Hepatite Cronica - Infectologia Discutida Casos Clinicos 2020
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Este documento apresenta as credenciais acadêmicas e profissionais de Alexandre Naime Barbosa, professor de infectologia da UNESP. Ele discute seus vínculos institucionais e a ausência de conflitos de interesse em sua apresentação. O documento também declara que o material da apresentação será usado para fins educacionais e científicos, e que o conteúdo está devidamente referenciado.
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- 1. Alexandre Naime Barbosa MD, PhD Professor Doutor - Infectologia Aula de Conceitos Básicos - 4º Med UNESP - Faculdade de Medicina 2020 - Botucatu - SP - Brasil
- 2. Vínculos e Conflitos de Interesse (CFM e ANVISA) Vínculos: - UNESP/Medicina: Professor Doutor MD PhD, Chefe do Departamento de Infectologia - HC FMB Botucatu: Chefe da Infectologia e Infectologista Público e Privado - SAE Infectologia Botucatu: Diretor Clínico e Responsável por HIV, VHB, VHC e HTLV - Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI): Especialista e Membro Titular - SBI: Membro da Comissão do Título de Especialista - Ministério da Saúde - Médico de Referência em Genotipagem do HIV - HC FMB Botucatu: Coordenador do Grupo Técnico Médico da COVID-19 Sem Potenciais Conflitos de Interesse nessa Apresentação
- 3. Declaração de Conteúdo e de Uso da Apresentação O material que se segue faz parte do projeto didático do Prof. Dr. Alexandre Naime Barbosa Objetivos 1. Ensino: Treinamento de Estudantes e Profissionais da Área de Saúde; 2. Extensão: Facilitar o Contato da População em Geral com Conceitos Científicos; 3. Científico: Fomentar a Discussão Científica e Compartilhar Material Didático. Autoria e Cessão 1. Conteúdo: Os dados contidos estão referenciados, em respeito ao autor original; 2. Uso: Está permitido o uso do material, desde que citada a fonte; 3. Contato: fale com o autor e conheça o seu projeto didático em:
- 4. Hepatites Crônicas: Objetivo Discussão Teórico Prática 1. Contextualização Clínica 2. Panorama Atual das Hepatites Crônicas 3. Fisiopatologia e Manejo Clínico da HVB 4. Fisiopatologia e Manejo Clínico da HVC 5. Tratamento Específico 6. Discussão Final
- 5. Hepatites Crônicas - Caso Clínico
- 6. Hepatites Crônicas - Caso Clínico
- 7. Hepatite B e Hepatite C: Principais Características VHB VHC Material Genético DNA RNA Tamanho 40 nm 50 nm Provírus Sim Não Cura Funcional Esterilizante Cura vs Cronificação 90% - 10% 15% - 85% Cirrose 20% 40% Hepatocarcinoma 30% 60% Transmissão Sexual muito frequente incomum População Mundial 257 milhões 71 milhões
- 8. Hepatite B: Epidemiologia Nacional e Mundial MS – Boletim Epidemiológico, 2017 WHO, 2018Prevalência de AgHBs Alta: ≥ 8% Intermediário: 2% to 7% Baixo: < 2% Mundo Brasil Prevalência 257 milhões 1 milhão (0,5%) Incidência/ano 4 milhões 10 a 20 mil Mortalidade/ano 887 mil 4 mil
- 9. Hepatite B: Epidemiologia no Brasil
- 10. Hepatite B: Epidemiologia no Brasil
- 11. Hepatite C: Epidemiologia Nacional e Mundial 0% to < 0.6% 0.6% to < 0.8% 0.8% to < 1.3% 1.3% to < 2.9% 2.9% to < 6.7% Prevalence (Viremic) Mundo Brasil Prevalência 71 milhões 657.000 Incidência/ano 3 - 4 milhões 3 mil Mortalidade/ano 399 mil 3 mil WHO, 2018 MS-Brasil, 2018
- 12. Hepatite C: Epidemiologia no Brasil
- 13. Hepatite B e Hepatite C: Impacto Global
- 14. Hepatite B e Hepatite C: Impacto Global Mortes por Hepatites B e C no Mundo: 1,3 Milhões de Pessoas/Ano
- 15. Hepatite B e Hepatite C: Desfechos Clínicos Cirrose Hepática Câncer de Fígado VHB VHC
- 16. Hepatites Crônicas: Estadiamento da Fibrose F0 F1 F2 F3 F4
- 17. Hepatites Virais: Estadiamento da Fibrose Método mais indicado atualmente (Desvantagens: doloroso e invasivo)
- 18. Hepatite B e Hepatite C: História Natural 10 – 50 anos
- 19. Hepatite B e Hepatite C: Fatores de Risco Tradicionais VHB VHC Parceiros Sexuais de VHB + Transfusões antes de 1994 Múltiplos Parceiros, Violência Sexual Usuários de Drogas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Hemofílicos, Hemodiálise HSHs HSHs Usuários de Drogas Acidentes Ocupacionais Convívio Domiciliar com VHB + Seringas e Agulhas Não Descartáveis Acidentes Ocupacionais Acupuntura, Piercing ou Tatuagem Hemodiálise Parceiros Sexuais de VHC + Institucionalizados Convívio Domiciliar com VHC + Viajantes para Áreas Endêmicas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Filhos de Mães VHB + Filhos de Mães VHC + Sinais de Hepatopatia Sinais de Hepatopatia
- 20. Hepatite B e Hepatite C: Epidemia Oculta (Motivos) 1. Fase Aguda e Maior Parte da Fase Crônica = Assintomática 2. Fatores de Risco Tradicionais = Perda de 40-50%
