Moderne behandeling osteoporose, presentatie van Prof. Dr. P. Geusens op 23/24 november 2012 voor de Stichting IWO.

1. Moderne
behandeling
van
osteoporose
Prof
P
Geusens,
MD,
PhD
Maastricht
UMC
&
UHasselt
MUMC&UHasselt

2. Fractuurpreven>e
bij
50-­‐plussers:
een
5-­‐stappenplan
Case
finding
Risico
evalua1e
Differen1eel
diagnose
Therapie
Follow
up
1/
Recente
fractuur
Medische
geschiedenis
Compliance
2/
Klinische
risicofactoren
Klinisch
onderzoek
Toleran1e
zonder
recente
fractuur
Laboratorium
onderzoek
Efficiën1e
Duur
van
therapie
DXA
Overleg
Beeldvorming
van
WK
Leefs1jl
Klinische
risicofactoren
Calcium
en
vitamine
D
Medica1es
(PO,
IV,
SC)
Valpreven1e
MUMC&UHasselt
www.CBO.Nl

3. Fracture
Rates,
Popula>on
BMD
Distribu>on
and
Number
of
Fractures
(in
NORA)
Siris,
E.
S.,
et
al.
Arch
Intern
Med
2004
164:1108-­‐12,

4. Postmenopausal
women
with
a
clinical
fracture
(n=354)
(%)
Osteoporosis: 41%
Clinical risk factors: 61%
Fall risk factors: 86%
UHasselt
azMaastricht
Van Helden, JBJS, 2008

5. Independent
predictors
of
fracture
risk
at
specific
sites
in
women
and
men
without
osteoporosis
at
the
femoral
neck
Incorporated in the Garvan Fracture Risk Calculator
http://www.garvan.org.au/bone-fracture-risk/
MaastrichtUMC
&
UHasselt
Nguyen,
JCEM,
2007,
955

6. Moderne
behandeling
voor
fractuurpreven>e
Prof
P
Geusens,
MD,
PhD
Maastricht
UMC
&
UHasselt
MUMC&UHasselt

7. Wie
behandelen?
50-­‐plussers
CBO
NHG
2011
2012
• Medica>e
– Osteoporose
(T<-­‐2.5)
x
x
– Wervelfractuur,
ona]ankelijk
van
BMD
• ≥
50
jaar
x
• ≥
60
jaar
x
– Osteopenie
met
andere
risicofactoren
x
– Ziekten/medica>es
met
fractuurrisico
x
x
• Valpreven>e
– bij
vallers
x
x
MUMC&UHasselt

8. Wanneer
starten?

9. Mechanical
loading
influences
mesenchymal
stem
cell
(MSC)
differen>a>on
MUMC
&
UHasselt
Ozcivici, E. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 50–59

10. Associa>on
between
altered
physical
ac>vity
and
bone
development
n=833
men,
24
yrs
old,
5
yr
follow
up
Nilson, JBMR, 2012, 1206

11. Five-­‐year
changes
in
cor>cal
CSA
and
trabecular
volumetric
BMD
of
the
>bia
according
to
changes
in
physical
ac>vity
CSA: cross-sectional area Nilson, JBMR, 2012, 1206

12. Case
finding:
2
klinische
uitgangssitua>es
1. Pa>ënt
met
recente
fractuur
• preven>e
van
volgende
fractuur
2. Pa>ënt
met
risicofactoren
zonder
recente
fractuur
• preven>e
van
1ste
fractuur
MUMC&UHasselt

13. Es>mated
age-­‐standardized
distribu>on
of
incident
low-­‐trauma
fractures
by
risk
category
(BMD
and
prior
fracture)
for
men
and
women
50–90
yr
of
age.
Repeat
fractures:
24%
40%
azMaastricht
&
UHasselt
Langsetmo,
JBMR,
2009,
1515

14. DE
FRACTUURPOLI

15. Most
subsequent
fractures
occur
within
short
term
amer
a
first
fracture
Repeat Repeat Post-hip fracture
vertebral fractures non-vertebral
Lindsay, JAMA, 2001
Van Geel, ARD, 2008
azMaastricht
&
UHasselt
Von Friedendorf, JBMR, 2008

16. Number
of
past
fractures:
0,
1,
2,
>2
and
10
yr
fracture
risk
(women,
70
jr,
60
kg,
170
cm)
10 yr fracture risk
GARVAN
Van Geel et al. Maturitas 2010

17. Eisman,
JBMR,
2012,
2039

18. Fracture
Liaison
Service
• A
high
propor>on
of
secondary
fractures
can
be
prevented
by
appropriate
management
• An
ini>al
fracture
in
an
at-­‐risk
person
is
sufficient
grounds
to
require
a
full
evalua>on
– BMD
– fracture
risk
assessment
• If
not
contraindicated,
ini>a>on
of
treatment
for
underlying
bone
fragility
Eisman,
JBMR,
2012,
2039

