™—tive dur—nt les deux premières sem—ines de tr—itement qui s9est m—intenue p—r l— suiteF gon™ern—nt le deuxième p—tientD on — év—lué l9—mélior—tion à environ SH7F €our le Qème p—tientD l9ex—men ™ut—né — montrée un nette —mélior—tion et ™e p—tient — pu diminuer s— ™onsomm—tion de ™orti™oïdes inh—lés pend—nt plusieurs —nnéesF eu™un p—tient n9— développé de ré—™tion lo™—le —u point d9inje™tion ni —u™un —utre e'et indésirE —˜leF v9ym—lizum—˜ sem˜le représenter une —ltern—tive sé™uris—nte —ux thér—pies tr—ditionnelles qu—nd l— p—thologie ne répond plus —ux tr—itements ™onventionnelsF ‘PI“ Patient 1 Patient 2 Patient 3 Thérapies arrêtées avant Prednisolone, cyclosporinePrednisolone, cyclosporine, prednisolone traitement par Omalizumab UV-thérapie JO Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg Semaine 2 Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg Semaine 4 Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Semaine 6 Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg .. . .. . .. . .. . Semaine 22 Omalizumab 450 mg Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg Médication poursuivie TMP-SMX, tacrolimus, TMP-SMX, tacrolimus, tacrolimus, pendant traitement triamcinolone, montelukast, hydroxyzine, triamcinolone, montelukast, Omalizumab hydroxyzine montelukast, cetirizine hydroxyzine Tab. IHFR ! ‚ésumé de études sur des ™—s de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte SFP itude n¦P sur des ™—s de derm—tite —topique d9origine —liment—ire ou liée —u l—tex @‚—( et elD PHHTA …ne étude pu˜liée en PHHT — ex—miné l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ sur le tr—itement de l— derm—tite —topiqueF gette étude — impliqué IR p—tientsD âgés de IR à TQ —ns et dont le t—ux moyen d9sgi ét—it de 1577 UI/mLF ‘RQ“ „ous les p—tients ont o˜servé une —mélior—tion signi(™—tive de leur derm—tite —topiqueD —mélior—tion qui IQH
  • 153.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir s9est produite d—ns les R premiers mois de leur tr—itementF ƒur ™es IR p—tientsD IP ont démontré une origine alimentaire de leur derm—titeF €—rmi ™es IP p—tientsD tous ont vu ™ette —mélior—tion qui s9est m—intenue ™omme en témoigne l9—˜sen™e de symptômes ™liniques lors de réEexpositions —ux —liments sensi˜ilis—ntsF ƒur ™es IR p—tientsD P —v—ient une derm—tite liée au latexD et le tr—itement p—r ym—lizum—˜ — permis le ™ontrôle de leur derm—tite m—lgré une réEexposition ™onst—nte —u l—texF gette étude — montré que l9ym—lizum—˜ ét—it e0™—™e d—ns le tr—itement de l— derm—tite —topiqueD en in™lu—nt les p—tients qui ré—gissent en premier lieu —ux —limentsF ‘RQ“ SFQ itude n¦Q sur des ™—s de derm—tite —topique vi— l9é™helle sqe @†igo et elD PHHTA …ne —utre étude reporte les résult—ts du tr—itement p—r ym—lizum—˜ de U p—tients âgés de U à SV —nsF „ous sou'rent d9—sthme et d9e™zém— depuis l9âge de Q —ns et ont des t—ux élevés d9sgi X PPT à PHPH …sGmvF e Q et U moisD on — ™oté leur e™zém— p—r une é™helle de s™ore @s™ore sqe X Q pour modéréD R pour sévère et P pour moyenF ev—nt —dministr—tion l9ym—lizum—˜D leur derm—tite n9ét—it p—s ™ontrôlée m—lgré de nom˜reux tr—itementsF ƒix des U p—tients —v—ient un s™ore d9—u moins Q sur l9é™helle sqe —v—nt le dé˜ut des inje™tions d9ym—lE izum—˜F ves —mélior—tions ™liniques ont pu être notées dès V à IP sem—ines de tr—itementF eprès Q mois de tr—itements S des U p—tients —v—ient un s™ore sqe de P voire moinsF heux p—tients ont du suspendre le tr—itement pour r—isons pé™uni—iresF ve s™ore sqe — ™ontinué s— progression et de plus f—i˜les s™ores sqe ont pu être notés —u ˜out du Ueme moisF ‘QS“ Fig. IHFP ! etopi™ derm—titis severity s™ore ˜etween H —nd U months of ther—py IQI
  • 154.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant SFR itude des e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l9in)—mm—tion dermique @vi— le pri™kEtestA h—ns une étude ™on™ern—nt PH p—tients sou'r—nt de derm—tite —topiqueD l9ym—lizum—˜ — réduit le t—ux d9sgi dermique et l— sensi˜ilité —u pri™kEtestF gepend—nt il n9— p—s été o˜servé d9e'et sur l9in(ltrât in)—mm—toire dermique ni d9—mélior—tion ™linique de ™es p—tientsF ves e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l— pe—u sem˜lent moins pronon™és que sur les ™ellules pulmon—iresF yn —ttri˜ue ™ette o˜serv—tion à l— di'éren™e de pénétr—tion du produitD de l9environnement ™ellul—ire et des m—sto™ytes @p—r exemple l— diminution du nom˜re de ré™epteurs est plus r—pide sur les ˜—sophiles que sur les m—sto™ytes de l— pe—uAF ‘V“ SFS fil—n des études sur l— derm—tite —topique ves résult—ts de ™es di'érentes études montrent une —mélior—tion des lésions ™hez des p—tients sou'r—nt de derm—tite —topique ré™—l™itr—nte mett—nt en éviden™e l9intérêt de l9ym—lizum—˜ d—ns ™ette p—thologieF gepend—ntD ™es p—tients ont tend—n™e à —voir des t—ux d9sgi trop élevés ™e qui limite l9utiliE s—tion de l9ym—lizum—˜F ‘R“ 6 L'Omalizumab et l'angéite de Churg et Strauss v9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss est une v—s™ul—rite systémique et pulmon—ireD dé(nie p—r son —sso™iE —tion à un —sthme gr—veD à une —tteinte rén—le et à une hyperéosinophilie s—nguine et tissul—ireF ille se ™—r—™térise p—r l9élév—tion des sgi sériques o˜servée ™hez US7 des p—tients m—is peu spé™i(que et p—r l— présen™e d9exge @—nti™orps dirigés ™ontre les neutrophilesAF v9—˜sen™e de données ™liniques ou de support physiop—thologique qu—nt à l9impli™—tion des sgi d—ns l9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss n9in™ite p—s à proposer ™e tr—itement d—ns ™ette indi™—tionF v9ym—lizum—˜ ne ™onstitue don™ p—s une indi™—tion d—ns le rel—i des ™orti™oïdes —u ™ours de ™ette p—tholoE gieF 7 Développements en cours de l'Omalizumab et ses autres domaines d'intérêt • Extension de l'AMM pour les enfants 6 à 12 ans et nouvelle t—˜le de dos—ge Y —ujourd9hui le ˆol—ir R est disponi˜le en pr—n™eD d—ns ™ette ™l—sse d9âgeD soumis à une e„… nomin—tiveF v9eww pédi—trique est prévue pour le deuxième trimestre PHIHD l— ™ommission européenne s9ét—nt pronon™ée f—vor—˜lement en —oût PHHWF IQP
  • 155.