- 21. Hepatites Virais, HIV e Sífilis: Testagem Universal
- 22. Hepatites Virais, HIV e Sífilis: Testagem Universal
- 23. Hepatites Virais, HIV e Sífilis: Testagem Universal
- 24. Hepatite B: Fluxograma de Rastreio com TR
- 25. Hepatite C: Fluxograma de Rastreio e Confirmação
- 26. Hepatite C: Impacto do Diagnóstico Tardio
- 27. Infecção pelo VHB: o Agente
- 28. Infecção pelo VHB: Ciclo Replicativo
- 29. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 30. Hepatite B: Quais os conceitos de Cura? HBV
- 31. Hepatite B: Quais os conceitos de Cura? HBV
- 32. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 33. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 34. Infecção pelo VHB: História Natural da Doença Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB - AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida) - Anti-HBc: marcador de exposição, contato; IgM: marcador de fase aguda* - Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução CDC, 2003 Resolução Espontânea Cronificação
- 35. Infecção pelo VHB: História Natural da Doença
- 36. Infecção pelo VHB: Nova Classificação (EASL 2017)
- 37. Hepatite B: Objetivos do Tratamento Atual
- 38. Hepatite B: Mecanismo de Ação das Drogas Atuais
- 39. Hepatite B: Metas do Tratamento Atual Ideal: AgHBs => Anti-HBs: raro (7%) AgHBe (+) → (-): difícil (32%) Pragmático: Diminuir a progressão do dano hepático - supressão da replicação viral - ALT: normalizar - CV DNA VHB: supressão sustentada
- 40. Hepatite B: Classificação Clínico-Laboratorial Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBc IgM AntiHBe AntiHBs ALT DNA-VHB (UI/ml) Infecção Aguda (+) (+) (+) (+) (-) (-) ↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑ HVB Pregressa (-) (-) (+) (-) (+) (+) nl Negativo Vacinação (-) (-) (-) (-) (-) (+) nl Negativo Anti-HBc Isolado/ Infecção Oculta (-) (-) (+) (-) (-) (-) nl Negativo ou Muito Baixo Infecção VHB AgHBe+ (+) (+) (+) (-) (+) (-) nl ↑↑↑↑↑ Hepatite B AgHBe+ (+) (+) (+) (-) (-) (-) ↑/nl ↑↑ Infecção VHB AgHBe- (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl < 200 (baixa) Hepatite B AgHBe- (+) (-) (+) (-) (+/-) (-) ↑ > 2.000 Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB)
- 41. Hepatite B: Indicação de Tratamento Passo 3: Tratar - AgHBe + com ALT > 2x LSN ou Idade > 30 anos - AgHBe - com ALT > 2x LSN e CV VHB > 2.000 UI/ml - Cirrose ou Insuficiência Hepática - Biópsia hepática* METAVIR ≥ A2F2 ou Elastografia Hepática* > 7,0 kPa *quando disponível , sempre que possível (AgHBe -, CV VHB 200 - 2.000) - Coinfecção HVB/HIV ou HVB/HVC - História familiar de CHC - Manifestações extra-hepáticas - Hepatite aguda grave (coagulopatias ou icterícia por mais de 14 dias) - Reativação de infecção prévia imunologicamente resolvida - Prevenção de reativação viral em pacientes de IMSS ou QT
- 42. Infecção pelo VHB: Quem tratar? Deve Tratar: 1. AgHBe +; ALT ↑; (CV ↑) 2. AgHBe -; ALT ↑; CV ↑ 3. Cirrose Hepática 4. CHC ou História Familiar 5. Fibrose Hepática ≥ F2 5. Coinfecção HIV 6. Coinfecção HVC 7. Clínica Extra-Hepática 8. Reativações Zona Cinza: 1. ALT e/ou CV limítrofes 2. AgBHe +; ALT ↓; CV ↑ 3. AgHBe -; ALT ↑; CV ↓ 4. AgHBe -; ALT ↓; CV ↑ Deve Aguardar: 1. AgHBe -; ALT ↓; CV ↓ 2. Contra-Indicação Drogas 3. Não Concordância 4. Abandono/Má Adesão
- 43. Hepatite B: Aplicativo Prático de Tratamento
- 44. Hepatite B: Medicamentos (GRADE)
- 45. Hepatite B: Benefícios do Tratamento Atual
- 46. Hepatite B: Futuro do Tratamento
- 47. Hepatite B: Futuro do Tratamento Número Atual de Ensaios Clínicos com Objetivo de Cura “Esterilizante” = > 20
- 48. Hepatite C: Morfologia Viral
- 49. Hepatite C: Etapas do Ciclo Replicativo Viral
- 50. Hepatite C: Genótipos Virais
- 51. Hepatite C: História Natural da Doença
- 52. Hepatite C: Marcadores de Progressão da Fibrose F0 F1 F2 F3 F4
- 53. Hepatite C: Manifestações Extra-Hepáticas
- 54. Infecção pelo VHC: História Natural da Doença Resolução Espontânea Cronificação +
- 55. Hepatite C: Objetivos do Tratamento Objetivos do Tratamento - Eliminar o VHC: Resposta Virológica Sustentada - RVS: PCR VHC (-) após 3 a 6 meses após final de tratamento Cura Esterilizante
- 56. Hepatite C: RVS = Cura Esterilizante
- 57. Hepatite C: Fluxograma de Diagnóstico e Tratamento Anti-VHC Reagente PCR RNA VHC Negativo (20%) Não Portador Detectado Avaliação Fibrose + Genotipagem + Outras Variáveis Acesso ao Tratamento no Brasil pelo SUS (Abr/2018): Indicação Universal Independente do Grau de Fibrose ou Outros Fatores
- 58. Hepatite C: Perspectiva Histórica da Terapêutica Wyles, 2013 RVS: 90 - 95%
- 59. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019 * * *Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019 ** Daclatasvir: fora do pregão