19. An>resorp>ve
treatment
effects
(summary
hazard
ra>o
[HR],
95%
CI)
for
composite
nonvertebral
fracture
outcomes
Six: hip, pelvis, leg, wrist, humerus, and clavicle
Mackey, JBMR, 2011, 2411

20. HET
BELANG
VAN
HET
HERKENNEN
VAN
WERVELFRACTUREN

21. Densitometric
vertebral
fracture
assessment
(VFA)

22. Specificity
and
nega>ve
predic>ve
value
of
VFA
vs
X-­‐rays
1.00
Specificity
Negative
Specificity and negative predictive value 0.90 predictive value
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
L5 L4 L3 L2 L1 T12 T11 T10 T9 T8 T7 T6 T5 T4
Vertebral level
Chapurlat
RD,
et
al.
Osteoporos
Int.
2006;17(8):1189-­‐1195.

23. 4
jan

24. 2
bon

25. Indica>e
voor
beeldvorming
van
de
wervels
VFA/RX
• Bij
klinisch
vermoeden
van
wervelfractuur
– Anamnese
– Kliniek
• Bij
aanwezigheid
van
risicofactoren
– Recente
niet-­‐wervelfractuur
– Risicofactoren
• Score
>3
• Medica>es/ziekten

26. Case
finding:
2
klinische
uitgangssitua>es
1. Pa>ënt
met
recente
fractuur
• preven>e
van
volgende
fractuur
2. Pa>ënt
met
risicofactoren
zonder
recente
fractuur
• preven>e
van
1ste
fractuur
MUMC&UHasselt

27. Es>mated
age-­‐standardized
distribu>on
of
incident
low-­‐trauma
fractures
by
risk
category
(BMD
and
prior
fracture)
for
men
and
women
50–90
yr
of
age
(CaMos
study,
n=
2179
men
and
5269
women,
!yr
follow
up)
First
fractures:
76%
60%
azMaastricht
&
UHasselt
Langsetmo,
JBMR,
2009,
1515

28. Risicofactoren
voor
het
optreden
van
een
fractuur,
met
risicoscore:
bij
een
totaal
van
4
punten
of
meer
wordt
een
DXA
geadviseerd
CBO
vs.
NHG
(verschillen
in
geel)
Risicofactor Risicoscore
Gewicht <60 kg en/of BMI < 20 kg/m2 1
Leeftijd > 60 jaar 1
Leeftijd > 70 jaar (>60 jaar niet extra meetellen) 2
Eerdere fractuur na het 50e levensjaar >2 jaar geleden 1, 2 als >1 fractuur
Heupfractuur bij een ouder 1
Verminderde mobiliteit 1
Meer dan 1 keer vallen in het laatste jaar 1
Reumatoïde artritis 1
Aandoening/medicatie met secundaire osteoporose 1
Gebruik van glucocorticoïden (>3 maanden; ≥7,5 mg/dag) 4
MUMC&UHasselt

29. WERKINGSMECHANISMEN
VAN
MEDICATIES

30. Veranderingen
in
botombouw
met
medica>es
% Verandering vs. baseline
Bisfosfonaten Strontium Ranelaat Teriparatide/PTH
SERMs
Denosumab
Formatie Maanden
Resorptie
MUMC
&
UHasselt

31. Effect
of
Denosumab
and
Bisphosphonates
on
Osteoclasts
BPs
bind
to
bone
mineral
Precursor
RANKL
at
sites
of
bone
resorp1on
osteoclast
RANK
BP
are
engulfed
(endocytosed)
by
osteoclasts
BP
OPG
during
the
process
of
bone
BP
BP
BP
Denosumab
resorp1on
BP
BP
BP
BP
BP
Bone
X
BP
BP BP
BP BP
BPs
cause
loss
of
resorp1ve
Denosumab,
a
BP
BP
BP
func1on
(via
inhibi1on
of
FPPS
BP
BP
BP
soluble
inhibitor,
BP
BP
and
prenyla1on
of
GTP-­‐ases),
blocks
RANKL
Bone
but
‘disabled’
osteoclasts
may
persist
Bone
Denosumab
inhibits
osteoclast
forma1on,
func1on,
and
survival
BP
=
bisphosphonate;
FPPS
=
farnesyl
pyrophosphate
synthase;
GTP
=
guanosine-­‐5'-­‐triphosphate
Baron
et
al.,
Bone
2011;
48(4):677-­‐692.
Russell
RG,
et
al.
Osteoporos
Int.
2008;19:733-­‐759.
RANKL
=
RANK
ligand;
OPG
=
osteoprotegerin

32. Denosumab
Binds
RANK
Ligand
and
Inhibits
Osteoclast
Forma>on,
Func>on,
and
Survival
Prefusion
RANKL
CFU-­‐GM
Osteoclast
RANK
OPG
Denosumab
Hormones
Growth
Factors
Cytokines
Osteoclast
Forma1on,
Func1on,
and
Survival
Inhibited
Osteoblasts
Bone
Forma1on
Bone
Resorp1on
Inhibited
Adapted
from:
Boyle
WJ,
et
al.
Nature.
2003;423:337-­‐342.