    Développements attendus etextensions d'indications à venir • Extension de la table de dosage pour des IgE supérieurs à 700 UI/mL y ™ompris d—ns le ™—dre de l9—spergillose ˜ron™hoE pulmon—ire —llergiqueF v— t—˜le —™tuelle de dos—ge n9est p—s modi(ée d—ns les ™roisements poidsGsgiGdose à —dministrerF v— nouvelle t—˜le permettr—it de tr—iter les p—tients —y—nt un poids —ll—nt jusqu'à 200 Kgs et un t—ux d9sgi à l9ét—t basal de 1500 UI/mLF hes études sont —™tuellement en ™ours pour le tr—itement de p—tients —y—nt des t—ux d9sgi ™ompris entre UHH et ISHH …sGmvF ‘TQ“ €—r ™ontre pour les 6-12 ansD l9eww ne prévoit p—s de ™—l™ul de dose pour un t—ux d9sgi supérieur à 1300 UI/mLF @xf X les dos—ges de ˆol—ir R sont les mêmes à IQHH …sGmv et à ISHH …sGmvD m—is l9étude pivot ré—lisée pour l9extension d9eww —ux enf—nt à p—rtir de T —ns n9— ™ompté que des enf—nts jusqu9à IQHH …sGmv ™e qui explique ™e m—ximum d—ns l— t—˜le pédi—triqueAF • v—n™ement de l— seringue pré-remplie en février PHIHF ve ˆol—ir R se présenter—it sous deux dos—ges X US mg et ISH mg en solution inje™t—˜leF v— durée de ™onserv—tion se porter—it à I —n @™ontre R —ns pour l— forme —™tuelleAF • edministr—tion ™on™omit—nte d9une désensi˜ilis—tion —llergènique spé™i(que et des e™ —ntiEsgiF • edministr—tion des e™ —ntiEsgi en ™—s d9allergie alimentaire @e™ „xˆ E WHIAF • ixtensions envis—gées X ellergie —u l—texD urti™—ire ™hroniqueD derm—tite —topique et —llergies diE verses X ™—™—huèteD rhinite —llergique s—isonnière @˜oule—uD —m˜roisieA IQQ
  • 156.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IQR
  • 157.
  • 159.
    Chapitre 11 Cas Clinique xotre ™—s ™linique porte sur une p—tiente sou'r—nt d9—sthme persist—nt tr—ité à deux reprises p—r ˆol—irF 1 Histoire de la maladie inf—nt née à QU sem—inesD hypotrophique @PDRHH ugA en IWVQF ƒon —sthme est di—gnostiqué en novem˜re IWVSD —lors qu9elle — P —nsD —u ™ours d9une hospit—lis—tion pour hypogly™émie —ve™ ™étose ™omme on en ren™ontre ™hez des enf—nts nés prém—turés —ve™ un petit poids de n—iss—n™eF eu ™ours de ™ette hospit—lis—tionD ses p—rents sign—lent l— survenue d9épisodes de rhinitesD de toux sè™hes et de ™rises d9—sthme depuis le mois d9—oûtF ƒuite à un ˜il—n l— numér—tion des éosinophiles se porte à IQR élémentsGmmQD elle présente un t—ux d9IgE totales de 190 KUI/L @xaRSAD sgi spé™i(ques ™otés ™l—sse Q pour le ™hienD et ™l—sse P pour les gr—minéesD l— poussièreD ™ert—ines moisissures et les derm—toEph—goidesEpteronyssinusF yn note des —nté™édents d9—topie d—ns l— f—milleF sl s9en suit l9inst—ur—tion d9un tr—itement —ntihist—minique @ehs„ixAF ƒuite à de nom˜reux épisodes essentiellement no™turnes de toux sp—smodique re˜elle —u tr—itement ™l—ssique et ™éd—nt rel—tivement r—pidement —u giviƒ„ixiD le ehs„ix est —sso™ié à l— prise quotidien ne de théophyllineF heux ˜il—n sont e'e™tués en IWVU X IQU
  • 160.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Bilan Bilan septembre 1987 novembre 1987 IgE totales 615 UI/mL (N80UI) ES Epithelia de chien e2 3 0,91 UI/mL Classe 2 Classe 3 ES Dermatophagoides Pteronyssinus d1 0,01 UI/mL Classe 1 ES Epithelia de chat e1 0,04 UI/mL Classe 1 ES pollen de graminées Phleole des prés Classe 3 éosinophiles 3.00% Tab. IIFI ! fil—ns septem˜re et novem˜re IWVU yn note l9existen™e de ™rises d9—sthme né™essit—nt l— prise de dex—meth—soneF …ne désensibilisation —u pollen de gr—minées est dé˜utée en IWWI à l9âge de V —ns pour une durée de P —nsF in IWWRD l9enf—nt présente ˜e—u™oup moins de ™rises d9—sthme né—nmoins les ™rises né™essitent V jours de ™orti™other—pieF ille est toujours sous tr—itement de fond quotidien ™ompren—nt un ˜ét—EP —goniste de longue durée d9—™tion @weˆes‚ qui ser— rempl—™é p—r py‚ehsv puis p—r ƒi‚i†ix„AD un ™orti™oï de inh—lé @figy„shi qui ser— rempl—™é p—r €…vwsgy‚„ puis p—r pvsˆy„shiAD l9—ntihist—minique rI séd—tif ehs„ix et un —ntihist—minique rI non séd—tif @gve‚‰„sxi qui ser— rempl—™é p—r ei‚s…ƒAF ge tr—itement ™orrespond —u p—lier R de l— ™l—ssi(™—tion qsxe PHHUF v— survenue de ™rises ré™urrentes tout —u long de l9—nnée entr—ine l— priseD pend—nt de ™ourtes périodesD de ™orti™oïdes or—ux @ƒyv…€‚ih VH mg pend—nt RVh ou giviƒ„ixi RmgGjr pend—nt RVh ou giviƒ„ewsxi VmgGjr pend—nt RVhAD de théophylline et des —d—pt—tions du tr—itement de fond p—r l— prise d9une dou˜le dose de figy„shi et l— prise de †ix„yvsxiF in PHHHD l— dose quotidienne de ƒi‚i†ix„ et de pvsˆy„shi est dou˜lée X pvsˆy„shi est pris —u dos—ge m—ximum SHH mi™roEgr—mmes p—r ˜ou'ée à l— dose de P ˜ou'ées p—r jourD ƒi‚i†ix„ est pris à l— dose m—xim—le X SH mi™roEgr—mmes deux fois p—r jourF …ne se™onde désensibilisation est inst—urée en o™to˜re IWWW et ser— —rrêtée en o™to˜re PHHSF „rois inje™tions de uixegy‚„ ‚i„e‚h sont e'e™tuées en m—i PHHID m—i PHHP et juin PHHR pour l— soul—ger dur—nt l— période polliniqueF in —oût PHHSD un ˜il—n —llergologique et une explor—tion fon™tionnelle respir—toire sont ré—lisés Y l9explor—tion fon™tionnelle est s—tisf—is—nte et l9hémogr—mme ne montre p—s d9hyperéosinophilieF v— p—tiente g—rde un dysfon™tionnement n—s—l ™hronique extrêmement inv—lid—nt m—is p—r ™ontre IQV