- 60. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019 *Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019 SOF/LED 1 cp 1x/dia Gen. 1 SOF/VEL 1 cp 1x/dia PanGen. GLE/PIB 3 cps 1x/dia PanGen. GZR/EBR 1 cp1 1x/dia Gen. 1 e 4
- 61. Hepatite C: Guidelines Mundiais em 2019 Guidelines PCDT Brasil AASLD EASL SOF/LED S S S SOF/VEL S S S GLE/PIB S S S GZR/EBR I S S SOF/VEL/VOX (Retramento/Resgate) N S S
- 62. RVS VHC Vida Real: SBH
- 63. RVS VHC Período: Nov/2015 - Nov/2018 Nº Pacientes: 85 Sexo: 65% Masculino Idade (Mediana): 51 anos Fibrose: F3 + F4 -> 71% Virgens de tto: 58% HVC/HIV: 14% Genótipo: G1 -> 83% G3 -> 15% G2/4 -> 2% RVS: PP -> 98%; ITT: 89% Barbosa, AN - CBI 2019 RVS VHC Vida Real: Botucatu/SP
- 64. Hepatite C: Benefícios da RVS
- 66. Hepatites Crônicas - Caso Clínico
- 67. Obrigado pela Atenção! SAE de Infectologia UNESP HC UNESP Botucatu Faculdade de Medicina UNESP @dr.alexandre.naime.barbosa @drbarbosa @NaimeDrAlexandre Naime Barbosa
Notes de l'éditeur
- Olá! Meu nome é Alexandre Naime Barbosa, e gostaria de dar as boas vindas à atividade Hepatites Virais Crônicas – Discussão Baseada em Casos Clínicos, voltada para fornecer elementos básicos de conexão entre fundamentos biológicos e a prática clínica para alunos de medicina do 4º Ano.
- Me apresentando, atualmente sou Professor Doutor, Chefe do Departamento de Infectologia da UNESP, Chefe da Infectologia e Infectologista Público e Privado do HC FMB UNESP, Diretor Clínico e Responsável por pelos ambulatórios de HIV, VHB, VHC e HTLV do SAE de Infectologia da FAMESP/Botucatu, Especialista e Membro Titular da SBI, compondo a Comissão do Título de Especialista, sou Médico de Referência em Genotipagem do HIV do Ministério da Saúde e não tenho potenciais conflitos de interesse na atual apresentação.
- Gostaria também de convidar à todos para acessar os slides dessa aula e muitos outros conteúdos no meu website de repositório www.drbarbosa.org, cuja missão se baseia em: 1. Ensino: Treinamento de Estudantes e Profissionais da Área de Saúde; 2. Extensão: Facilitar o Contato da População em Geral com Conceitos Científicos; 3. Científico: Fomentar a Discussão Científica e Compartilhar Material Didático. Em relação ao conteúdo, os dados apresentados estão referenciados, em respeito ao autor original; sendo que está permitido o uso do material, desde que citada a fonte; em caso de dúvidas fale com o autor e conheça o seu projeto didático no website www.drbarbosa.org.
- O objetivos dessa discussão é fornecer uma abordagem teórico-prática envolvendo: Contextualização Clínica Panorama Atual das Hepatites Crônicas Fisiopatologia e Manejo Clínico da HVB Fisiopatologia e Manejo Clínico da HVC Discussão Final Lembrando que o tópico Tratamento Específico das Hepatites Virais faz parte de uma outra discussão já disponível.
- Traçando um quadro inicial comparativo entre os dois principais vírus hepatotrópicos causadores de hepatites crônicas, temos: O VHB é um patógeno com material genético DNA, enquanto o VHC é composto de RNA, a replicação viral do VHB inclui etapas reprodutivas no núcleo do hepatócito, facilitando a perpetuação de reservatórios virais, enquanto o VHC faz seu ciclo unicamente no citoplasma dessas células, possibilitando erradicação permanente. Já a cronificação após a infecção aguda é mais comum em adultos na HVC (80 a 85%), e mais rara na HVB (5 a 10%), e a evolução para cirrose e HCC também é mais frequente em termos percentuais em indivíduos com hepatite crônica pelo VHC, quando comparado com a HVB. A transmissão sexual é bastante frequente na HVB, sendo estimada a população mundial vivendo com essa hepatite crônica em torno de 257 milhões, e na Hepatite C cerca de 71 millhões.
- A OMS divide a prevalência mundial da HVB em três faixas: alta (> 8%), intermediária (2 a 7%) e baixa (< 2%). São exemplos de locais com alta incidência: nações asiáticas, da África negra e indígenas do Novo Mundo, sendo estimado que globalmente temos cerca de 257 milhões de pessoas vivendo com VHB, e à cada ano 4 milhões de pessoas se infectam com esse vírus. A mortalidade gira em torno de 800 a 900 mil óbitos por ano no planeta causada pelo VHB. O Brasil tem em geral taxas entre intermediária e baixa prevalência, sendo exceção locais com alta concentração de indígenas, como o oeste amazônico, onde existe uma concentração dessa hepatite crônica no Brasil, sendo estimado que nacionalmente temos cerca de 1 milhão de pessoas vivendo com VHB, e à cada ano 10 a 20 mil pessoas se infectam com esse vírus. A mortalidade gira em torno de 4 mil óbitos por ano em nosso país causada pelo VHB.