33. Effect
of
Treatment
on
Bone
Turnover
Markers
Phase
3:
The
DECIDE
Trial
Alendronate
70
mg
QW
Denosumab
60
mg
Q6M
20
sCTx-­‐1
20
sP1NP
0 0
Median
(Q1,
Q3)
Change
Median
(Q1,
Q3)
Change
-­‐20 -­‐20
*
From
Baseline
(%)
From
Baseline
(%)
-­‐40 -­‐40
-­‐60 -­‐60
-­‐80 -­‐80
* * * *
* *
-­‐100 * * -­‐100
0 1 3 6 9 12 0 1 3 6 9 12
Study
Month
Study
Month
*P
≤
0.0001.
Adapted
from
Brown
JP,
et
al.
J
Bone
Miner
Res.
2009;24:153-­‐161.

34. Denosumab
Re-­‐treatment
and
Changes
to
Serum
CTx
and
BSAP
Levels
Phase
2:
Postmenopausal
Women
With
Low
BMD
Placebo
30 mg Q3M
Serum CTx BSAP
1.6 Discontinued Re-treatment 25 Discontinued Re-treatment
Treatment 60 mg Q6M
Treatment 60 mg Q6M
1.4
Median mcg/L (Q1, Q3)
Median ng/mL (Q1, Q3)
20
1.2
1.0 15
0.8
0.6 10
0.4
5
0.2
0 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48
Months Months
Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

35. Denosumab
Re-­‐treatment
and
Changes
in
Lumbar
Spine
and
Total
Hip
BMD
Phase
2:
Postmenopausal
Women
With
Low
BMD
Placebo
30 mg Q3M
Lumbar Spine Total Hip
14 Discontinued Re-treatment 8 Discontinued Re-treatment
12 Treatment 60 mg Q6M Treatment 60 mg Q6M
6
10
Percent Change
Percent Change
(LS Mean ± SE)
(LS Mean ± SE)
8 4
6 2
4 0
2
-2
0
-2 -4
-4 -6
0 6 12 18 24 36 48 0 6 12 18 24 36 48
Months Months
Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

36. De
pa>ënten
verkiezen
een
eenvoudige
subcutane
injec>e
om
de
6
maanden
boven
wekelijkse
orale
table|en
Percentage
pa1ënten
die
een
grotere
voorkeur
voor
een
schema
rapporteerden1
Subcutane
injec1e
eenmaal
om
de
6
maanden
Orale
tablet
eenmaal
per
week
Van
de
pa1ënten
die
een
voorkeur
rapporteerden,
vermeldden
65%
van
de
Prolia®
groep
en
63%
van
de
alendronaat
groep
dat
ze
de
voorkeur
gaven
aan
de
injec1e
eenmaal
om
de
6
maanden,
wat
neerkomt
op
gemiddeld
64%
van
de
pa1ënten
die
de
voorkeur
gaven
aan
een
injec1e
om
de
6
maanden.
Globaal
drukte
83%
van
de
pa1ënten
een
voorkeur
uit.
Bijgevolg,
van
de
pa1ënten
die
een
voorkeur
uitdrukten,
verkoos
77%
(64/83)
de
injec1e
om
de
6
maanden.
MUMC&UHasselt
1.
Kendler
DL.
Osteoporos
Int
2010;21:837–846.

37. MUMC&UHasselt
Freemantle,
Osteoporos
Int.
2012,
317

38. Effect
of
teripara>de/PTH
on
bone
1. Stimulation of RANKL 2. Inhibition of sclerostin
production in osteoblasts production by osteocytes
RANKL
RANK
OPG
PTH
Osteoblast
Multinucleated osteoclast
Baron, JCEM, 2012

39. 10
Change in BMD, Mean ± SD (%) ‡
‡
8 ‡
6
‡
4
2 Teriparatide
Alendronate
0
0 3 6 12 18 Endpoint
Time (Months)
Alendronate n= 195 184 173 159 148 195
Teriparatide n= 198 183 178 170 156 198
‡p<0.001
Saag KG, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039.

40. Serum PINP Serum CTX
Change from Baseline, Median ± IRQ (%)
Change from Baseline, Median ± IRQ (%)
‡p<0.001
‡ Teriparatide
200 200
‡ Alendronate
150 ‡ 150
‡
100 100 ‡
‡
50 50
0 0
-50 -50
-100 -100
0 1 6 18 0 1 6 18
Time (Months) Time (Months)
ALN n= 100 99 85 76 91 79 75 71
TPTD n= 99 98 86 77 85 71 66 64
CTX = C-terminal telopeptitde of type I collagen; IRQ = Interquartile range; PINP = Procollagen type I N-terminal propeptide.
Saag KG, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039.