  • 161.
    Cas Clinique Bilan Aout 2005 Bilan Décembre 2005 IgE totales 1250 UI/mL 841 UI/mL ES d1 dermato. pteronyssimus 100 UI/mL Classe 6 69,9 UI/mL Classe 5 ES g1 Flouve odorante 4,24 UI/mL Classe 3 ES g3 Dactyle pelotonné 22,70 UI/mL Classe 4 ES g6 graminées Phleole des prés 2,23 UI/mL Classe 2 14,1 UI/mL Classe 3 ES Phleole recombinant g205 6,86 UI/mL Classe 3 ES pollens bouleau 3,13 UI/mL Classe 2 Tab. IIFP ! fil—ns —oût et dé™em˜re PHHS elle v— mieux —u pl—n respir—toireF ille est ˜ien st—˜ilisée p—r I ƒi‚i„shi SHH p—r jour m—is g—rde ‰‚„ig et ehs„ix pour ses pro˜lèmes y‚vF ille poursuit depuis ˜ientôt T —ns une désensi˜ilis—tion —ux pollens de gr—minées —ve™ des résult—ts insu0s—nts m—is ™ert—inement intéress—nts ™ompte tenu de son extrême sensi˜ilitéF v— désensi˜ilis—tion ser— —rrêtée —u mois de septem˜reF …n nouve—u ˜il—n —llergologique est ré—lisé en j—nvier PHHTF v9hémogr—mme ne retrouve p—s d9hyperéosinophilie import—nteF hepuis l— dernière ™onsult—tionD on note une ˜onne st—˜ilis—tion de son ét—t ˜ron™hiqueF ille gère très ˜ien son —sthme vi— P ƒi‚i„shi SHH p—r jour et utilise peu de †ix„yvsxiF ille se dit f—tiguéeD —ve™ une somnolen™e diurne pro˜—˜lement expli™—˜le p—r l9—sso™i—tion des deux —ntiEhist—miniquesF ve ‰‚„ig est —rrêtéF yn ™onserve le ƒi‚i„shi et le ehs„ixF ve €rofesseur v—˜˜e prévoit l— mise en pl—™e du tr—itement p—r —ntiEsgi —(n de ™ouvrir l— s—ison pollinique PHHTD et d—ns l— mesure où elle reste en™ore très symptom—tique m—lgré l— désensi˜ilis—tion F 2 Traitement par Xolair ve tr—itement p—r —ntiEsgi est inst—uré en m—i PHHTF ve poids de l— p—tiente est de ST kg RHHF ve ˆol—ir est —dministré à QHH mg tous les IS jours à r—ison de ISH mg d—ns ™h—que ˜r—s @soit P )—™onsA toutes les deux sem—ines pend—nt Q moisF sl est pres™rit d—ns le ™—dre d9une e„… nomin—tive et est réservé à l9us—ge hospit—lierF v— re™onstitution du produit est ré—lisée à l9—rrivée de l— p—tiente et dure une vingt—ine de minutesF ve produit ét—nt très visqueuxD il — provoqué des douleurs lors des inje™tions —insi que des oedèmes sur les sites d9inje™tions né™essit—nt l9utilis—tion de p—nsements —l™oolisés pend—nt PR heuresF hès l— première inje™tion et —près un dél—i de IS jours suiv—nt ™ette inje™tionD une —mélior—tion des IQW
  • 162.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant symptômes — été notéeF gette —mélior—tion — ™onduit à l— diminution des thér—peutiques de fond à I ƒi‚i„shi PSH p—r jour et à l9—rrêt des —ntihist—miniques pend—nt le tr—itement —ntiEsgiF v— p—tiente — o˜servé une st—˜ilis—tion évidenteD immédi—te et )—gr—nte de son —sthme —insi que de ses pro˜lèmes y‚vF sl persiste en rev—n™he un prurit o™ul—ire not—˜le né™essit—nt l— prise de ™ollyre —ntiE—llergiqueF eprès l9—rrêt de l9ym—lizum—˜D les symptômes ont ré—pp—ruD né™essit—nt l— prise de ƒi‚i„shi PSH deux fois p—r jour ou de ƒi‚i„shi SHH une fois p—r jour —insi que l— prise d9—ntihist—minique @ei‚s…ƒAF …n ˜il—n est ré—lisé en —out PHHT X les sgi tot—les s9élèvent —lors à 2500 UI/mLD ™e qui témoigne ˜ien que le dos—ge des sgi tot—les sous tr—itement ˆol—ir n9est p—s (—˜leF …n se™ond tr—itement p—r ˆol—ir — été inst—uré de l— même m—nière —v—nt l— s—ison pollinique selon le proto™ole d9une inje™tion de QHH mg tous les IS jours d9—vril PHHU à juin PHHUF intre temps ™e médi™—ment — o˜tenu l9eww et est délivré en o0™ine de villeF ves e'ets indésir—˜les —u site d9inje™tions ont été identiques à ™eux de l9—nnée pré™édenteF in rev—n™he l9—mélior—tion ™linique — été minimeD et n9— p—s permis l— diminution des prises de l9—ntihist—miniqueF v— p—tiente — m—intenu son tr—itement de fond @ei‚s…ƒD ƒi‚i„shi SHHD ‰‚„igA pend—nt Q mois et — pu diminuer progressivement l— prise d9—ntiEhist—minique p—r l— suiteF in dé™em˜re PHHUD elle ne pren—it plus que du ƒi‚i„shi PSH le m—tin et seulement