- O Brasil tem em geral taxas entre intermediária e baixa prevalência de infecção crônica pelo VHB, sendo exceção locais com alta concentração de indígenas, como o oeste amazônico, onde existe uma concentração dessa hepatite crônica no Brasil. Nota-se, portanto, que o estado de SP tem uma taxa de detecção do VHB (por AgBHs) de 9,6 casos/100.000 habitantes, indicando baixa prevalência, enquanto estados com alta concentração de população indígena como MT, RO, RR e AC tem taxas 2 a 10 vezes maiores que SP.
- Em análise temporal, percebe-se o declínio das taxas de prevalência da VHB no Brasil, sucesso obtido graças ao Programa Nacional de Imunizações (PNI) nessas últimas décadas, pela redução dos casos novos principalmente nas faixas etárias mais jovens, bem como pelo óbito de muitos portadores de HVB de extratos etários mais velhos.
- Países com mais de 3% da população com positividade para o PCR RNA VHC são considerados de alta prevalência, e alguns exemplos são Egito, Rússia e outras repúblicas da ex União Soviética. A mortalidade gira em torno de 400 mil óbitos por ano no planeta causada pelo VHC, com cerca de 3 a 4 milhões de casos novos por ano, e uma prevalência total de 71 milhões de pessoas virêmicas. O Brasil tem em geral taxas de intermediária prevalência, entre 0,8 a 1,3 % da população virêmica, sendo estimado que nacionalmente temos cerca de 657 mil pessoas vivendo com VHBC, e à cada ano 3 mil pessoas se infectam com esse vírus. A mortalidade gira em torno de 3 mil óbitos por ano em nosso país causada pelo VHC.
- A distribuição da VHC no Brasil se mostra bastante concentrada nas faixas etárias acima de 40 anos, por conta de hábitos e costumes muito presentes antes da década de 80, incluindo exposição à agulhas e seringas não descartáveis, além de falta de segurança no controle de infecções transmitidas por transfusão de sangue e hemoderivados, cuidado que se iniciou mais fortemente apenas com o surgimento do HIV/Aids em meados da década de 80.
- Em termos globais, as hepatites crônicas virais vem aumentado sua importância infelizmente em relação à mortalidade, quando comparados com HIV e Tb, devido à problemas de acesso ao diagnóstico e ao tratamento da HVB e da HVC de forma universal nos diversos países do mundo, enquanto os antirretrovirais e os antibióticos para Tb tem programas internacionais mais fortalecidos.
- Dessa forma, em termos globais cerca de 1,3 milhões de pessoas tem como causa de morte Hepatite B ou Hepatite C todo ano.
- Resumidamente, os principais desfechos negativos da hepatites crônicas virais são a cirrose hepática e/ou o HCC. A descompensação da cirrose hepática, ou seja, evolução para insuficiência hepática é causa de diversos fenômenos clínicos, como hematêmese, varizes esofágicas, ascite, circulação colateral, icterícia, encefalopatia hepática e sangramentos, entre outros. Já o HCC é grave neoplasia, associada à síndrome consumptiva, e metástase para vários órgãos. Ambas as complicações são causa de elevada mortalidade e grande impacto na qualidade de vida, além de alto custo no manejo.
- Existem diferentes velocidades de progressão da principal consequência histológica das persistência viral crônica do VHB ou VHC, que é a indução da fibrose hepática, substituindo a matriz celular original. Dessa forma, usando o modelo da HVC, cerca de 15 a 30% dos pacientes com HC vão acumular a fibrose de forma tão lenta que provavelmente não terão alteração na histologia hepática (chamado de F0), ou terão apenas uma fibrose leve (F1), e consequentemente não terão qualquer sinal clínico da infecção por toda a vida, o que dificulta o diagnóstico se for orientado pela sintomatologia. De forma intermediária, cerca de 35% dos pacientes terão uma velocidade de progressão de acúmulo de fibrose moderada a intensa, (chamado de F2 e F3), mas que também não se traduz em manifestações clínicas devido à alta reserva funcional do fígado. Já no outro extremo temos os pacientes chamados de rápido progressores, que vão em menos de 20 anos evoluir para as formas mais graves de fibrose hepática (F4), e já então dentro do diagnóstico de cirrose hepática, evoluir com perda da função do fígado chegando na insuficiência hepática e descompensação clínica, além de risco acrescido de HCC.
- A fibrose hepática, principal marcador evolutivo das hepatites virais crônicas, pode ser avaliada de três formas: - Biópsia Hepática com Laudo Anátomo-Patológico: exame mais clássico e referência nas escalas de classificação, porém é doloroso e invasivo, requer alto treinamento e pode ter complicações. - Elastografia Hepática: exame mais indicado atualmente, tem boa correlação de acurácia com a bx hepática, além de ser indolor, rápido e facilmente reprodutível. Como desvantagens, depende de equipamento de alto custo e tem limitações em pacientes muito obesos. - Fórmulas APRI e FIB-4: escores matemáticos que usam parâmetros de fácil acesso, tem o inconveniente de possuírem baixa acurácia.
