Dr. Alejandro Parodi

2. Retos en el manejo actual del paciente
con distrofia muscular de Duchenne
S i m p o s i o
Sistema Infantil Teletón México

3. Retos para el diagnóstico de
distrofia muscular de Duchenne
Dr. Alejandro Parodi Carbajal
parodi@teleton-universidad.org.mx
19 de noviembre de 2015.

4. Retos
1. Conceptualización de la membrana celular
2. Bases moleculares
3. Diagnóstico
4. Futuro

5. Reto 1. Conceptualización de membrana
celular en el músculo

6. Complejos del sarcolema (Ozawa)
Distroglicano
Cromosoma 3
• Extracelular
• Transmembrana
Sarcoglicano
• Glicoproteínas transmembrana
• a, b, g, d y no glicosilada
Sintrofinas
• Entre citoesqueleto intracelular y matriz
extracelular
• Distrofina función mecánica estabilizadora
en contracción muscular

7. Reto 2. Bases moleculares
Distrofia muscular Duchenne
 Distrofinopatía
 Pérdida de distrofina
 Codificación Xp21

8. Distrofia muscular de Duchenne
 Ausencia total
 Mutación ‘frame-shift’
 Fibras distrofino-positivas
<3% ‘revertant fibres’
 Fibras distrofino-negativas
 Patrón homogéneo
Deleciones
Duplicaciones (exón 2)
Mutaciones puntuales

9. Acoplamiento
Las proteínas afectadas

10. Xp21
• Hipoplasia suprarrenal congénita
• Deficiencia de glicerol – cinasa
• Distrofia muscular de Duchenne
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Retinitis pigmentosa
• Deficiencia de ornitin – transcarbamilasa
• Retraso mental, hipogonadismo y alteraciones
oftálmicas

11. Herencia recesiva ligada al X
 Se manifiesta generalmente en varones
 Transmisión por mujer portadora clínicamente sana
 No transmisión de varón a varón
 Los varones afectados transmiten a nietos por hijas
obligadamente portadoras

12. Herencia recesiva ligada al X
• Riesgo de recurrencia alto
Madre portadora
asintomática
• Riesgo de recurrencia bajoMutación de novo
• Riesgo empírico 5 a 10%Mosaicismo gonadal

13. 1884. Erb. Distrofia muscular
(Meyron, Duchenne, Landouzy y Déjerine)
Películas .Septiembre 1910. Arthur Van Gehuchten
Reto 3. Diagnóstico

14. Prevalencia (USA) 15,000
Incidencia (USA) 1 / 3,500
Herencia Recesiva ligada al X
Localización génica Xp21
Proteína faltante Distrofina
Inicio 2 a 6 años
Severidad y curso Progresiva, disminución motora 2 y 3 años. Sobrevida < 35
años
Ambulación Pérdida 7 a 13 años sin esteroides
Pérdida 9 a 15 años con esteroides
Debilidad Proximal
Simétrica
Extremidades
Cardiaco Cardiomiopatía dilatada 1a y 2a década (síntomas)
Respiratorio Capacidad vital reducida 2a década y dependencia ventilatoria
Músculos forma Pseudohipertriofia de pantorrillas
Musculoesquelético Contracturas (pélvicas) / escoliosis (perdida de marcha)
Sistema nervioso central Disminución cognitiva o verbal
Patología muscular Fibrosis endomisial, infiltración grasa. Tamaño variable de
fibras , agrupación miopática. Degeneración y regeneración de
fibras. Ausencia de distrofina. Reducción secundaria de
sarcoglicanos
Química sanguínea Alta creatin kinasa (10 a 50 mil)
Altas AST y ALT, GGT normal
Alta aldolasa
C
A
R
A
C
T
E
R
I
S
T
I
C
A
S
Distrofinopatia de Duchenne

15. Diagnóstico
 Historia familiar (probabilidad 50%)
 Antecedentes del embarazo ( movimientos fetales)
 Antecedentes perinatales (estrés neonatal)
 Antecedentes personales patológicos
Hipertermia maligna / dolor muscular
 Desarrollo psicomotor (Alteraciones, disfagia)
 Movimientos y funciones de mano

16.  Desarrollo reflejo (no acorde)
 Síndrome hipotónico
 Sistema nervioso vegetativo
 Postura
 Marcha
 Estructura muscular / fuerza
 Contracturas musculares (13 años)
Diagnóstico