une fois p—r sem—ine le ‰‚„ig et un jour sur deux l9ei‚s…ƒF in eoût PHHWD elle n9est plus sous tr—itement régulier ni d9—ntihist—minique ni de ƒi‚i„shiF ƒon —sthme est ˜ien équili˜réF ille — eu re™ours dur—nt l9été à quelques ™ures de ™ortisone n—s—le @e†ew‰ƒA et de ™ollyre à ˜—se de ™romogly™—te de sodiumF ille prend pon™tuellement ƒi‚i„shi PSH en ™—s d9exE —™er˜—tions m—is ne m—intien p—s à ™e jour de tr—itement ™ontinuF …n ˜il—n est ré—lisé le IQ septem˜re PHHW X IgE totales 649 UI/mL ES E1 Epithelia de chat 100 UI/mL Classe 6 ES G1 Flouve odorante 11,6 UI/mL Classe 3 ES G3 Dactyle pelotonné 16,1 UI/mL Classe 3 ES G6 Phléole des prés 10,8 UI/mL Classe 3 ES T3 Bouleau 21,6 UI/mL Classe 4 Tab. IIFQ ! fil—n septem˜re PHHW IRH
  • 163.
    Cas Clinique 3 Bilandu cas clinique ve tr—itement p—r ym—lizum—˜ — ˜ien fon™tionné puisque l— p—tiente n9— plus à ™e jour de tr—itement de fond pour son —sthmeF ille ressent très nettement les ˜iens f—its de ™e tr—itement sur s— qu—lité de vie et son ™onfort —u quotidien m—lgré un t—ux d9sgi tot—les et spé™i(ques qui reste élevéF yn —jouter— que deux —utres f—™teurs que sont l9—ge et les multiples désensi˜ilis—tions ont pu interE venir en f—veur de l9—mélior—tion de s— ™liniqueF IRI
  • 164.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IRP
  • 165.
    Conclusion v9in™iden™e des p—thologies —llergiques et not—mment de l9—sthmeD p—thologie in)—mm—toire ™hroE niques des voies respir—toiresD est en progression ™onst—nte et —l—rm—nteF v9étude qyev @q—ining yptim—l esthm— gontrolA — montré que QV à SQ7 des p—tients sou'r—nt d9—sthme sévère et tr—ités de f—çon optim—le ont leur p—thologie m—l ™ontrôléeF w—lgré les nom˜reux tr—itements disponi˜les pour tr—iter l9—sthmeD ™ette p—thologie reste une p—thologie ™hronique ™—r—™térisée p—r des ex—™er˜—tionsD des hospit—lis—tions et les e'ets indésir—˜les induits p—r son tr—itementF ve rôle ™—us—l des sgi d—ns les p—thologies —llergiques est ˜ien ét—˜li X le pro™essus in)—mm—toire est un pro™essus sgiEdépend—nt d—ns lequel les sgi initient l— ™—s™—de —llergique et m—intiennent l9in)—mm—E tionF ‘PW“ ves —nti™orps —ntiEsgi ™onstituent une nouvelle ™l—sse thér—peutique de l9—sthme sévère et des —utres p—thologies —llergiques Y en piége—nt les sgi li˜res sériquesD l9ym—lizum—˜ entr—ine l— rédu™tion de l9exE pression de leur ré™epteurD l— rédu™tion de l— sensi˜ilis—tion des ™ellulesD de l— ré—™tivité —llergique et (nit p—r inhi˜er l— synthèse des sgi et le développement de l— ré—™tion —llergiqueF ym—lizum—˜D l— molé™ule l— plus étudiéeD — prouvé son e0™—™ité sur l— rhinite et l9—sthme @st—de S ou T du qsxeA ™omme tr—itement ™omplément—ire des médi™—ments h—˜ituelsF v9ym—lizum—˜ — été —dopté —ve™ su™™ès d—ns l— pr—tique ™liniqueD —ve™ plus de TV HHH p—tients tr—ités à tr—vers le monde depuis juin PHHQF v— tolér—n™e sem˜le ˜onne y ™ompris ™hez l9enf—ntF v9e0™—™ité est optim—le qu—nd l9—sthme est sévèreD —ve™ une rédu™tion du t—ux d9ex—™er˜—tionD une rédu™tion du re™ours —ux tr—itements d9urgen™e et une —mélior—tion de l— qu—lité de vieF gepend—nt ™hez l9enf—nt les données sont en™ore limitéesD p—rtiE ™ulièrement d—ns l9—sthme sévèreF ym—lizum—˜D est déjà —utorisé —ux Ét—tsE…nisD —u g—n—d—D —u frésilD en iurope et en xouvelleEél—nde ™hez l9—dulte et l9enf—nt de plus de IP —nsF …ne dem—nde d9eww est déposée en iurope —ve™ ™omme indi™—tion le tr—itement de deuxième ligne de l9—sthme —llergique modéré à sévère ™hez l9enf—nt de T à IP —ns —près é™he™ des tr—itements —ntiE—sthm—tiques ™onventionnelsF ‘TQ“ ‘TW“ h—ns les —nnées à venirD le rôle de l9ym—lizum—˜ et des —utres —ntiEsgi d—ns l— str—tégie de tr—itement de l— rhinite —llergiqueD des —llergies —liment—iresD de l— derm—tite —topiqueD de l9urti™—ire ™hroniqueD IRQ
  • 166.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant de l9ef€eD et leur —sso™i—tion —ve™ l9immunothér—pie spé™i(que v— évoluer et prendre de l9import—n™eF h—v—nt—ge d9études ™liniques de tolér—n™e de h—ute qu—lité sont né™ess—ires pour —ppré™ier pleinement le potentiel de l9ym—lizum—˜ d—ns le tr—itement d9—utres p—thologies —llergiques —utres que l9—sthmeF uoi qu9il en soitD le ™oût élevé des thér—pies p—r —nti™orps l—isse envis—ger que le rôle de l9ym—lizum—˜ puisse rester limité —ux p—tients —y—nt les p—thologies et symptômes les plus sévères pertur˜—nt gr—ndement l— qu—lité de vie de ses p—tientsF ‘QU“ ve hoyen de l— p—™ultéD v— €résidente du turyD toseph pi—lip erlette „ridon IRR
  • 167.