- Analisando comparativamente a história natural das hepatites virais crônica, temos resumidamente que: HVB: 5 a 10% de chance de cronificação, na após 1 a 5% de possibilidade de evolução para Cirrose Compensada por ano, sendo que desses cirróticos, 23% descompensarão em 5 anos, com alta chance de óbito. Há também o risco de evolução para HCC, cerca de 5 a 10% em 25 anos, que pode ser independente da cirrose na HVB. HVC: 80 a 85% de chance de cronificação, na após 20 a 50% de possibilidade de evolução para Cirrose Compensada, sendo que desses cirróticos, 50% descompensarão precocemente, com alta chance de óbito. Há também o risco de evolução para HCC, que é dependente da cirrose na HVC. É importante ressaltar que anteriormente à fase de cirrose descompensada, o indivíduo permanece geralmente assintomático, pelo menos no que se refere à sintomas específicos das hepatites virais, o que é um motivo que dificulta do dx precoce.
- Os motivos que explicam porque a maioria dos indivíduos com hepatites crônica ainda não tem diagnóstico, são: A maioria dos casos de VHB e VHC na fase aguda e também na maior parte da fase crônica permanecem assintomáticos até o estágio de cirrose descompensada, e dessa forma, os testes de rastreio para as hepatites crônicas não são solicitados. Se a testagem for orientada apenas pelos fatores de risco tradicionais, se perde quase 50% dos casos de hepatites crônicas, pois muitas variáveis não são conhecidas pelos pacientes (por exemplo, transfusão ao nascer), ou ainda há desconforto na revelação (por exemplo UDI ou comportamento sexual).
- Para que seja estabelecido o diagnóstico precoce das hepatites virais, a melhor estratégia é a testagem universal, cujo raciocínio se aplica também para HIV e Sífilis. Dessa forma, desde 2016 o CFM orienta que todos os pacientes sejam testados pelo menos uma vez na vida para HIV, VHB, VHC e Sífilis, testagem essa que deve ser repetida se houver novas exposições de risco.
- Essa é uma entrevista que colaborei no sentido de alertar a população para a importância da testagem universal para as hepatites virais, devido à doença ser assintomática na maior parte do tempo, e dos fatores de risco tradicionais poderem passar desapercebido pelos médicos e pelo próprio paciente.
- É importante também alertar a sociedade sobre os riscos de progressão para cirrose e hepatocarcinoma, caso a doença siga sem diagnóstico, além da possibilidade de manutenção da transmissão.
- Para facilitar o diagnóstico da Hepatite B, temos hoje disponível em grande parte da UBS e serviços públicos que cuidam de ISTs os TRs, cujo fluxograma está demonstrado nesse slide, e serve então de triagem para a confirmação posterior em serviço de referência.
- Para facilitar o diagnóstico da Hepatite C, temos hoje disponível em grande parte da UBS e serviços públicos que cuidam de ISTs os TRs, cujo fluxograma está demonstrado nesse slide, e serve então de triagem para a confirmação posterior em serviço de referência.
- Os impactos causados por um diagnóstico tardio das hepatites virais incluem: Maior taxa de hospitalização Maior mortalidade em 6 anos Menor sobrevida, entre outros
- Iniciando a discussão específica sobre o VHB, temos: Vírus DNA, que possui estruturalmente uma camada externa lípídica, que envolve um núucleocapsídeo interno; Antígeno HBs (AgHBs): ag de superfície, que está presente na camada externa e também de forma isolada no fígado, sangue e outros tecidos; Antígeno Hbe (AgHBe): ag relacionado à maior replicação do vírus selvagem Antígeno Core (AgBHc): ag interno do core viral
- A replicação do VHB inclue uma complexa rede de etapas, intra e extra-nuclear, que promove inúmeras oportunidades de ação do sistema imune ou do desenvolvimento de drogas que possam inibir esses passos. Clinicamente é importante lembrar que alguns processos virais incluem uso do maquinário genético dos hepatócitos, promovendo possível reservatório pró-viral, e dificuldade em se alcançar cura esterilizante.
- Dessa forma, comparando os ciclos replicativos do HIV, VHB e VHC, temos: HIV e HVB: etapas de reprodução viral que incluem formação de pró-vírus (ou outras formas de eternização) VHC: ciclo replicativo unicamente citoplasmático, facilitando a erradicação perene pelo sistema imune ou tratamento medicamentoso
- Temos então o conceito de cura funcional, quando se consegue inibir pelo sistema imune ou com drogas a maior parte da replicação viral, responsável pela patogenecidade, mas não se consegue erradicar ou esterilizar todas as células infectadas, que ficam latentemente incustradas com material pró-viral, ou estruturas semelhantes.
- Já o modelo de cura esterilizante, se alcança quando não só a replicação viral está completamente remitida, mas também não se encontra mais reservatórios virais passíveis de recidiva futura.
- Comparativamente então, temos no HIV e no HVB a formação de integração do material genético dos vírus no DNA das células dos hospedeiros, sendo que na HVB há ainda a formação de outra estrutura de eternização, o cccDNA. Nesses modelos, a cura esterilizante é bastante difícil com os tratamentos atuais. Já no VHC, a replicação exclusiva citoplasmática permite inibição da replicação viral com drogas de ação direta, e após a completa sustentabilidade dessa remissão, se alcança a cura esterilizante, que na HVC se chama resposta virológica sustentada (RVS).
- A principal diferença, portanto, entre os ciclos replicativos do HIV, VHB e HVC no sentido de eternização virológica é a formação de reservatórios intracelulares latentes dentro do núcleo celular.