17. Columna vertebral
 Hiperlordosis lumbar
Equilibrio de pie
 Escoliosis
12 – 15 años de edad (50%)
33- 100% sin esteroides
No progresiva 15%
11° - 42°

18.  Disfagia
 Condiciones gastrointestinal, pulmonar, cardiaca
 Lenguaje y comunicación
 Dolor
 Ánimo / intelecto / memoria
 Baja estatura / peso
 Familia / sociedad
 Área espiritual

19. Escalas complementarias
 Escala de Vignos (1 a 10)
 Brooke
 Presintomática, ambulación temprana, ambulación tardía,
no ambulación temprana, no ambulación tardía
 Boston
 Walton
 Evaluación de fatiga en enfermedades neuromusculares
Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012 Feb;23(1):11-22
 WeeFIM
 Codificaciones

20. Electroneuromiografía
 Neuroconducción sensitiva y motora
Sin alteraciones
 Pruebas especiales
Según respuesta muscular
 Electrodo de aguja
Patrón miopático

21. Estudios de laboratorio
 Aldolasa
 Creatin cinasa (CPK)
 Miohemoglobina
 Transaminasas
 Western Blot
 Reacción de la polimerasa (PCR)
 Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification (MLPA)
 Consejo genético

22. Estudios de gabinete
 Ultrasonido diagnóstico
 Imagen de resonancia magnética
 Densitometría (esteroides)

23. Biopsia muscular
 Abierta
 Con trocar
 Microscopia electrónica
 Inmunocitoquímica
Western Blot

24. Reto 3. Diagnóstico
 Diagnóstico prenatal
Marcadores en líquido amniótico / sangre de portadoras
 Imagen (Ultrasonido / Resonancia magnética)
 Diagnóstico clínico temprano
 Estudios genéticos
 Diagnóstico precoz co-morbilidades y
complicaciones, enfoque preventivo
 Diagnóstico de discapacidad

25. Reto 3. Diagnóstico
Atehortua S, et al. Análisis de costo efectividad del diagnóstico de la
distrofia muscular de Duchenne o Becker en Colombia. 2015.
Western Blot es costo efectiva en el sistema de salud Colombiano (419). La
Inmunohistoquímica, se perfila como la segunda. Si estas pruebas no se
encuentran disponibles, la amplificación dependiente de ligación múltiple y
la secuenciación completa del gen de la distrofina sería la alternativa costo
efectiva (2000)

26. Avances, evidencia, guías, apoyos
Terapéutica
 Oligonucleótidos antisentido
 Terapia celular (células madre)
 Transferencia del gen minidistrofina PTC-124 a
 Albuterol y oxandrolona (fuerza y masa)
 Coenzima Q10
 Gentamicina
 Reparadores musculares
 Idebeone
Reto 4. Futuro

27. Bibliografía
López L, et al. Discordancia genotipo-fenotipo en un paciente con distrofia
muscular de Duchenne por una nueva mutación. Rev Neurol 2011; 52 (12): 720-724
C. Navarro . Distrofina y proteínas asociadas a la distrofina. Su evaluación en el
laboratorio de patología neuromuscular. Rev Neurol 1999; 28 (161): 154-158
Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part
1 y parte 2: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management.
Disponible en: www.thelancet.com/neurology Vol 9 January 2010
Comunicaciones breves. Rev Neurol 2001; 33 (11)
Pascual S. Tratamiento con oligonucleótidos antisentido en la enfermedad de
Duchenne. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S31-S39
Michael A. Alexander. Pediatric rehabilitation: principles and practice. 4th Edition"
Demos Medical Publishing. 2010
Camacho A. Distrofia muscular de Duchenne. An Pediatr Contin. 2014; 12(2):47-54
Morales A, et al. Diagnóstico molecular in útero de distrofia muscular de Duchenne.
Rev Obstet Ginecol Venez 2008; 68(4):228-32

28. Bibliografía
Rahbek J, Steffensen B, Bushby K, GrootI I. Workshop report. 206th ENMC
International Workshop: Care for a novel group of patients adults with Duchenne
muscular dystrophy Naarden, The Netherlands, 23–25 May 2014 a The National
Rehabilitation Centre for Neuromuscular Diseases, Aarhus, Denmark b Newcastle
University, Newcastle upon Tyne, UK c Radboud University Medical Centre,
Nijmegen, The Netherlands Received 6 May 2015