    Bibliographie ‘I“ ferger‡ qupt— x w™el—ry w powlerE„—ylor eF iv—lu—tion of longEterm s—fety of the —ntiEige —nti˜odyD om—lizum—˜D in ™hildren with —llergi™ —sthm—F Allergy Asthma ImmunolD WI@PA XIVP!VD eug PHHQF ‘P“ gorren t ƒh—piro q ‚eim—nn t heniz ‰ ‡ong h edelm—n h „ogi—s eF ellergen skin tests —nd free ige levels during redu™tion —nd ™ess—tion of om—lizum—˜ ther—pyF J Allergy Clin ImmunolD IPI@PA XSHT!IID pe˜r PHHVF ‘Q“ tust t ƒ—hr—oui p ve qros † qrimfeld eF i'e™tiveness of om—lizum—˜ in monozygoti™ twin sisters with severe —llergi™ —sthm—F AllergyD TP@RA XRSQ!RD epr PHHUF ‘R“ ƒ—rinho iF gruz eeF entiEige mono™lon—l —nti˜ody for the tre—tment of the —sthm— —nd other m—nifest—tions rel—ted to —llergi™ dise—sesF J Pediatr (Rio J)D VP@S ƒupplA XƒIPU!QPD xov PHHTF ‘S“ rum˜ert w „onnel efF enti ige —nti˜odies for the tre—tment of di0™ult —sthm—F Rev Mal RespirD PP@T €t IA XWVQ!WHD he™ PHHSF ‘T“ yng ‰i wenziesEqow e f—rk—ns t feny—hi— p yu „„ ‰ing ƒ u—y efF entiEige @om—lizum—˜A inhi˜its l—teEph—se re—™tions —nd in)—mm—tory ™ells —fter repe—t skin —llergen ™h—llengeF J Allergy Clin ImmunolD IIT@QA XSSV!TRD ƒept PHHSF ‘U“ „illieEve˜lond s „onnel efF ellergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergillosisF —llergyF AllergyD TH@VA XIHHR!IQD eug PHHSF ‘V“ gh—ng „‡ ‡u €g rsu gv rung epF entiEige —nti˜odies for the tre—tment of igeEmedi—ted —llergi™ dise—sesF Adv ImmunolD WQ XTQ!IIWD PHHUF ‘W“ w—nk—d †FƒF furks e‡F ym—lizum—˜ X other indi™—tions —nd un—nswered questionsF Clin Rev Allergy ImmunolD PW@IA XIU!QHD eugust PHHSF ‘IH“ w—nk—d †ƒ furks e‡F ym—lizum—˜ X other indi™—tions —nd un—nswered questionsF Clin Rev Allergy Immunol.D PW@IA XIU!QHD eug PHHSF ‘II“ qould rt ƒutton ftF sge in —llergy —nd —sthm— tod—yF Nat Rev Immunol.D V@QA XPHS!IUD w—r PHHVF IRS
  • 168.