- Na história natural da HVB, após o contato com o vírus no D0, nota-se o início da presença do AgHBs à partir da semana 4, seguido do AgHBe marcador de replicação do vírus selvagem, sendo que os sintomas surgem um pouco mais tardiamente, por volta da 6ª à 8ª semana, juntamente com o Anti-HBc IgM/g, então na HVB aguda não há janela sorológica em relação à sintomatologia. Como muitos pacientes que sofreram exposição prévia ao VHB podem cronificar, (cerca de 5 a 10%), quem diferencia a fase aguda principalmente não é o AgHbS (marcador de contato, exposição prévia), e sim o Anti-HBc IgM, que pode estar reagente também em alguns raros casos de reativação na fase crônica, mas isso é evento raro. A conduta na HVB aguda é expectante e de suporte na imensa maioria dos casos, pela maior probabilidade de evolução para cura funcional. Porém alguns casos específicos em perfis de pacientes com maior risco de crônicficação (imunossuprimidos, por exemplo), podem ter indicação de tratamento específico nessa fase. Em casos de evolução para cura, que acontece entre 90 95% dos casos de HVB aguda em adultos, existe duas soroconversões: a primeira AgHBe para Anti-Hbe, o que mostra a perda do marcador de replicação do vírus selvagem, e a segunda AgHBs para Anti-HBs, mostrando produção de ac neutralizante, que promove um modelo de cura funcional, ou seja, por mais que possa haver alguns reservatórios virais em potencial principalmente no núcleo dos hepatócitos, a atividade e replicação viral são inibidas pelo Anti-HBs, e depois de alguns anos é possível que esses reservatórios se esgotem completamente, ou em alguns casos muito raros pode haver reativação dessa primo-infecção, principalmente após intensa imunossupressão. Por outro lado, em cerca de 5 a 10% dos casos o paciente evolui para a cronificação, sendo que nesses casos o AgHBs se mantém persistentemente positivo indefinidamente, com diferentes graus de lesão hepática nessa fase crônica, que pode determinar como principais desfechos negativos cirrose e hepatocarcinoma.
- A história natural da HVB pode ser dividida em 4 fases, geralmente unidirecionais no sentido evolutivo: Fase de Imunotolerância: se segue à fase de infecção aguda, com AgHBs e AgBHe reagentes, alta carga viral, mas sem resposta de agressão inflamatória do sistema imune, o que é demostrado pelos níveis normais de ALT e destruição hepatocítca, e portanto, não representa alto risco de progressão fibrótica para cirrose, sendo o tratamento facultativo. Fase de Imuno Clearence: caracterizada por AgHBs e AgBHe reagentes, alta carga viral e importante nível de agressão hepatocítica, revelada pelo nível de ALT, com risco de progessão fibrótica, sendo o tratamento obrigatório. Fase de Portador Inativo: caracterizada pela soroconversão do AgBHe/Anti-HBe, resposta que facilita o controle da replicação viral, e baixa importantemente os níveis de CV, com consequente normalização da ALT, e portanto, não representa alto risco de progressão fibrótica para cirrose, sendo o tratamento não está indicado. Fase de Reativação (Mutante Pré-Core ou Core Promoter): a CV volta a subir, mas agora com um VHB mutante, sem AgHBe que escapa então da resposta imune Anti-Hbe, levando a aumento da ALT e risco de evolução fibrótica, sendo o tratamento obrigatório.
- Em 2017 a European Association for Study of The Liver renomeou as fases da Infecção Crônica pelo VHB em: Infecção Crônica AgBHe +: antiga Fase de Imunotolerância Hepatite Crônica AgHBe +: antiga Fase de Imunoclearence Infecção Crônica AgBHe -: antiga Fase de Portador Inativo Hepatite Crônica AgHBe -: antiga Fase de Reativação Mutante Pré-Core
- Os objetivos pragmáticos do tratamento da Infecção Crônica pelo VHB são: Reduzir ou mesmo Indectectar a CV VHB, obtendo a Normalização da ALT pela interrupção da agressão hepatocítica, e com isso Interromper a progressão da fibrose hepática, ou mesmo retroceder esse processo Soroconversão: em alguns casos, é possível a sorocoversão AgBHe/Anti-Hbe, e mais raramente, AgHBs/Anti-HBs
- De forma resumida, o tratamento da Infecção Crônica pelo HVB se constitui em: Inibição da Transcriptase Reversa: monoterapia com TDF Dixproxil, TAF ou Entecavir, estratégia terapêutica mais comum, que promove controle da CV VHB pela inibição da replicação, mas não promove erradicação virológica. Imuno-modulação com PEG-INF, desperta a resposta imune celular mais especificamente, mas é menos usada por ser tempo dependente e eventos adversos.
- Dessa forma, as Metas do Tratamento Atualmente são: Idealmente: Soroconversão AgHBs => Anti-HBs: raro (7%) Soroconversão AgHBe (+) → (-): difícil (32%) Pragmático, utilizado na rotina: Diminuir a progressão do dano hepático - supressão da replicação viral - ALT: normalizar - CV DNA VHB: supressão sustentada
- Os marcadores laboratoriais das diferentes fases da Infecção Crônica pelo VHB são: Infecção Crônica AgBHe +: AgHBs, AgHBe e Anti-HBc reagentes, com CV alta e ALT normal Hepatite Crônica AgHBe +: AgHBs, AgHBe e Anti-HBc reagentes, com CV alta e ALT elevada 3. Infecção Crônica AgBHe -: AgHBs, Anti-HBe e Anti-HBc reagentes, com baixa ou indetectada e ALT normal 4. Hepatite Crônica AgHBe -: AgHBs, Anti-HBe e Anti-HBc reagentes, com CV alta e ALT elevada As formas em vermelho são de tratamento obrigatório pelo risco de evolução para fibrose avançada e cirrose, e as em laranja permitem avaliação individual de benefício de terapia antiviral.