41. Effect
of
stron>um
ranelate
on
bone
forma>on
+20%
Meunier, NEJM
MUMC&UHasselt
Rizzoli, Rheum Int, 2010, 1341
Rizzoli, OI, 2012, 305

42. Effect
of
stron>um
ranelate
on
bone
resorp>on
+8%
-10%
Meunier, NEJM
MUMC&UHasselt
Rizzoli, Rheum Int, 2010, 1341
Rizzoli, OI, 2012, 305

43. Posi>eve
associa>es
• An>-­‐resorp>va
verminderde
mortaliteit
• Denosumab
preven>e
van
wervelfracturen
bij
mannen
met
aromatase
remmers
bij
prostaatCa
• SERMs
preven>e
van
borstkanker
(US)
• Stron>um
ralenlaat
preven>e
van
knie
artrose
• Teripara>de
verbetering
van
rugpijn
MUMC&UHasselt

44. Kaplan-­‐Meier
survival
curves
according
to
osteoporosis
medica>on
for
women
with
osteoporo>c
fractures
aged
60–74
yr
(A),
aged
75
yr
(B).
The
P
value
refers
to
differences
between
treatment
groups.
MUMC&UHasselt
Center, JCEM, 2011,1006

45. NIEUWE
THERAPIEËN

46. Disease
and
Therapy
Mediated
by
the
Calcium-­‐Sensing
Receptor

47. Ronacaleret
(calcily>c)
PTH BSAP BMD Spine
sCa CTX BMD Hip
MUMC&UHasselt

48. S
S
MUMC&UHasselt

49. S
S
MUMC&UHasselt

50. TNFR OSCAR
RANK
IL-1R
M-CSF
CTR
S
S
MUMC&UHasselt

51. Odanaca>b
MUMC&UHasselt

52. Changes
in
bone
markers
in
postmenopausal
women
treated
with
odanaca>b
50
mg
weekly
for
3
years
uNTX sBSAP
MUMC&UHasselt

53. Osteopon>n
(BSP)
MUMC&UHasselt
Akeila Bellahcène, Nature Reviews Cancer 8, 212-226 (March 2008)

54. SRC
kinase
inhibi>on
placebo; 60 mg;125 mg;185 mg; and 250mg saracatinib
MUMC&UHasselt
Hannon, JBMR, 2010, 463

55. Bone
remodeling
during
life
Pre- 1 yr 13 yr Osteo-
meno post- post- porosis
meno meno
Maastricht
UMC
&
UHasselt
Recker et al, JBMR 2004; 10 : 1628-1633

56. The
osteocyte,
the
mechanosensor
of
bone
MUMC&UHasselt
Baron, JCEM, 2012

57. Wnt
signalling
and
osteoblasts
and
osteocytes
MUMC
&
UHasselt
Baron, Endocrinology, 2007
29
Sept
2010

58. Scleros>n
inhibi>on
in
monkeys
Increase
in
P1NP
Increase
Increase
in
Increase
mineral
apposi>on
No
change
in
CTX
in
trabecular
bone
endocor>cal
rate
and
in
bone
forma>on
and
periosteal
rate
bone
apposi>on
MUMC&UHasselt

59. High
resolu>on
peripheral
quan>ta>ve
computer
tomography
(HRpQCT)
in
fracture
healing
3D-­‐model
of
distal
radius
1
week
post-­‐fracture
4
weeks
post-­‐fracture
one
week
post-­‐fracture
Xtreme CT project, MaastrichtUMC

60. 10-­‐yr
fracture
risk
according
to
number
of
past
fractures
and
recent
falls
(women,
70
jr,
60
kg,
170
cm)
2 falls
GARVAN
no fall
Van Geel et al. Maturitas 2010

61. The
fracture
cascade
in
834
consecu>ve
fracture
pa>ents
in
the
Fracture
Liaison
Service
(Maastricht
University)
Risk
factors
Only
Bone
Bone
+
Fall
RFs
Only
Fall
No
RFs
RFs
RFs
Number
183
334
170
147
%
22%
40%
20%
18%

62. Postmenopausal
and
senile
sarco-­‐osteopenia
Genetics, age, hormones, cytokines, physical activity, body composition, vitamin D status
Interaction
Sarcopenia Mechanostat Bone fragility
Physical activity
Falls, frailty
disability, mortality, cost
Comorbidity

63. MUMC
&
UHasselt
Arras,
France

64. Only
post-­‐mortem
fractures:
a
long
way
to
go
MUMC
&
UHasselt
Arras,
France