    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘IP“ rolg—te ƒ g—s—le „ ‡enzel ƒ fousquet t heniz ‰ ‚eisner gF „he —ntiEin)—mm—tory e'e™ts of om—lE izum—˜ ™on(rm the ™entr—l role of ige in —llergi™ in)—mm—tionF J Allergy Clin ImmunolD IIS@QA XRSW! TSD w—r PHHSF ‘IQ“ ywen giF smmunoglo˜ulin e X role in —sthm— —nd —llergi™ dise—se X lessons from the ™lini™F Pharmacol Ther.D IIQ@IA XIPI!QQD t—n PHHUF ‘IR“ gh—rpin hF ves ™of—™teurs non spe™i(ques X pollutionD t—˜—™D mode de vieF Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD volumeD mois PHHSF ‘IS“ w—r™otte q† eegh ‡ilmington hiF ym—lizum—˜ ther—py for hyperEige syndromeF J Allergy clin imunolD QRID pe˜ru—ry PHHVF ‘IT“ w—rin— fu—rque de elmeid— wf fuss—mr— wr ‚odrigues tgF ellergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergilloE sis in p—edi—tri™ ™ysti™ (˜rosis p—tientsF Paediatr Respir RevD U@IA XTU!UPD w—r PHHTF ‘IU“ qirodet €y g—sset e w—gn—n e de fl—y p gh—nez € „unon he v—r— twF sge —nd respir—tory dise—seF Rev Mal Respir.D PP@T €t IA XWTU!VID he™ PHHSF ‘IV“ tFwF „unon de v—r— gF ‚—herison † ve qrosF enti™orps —ntiEige d—ns le tr—itement de l9—sthme et de l— rhinite —llergiqueF La lettre du pharmacologueD IRD PHHHF numéro TF ‘IW“ „unon de v—r— wF ve rôle des infe™tions vir—les et mi™ro˜iennesF Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD p—ge p—ges ™on™ernéesD PHHSF ‘PH“ w—gn—n e †ervloet ht€ hess—intF Traité d'allergologie,L'immunoglobuline E, synthese, recepteursF pl—mm—rionD PHHQD PEPSUEIHSPSEUF ‘PI“ v—ne ti gheyney tw v—ne „x uent hi gohen htF „re—tment of re™—l™itr—nt —topi™ derm—titis with om—lizum—˜F J Am Acad DermatolD SR@IA XTV!UPD t—n PHHTF ‘PP“ ƒtrukus h‚ v—ng hwF e retrospe™tive ev—lu—tion of out™omes in —sthm—i™ p—tients re™eiving om—lE izum—˜ D in™luding p—tients with ige levels b UHH uiGlF The Cleveland Clinic, J Allergy Clin immunoD QRID fe˜ru—ry PHHVF ‘PQ“ t—new—y gh—rles €—ul „r—vers w—rk ‡—lport huverlieF Immunobiologie : le système immunitaire fondamental et pathologiqueF he foe™kD PHHQF ‘PR“ ispinos— iF ImmunologieF €—ris X illipsesD PHHTF ‘PS“ iweF ‚—pport europeen pu˜li™ d9ev—lu—tion @ep—rA du xol—irF w—y PHHUF ‘PT“ h—vid w—le ton—th—n frosto' h—vid f ‚oth et —lF ImmunologieF ilsevierD w—ssonD PHHUF ‘PU“ x—tion—l snstitue for re—lthF ym—lizum—˜ for severe persistent —llergi™ —sthm— Dthis guid—n™e w—s developed using the single te™hnology —ppr—is—l pro™essF journalD xovem˜re PHHUF ‘PV“ he fl—y pF pourg—ut qF ves f—™teurs f—voris—nt l— sensi˜ilis—tionDexposition —ux —llergènes X qu—ndD lesquelsD un peu ou ˜e—u™oup c Histoire naturelle de l'allergie respiratoireD PHHSF IRT
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    BIBLIOGRAPHIE ‘PW“ willer g‡urishn—sw—my x tohnston g urishn—sw—my qF ƒevere —sthm— —nd the om—lizum—˜ optionF Clin Mol Allergy.D PH XT XRD m—y PHHVF ‘QH“ fousquet t g—˜rer— € ferkm—n x fuhl ‚ rolg—te ƒ ‡enzel ƒ pox r redge™o™k ƒ flogg w giopp— qhF „he e'e™t of tre—tment with om—lizum—˜D —n —ntiEige —nti˜odyD on —sthm— ex—™er˜—tions —nd emergen™y medi™—l visits in p—tients with severe persistent —sthm—F AllergyD TH@QA XQHP!VD w—r PHHSF ‘QI“ rolg—te ƒ„ ghu™h—lin eq ré˜ert t vötv—ll t €ersson qf ghung up fousquet t uerstjens re pox r „hirlwell t giopp— qh ym—lizum—˜ HII sntern—tion—l ƒtudy qroupF i0™—™y —nd s—fety of — re™om˜in—nt —ntiEimmunoglo˜ulin e —nti˜ody @om—lizum—˜A in severe —llergi™ —sthm—F Clin Exp AllergyD QR@RA XTQP!VD epr PHHRF ‘QP“ eyres tq riggins f ghilvers i‚ eyre q flogg w pox rF i0™—™y —nd toler—˜ility of —ntiE immunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in p—tients with poorly ™ontrolled @moder—teEtoEsevereA —llergi™ —sthm—F AllergyD SW@UA XUHI!VD tul PHHRF ‘QQ“ reƒF evis de l— ™ommission de l— tr—nsp—ren™eF R t—nvier PHHTF ‘QR“ ‚oitt sF Immunologie médicale : l'essentielF w—loineD PHHPF ‘QS“ †igo €q qirgis u‚ €fuetze fv grit™hlow wi pisher t russ—in sF i0™—™y of —ntiEige ther—py in p—tients with —topi™ derm—titisF J Am Acad DermatolD SS@IA XITV!UHD tul PHHTF ‘QT“ fuhl ‚ r—nf q ƒolèr w fens™h q ‡olfe t iverh—rd p gh—mp—in u pox r „hirlwell tF „he —ntiEige —nti˜ody om—lizum—˜ improves —sthm—Erel—ted qu—lity of life in p—tients with —llergi™ —sthm—F Eur Respir J.D PH@SA XIHVV!WRD xov PHHPF ‘QU“ g—s—le „f ƒtokes tF entiEige ther—py X ™lini™—l utility ˜eyond —sthm—F J. Allergy