- As indicações de tratamento para a ICVHB segundo o PCDT do MS-Brasil são: - AgHBe + com ALT > 2x LSN ou Idade > 30 anos - AgHBe - com ALT > 2x LSN e CV VHB > 2.000 UI/ml - Cirrose ou Insuficiência Hepática - Biópsia hepática* METAVIR ≥ A2F2 ou Elastografia Hepática* > 7,0 kPa *quando disponível , sempre que possível (AgHBe -, CV VHB 200 - 2.000) - Coinfecção HVB/HIV ou HVB/HVC - História familiar de CHC - Manifestações extra-hepáticas - Hepatite aguda grave (coagulopatias ou icterícia por mais de 14 dias) - Reativação de infecção prévia imunologicamente resolvida - Prevenção de reativação viral em pacientes de IMSS ou QT
- De forma esquemática, podemos dividir a decisão clínica de tratamento na VHB em: Vermelho: Verde: Zona Cinza (considerar individualmente):
- Para facilitar a decisão de indicação de tratamento na ICVHB, o app Hep B Consult do portal Clinical Care Options permite a rápida individualização do paciente.
- As drogas atualmente disponíveis para o tratamento da ICVHB no Brasil pelo SUS são: ITRNN (Tratamento oral, de duração indefinida) Tenofovir Dixproxil (1 cp/vo/dia) ou Entecavir (1 cp/vo/dia) Imuno-Moduladores: 1. Peg-IFN (1 amp sc/sem), por 48 semanas
- Os benefícios do tratamento da ICVHB são: Estabilização ou melhora da histologia hepática, com redução de risco de mortalidade, mantendo o tratamento à longo prazo.
- O futuro do tratamento da ICVHB passa por estratégias de mobilizar o reservatório virológico, principalmente na forma de DNA integrado e cccDNA, com a finalidade de transformar a terapêutica de alvo de controle nos dias de hoje, em uma ação voltada para a esterilização, e cura permanente sem riscos de recidiva.
- No sentido de obtenção de estratégias de cura esterilizante no tratamento da ICVHB, mais de 20 ECRs estão em andamento atualmente.
- Iniciando a discussão específica sobre o VHB, temos: Vírus com fita simples RNA+ tamanho virion: 50-60 nm envelope lipídico grande, envolvendo o virion
- A replicação do VHC se dá exclusivamente no citoplasma, e inibindo algumas etapas críticas desse processo se consegue bloquear a replicação viral, e por consequência, depois de algum tempo, se obtém a extinção do VHC no paciente tratado, ou seja, a cura esterilizante da infecção crônica, cujo nome conhecido é resposta virológica sustentada.
- O VHC tem seis principais genótipos, e alguns subtipos, cuja importância clínica é: O genótipo 3 parece ter maior patogenecidade, com velocidade de progressão para fibrose moderada à intensa mais rápida que o genótipo 1 Alguns tratamentos são pan-genotípicos, ou seja, funcionam para todos os genótipos, mas outros são genótipos específicos O genótipo 1 é o mais frequente no Brasil e no Mundo (60 à 70% dos casos), sendo que o Gen 3 corresponde por 25%, e o restante se distribui entre 2, 4, 5 e 6, respectivamente.
- Na História Natural da HVC, temos: - 15 a 20% de chance de cura espontânea (tipo esterilizante) após a infecção aguda, com 80 a 85% de chance de cronificação, sendo a hepatite aguda fulminante evento raro - Após a cronificação e 80 a 85% dos casos, existe a possibilidade de manifestações extra-hepáticas, mas em geral o paciente permanece completamente assintomático enquanto pode progredir em cerca de 10 a 20% das vezes para cirrose em 20 anos. - No estágio de cirrose compensada, cerca de 50% evolui para descompensação da insuficiência hepática e óbito em 5 anos, e cerca de 1 a 4% de surgimento de HCC.
- Os principais marcadores clínicos de aumento de velocidade de progressão da fibrose na HVC (rápido fibrosante) são: - Intenso consumo de álcool; - Idade > 40 anos na infecção aguda - Sexo masculino Coinfecção HIV Coinfecção VHB Comorbidades (DM e Obesidade) Cor de pele negra
- Dentre as principais manifestações extra-hepáticas, que são geralmente são desencadeadas por fenômenos auto-imunes pela intensa produção de anticorpos que não são neutralizantes ou funcionais, são: Hematológicas: crioglobulinemia, anemia, plaquetopenia, linfomas Dermatológicas: Porfiria cutânea tarda, liquen plano, vasculites Renal: Glomerulonefrite e sde. Nefrótica Endócrina: DM e Hipotireoidismo Ocular: úlcera córnea e uveíte Vascular: vasculites e poliarterite nodosa Neuromuscular: fraqueza, mialgia, neuropatia periférica, artrites ou artralgias Auto-imunes: Sde. CREST Neuro-psiquiátrico: Depressão
- Na história natural da HVC, após o contato com o vírus no D0, nota-se o início da presença do Anti-VHC somente à partir da 4ª à 6ª semana, sendo que os sintomas precedem essa positividade do ac, então nesse caso há o fenômeno da janela sorológica. Para detecção precoce da HVC aguda, seja por conta de investgação por exposição ou por sintomatologia, é necessário então usar meio de exames diretos, sendo para o VHC o melhor teste de diagnóstico no paciente virêmico é o PCR RNA VHC (ou Carga Viral do VHC), amplificado de forma muito específica e com excelente sensibilidade pacientes virêmicos. Na HVC aguda, caso o paciente não negative o PCR RNA VHC nos 1ºs 3 meses, o tratamento antiviral específico está indicado, pois aumenta a chance de eliminação viral que no basal é de apenas 15 a 20% para 95 à 99%. A Infecção Aguda pelo VHC evolui frequentemente para hepatite crônica (80 à 85%), com possibilidade de desfechos como cirrose e hepatocarcinoma nessa situação.