Clin Immunol.D IPQ@RA XUUH!ID eprF PHHWF ‘QV“ wi™hils e ƒternon tF ym—lizum—˜D —n —ntiEige mono™lon—l —nti˜ody to tre—t severe —sthm—F Rev Med BruxD PU@QA XITU!UPD w—yEtun PHHTF ‘QW“ ghitk—r— ‚u ƒ—rin—s €ƒ pi™k ‚f trF smmunoglo˜ulinEe —nd —ntiEige tre—tment in lung dise—seF Monaldi Arch Chest Dis.D ST@TA XSIR!PHD he™ PHHIF ‘RH“ w—™ql—sh—n h trF sge re™eptor —nd sign—l tr—nsdu™tion in m—st ™ells —nd ˜—sophilsF Curr Opin ImmunolD PH@TA XUIU!PQD he™ PHHVF ‘RI“ rum˜ert w fe—sley ‚ eyres t ƒl—vin ‚ ré˜ert t fousquet t feeh uw ‚—mos ƒ g—noni™— q‡ redge™o™k ƒ pox r flogg w ƒurrey uF fene(ts of om—lizum—˜ —s —ddEon ther—py in p—tients with severe persistent —sthm— who —re in—dequ—tely ™ontrolled despite ˜est —v—il—˜le ther—py @gin— PHHP step R tre—tmentA X snnov—teF AllergyD TH@QA XQHW!ITD w—r PHHSF ‘RP“ †ignol— ew rum˜ert w fousquet t foulet v€ redge™o™k ƒ flogg w pox r ƒurrey uF i0™—™y —nd toler—˜ility of —ntiEimmunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in p—tients with ™on™omit—nt —llergi™ —sthm— —nd persistent —llergi™ rhinitis X ƒol—rF AllergyD SW@UA XUHW!IUD tul PHHRF IRU
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘RQ“ e‡ ‚—( vFho ‚F w—ng—t xFez—d ƒF ƒender ‚FwF u—tzF i0™—™y of om—lizum—˜ for the tre—tment of —topi™ derm—titisD —nnu—l meeting of the —meri™—n ™ollege of —llergyF Asthma and immunologyD xov PHHTF WVF ‘RR“ ƒomp—yr—™ vF Le fonctionnement du système immunitaireF snstitut QshsD PHHUF ‘RS“ l—˜or—toire gi‚fF Guide des analyses spécialiséesF gi‚fD —nnéeF ‘RT“ eFqllissen wh ug fergm—nn wh wF ihlers wh qF uunkel wh pF hi—z €es—ntes wh t ƒ™hulze wh …F‡—hn wh veipzigF i0™—™y of om—lizum—˜ in p—tients with very high serum ige levelsD presented —t the —meri™—n thor—™i™ so™iety intern—tion—l ™onferen™eF IVEPQrd w—y PHHUF ‘RU“ €esko vtF ym—lizum—˜ h—s — pl—™e in ther—py for —sthm— dise—se m—n—gementF JManag Care Pharm.D IS@QA XPVR!VD epril PHHWF ‘RV“ h—eron wF ves re™epteurs pour l— portion f™ des —nti™orpsD ™i˜les etGoutils ther—peutiques d—ns l9—llergieF Revue francaise d'allergologie et d'immunologie cliniqueD RT XIQI!IQUD t—n PHHTF ‘RW“ qrevers qF ‚o™ken wF Atlas de poche d'allergologieF pl—mm—rionD PHHPF ‘SH“ wolim—rd wF ves —ntiEige X du nouve—u d—ns le tr—itement de l9—sthme c La lettre du pharmacologueD IRD tun PHHHF n¦TF ‘SI“ ƒolèr wF entiEigeE—nti˜odies in the tre—tment of —llergi™ dise—sesF Rev Fr allergol Immunol ClinD RP XRS!WD PHHPF ‘SP“ xkiruk— …F yh—meje wFhF wF€Fr t—mes ‡F voveless wFhF ƒ—r˜jit ƒF ƒ—ini wFhF etopi™ derm—titis or hyperEige syndrom c allergy asthma procD p—ges PU XPVW!PWID PHHTF ‘SQ“ ‚o˜ert gF ƒtrunk wFhF —nd qordon ‚F floom˜erg wFhF ym—lizum—˜ for —sthm—F Clinical thera- peuticD QSR XPTVWEPTWS Xnuméro PSD tuin PHHTF ‘SR“ fellive—u €€ v—hoz w‚F iv—lu—tion of om—lizum—˜ from — he—lth pl—n perspe™tiveF J Manag Care PharmD II@WA XUQS!RSD xovEhe™ PHHSF ‘SS“ vem—nske ‚p tr x—y—k e w™el—ry w iverh—rd p powlerE„—ylor e qupt— xF ym—lizum—˜ improves —sthm—Erel—ted qu—lity of life in ™hildren with —llergi™ —sthm—F PediatricsD IIH@SA XeSSD xov PHHPF ‘ST“ xov—rtisF evis f—vor—˜le pour l9homolog—tion européenne de xol—ir @om—lizum—˜A premier d—ns s— ™l—sse de medi™—ments ™ontre l9—sthmeF media releasesD juillet PHHSF ‘SU“ xov—rtisF pirst interpret—˜le results pivot—l ph—se iii studyF PHHVF gsqiHPSeseHSF ‘SV“ xov—rtisF xew study shows potenti—l ˜ene(ts of innov—tive xol—ir R —ntiEige ther—py in tre—ting ™hildren su'ering from moder—teEtoEsevere —llergi™ —sthm—F media releasesD o™to˜re PHHVF ‘SW“ xov—rtisF gompte rendu du ™onseil s™ienti(que pneumopedi—triqueF NovartisD tuillet PHHWF ‘TH“ xov—rtisF xov—rtis re™eives —pprov—l in eu for xol—ir to tre—t ™hildren —ge T to II ye—rs su'ering from severe persist—nt —llergi™ —sthm—F media releasesD PR —out PHHWF IRV