- Para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, o tratamento da HVC está sempre indicado em paciente virêmicos de qualquer grau de fibrose, sendo que o objetivo é alcançar a esterilização do paciente, conhecida como RVS. Por RVS, define-se: manutenção do PCR RNA VHC negativo entre o final do tratamento por 3 a 6 meses. Após esse período, tem-se a comprovação pragmática sobre a extinção viral no paciente, e declara-se portanto a cura esterilizante, cuja taxa atual com as medicações usadas hoje em dia giram em torno de 95%. Porém, é possível que o tratamento não consiga erradicar a replicação virológica completamente, e nessa situação o PCR RNA VHC volta a ficar detectado após a interrupção do tratamento, situação conhecida como recidiva, na taxa de 5% atualmente.
- Diversos estudos prospectivos avaliando pacientes que alcançaram a RVS após o tratamento para a HVC mostram que a sustentabilidade da manutenção da indetectabilidade da CV VHC é duradoura, confirmando a definição de cura esterilizante, sem possibilidade de recidiva daquele vírus original. É importante lembrar porém, que o indivíduo tratado não está imune, e pode se reinfectar caso exposto novamente à novas situações de risco.
- O fluxograma de decisão clínica segue o seguinte racional: Testagem universal com Anti-VHC (sorologia): mostra que teve contato com o VHC Anti-VHC reagente: deve realizaro PCR RNA VHC (tb conhecido como CV VHC), para diferenciar pacientes virêmicos daqueles que tem sorologia reagente por contato prévio e cura espontânea do VHC na infecção aguda, ou ainda casos de sorologia falso+ PCR RNA VHC Detectado: já está indicado tratamento para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, e adicionalmente se solicita a avaliação da fibrose hepática (principalmente por elastografia) para melhor manejo dos pacientes com fibrose avançada, bem como a genotipagem para guiar as opções de terapêuticas. Após os resultados anteriores, se solicita a medicação específica para o caso individualmente, mas o acesso é de forma universal, independente de qualquer varíavel para todos os pacientes virêmicos.
- A eficácia do tratamento da HVC (linha azul no gráfico) aumentou de forma exponencialmente nas últimas 3 décadas, passando de apenas 6 à 50% na época em que se usavam drogas imunoduladoras (INF e RBV) até 2014, para cerca de 95% de RVS nos dias de hoje com a 3ª geração das drogas antivirais de ação direta. Já em relação aos eventos adversos (linha vermelha) que eram intensos e frequentes na época do tratamento com imunomoduladores, hoje em dia são inespressivos na prática.
- Observando o ciclo viral do VHC, os principais alvos terapêuticos e as drogas atualmente disponíveis no Brasil, são: Inibidores de Protease (final em previr): Glecaprevir e Grazoprevir Inibidores de polimerase NS5A (final em asvir): Ledipasvir, Velpatasvir, Pibrentasvir e Elbasvir Inibidor de Polimerase NS5B Nucleotídeo (final em buvir): Sofosbuvir
- As opções terapêuticas disponíveis para tratamento da HVC no Brasil pelo SUS são: SOF/LED: 1 cp vo/dia, por 8 a 12 semanas para Gen. 1 SOF/VEL: 1 cp vo/dia, por 12 semanas para Gen. Não 1 GP: 3 cps vo/dia, por 8 a 16 semanas para pacientes com DRC (TFG < 30)
- O Brasil está alinhado com as principais recomendações mundiais em termos de tratamento de melhor eficácia para a HVC.
- Os resultados de eficácia de vida real no tratamento da HVC no Brasil mostram as mesmas altas taxas de sucesso vistos em ECRs, como os dados apresentados nesse trabalho da SBH, independente das variáveis basais dos pacientes, as taxas de RVS foram sempre em torno de 95%.
- Os resultados de eficácia de vida real no tratamento da HVC na Infectologia UNESP também mostram as mesmas altas taxas de sucesso vistos em ECRs, com taxas de RVS em torno de 98%.
- O benefício clínico da RVS em pacientes tratados para HVC é demonstrado claramente nesse trabalho, onde se compara a sobrevida de indivíduos que não tiveram RVS (em azul, redução de sobrevida em cerca de 20% quando comparado com a população em geral) versus aqueles que alcançaram RVS, em que a RVS é superponível com a população em geral.
- O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
- Voltando à discussão do caso clínico contextualizador, temos: Após a sorologia reagente, é necessário confirmar a presença do VHC com o PCR RNA VHC para diferenciar exposição prévia e cura espontânea vs cronificação. Devido ao histórico de hemotransfusão no passado, é necessário investigar outras doenças de transmissão parenteral: HIV, HVB, Sífilis, HTLV e Chagas Os exames realizados confirmam a infecção crônica pelo VHC, exposição prévia ao VHA, e susceptibilidade ao VHB. Nesse momento, é necessário explicar sobre a necessidade de tratamento da HVC, e vacinação para VHB. Após a realização da elastografia, e com os resultados da genotipagem pode se indicar o tratamento adequado. Se não fosse diagnosticada à tempo, a paciente poderia evoluir para cirrose e/ou HCC, além de transmitir o VHC para mais pessoas.
- Muito obrigado pela atenção e convido à todos para acessarem essa aula e muitos outros conteúdos no meu website de repositório www.drbarbosa.org, e também nas redes sociais Facebook, Instagram, LinkedIn e Twitter. Um forte abraço!