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    BIBLIOGRAPHIE ‘TI“ gorren tg—s—le „f v—nier f fuhl ‚ rolg—te ƒ timenez €F ƒ—fety —nd toler—˜ility of om—lizum—˜F Clin Exp AllergyD QW@TA XUVV!WUD tun PHHWF ‘TP“ r—y—shi x „suk—moto ‰ ƒ—ll—s ‡FwF vowe €F e me™h—nismE˜—sed ˜inding model for the popul—tion ph—rm—™okineti™s —nd ph—rm—™odyn—mi™s of om—lizum—˜F British Journal of Clinical PharmacologyD TQ XS XSRV!STID mois PHHTF ‘TQ“ rolg—te ƒ fuhl ‚ fousquet t ƒmith x €—n—hloo  timenez €F „he use of om—lizum—˜ in the tre—tment of severe —llergi™ —sthm— X e ™lini™—l experien™e upd—teF Respir Med.D IHQ@VA XIHWV!IIQD eugust PHHWF ‘TR“ ‡—hn … w—rtin g preem—n € flogg w timenez €F ‚el—tionship ˜etween pretre—tment spe™i(™ ige —nd the response to om—lizum—˜ ther—pyF AllergyD tul PHHWF ‘TS“ fern—rd h—vid snstitut €—steurF Mieux comprendre les maladies allergiques, L'allergie et ses mecan- ismes, Generalités sur le concept et la physiopathologieF ilsevier PHHQD —nnéeF ‘TT“ gruz ee vim— p ƒ—rinho i eyre q w—rtin g pox r gooper €tF ƒ—fety of —ntiEimmunoglo˜ulin e ther—py with om—lizum—˜ in —llergi™ p—tients —t risk of geohelminth infe™tionF Clin Exp AllergyD QU@PA XIWU!PHUD pe˜ PHHUF ‘TU“ fellive—u €€F ym—lizum—˜ X — mono™lon—l —ntiEige —nti˜odyF MedGenMedD U@IA XPUD PU j—n PHHSF ‘TV“ rolg—te ƒ„ €olos— ‚F „re—tment str—tegies for —llergy —nd —sthm—F Nat Rev Immunol.D V@QA XPIV!QHD w—r PHHVF ‘TW“ uorn ƒF „hielen eF ƒeyfried ƒF „—u˜e gF uornm—nn yF fuhl ‚F ym—lizum—˜ in p—tients with severe persistent —llergi™ —sthm— in re—lElife setting in germ—nyF Respiratory MedicineD PHHWF ‘UH“ h—vies tw y9rehir ‚iF smmunogeneti™ ™h—r—™teristi™s of immunoglo˜ulin e in —llergi™ dise—seF Clin Exp AllergyD QV@RA XSTT!UVD epr PHHVF ‘UI“ h—vies tw y9rehir ‚iF smmunogeneti™ ™h—r—™teristi™s of immunoglo˜ulin e in —llergi™ dise—seF Clin Exp AllergyD QV@RA XSTT!UVD epr PHHVF ‘UP“ wilgrom r ferger ‡ x—y—k e qupt— x €oll—rd ƒ w™el—ry w „—ylor ep ‚oh—ne€F „re—tment of ™hildhood —sthm— with —ntiEimmunoglo˜ulin e —nti˜ody@om—lizum—˜AF PediatricsD p—ge IHV@PA XiQTD eug PHHIF ‘UQ“ v— réd—™tionF ym—lizum—˜D —sthme X trop d9in™onnues pour un —ntiEigeF La revue PrescrireD tome PU numéro PVPD PHHUF noteF ‘UR“ xov—rtis €h—rm— ƒeƒF wentions leg—les — m—xim—D xol—ir poudre et solv—nt pour solution inje™t—˜le @om—lizum—˜AF NovartisD p—ges I!IQD PHHSF pwePHPESF ‘US“ he‡itt ge fishop ef fues™her vƒ ƒtone ƒ€F ryperimmunoglo˜ulin e syndrome X two ™—ses —nd — review of the liter—tureF J Am Acad DermatolD SR@SA XVSS!TSD PHHTF IRW
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    Traitement anti-ige dansles pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ‘UT“ wolim—rd wF he fl—y pF hidier eF ve qros †F i'e™tiveness of om—lizum—˜ @xol—irA in the (rst p—tients tre—ted in re—lElife pr—™ti™e in fr—n™eF Respiratory MedicineD PHHUF ‘UU“ gornelis u v—n der int roekstr— r ‚ijkers q„F ƒu™™essful tre—tment of —llergi™ ˜ron™hopulmon—ry —spergillosis with re™om˜in—nt —ntiEige —nti˜odyF ThoraxD TP@QA XPUT!UD w—r PHHUF ‘UV“ gh—ng „‡ ƒhiung ‰‰F entiEige —s — m—st ™ellEst—˜ilizing ther—peuti™ —gentF J Allergy Clin ImmunolD IIU@TA XIPHQ!IPD tun PHHTF ISH
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    €i‚‚sx @enneEviseAFE Traitement anti-ige dans les pathologies immuno- allergiques graves chez l'enfant F EISIpFD illFDgr—phFDt—˜lF „hF hF X €h—rmF X glermontEperr—nd X PHHW Y x¦X Résumé X ves sgi possèdent un rôle ™entr—l d—ns l— genèse —insi que d—ns l9entretien de l— ré—™tion —llergique de type sD —ujourd9hui dénommée ré—™tion sgiEmédiéeF v9ym—lizum—˜D —ntiE ™orps mono™lon—l —ntiEsgiD ™onstitue une nouvelle ™l—sse thér—peutique pour le tr—itement de l9—sthme sévèreF in piége—nt les sgi li˜res sériquesD l9ym—lizum—˜ entr—ine l— rédu™E tion de l9expression de leur ré™epteurD l— rédu™tion de l— sensi˜ilis—tion des ™ellulesD de l— ré—™tivité —llergique et (nit p—r inhi˜er l— synthèse des sgi et le développement de l— ré—™tion —llergiqueF v9ym—lizum—˜ — été —dopté —ve™ su™™ès d—ns l— pr—tique ™linique pour le tr—itement de l9—sthme —llergique persist—nt sévère ™hez les plus de IP —ns —y—nt des t—ux d9sgi ™ompris entre QH et UHH …sGmv et —près é™he™ de leur thér—peutiqueF he nomE ˜reuses études év—luent son e0™—™ité ™hez les moins de IP —ns et d—ns d9—utres p—thologies immunoE—llergiques gr—ves ™hez l9enf—nt @herm—tite —topiqueD ef€eDF F FAF xous dis™utons les di'érents résult—ts des études ™liniques e'e™tuées et ™on™luons p—r l9exposé d9un ™—s ™linique illustr—nt l9ym—lizum—˜ en pr—tique ™liniqueF wy„ƒ gviƒ X ! —ntiEsgi ! —sthme persist—nt sévère ! rypersensi˜ilité sgiEdépend—nte ! sgi t…‚‰ X €résident X „‚shyxD erlette wem˜res X ! †eƒƒyxD w—rieE€—ule ! wonsieur veffiD endré ! w—d—me gy…hi‚„D g—therine ! w—d—me fvexhsxD pr—nçoise he„i hi ƒy…„ixexgi X PS septem˜re PHHW eh‚iƒƒi hi v9e…„i…‚ X enneEvise €i‚‚sxD U rue renoirD TQRHH gh—m—lières